KR20200061363A - 시스-4-[2-｛[(3ｓ,4ｒ)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9ｈ-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드의 제조 공정 - Google Patents

시스-4-[2-｛[(3ｓ,4ｒ)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9ｈ-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드의 제조 공정 Download PDF

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KR20200061363A
KR20200061363A KR1020207010644A KR20207010644A KR20200061363A KR 20200061363 A KR20200061363 A KR 20200061363A KR 1020207010644 A KR1020207010644 A KR 1020207010644A KR 20207010644 A KR20207010644 A KR 20207010644A KR 20200061363 A KR20200061363 A KR 20200061363A
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solvate
hydrate
isomer
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KR1020207010644A
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젱 첸
마릴 일레인 제허티
매튜 마이클 크레일레인
샤오링 루
난페이 추
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셀진 코포레이션
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Abstract

시스-4-[2-{[(3S,4R)-3-플루오로옥산-4-일]아미노}-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드, 대안적으로 명명하면 (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공된다.

Description

시스-4-[2-｛[(3Ｓ,4Ｒ)-3-플루오로옥산-4-일]아미노｝-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9Ｈ-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드의 제조 공정
본 출원은 2017년 10월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/568,089호의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
1. 분야
시스-4-[2-{[(3S,4R)-3-플루오로옥산-4-일]아미노}-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드, 대안적으로 명명하면 (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체의 제조 공정이 본원에 제공된다.
2. 배경
암은 주로 주어진 정상 조직에서 유래한 비정상 세포의 수의 증가, 이러한 비정상 세포에 의한 인접 조직의 칩습, 또는 부위림프절 및 먼 부위로의 (전이) 악성 세포의 림프 또는 혈액 매개 확산을 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구는 암이 특정 조건 하에 신생물로 진행될 수 있는 작은 종양전 변화에서 시작하는 다단계 과정임을 보여준다. 신생물 병변은 클론적으로 발달할 수 있으며, 특히 신생물 세포가 숙주의 면역 감시를 벗어나는 조건 하에 침습, 성장, 전이, 및 이질성이 증가하는 능력을 발생시킬 수 있다 (Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)).
암은 전세계 사망의 주요 원인 중 하나로 2012년에 820만 명이 사망했다. 연간 암 사례는 2012년 1400만 건에서 향후 이십 년 내에 2200만 건으로 증가할 것으로 예상된다 (Cancer Fact sheet No. 297, World Health Organization, February 2014, retrieved 10 June 2014 및 Globocan 2012, IARC 참조).
특정 아미노퓨린 화합물은 암 치료에서 임상 개발에 적합한 약학적 특성을 나타내는 것으로 보고되었다. 아미노퓨린 화합물은 통상적인 유기 합성 및 상용화되어 입수 가능한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 제한이 아니라 예로서, 아미노퓨린 화합물은 미국 특허 제7,723,340호, 미국 특허 제8,158,635호, 및 미국 특허출원 제14/874,513호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
치료 가능성을 갖는 아미노퓨린 화합물의 한 예는 시스-4-[2-{[(3S,4R)-3-플루오로옥산-4-일]아미노}-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드, 대안적으로 명명하면 (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드이다. 화합물 및 화합물 합성 공정은 미국 특허 제9,512,124호에 기재되고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
현재 이용가능성에도 불구하고, 화합물의 수-kg 생산에 유용한 (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드 제조를 위한 대안의 합성 공정 개발이 여전히 필요하다.
3. 요약
화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
(I)
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(a) 하기 화학식의 화합물 1:
Figure pct00002
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 2:
Figure pct00003
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 3:
Figure pct00004
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
(b) 화합물 3, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 4:
Figure pct00005
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 5:
Figure pct00006
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
(c) 화합물 5, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 환원제 및 촉매로 환원시켜, 하기 화학식의 화합물 6:
Figure pct00007
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
(d) 화합물 6 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 2,4,6-트리클로로페닐 이소티오시아네이트와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 7:
Figure pct00008
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
(e) 화합물 7 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 접촉시켜, 화학식 (I)의 화합물,또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계; 및
(f) 임의로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염으로 전환시키는 단계.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00009
(I)
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(e) 화합물 7 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 접촉시켜, 화학식 (I)의 화합물,또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계; 및
(f) 임의로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염으로 전환시키는 단계.
특정 구체예에서, 화합물 7:
Figure pct00010
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(d) 화합물 6 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 2,4,6-트리클로로페닐 이소티오시아네이트와 접촉시키는 단계.
특정 구체예에서, 화합물 6:
Figure pct00011
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(c) 화합물 5, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 환원제 및 촉매로 환원시키는 단계.
특정 구체예에서, 화합물 5
Figure pct00012
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(b) 화합물 3, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 화합물 4 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시키는 단계.
특정 구체예에서, 화합물 3:
Figure pct00013
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(a) 하기 화학식의 화합물 1:
Figure pct00014
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 2:
Figure pct00015
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시키는 단계.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 3의 대표적인 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetric, DSC) 열분석도를 제공한다.
도 2는 화합물 5의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 3은 화합물 7의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 4는 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물에 대한 핵자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance, NMR) 스펙트럼을 제공한다.
도 6은 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염에 대한 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 7은 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 8은 화합물 3에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 9는 화합물 5에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 10은 화합물 7에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 11은 화학식 (Ia)의 화합물에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 제공한다.
5. 상세한 설명
5.1 정의
본원에 사용된 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 언급된 바와 같은 진술된 특징 또는 구성요소의 존재를 특정하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징, 구성요소, 또는 이의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 용어 "구성되는(consisting of)"에 의해 포함되는 예를 포함하도록 의도된다. 결과적으로, 용어 "구성되는"은 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)" 대신에 본 발명의 보다 구체적인 구체예를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "구성되는"은 특허 대상이 특허 대상을 구성하는 진술된 특징 또는 구성요소의 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99%를 가짐을 의미한다. 다른 구체예에서 용어 "구성되는"은 달성될 기술적 효과에 필수적이지 않은 것을 제외하고, 임의의 후속 열거의 범위로부터 임의의 다른 특징 또는 구성요소를 배제한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 의미하는 포괄적 "또는"으로 해석되어야 한다. 따라서, "A, B 또는 C"는 다음 중 어느 하나를 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 행위의 조합이 어떤 점에서 본질적으로 상호 배타적일 경우에만 발생할 것이다.
본원에서 사용되고 달리 지시되지 않는 한, 본원에 제공된 용어 "공정(들)"은 본원에 제공된 화합물 제조에 유용한 본원에 제공된 방법을 지칭한다. 본원에 제공된 방법에 대한 변형(예를 들어, 출발 물질, 시약, 보호기, 용매, 온도, 반응 시간, 정제)이 또한 본 발명에 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "첨가하는(adding)", "반응하는(reacting)", "처리하는(treating)" 등은 하나의 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응성 기 등을 다른 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응성 기 등과 접촉시키는 것을 의미한다. 반응물, 시약, 용매, 촉매, 반응성 기 등은 개별적으로, 동시에 또는 별도로 첨가될 수 있고 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 이들은 열의 존재 또는 부재에서 첨가될 수 있고 임의로 불활성 분위기 하에 첨가될 수 있다. "반응하는"은 반응성 기가 동일 분자에 존재하는 원위치(in situ) 형성 또는 분자내 반응을 지칭할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "변형시키는(transforming)"은 보유한 화합물이 보유한 원하는 화합물의 형성에 영향을 미치기에 적합한 반응 조건을 겪는 것을 지칭한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "염"은 본원에 제공된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본질적으로 염기성인 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 염 제조에 사용될 수 있는 산은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메틸레이트, 메틸설페이트, 무스케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 및 파모에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것이다. 아미노기를 포함하는 화합물은 또한 위에 언급된 산 이외에도 다양한 아미노산과 염을 형성할 수 있다. 본질적으로 산성인 화합물은 다양한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 비제한적 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 일부 구체예에서, 칼슘, 마그네슘, 소듐, 리튬, 아연, 포타슘, 및 철 염을 포함한다. 본질적으로 산성인 화합물은 또한 아미노기를 포함하는 화합물과 염기 염을 형성할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "입체이성질체"는 본원에 제공된 모든 거울상이성질성으로/입체이성질성으로 순수한 및 거울상이성질성으로/입체이성질성으로 농축된 화합물을 포함한다.
구조 또는 이의 일부의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않으면, 구조 또는 이의 일부는 화합물의 모든 거울상이성질성으로 순수한, 거울상이성질성으로 농축된, 부분입체이성질성으로 순수한, 부분입체이성질성으로 농축된, 그리고 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "거울상이성질성으로 농축된" 및 "거울상이성질성으로 순수한"은 한 거울상이성질체의 중량 퍼센트가 라세미 조성물의 대조 혼합물 중의 한 거울상이성질체의 양보다 큰 조성물을 지칭한다 (예를 들어, 중량으로 1:1 초과). 예를 들어, (S)-거울상이성질체의 거울상이성질성으로 농축된 제제는 (R)-거울상이성질체에 비하여 50중량% 초과, 예컨대 적어도 75중량%, 심지어 예컨대 적어도 80중량% (S)-거울상이성질체를 갖는 화합물의 제제를 의미한다. 일부 구체예에서, "실질적으로 광학적으로 농축된", "실질적으로 거울상이성질성으로 농축된", "실질적으로 거울상이성질성으로 순수한" 또는 "실질적으로 비라세미인" 제제를 제공하는 농축은 80중량%보다 훨씬 클 수 있고, 이는 다른 거울상이성질체에 비하여 적어도 85중량%, 예컨대 적어도 90중량%, 및 예컨대 적어도 95중량%의 한 거울상이성질체를 갖는 조성물의 제제를 지칭한다. 한 구체예에서, 조성물은 다른 거울상이성질체에 비하여 약 99중량%의 한 거울상이성질체를 갖는다. 한 구체예에서, 조성물은 다른 거울상이성질체에 비하여 적어도 99중량% 초과의 한 거울상이성질체를 갖는다. 일부 구체예에서, 거울상이성질성으로 농축된 조성물은 그 조성물의 라세미 혼합물보다 단위 질량당 치료적 유용성에 관하여 더 큰 효능을 갖는다.
본원에서 사용된 "반대이온"은 전자적 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 사차 아민과 연관된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 설포네이트 이온 (예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등) 및 카복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트 벤조에이트, 글리서레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다. 반대이온은 또한 카이랄 반대이온을 포함하고, 이의 일부가 라세미 혼합물의 카이랄 분해에 유용할 수 있다. 예시적인 카이랄 반대이온은 (S)-(+) 만델산, (D)-(+) 타르타르산, (+) 2,3-디벤조일-D-타르타르산, N-아세틸-L-류신, 및 N-아세틸-L-페닐알라닌을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값이 근사치인 것으로 명시하기 위해 사용된다. 예를 들어, 용어 "약"은 반응 온도와 관련하여 사용되는 경우, 지시된 온도에 의해 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이내의 온도 편차가 포함됨을 나타낸다. 유사하게, 용어 "약"은 반응 시간과 관련하여 사용되는 경우, 지시된 시한에 의해 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 이내의 시한 편차가 포함됨을 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 특정 고체 형태를 특징규명하기 위해 제공되는 수치 값 또는 값의 범위, 예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매 또는 유리 전이 온도를 기술하는 것; 질량 변화, 예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 백분율 측면의 용매 또는 물 함량; 또는 예를 들어, IR 또는 Raman 분광법 또는 XRPD에 의한 분석에서의 피크 위치와 관련하여 사용되는 경우; 값 또는 값의 범위가 특정 고체 형태를 기술하면서도 당업자에게 합리적인 것으로 간주될 수 있는 정도까지 벗어날 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 이러한 맥락에서 사용될 때, 수치 값 또는 값의 범위가 언급된 값 또는 값의 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.25% 이내에서 변할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구체예에서, XRPD 피크 위치의 값은 특정 XRPD 피크를 기술하면서 최대 ±0.2 도 2θ까지 변할 수 있다. 본원에서 사용된, 수치 값 또는 값의 범위에 앞서는 물결표(즉, "~")는 "약" 또는 "대략"을 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "수소화"는 수소 원자를 불포화 결합에 첨가하는 화학 공정을 지칭한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 "동위이성질체"는 동위원소 농축된 화합물이다. 용어 "동위원소 농축된"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축된"은 그 원자의 천연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 포함하는 화합물을 또한 지칭할 수 있다. 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재한는 각 동위원소의 양을 지칭하고, "천연 동위원소 조성"은 주어진 원자에 대한 자연 발생 동위원소 조성 또는 존재비를 지칭한다.
본 발명은 다음의 상세한 설명 및 비제한적 구체예를 예시하도록 의도된 예시적인 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다.
비록 본원에 제공된 대부분의 구체예 및 실시예가 화합물의 (S)-거울상이성질체에 관한 것이기는 하지만, 카이랄 반응물, 시약, 용매, 촉매, 리간드 등의 입체화학이 반전될 경우 화합물의 상응하는 (R)-거울상이성질체가 주어진 공정에 의해 제조될 수 있음을 이해해야 한다.
"호변이성질체"는 서로 평형을 이루는 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 의존할 것이고, 예를 들어, 화합물이 고체인지 유기 또는 수성 용액 중에 있는지에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 수용액에서, 하기 화합물은 하기 이성질체 형태를 나타낼 수 있으며, 이는 서로 호변이성질체로 지칭된다:
Figure pct00016
당업자가 용이하게 이해할 것과 같이, 광범위한 작용기 및 다른 구조는 호변이성질성을 나타낼 수 있으며 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "주위 온도"는 인간 사용에 적합한 것으로 일반적으로 간주되는 온도 범위, 예를 들어, 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "주위 온도"는 반응 온도와 관련하여 사용되는 경우, 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도 범위를 나타낸다. 한 구체예에서, 용어 "주위 온도"는 반응 온도와 관련하여 사용되는 경우, 약 25 ℃를 지칭한다.
최종적으로, 일반적으로, 한 구체예의 기술적 교시는 본원에 제공된 다른 구체예에서 개시된 것과 조합될 수 있다.
5.2 공정
하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00017
(I)
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체의 제조 공정이 본원에 제공된다. 화학식 (I)의 화합물은 시스-4-[2-{[(3S,4R)-3-플루오로옥산-4-일]아미노}-8-(2,4,6-트리클로로아닐리노)-9H-퓨린-9-일]-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드, 대안적으로 (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸사이클로헥산-1-카르복스아미드의 화학명을 갖는다. 공정은 화학식 (I)의 화합물의 염을 제조하는 선택적 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 공정은 경로 전반에 걸쳐 하나 이상의 중간체 및/또는 생성물에 대한 개선된 카이랄 순도를 야기한다.
한 구체예에서, 본원에 제공된 공정에서 사용된 중간체 화합물 또는 이에 의해 제조된 생성물 화합물이, 이의 고체 형태(예를 들어, 결정 형태)를 포함하여 본원에 제공된다.
5.2.1 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정 1
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00018
(I)
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(a) 하기 화학식의 화합물 1:
Figure pct00019
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 2:
Figure pct00020
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 3:
Figure pct00021
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
(b) 화합물 3, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 4:
Figure pct00022
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 5:
Figure pct00023
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
(c) 화합물 5, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 환원시켜, 하기 화학식의 화합물 6:
Figure pct00024
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
(d) 화합물 6 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 2,4,6-트리클로로페닐 이소티오시아네이트와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 7:
Figure pct00025
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
(e) 화합물 7 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 접촉시켜, 화학식 (I)의 화합물,또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계; 및
(f) 임의로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 화학식 (I)의 화합물의 염으로 전환시키는 단계.
한 구체예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00026
(I)
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(e) 화합물 7 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 접촉시켜, 화학식 (I)의 화합물,또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계; 및
(f) 임의로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체, 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염으로 전환시키는 단계.
한 구체예에서, 화합물 7:
Figure pct00027
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(d) 화합물 6 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 2,4,6-트리클로로페닐 이소티오시아네이트와 접촉시키는 단계.
한 구체예에서, 화합물 6:
Figure pct00028
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(c) 화합물 5, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 환원시키는 단계.
한 구체예에서, 화합물 5:
Figure pct00029
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(b) 화합물 3, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 화합물 4 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시키는 단계.
한 구체예에서, 화합물 3:
Figure pct00030
또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 공정이 본원에 제공되고, 이는 다음 단계를 포함한다
(a) 하기 화학식의 화합물 1:
Figure pct00031
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 2:
Figure pct00032
또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시키는 단계.
한 구체예에서, 단계 (a)는 염기의 존재에서 및 용매 중에서 화합물 3을 제공하기에 적합한 조건 하에 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 화합물 2, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 포타슘 카보네이트 (K2CO3), N,N-디이소프로필에틸아민 ("DIPEA"), 트리에틸아민 ("TEA"), 또는 피리딘이다. 한 구체예에서, 염기는 K2CO3이다. 다른 구체예에서, 용매는 디클로로메탄 ("DCM") 또는 테트라하이드로퓨란 ("THF")이다. 한 구체예에서, 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 화합물 2의 염이 사용된다. 일부 구체예에서, 화합물 2의 염은 벤젠설포네이트 염이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 -5 내지 약 5 ℃, 예를 들어, 약 -3.0 내지 -2.4 ℃ 또는 약 0 ℃에서 수행된 다음, 약 20 내지 약 30 ℃ , 예를 들어, 약 25 ℃까지 가온된다. 일부 구체예에서, 단계 (a)는 화합물 3을 헵탄으로 헹구는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 단계 (b)는 염기의 존재에서, 용매 중에서, 화합물 5를 제공하기에 적합한 조건 하에 화합물 3, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 화합물 4와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 DIPEA, TEA, 또는 피리딘이다. 한 구체예에서, 염기는 DIPEA이다. 다른 구체예에서, 용매는 DCM, THF, 디옥산, N-메틸-2-피롤리돈 ("NMP") 또는 DMF이다. 한 구체예에서, 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 상승된 온도, 예를 들어, 약 45 ℃ 내지 약 60 ℃, 예를 들어, 약 45.1 내지 약 46.2 ℃, 약 45 내지 약 52 ℃ 또는 약 50 ℃에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 물 및 화합물 5의 시드(seed)를 약 45 내지 약 60 ℃, 예를 들어, 약 51.7 내지 약 52 ℃에서 첨가하고, 교반하고, 추가의 물을 첨가하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (b)는 물 첨가를 포함한다.
한 구체예에서, 단계 (c)는 용매 중에서, 화합물 6을 제공하기에 적합한 조건 하에 화합물 5 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 환원제 및 촉매로 환원시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 환원제는 H2이다. 한 구체예에서, 환원제는 약 25 내지 약 35 psi, 예를 들어, 약 30 psi의 H2이다. 한 구체예에서, 촉매는 탄소 담지 팔라듐(Pd/C)이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 35 내지 약 45 ℃, 예를 들어, 약 40 ℃에서 수행된다. 일부 구체예에서, 접촉 이후, Pd/C는 여과되고 용매로 헹구어진다. 한 구체예에서, 용매는 THF, 물, MeOH 또는 이들의 혼합물이다. 한 구체예에서, 용매는 THF 및 물의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 단계 (c)는 아세토니트릴의 첨가에 의한 증류 동안 일정 부피를 유지하면서 진공 하에 증류시키는 것을 포함한다.
대안의 구체예에서, 단계 (c)는 환원제 및 염기의 존재에서, 용매 중에서, 화합물 6을 제공하기에 적합한 조건 하에 화합물 5 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 환원시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 환원제는 Na2S2O4이다. 일부 구체예에서, 용매는 THF, 물, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 염기는 NaHCO3이다.
한 구체예에서, 단계 (d)는 용매 중에서, 화합물 7을 제공하기에 적합한 조건 하에 화합물 6 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 2,4,6-트리클로로페닐 이소티오시아네이트와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 THF, 디메틸포름아미드 ("DMF"), NMP, 디옥산, 아세토니트릴, 또는 에탄올 ("EtOH")이다. 한 구체예에서, 용매는 THF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 20 내지 약 30 ℃, 예를 들어, 약 25 ℃에서 수행된다.
한 구체예에서, 단계 (e)는 용매 중에서, 염기의 존재에서, 화학식 (I)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건 하에 화합물 7 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 ("EDC HCl")와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 TEA이다. 한 구체예에서, 용매는 2-메틸테트라하이드로퓨란 ("2-Me-THF"), THF, 디옥산, NMP 또는 DMF이다. 한 구체예에서, 용매는 2-Me-THF이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 55 내지 약 70 ℃, 예를 들어, 약 60 내지 약 70 ℃, 약 60 또는 약 65 ℃에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (e)는, 접촉 후, 용매를 증류하여 없애고 아세토니트릴을 첨가하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (e)는, 접촉 후, 화학식 (I)의 화합물의 시드 결정을 약 50 ℃ (예를 들어, 약 49 ℃) 내지 약 55 ℃에서 첨가하고 세 시간 동안 교반하고, 약 30 내지 약 40 ℃, 약 15 내지 약 25 ℃ 또는 약 20 ℃까지 세 시간 동안 냉각시키고, 아세토니트릴로 세척하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (e)는 아세토니트릴 첨가를 포함한다.
한 구체예에서, 단계 (f)는 용매 중에서, 화학식 (I)의 화합물의 염을 제공하기에 적합한 조건 하에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 산과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 염은 시트레이트 염, HCl 염, 설페이트 염, 또는 메실레이트 염이다. 일부 구체예에서, 산은 시트르산, HCl, 황산, 또는 메탄설폰산이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 염은 시트레이트 염이고 산은 시트르산이다. 한 구체예에서, 용매는 아세톤, 물, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 접촉은 약 35 내지 약 45 ℃, 예를 들어, 약 37 내지 약 43 또는 약 40 ℃에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 (f)는 화학식 (I)의 화합물의 염의 시드 결정을 첨가하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (f)는 물 첨가 및 약 35 내지 약 45 ℃, 예를 들어, 약 37 내지 약 43 ℃ 또는 약 40 ℃에서의 교반을 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 염은 시트레이트 염이다. 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염은 미국 출원 제15/475,836호에 기재된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염은 미국 출원 제15/475,836호에 기재된 시트레이트 형태 Z이다.
6. 실시예
본원에서 사용된 바와 같이, 이러한 공정, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호 및 관례는, 특정 약어가 구체적으로 정의되는지 여부에 관계 없이, 현대 과학 문헌, 예를 들어, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Organic Chemistry에서 사용된 것과 일치한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 제공된 화합물 중의 물 함량은 Karl Fisher (KF) 방법에 의해 결정된다.
하기 실시예 모두에 대해, 달리 명시되지 않는 한, 당업자에게 공지인 표준 워크업 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 º(섭씨 온도)로 표현된다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온에서 수행되었다. 본원에 예시된 합성 방법론은 특정 실시예의 사용을 통해 적용가능한 화학을 예시하도록 의도되며 본 발명의 범위를 나타내는 것은 아니다.
실시예 1
Figure pct00033
화합물 2 (10 kg, 31.8 mol) 및 화합물 1 (7.4 kg, 38.2 mol)을 THF에서 슬러리화했다. 슬러리를 0 ± 5 ℃까지 냉각시켰다. 포타슘 카보네이트 수용액을 제조하고 온도를 0 ± 5 ℃ (예를 들어, -2.4 ℃ 내지 -3.0 ℃)에서 유지시키며 THF 슬러리에 첨가했다. 배치를 0 ± 5 ℃에서 적어도 2 시간 동안 교반한 다음, 25 ± 5 ℃까지 적어도 60 분에 걸쳐 가온하고, 25 ± 5 ℃에서 적어도 12 시간 (예를 들어, 16 시간) 동안 교반했다. 반응 완료를 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 확인했다. 물을 배치에 첨가하고, 혼합물을 25 ± 5 ℃에서 적어도 4 시간 동안 교반한 후 여과했다. 수집한 고체를 THF/물(예를 들어, 1/3 부피비) 혼합물로 세척하고, 건조시키고, 단리하여 화합물 3 (6.85 kg, 68.5% 수율)을 수득했다. 도 1은 화합물 3의 대표적인 시차 주사 열량분석(differential scanning calorimetric, DSC) 열분석도를 제공한다. 도 8은 화합물 3에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 제공한다.
실시예 2
Figure pct00034
화합물 3 (6.8 kg, 21.7 mol) 및 화합물 4 (3.5 kg, 22.8 mol)를 25 ± 5 ℃에서 THF와 혼합했다. 혼합물을 50 ± 5 ℃까지 가열했다. 이후 배치 온도를 45-60 ℃ (예를 들어, 45.1 ℃ 내지 46.2 ℃)에서 유지하면서 DIPEA를 THF 혼합물에 투입했다. 배치를 50 ± 5 ℃ (예를 들어, 45 ℃ 내지 52 ℃)에서 적어도 12 시간 (예를 들어, 20 시간) 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 확인했다. 배치 온도를 45-60 ℃ (예를 들어, 51.7 ℃ 내지 52 ℃)에서 유지하면서 물을 배치에 투입했다. 화합물 5 시드를 투입하고, 혼합물을 50 ± 5 ℃에서 적어도 2 시간 동안 교반하고, 배치 온도를 45-60 ℃로 유지하면서 3L/h 이하의 속도로 물을 배치에 첨가했다. 50 ± 5 ℃에서 적어도 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 25 ± 5 ℃까지 적어도 2 시간에 걸쳐 냉각시키고, 25 ± 5 ℃에서 적어도 12 시간 동안 교반하고, 여과했다. 습윤 케이크를 THF/물 혼합물로 두 번 세척하고 45 ± 5 ℃에서 건조시켜 화합물 5 (8.1 kg, 94.2% 수율)을 수득했다. 도 2는 화합물 5의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다. 도 9는 화합물 5에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 제공한다.
실시예 3
Figure pct00035
THF 및 물 중의 화합물 5 (7.7 kg, 19.4 mol) 및 Pd/C의 혼합물을 30 ± 5 psi 및 40 ± 5 ℃에서 적어도 7 시간 (예를 들어, 19 시간) 동안 수소화시켰다. 반응 완료를 HPLC로 확인했다. 25 ± 5 ℃ (예를 들어, 주위 온도)까지 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고 필터 패드를 THF/물로 두 번 헹구었다. 소듐 클로라이드(고체)를 배치를 함유하는 여액에 투입하고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반했다. 상을 분리하고, 배치를 45 ℃ 미만에서 진공 증류를 통해 ~10X 부피까지 감소시켰다. 45 ℃ 미만에서 아세토니트릴을 첨가하며 일정 부피에서 진공 증류에 의해 물 함량을 1% 이하로 감소시켰다.
배치를 25 ± 5 ℃ (예를 들어, 주위 온도)까지 냉각시키고 2,4,6-트리클로로페닐 이소티오시아네이트 (5.1 kg, 21.3 mol) 및 THF를 투입했다. 혼합물을 주위 온도에서 적어도 16 시간 (예를 들어, 17 시간) 동안 교반하고 여과했다. 필터 케이크를 아세토니트릴로 두 번 세척하고 건조시켜 (예를 들어, 건조 손실(loss on drying, "LOD")이 1% 이하일 때까지 질소 퍼지와 함께 진공 하에 35 내지 45 ℃에서 건조시켜) 화합물 7 (10.3 kg, 88% 수율)을 수득했다. 도 3은 화합물 7의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다. 도 10은 화합물 7에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 제공한다.
실시예 4
Figure pct00036
화합물 7, EDCI HCl, 및 2-Me-THF의 혼합물에 TEA를 투입하고, 배치를 65 ± 5 ℃까지 적어도 1 h에 걸쳐 가열하고 65 ± 5 ℃에서 적어도 4 시간 (예를 들어, 4 시간) 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC로 확인했다. 배치를 25 ± 5 ℃ (예를 들어, 주위 온도)까지 냉각시키고 여과했다. 배치를 함유하는 여액을 20 wt% NH4Cl 용액으로 두 번 그리고 물로 한 번 세척했다. 배치를 여과하고 필터를 2-Me-THF로 헹구었다. 배치를 진공 하에 45 ± 10 ℃에서 ~10X 부피까지 증류시키고 2-Me-THF 함량이 < 30 vol % (예를 들어, NMR에 의해 10-30 vol % 또는 20-30 vol %)일 때까지 아세토니트릴을 첨가하며 일정 부피에서 45 ± 10 ℃에서 추가로 증류시켰다.
배치를 49 내지 55 ℃에서 유지시키고 화학식 (I) 시드로 처리했다. 혼합물을 49 내지 55 ℃에서 적어도 한 시간 동안 유지시키고, 2-Me-THF 함량이 5-10 vol% (예를 들어, NMR에 의해 7 %)일 때까지 아세토니트릴을 첨가하며 일정 부피에서 45 ± 10 ℃에서 증류시켰다. 배치를 49 내지 55 ℃에서 적어도 3 h 동안 유지시키고, 35 ± 5 ℃까지 적어도 1 h에 걸쳐 냉각시키고, 35 ± 5 ℃에서 적어도 3 시간 동안 유지시키고, 20 ± 5 ℃까지 약 적어도 1 h에 걸쳐 냉각시키고, 20 ± 5 ℃에서 적어도 3 시간 동안 교반했다. 배치를 여과하고, 아세토니트릴로 세 번 세척하고, 건조시켰다. 일수화물이 형성되고 잔류 아세토니트릴 함량이 410 ppm 이하일 때까지 습윤 케이크를 40 내지 50 ℃에서 습윤 질소 퍼지와 함께 진공 하에 건조시켰다. 샘플을 80 시간 이상 동안 건조시켰다. 아세토니트릴 수준을 규격 한계 (5 ppm 아세토니트릴) 이내로 감소시키기 위해 가습 없이 추가의 건조를 수행하고 온도를 60 ± 5 ℃까지 증가시켜, 화학식 (I)의 화합물을 무수 형태(6.7 kg, 78.8% 수율)로 수득했다. 도 4는 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다. 도 5는 화학식 (I)의 화합물에 대한 핵자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance, NMR) 스펙트럼을 제공한다.
대안으로, 화학식 (I)의 화합물을 가습된 질소 스트림 하에 건조시켜 일수화물 형태를 수득할 수 있다.
실시예 5
Figure pct00037
시트르산 (2.8 kg, 14.7 mol)을 22.7 kg의 아세톤/물 (80/20 v/v)에 용해시키고 40 ± 3 ℃까지 가열했다. 화학식 (I)의 화합물 (6.0 kg, 10.5 mol)을 용액이 형성될 때까지 30 ± 5 ℃에서 37.3 kg의 아세톤/물 (80/20 v/v)에 용해시키고 20 ± 5 ℃로 냉각시켰다. 배치를 40 ± 3 ℃에서 유지하면서 약 3.3부피%의 화학식 (I)의 화합물 용액(1.53 kg)을 10 내지 20 분에 걸쳐 반응기에 첨가했다. 화학식 (I)의 화합물 시드의 시트레이트 염(예를 들어, 46.5 g)을 반응기에 투입하고, 배치를 40 ± 3 ℃에서 적어도 30 min 동안 유지시켰다. 배치를 40 ℃에서 적어도 추가 30 분 동안 유지시킨 후 아세톤/물 중의 화학식 (I)의 화합물의 잔여 용액을 적어도 5 시간에 걸쳐 반응기에 투입하고, XRPD에 의해 형태 B가 확인될 때까지 배치를 40 ± 3 ℃ (예를 들어, 40 ℃)에서 적어도 3 시간 동안 교반했다.
40 ± 5 ℃의 배치 온도를 유지하면서 약 5 시간에 걸쳐 물 (25.4 kg)을 배치에 투입했다. XRPD에 의해 형태 B가 확인될 때까지 배치를 40 ± 5 ℃ (예를 들어, 40 ℃)에서 적어도 한 시간 동안 교반했다. 배치를 20 ± 5 ℃ (예를 들어, 20 ℃)까지 약 3 시간에 걸쳐 냉각하고, 20 ± 5 ℃ (예를 들어, 20 ℃)에서 적어도 1 시간 동안 교반하고, 여과했다. 필터 케이크를 아세톤/물 혼합물 및 물로 세척하고, 건조시켜 화학식 (Ia)의 화합물 (7.7 kg, 96.3% 수율)을 수득했다. 도 6은 화학식 (Ia)의 화합물에 대한 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다. 도 7은 화학식 (Ia)의 화합물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다. 도 11은 화학식 (Ia)의 화합물에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 제공한다.
전술한 구체예는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 당업자는 일상적인 실험, 특정 화합물, 물질 및 절차의 다수의 균등물을 사용하여 인식할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 모든 균등물은 청구된 발명 대상의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 첨부된 청구범위에 포함된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전문에 본원에 포함된다. 본 출원에서 임의의 참조문헌의 인용 또는 식별은 그러한 참조문헌이 청구된 발명 대상에 대한 선행 기술로서 이용 가능함을 인정하는 것은 아니다.

Claims (46)

  1. 다음 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00038
    (I)
    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 방법
    (a) 하기 화학식의 화합물 1:
    Figure pct00039

    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 2:
    Figure pct00040

    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 3:
    Figure pct00041

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
    (b) 화합물 3, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 4:
    Figure pct00042

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 5:
    Figure pct00043

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
    (c) 화합물 5, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 환원제 및 촉매로 환원시켜, 하기 화학식의 화합물 6:
    Figure pct00044

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
    (d) 화합물 6 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 2,4,6-트리클로로페닐 이소티오시아네이트와 접촉시켜, 하기 화학식의 화합물 7:
    Figure pct00045

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계;
    (e) 화합물 7 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 접촉시켜, 화학식 (I)의 화합물,또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계; 및
    (f) 임의로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염으로 전환시키는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 접촉은 염기의 존재에서 일어나는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 접촉은 용매 중에서 일어나는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 단계 (a)의 염기는 포타슘 카보네이트인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 단계 (a)의 용매는 테트라하이드로퓨란인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물 2의 염은 벤젠설포네이트 염인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 접촉은 염기의 존재에서 일어나는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 접촉은 용매 중에서 일어나는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 염기는 N-N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 용매는 테트라하이드로퓨란인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 환원제는 H2인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 촉매는 Pd/C인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 환원은 용매 중에서 일어나는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용매는 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 접촉은 용매 중에서 일어나는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 용매는 테트라하이드로퓨란인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 단계 (e)의 접촉은 염기의 존재에서 일어나는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 염기는 트리에틸아민인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 단계 (e)의 접촉은 용매 중에서 일어나는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용매는 2-메틸테트라하이드로퓨란인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 단계 (f)의 전환은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 시트르산과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  22. 다음 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00046
    (I)
    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 방법
    (e) 하기 화학식의 화합물 7:
    Figure pct00047

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 접촉시켜, 화학식 (I)의 화합물,또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 제공하는 단계; 및
    (f) 임의로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체, 화학식 (I)의 화합물의 시트레이트 염으로 전환시키는 단계.
  23. 제22항에 있어서, 단계 (e)의 접촉은 염기의 존재에서 일어나는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 염기는 트리에틸아민인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 단계 (e)의 접촉은 용매 중에서 일어나는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 용매는 2-메틸테트라하이드로퓨란인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 단계 (f)의 전환은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 시트르산과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  28. 다음 단계를 포함하는 화합물 7:
    Figure pct00048

    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 방법
    (d) 하기 화학식의 화합물 6:
    Figure pct00049

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 2,4,6-트리클로로페닐 이소티오시아네이트와 접촉시키는 단계.
  29. 제28항에 있어서, 단계 (d)의 접촉은 용매 중에서 수행되는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 용매는 테트라하이드로퓨란인 방법.
  31. 다음 단계를 포함하는 화합물 6:
    Figure pct00050

    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 방법
    (c) 하기 화학식 화합물 5:
    Figure pct00051

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를 환원제 및 촉매로 환원시키는 단계.
  32. 제31항에 있어서, 단계 (c)의 환원제는 H2인 방법
  33. 제31항에 있어서, 단계 (c)의 촉매는 Pd/C인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 단계 (c)의 환원은 용매 중에서 일어나는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 용매는 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물인 공정.
  36. 다음 단계를 포함하는 화합물 5
    Figure pct00052

    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 방법
    (b) 하기 화학식의 화합물 3:
    Figure pct00053

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 4:
    Figure pct00054

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시키는 단계.
  37. 제36항에 있어서, 단계 (b)의 접촉은 염기의 존재에서 일어나는 방법.
  38. 제36항에 있어서, 단계 (b)의 접촉은 용매 중에서 일어나는 방법.
  39. 제37항에 있어서, 염기는 N-N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 용매는 테트라하이드로퓨란인 방법.
  41. 다음 단계를 포함하는 화합물 3:
    Figure pct00055

    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체 제조 방법
    (a) 하기 화학식의 화합물 1:
    Figure pct00056

    또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체를, 하기 화학식의 화합물 2:
    Figure pct00057

    또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 또는 동위이성질체와 접촉시키는 단계.
  42. 제41항에 있어서, 단계 (a)의 접촉은 염기의 존재에서 일어나는 방법.
  43. 제41항에 있어서, 단계 (a)의 접촉은 용매 중에서 일어나는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 단계 (a)의 염기는 포타슘 카보네이트인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 단계 (a)의 용매는 테트라하이드로퓨란인 방법.
  46. 제41항에 있어서, 화합물 2의 염은 벤젠설포네이트 염인 방법.
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