CN111417634A - 用于制备顺式-4-[2-{[(3s,4r)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9h-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的方法 - Google Patents

用于制备顺式-4-[2-{[(3s,4r)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9h-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了用于制备顺式‑4‑[2‑{[(3S,4R)‑3‑氟噁烷‑4‑基]氨基}‑8‑(2,4,6‑三氯苯胺基)‑9H‑嘌呤‑9‑基]‑1‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺(或称为(1s,4s)‑4‑(2‑(((3S,4R)‑3‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑8‑((2,4,6‑三氯苯基)氨基)‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺)、或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法。
Figure DDA0002515147900000011

Description

用于制备顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8- (2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰 胺的方法
本申请要求2017年10月4日提交的美国临时申请号62/568,089的权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
1.技术领域
本文提供了用于制备顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(或称为(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)、或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法。
2.背景技术
癌症的主要特征在于源自给定正常组织的异常细胞数量增加，这些异常细胞侵袭邻近组织，或恶性细胞经淋巴或血源性扩散至区域性淋巴结和远端位点(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，开始于微小的肿瘤前变化，所述微小的肿瘤前变化在一定条件下可能发展为肿瘤。肿瘤病变可以克隆进化，并发展出增加的侵袭、生长、转移和异质性能力，尤其是在肿瘤细胞逃逸宿主免疫监视的条件下(Roitt,I.,Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993))。
癌症是全世界死亡的主要原因之一，在2012年导致820万例死亡。预计在未来二十年内，年度癌症病例将从2012年的1400万增加到2200万(参见2014年6月10日检索的CancerFact sheet No.297,World Health Organization,2014年2月和Globocan 2012,IARC)。
据报道，某些氨基嘌呤化合物显示出适于癌症治疗的临床开发的药物特性。氨基嘌呤化合物可以使用常规的有机合成方法和可商购获得的原材料制得。作为实例而非限制，可以如美国专利号7,723,340、美国专利号8,158,635和美国专利申请号14/874,513中所述制备氨基嘌呤化合物。
具有治疗潜力的氨基嘌呤化合物的一个实例是顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(或称为(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)。所述化合物和合成所述化合物的方法描述于美国专利号9,512,124中，该专利以引用的方式整体并入本文。
尽管目前可获得，但仍需要开发用于制备(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的替代合成方法以有用于多kg生产所述化合物。
3.发明内容
本文提供了用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000021
所述方法包括
(a)使下式的化合物1：
Figure BDA0002515147880000022
或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：
Figure BDA0002515147880000023
或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物3：
Figure BDA0002515147880000024
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物4：
Figure BDA0002515147880000031
或其溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物5：
Figure BDA0002515147880000032
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)将化合物5、或其溶剂合物、水合物或同位素体用还原剂和催化剂还原，以提供下式的化合物6：
Figure BDA0002515147880000033
或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)使化合物6或其溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触，以提供下式的化合物7：
Figure BDA0002515147880000034
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(e)使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的柠檬酸盐。
在某些实施方案中，本文提供了用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000041
所述方法包括
(e)使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的柠檬酸盐。
在某些实施方案中，本文提供了用于制备化合物7或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000042
所述方法包括
(d)使化合物6或其溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触。
在某些实施方案中，本文提供了用于制备化合物6或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000051
所述方法包括
(c)将化合物5、或其溶剂合物、水合物或同位素体用还原剂和催化剂还原。
在某些实施方案中，本文提供了用于制备化合物5或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000052
所述方法包括
(b)使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与化合物4或其溶剂合物、水合物或同位素体接触。
在某些实施方案中，本文提供了用于制备化合物3或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000053
所述方法包括
(a)使下式的化合物1：
Figure BDA0002515147880000061
或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：
Figure BDA0002515147880000062
或其溶剂合物、水合物或同位素体接触。
4.附图说明
图1提供了化合物3的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图。
图2提供了化合物5的代表性DSC热谱图。
图3提供了化合物7的代表性DSC热谱图。
图4提供了式(I)的化合物的代表性DSC热谱图。
图5提供了式(I)的化合物的核磁共振(NMR)谱。
图6提供了式(I)的化合物的柠檬酸盐的代表性DSC热谱图。
图7提供了式(I)的化合物的柠檬酸盐的代表性XRPD图样。
图8提供了化合物3的质子NMR谱。
图9提供了化合物5的质子NMR谱。
图10提供了化合物7的质子NMR谱。
图11提供了式(Ia)的化合物的质子NMR谱。
5.具体实施方式
5.1定义
如本文所用，术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定所提及的所述特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括由术语“由……组成(consisting of)”所涵盖的实例。因此，可以使用术语“由……组成”代替术语“包含”和“包括”以提供本发明的更具体的实施方案。
术语“由……组成”意指主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％的组成它的所述特征或组分。在另一个实施方案中，术语“由……组成”从任何随后叙述的范围中排除了任何其他特征或组分，除了那些对待实现的技术效果而言不是必需的特征或组分。
如本文所用，术语“或”将被解释为包括性的“或”，意指任何一个或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下中的任何一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。仅当元素、功能、步骤或动作的组合以某种方式固有地相互排斥时，才会出现此定义的例外情况。
如本文所用，除非另有指明，本文提供的术语“方法(process)”是指本文提供的可用于制备本文提供的化合物的方法(method)。对本文提供的方法的修改(例如，原材料、试剂、保护基团、溶剂、温度、反应时间、纯化)也由本公开涵盖。
如本文所用，除非另有指明，术语“添加”、“反应”、“处理”等意指使一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等接触。反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应性基团等可以单独、同时或分别添加，并且可以以任何顺序添加。它们可以在存在或不存在加热的情况下添加，并且可以任选地在惰性气氛下添加。“反应”可以是指原位形成或分子内反应，其中反应性基团在同一分子中。
如本文所用，除非另有指明，术语“转化”是指使手头化合物经受适于实现手头所需化合物的形成的反应条件。
如本文所用，除非另有指明，术语“盐”包括但不限于可能存在于本文提供的化合物中的酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备此类碱性化合物的盐的酸是形成包含阴离子的盐的酸，所述盐包括但不限于醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、羟萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、肉豆蔻醇盐(muscate)、萘磺酸盐、硝酸盐、右旋泛酸盐(panthothenate)、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、三乙基碘化物和双羟萘酸盐。除以上提到的酸之外，包含氨基的化合物可与各种氨基酸形成盐。性质上为酸性的化合物能够与各种阳离子形成碱盐。此类盐的非限制性实例包括碱金属或碱土金属盐，并且在一些实施方案中，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。性质上为酸性的化合物还能够与包含氨基的化合物形成碱盐。
如本文所用，除非另有说明，术语“溶剂合物”意指进一步包含由分子内非共价力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的化合物。在溶剂为水的情况下，溶剂合物为水合物。
如本文所用，除非另有说明，术语“立体异构体”涵盖所有对映异构体/立体异构体纯的和对映异构体/立体异构体富集的本文提供的化合物。
如果结构或其部分的立体化学未例如用粗线或虚线指明，则所述结构或其部分应解释为涵盖所述化合物的所有对映异构体纯的、对映异构体富集的、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的和外消旋混合物。
除非另有指明，如本文中可互换使用的术语“对映异构体富集的”和“对映异构体纯的”是指这样的组合物，其中一种对映异构体的重量百分比大于外消旋组合物的对照混合物中的这一种对映异构体的量(例如，按重量计大于1:1)。例如，(S)-对映异构体的对映异构体富集制剂意指相对于(R)-对映异构体具有大于50重量％，诸如至少75％重量，并且甚至诸如至少80重量％的(S)-对映异构体的化合物的制剂。在一些实施方案中，所述富集可以按重量计远大于80％，从而提供“基本上光学富集的”、“基本上对映异构体富集的”、“基本上对映异构体纯的”或“基本上非外消旋的”制剂，所述制剂是指相对于其他对映异构体，具有至少85重量％，诸如至少90重量％和诸如至少95重量％的一种对映异构体的组合物制剂。在一个实施方案中，相对于其他对映异构体，组合物具有约99重量％的一种对映异构体。在一个实施方案中，相对于其他对映异构体，组合物具有大于至少99重量％的一种对映异构体。在一些实施方案中，就每单位质量的治疗效用而言，对映异构体富集的组合物比该组合物的外消旋混合物具有更高的效能。
如本文所用，“抗衡离子”是与带正电的季胺缔合以维持电中性的带负电的基团。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。抗衡离子还包括手性抗衡离子，其中一些可用于外消旋混合物的手性拆分。示例性手性抗衡离子包括(S)-(+)扁桃酸、(D)-(+)酒石酸、(+)2,3-二苯甲酰基-D-酒石酸、N-乙酰基-L-亮氨酸和N-乙酰基-L-苯丙氨酸。
如本文所用，除非另有指明，术语“约”和“大约”用于说明给定的值是近似的。例如，术语“约”在与反应温度结合使用的情况下表示所指出的温度涵盖在30％、25％、20％、15％、10％或5％之内的温度偏差。类似地，术语“约”在与反应时间结合使用的情况下表示所指出的时间段涵盖在30％、25％、20％、15％、10％或5％之内的时间段偏差。
如本文所用，除非另有说明，术语“约”和“大约”当与提供以表征特定固体形式的数值或值的范围结合使用时表明所述值或值的范围可以偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍然描述特定固体形式，所述值或值的范围例如：特定温度或温度范围，例如，描述熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度；质量变化，例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；以例如质量或百分比计的溶剂或水含量；或峰位置，例如，在IR或拉曼光谱或XRPD分析中的峰位置。例如，在特定实施方案中，术语“约”和“大约”当用于该上下文中时，表明数值或值的范围可以在叙述的值或值的范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。例如，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可以变化高达±0.2°2θ，同时仍描述特定的XRPD峰。如本文所用，在数值或值的范围之前的波浪号(即，“～”)指示“约”或“大约”。
如本文所用，除非另有指明，术语“氢化”是指将氢原子加成至不饱和键的化学过程。
如本文所用，除非另有指明，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指这样的原子，所述原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”还可以是指含有至少一个原子的化合物，所述原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。术语“同位素组成”是指对于给定原子所存在的每种同位素的量，并且“天然同位素组成”是指对于给定原子天然存在的同位素组成或丰度。
通过参考下面的详细描述和说明性实施例可以更充分地理解本公开，所述详细描述和说明性实施例旨在举例说明非限制性实施方案。
尽管本文提供的大多数实施方案和实施例均针对化合物的(S)-对映异构体，但应理解，当手性反应物、试剂、溶剂、催化剂、配体等的立体化学被颠倒，可以通过提供的方法制备化合物的对应的(R)-对映异构体。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物所处的环境，并且可以根据例如化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，下文的化合物可以表现出以下异构形式，其被称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0002515147880000101
如本领域技术人员容易地理解的，各种官能团和其他结构可以表现出互变异构性，并且式(I)的化合物的所有互变异构体在本发明的范围内。
如本文所用，除非另有指明，术语“环境温度”是指通常被认为适于人类居住的温度范围，例如，在约15℃与约35℃之间。例如，术语“环境温度”在与反应温度结合使用的情况下表示温度范围在约20℃与约30℃之间。在一个实施方案中，术语“环境温度”在与反应温度结合使用的情况下是指约25℃。
最后，通常，一个实施方案的技术教导可以与本文提供的其他实施方案中公开的技术教导相结合。
5.2方法
本文提供了用于制备式(I)的化合物：
Figure BDA0002515147880000102
或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法。式(I)的化合物具有顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(或(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)的化学名。所述方法包括制备式(I)的化合物的盐的任选步骤。
在某些实施方案中，本文提供的方法导致整个途径中一种或多种中间体和/或产物的手性纯度提高。
在一个实施方案中，本文提供了用于本文提供的方法中的中间体化合物或由本文提供的方法制备的产物化合物，包括其固体形式(例如，结晶形式)。
5.2.1用于制备式(I)的化合物的方法1
在一个实施方案中，本文提供了用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000111
所述方法包括
(a)使下式的化合物1：
Figure BDA0002515147880000112
或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：
Figure BDA0002515147880000113
或其溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物3：
Figure BDA0002515147880000121
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物4：
Figure BDA0002515147880000122
或其溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物5：
Figure BDA0002515147880000123
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)将化合物5、或其溶剂合物、水合物或同位素体还原，以提供下式的化合物6：
Figure BDA0002515147880000124
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)使化合物6或其溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触，以提供下式的化合物7：
Figure BDA0002515147880000131
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(e)使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的盐。
在一个实施方案中，本文提供了用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000132
所述方法包括
(e)使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的柠檬酸盐。
在一个实施方案中，本文提供了用于制备化合物7或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000141
所述方法包括
(d)使化合物6或其溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触。
在一个实施方案中，本文提供了用于制备化合物6或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000142
所述方法包括
(c)将化合物5、或其溶剂合物、水合物或同位素体还原。
在一个实施方案中，本文提供了用于制备化合物5或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000143
所述方法包括
(b)使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与化合物4或其溶剂合物、水合物或同位素体接触。
在一个实施方案中，本文提供了用于制备化合物3或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure BDA0002515147880000151
所述方法包括
(a)使下式的化合物1：
Figure BDA0002515147880000152
或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：
Figure BDA0002515147880000153
或其溶剂合物、水合物或同位素体接触。
在一个实施方案中，步骤(a)包括使化合物1、或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体与化合物2、或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体在碱存在下，在溶剂中，在适于提供化合物3的条件下接触。在一些实施方案中，碱是碳酸钾(K2CO3)、N,N-二异丙基乙胺(“DIPEA”)、三乙胺(“TEA”)、或吡啶。在一个实施方案中，碱是K2CO3。在其他实施方案中，溶剂是二氯甲烷(“DCM”)或四氢呋喃(“THF”)。在一个实施方案中，溶剂是THF。在一些实施方案中，使用化合物2的盐。在一些实施方案中，化合物2的盐是苯磺酸盐。在一些实施方案中，接触在约-5℃至约5℃下，例如，在约-3.0℃至-2.4℃下或在约0℃下进行，然后温热至约20℃至约30℃，例如约25℃。在一些实施方案中，步骤(a)包括用庚烷冲洗化合物3。
在一个实施方案中，步骤(b)包括使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与化合物4在碱存在下，在溶剂中，在适于提供化合物5的条件下接触。在一些实施方案中，碱是DIPEA、TEA或吡啶。在一个实施方案中，碱是DIPEA。在其他实施方案中，溶剂是DCM、THF、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)或DMF。在一个实施方案中，溶剂是THF。在一些实施方案中，接触在升高的温度，例如约45℃至约60℃下，例如，在约45.1℃至约46.2℃下、在约45℃至约52℃下或在约50℃下进行。在一些实施方案中，步骤(b)包括在约45℃至约60℃，例如，约51.7℃至约52℃下添加水和化合物5的种子，搅拌，以及添加另外的水。在一些实施方案中，步骤(b)包括添加水。
在一个实施方案中，步骤(c)包括将化合物5或其溶剂合物、水合物或同位素体在溶剂中，在适于提供化合物6的条件下用还原剂和催化剂还原。在一个实施方案中，还原剂是H2。在一个实施方案中，还原剂是在约25psi至约35psi，例如约30psi下的H2。在一个实施方案中，催化剂是碳载钯(Pd/C)。在一些实施方案中，接触在约35℃至约45℃，例如约40℃下进行。在一些实施方案中，在接触之后，将Pd/C过滤并且用溶剂冲洗。在一个实施方案中，溶剂是THF、水、MeOH或其混合物。在一个实施方案中，溶剂是THF和水的混合物。在一些实施方案中，步骤(c)包括真空蒸馏，同时通过添加乙腈保持蒸馏过程中的恒定体积。
在替代实施方案中，步骤(c)包括将化合物5、或其溶剂合物、水合物或同位素体在还原剂和碱存在下，在溶剂中，在适于提供化合物6的条件下还原。在一些实施方案中，还原剂是Na2S2O4。在一些实施方案中，溶剂是THF、水或其混合物。在一些实施方案中，碱是NaHCO3。
在一个实施方案中，步骤(d)包括使化合物6或其溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯在溶剂中，在适于提供化合物7的条件下接触。在一些实施方案中，溶剂是THF、二甲基甲酰胺(“DMF”)、NMP、二噁烷、乙腈或乙醇(“EtOH”)。在一个实施方案中，溶剂是THF。在一些实施方案中，接触在约20℃至约30℃，例如约25℃下进行。
在一个实施方案中，步骤(e)包括使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐(“EDC HCl”)在溶剂中，在碱存在下，在适于提供式(I)的化合物的条件下接触。在一些实施方案中，碱是TEA。在一个实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃(“2-Me-THF”)、THF、二噁烷、NMP或DMF。在一个实施方案中，溶剂是2-Me-THF。在一些实施方案中，接触在约55℃至约70℃，例如，约60℃至约70℃、约60℃或约65℃下进行。在一些实施方案中，步骤(e)包括在接触之后蒸馏出溶剂并且添加乙腈。在一些实施方案中，步骤(e)包括在接触之后在约50℃(例如，约49℃)至约55℃下添加式(I)的化合物的晶种并且搅拌三小时，冷却至约30℃至约40℃、约15℃至约25℃或约20℃持续三小时，并且用乙腈洗涤。在一些实施方案中，步骤(e)包括添加乙腈。
在一个实施方案中，步骤(f)包括使式(I)的化合物或其溶剂合物、水合物或同位素体与酸在溶剂中，在适于提供式(I)的化合物的盐的条件下接触。在一些实施方案中，式(I)的化合物的盐是柠檬酸盐、HCl盐、硫酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，酸是柠檬酸、HCl、硫酸或甲磺酸。在一些实施方案中，式(I)的化合物的盐是柠檬酸盐并且酸是柠檬酸。在一个实施方案中，溶剂是丙酮、水、或其混合物。在一些实施方案中，接触在约35℃至约45℃下，例如，在约37℃至约43℃或约40℃下进行。在一些实施方案中，步骤(f)包括添加式(I)的化合物的盐的晶种。在一些实施方案中，步骤(f)进一步包括添加水并且在约35℃至约45℃下，例如，在约37℃至约43℃或约40℃下搅拌。在一些实施方案中，盐是柠檬酸盐。式(I)的化合物的柠檬酸盐描述于美国申请号15/475,836中。在一些实施方案中，式(I)的化合物的柠檬酸盐是美国申请号15/475,836中描述的柠檬酸盐形式Z。
6.实施例
如本文所用，无论是否具体定义了特定的缩写，这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例均与当代科学文献(例如Journal of the American Chemical Society或Journal of Organic Chemistry)中使用的那些一致。除非另有说明，否则本文提供的化合物中的水含量通过Karl Fisher(KF)方法确定。
对于以下所有实施例，除非另有说明，否则可以使用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有指明，否则所有反应均在室温下进行。本文所示的合成方法旨在通过使用具体实施例来举例说明可应用的化学反应，并且不指示本公开的范围。
实施例1
Figure BDA0002515147880000171
将化合物2(10kg，31.8mol)和化合物1(7.4kg，38.2mol)在THF中浆化。将浆液冷却至0℃±5℃。制备碳酸钾水溶液并且将其添加至THF浆液中，同时保持温度在0℃±5℃(例如，-2.4℃至-3.0℃)下。将批料在0℃±5℃下搅拌至少2小时，然后经至少60分钟温热至25℃±5℃，并且在25±5℃下搅拌至少12小时(例如，16小时)。通过高效液相色谱法(HPLC)确认反应完成。将水添加至批料中，并且将混合物在25℃±5℃下搅拌至少4小时，之后进行过滤。将收集的固体用THF/水(例如，1/3体积比)混合物洗涤，干燥并分离以提供化合物3(6.85kg，68.5％收率)。图1提供了化合物3的代表性差示扫描量热法(DSC)热谱图。图8提供了化合物3的质子NMR谱。
实施例2
Figure BDA0002515147880000181
在25℃±5℃下将化合物3(6.8kg，21.7mol)和化合物4(3.5kg，22.8mol)与THF混合。将混合物加热至50±5℃。然后将DIPEA加入THF混合物，同时将批料温度保持在45-60℃(例如，45.1℃至46.2℃)下。将批料在50℃±5℃(例如，45℃至52℃)下搅拌至少12小时(例如，20小时)。通过HPLC确认反应完成。将水加入批料中，同时将批料温度保持在45℃-60℃(例如，51.7℃至52℃)下。加入化合物5种子，将混合物在50℃±5℃下搅拌至少2小时，并且将水以不快于3L/h的速率添加至批料中，同时将批料温度保持在45-60℃下。在50℃±5℃下搅拌至少3小时之后，将混合物经至少2小时冷却至25℃±5℃，在25℃±5℃下搅拌至少12小时，并过滤。将湿饼用THF/水混合物洗涤两次并且在45℃±5℃下干燥以提供化合物5(8.1kg，94.2％收率)。图2提供了化合物5的代表性DSC热谱图。图9提供了化合物5的质子NMR谱。
实施例3
Figure BDA0002515147880000191
将化合物5(7.7kg，19.4mol)和Pd/C在THF和水中的混合物在30±5psi和40℃±5℃下氢化至少7小时(例如，19小时)。通过HPLC确认反应完成。在冷却至25℃±5℃(例如，环境温度)之后，将催化剂过滤并且将过滤垫用THF/水洗涤两次。将氯化钠(固体)加入含有批料的滤液中，并且将混合物搅拌，直到固体溶解。将各相分离，并且经由在低于45℃下的真空蒸馏将批料减少至约10X体积。通过在低于45℃下，通过添加乙腈而在恒定体积下的真空蒸馏将水含量减少至不超过1％。
将批料冷却至25℃±5℃(例如，环境温度)，并且加入异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯(5.1kg，21.3mol)和THF。将混合物在环境温度下搅拌至少16小时(例如，17小时)并且过滤。将滤饼用乙腈洗涤两次并且干燥(例如，在35℃至45℃下、在氮气吹扫下真空干燥，直到干燥失重(“LOD”)小于或等于1％)，以提供化合物7(10.3kg，88％收率)。图3提供了化合物7的代表性DSC热谱图。图10提供了化合物7的质子NMR谱。
实施例4
Figure BDA0002515147880000192
向化合物7、EDCI HCl和2-Me-THF的混合物中加入TEA，并且经至少1h将批料加热至65℃±5℃并且在65℃±5℃下搅拌至少4小时(例如，4小时)。通过HPLC检查反应完成。将批料冷却至25℃±5℃(例如，环境温度)并且过滤。将含有批料的滤液用20wt％NH4Cl溶液洗涤两次并且用水洗涤一次。将批料过滤并且将过滤器用2-Me-THF冲洗。将批料在45℃±10℃下真空蒸馏至约10X体积，并且通过添加乙腈进一步在45℃±10℃下在恒体积下蒸馏，直到2-Me-THF含量<30体积％(例如，通过NMR测定为10-30体积％或20-30体积％)。
将批料保持在49℃至55℃并且用式(I)种子进行处理。将混合物在49℃至55℃下保持至少一小时，并且通过添加乙腈，在45℃±10℃下在恒定体积下蒸馏，直到2-Me-THF含量为5-10体积％(例如，通过NMR测定为7％)。将批料在49℃至55℃下保持至少3h，经至少1h冷却至35℃±5℃，在35℃±5℃下保持至少3小时，经约至少1h冷却至20±5℃，并且在20℃±5℃下搅拌至少3小时。将批料过滤，用乙腈洗涤三次，并干燥。将湿饼在加湿的氮气吹扫下在40℃至50℃下真空干燥，直到形成一水合物并且残余乙腈含量不超过410ppm。将样品干燥超过80小时。在无湿化下进行进一步干燥，并且将温度升高至60℃±5℃以将乙腈水平减少至规格限度(5ppm乙腈)之内，以提供呈无水形式的式(I)的化合物(6.7kg，78.8％收率)。图4提供了式(I)的化合物的代表性DSC热谱图。图5提供了式(I)的化合物的核磁共振(NMR)谱。
可替代地，可以将式(I)的化合物在湿化的氮气流下干燥以获得一水合物形式。
实施例5
Figure BDA0002515147880000201
将柠檬酸(2.8kg，14.7mol)溶解于22.7kg丙酮/水(80/20v/v)中并且加热至40℃±3℃。在30℃±5℃下将式(I)的化合物(6.0kg，10.5mol)溶解于37.3kg丙酮/水(80/20v/v)中，直到形成溶液并且冷却至20℃±5℃。将约3.3体积％的式(I)的化合物溶液(1.53kg)经10至20分钟添加至反应器中，保持批料在40℃±3℃下。将式(I)的化合物的柠檬酸盐种子(例如，46.5g)加入反应器中，并且将批料在40℃±3℃下保持至少30min。将批料在40℃下再保持至少30分钟，之后将剩余的式(I)的化合物在丙酮/水中的溶液经至少5小时加入反应器中，并且将批料在40℃±3℃(例如，40℃)下搅拌至少3小时，直到通过XRPD确认到形式B。
将水(25.4kg)经约5小时加入批料中，维持批料温度为40℃±5℃。将批料在40℃±5℃(例如，40℃)下搅拌至少一小时，直到通过XRPD确认到形式B。将批料经约3小时冷却至20±5℃(例如，20℃)，在20℃±5℃(例如，20℃)下搅拌至少1小时，并且过滤。将滤饼用乙腈/水混合物和水洗涤，并且干燥以提供式(Ia)的化合物(7.7kg，96.3％收率)。图6提供了式(Ia)的化合物的代表性DSC热谱图。图7提供了式(Ia)的化合物的代表性XRPD图样。图11提供了式(Ia)的化合物的质子NMR谱。
上面描述的实施方案仅仅旨在是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将仅使用常规实验就能够确定具体化合物、材料和程序的许多等同物。所有此类等同物被认为是在要求保护的主题的范围内并且由随附权利要求涵盖。
本文提及的所有专利、专利申请和公开物均整体并入本文。在本申请中对任何参考文献的引用或标识不应是承认这种参考文献可用作要求保护的主题的现有技术。

Claims (46)

1.一种用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure FDA0002515147870000011
所述方法包括
(a)使下式的化合物1：
Figure FDA0002515147870000012
或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：
Figure FDA0002515147870000013
或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物3：
Figure FDA0002515147870000014
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(b)使化合物3、或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物4：
Figure FDA0002515147870000015
或其溶剂合物、水合物或同位素体接触，以提供下式的化合物5：
Figure FDA0002515147870000021
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(c)将化合物5、或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体用还原剂和催化剂还原，以提供下式的化合物6：
Figure FDA0002515147870000022
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(d)使化合物6或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触，以提供下式的化合物7：
Figure FDA0002515147870000023
或其溶剂合物、水合物或同位素体；
(e)使化合物7或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的柠檬酸盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述接触是在碱存在下。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的所述接触是在溶剂中。
4.如权利要求2所述的方法，其中步骤(a)中的所述碱是碳酸钾。
5.如权利要求3所述的方法，其中步骤(a)中的所述溶剂是四氢呋喃。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物2的盐是苯磺酸盐。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述接触是在碱存在下。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中的所述接触是在溶剂中。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述碱是N-N-二异丙基乙胺。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原剂是H2。
12.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述催化剂是Pd/C。
13.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原是在溶剂中。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃和水的混合物。
15.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)中的所述接触是在溶剂中。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
17.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中的所述接触是在碱存在下。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
19.如权利要求1所述的方法，其中步骤(e)中的所述接触是在溶剂中。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。
21.如权利要求1所述的方法，其中步骤(f)中的所述转化包括使所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体与柠檬酸接触。
22.一种用于制备式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure FDA0002515147870000041
所述方法包括
(e)使下式的化合物7：
Figure FDA0002515147870000042
或其溶剂合物、水合物或同位素体与乙基碳二亚胺盐酸盐接触，以提供式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体；以及
(f)任选地将所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体转化为所述式(I)的化合物的柠檬酸盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中步骤(e)中的所述接触是在碱存在下。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
25.如权利要求22所述的方法，其中步骤(e)中的所述接触是在溶剂中。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。
27.如权利要求22所述的方法，其中步骤(f)中的所述转化包括使所述式(I)的化合物、或其溶剂合物、水合物或同位素体与柠檬酸接触。
28.一种用于制备化合物7或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure FDA0002515147870000051
所述方法包括
(d)使下式的化合物6：
Figure FDA0002515147870000061
或其溶剂合物、水合物或同位素体与异硫氰酸2,4,6-三氯苯酯接触。
29.如权利要求28所述的方法，其中步骤(d)中的所述接触是在溶剂中进行。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
31.一种用于制备化合物6或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure FDA0002515147870000062
所述方法包括
(c)将下式的化合物5：
Figure FDA0002515147870000063
或其溶剂合物、水合物或同位素体用还原剂和催化剂还原。
32.如权利要求31所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原剂是H2。
33.如权利要求31所述的方法，其中步骤(c)中的所述催化剂是Pd/C。
34.如权利要求31所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原是在溶剂中。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃和水的混合物。
36.一种用于制备化合物5或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure FDA0002515147870000071
所述方法包括
(b)使下式的化合物3：
Figure FDA0002515147870000072
或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物4：
Figure FDA0002515147870000073
或其溶剂合物、水合物或同位素体接触。
37.如权利要求36所述的方法，其中步骤(b)中的所述接触是在碱存在下。
38.如权利要求36所述的方法，其中步骤(b)中的所述接触是在溶剂中。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述碱是N-N-二异丙基乙胺。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
41.一种用于制备化合物3或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体的方法，
Figure FDA0002515147870000081
所述方法包括
(a)使下式的化合物1：
Figure FDA0002515147870000082
或其溶剂合物、水合物或同位素体与下式的化合物2：
Figure FDA0002515147870000083
或其盐、溶剂合物、水合物或同位素体接触。
42.如权利要求41所述的方法，其中步骤(a)中的所述接触是在碱存在下。
43.如权利要求41所述的方法，其中步骤(a)中的所述接触是在溶剂中。
44.如权利要求42所述的方法，其中步骤(a)中的所述碱是碳酸钾。
45.如权利要求43所述的方法，其中步骤(a)中的所述溶剂是四氢呋喃。
46.如权利要求41所述的方法，其中所述化合物2的盐是苯磺酸盐。
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