CN109923107A

CN109923107A - 用于制备吲哚甲酰胺化合物的方法

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Publication number: CN109923107A
Application number: CN201780067366.2A
Authority: CN
Inventors: 范俊英; P·耿; N·A·斯莱特曼; A·博罗维亚; J·M·史蒂文斯; D·斯克利亚尔
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-09-02
Filing date: 2017-08-31
Publication date: 2019-06-21
Anticipated expiration: 2037-08-31
Also published as: CN109923107B; LT3507282T; DK3507282T3; RS61285B1; ES2837361T3; EP3507282A1; EP3507282B1; CY1123757T1; PL3507282T3; KR102477924B1; WO2018045157A1; JP2019529378A; PT3507282T; US20210276970A1; HRP20210066T1; HUE052941T2; KR20190044652A; JP7025411B2; SI3507282T1; US11220489B2

Abstract

公开了一种用于制备(S)‑4‑(3‑(丁‑2‑炔酰氨基)哌啶‑1‑基)‑5‑氟‑2,3‑二甲基‑1H‑吲哚‑7‑甲酰胺的方法，包括以下步骤：制备式(III)的化合物；将式(III)的化合物转化成式(V)的化合物；并且使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应以提供(S)‑4‑(3‑(丁‑2‑炔酰氨基)哌啶‑1‑基)‑5‑氟‑2,3‑二甲基‑1H‑吲哚‑7‑甲酰胺。

Description

用于制备吲哚甲酰胺化合物的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年9月2日提交的美国临时专利申请号62/382938的权益，将其内容特别地通过引用以其全文并入本文。

描述

本发明总体上涉及一种用于制备吲哚甲酰胺化合物的方法。

蛋白激酶是最大的人类酶家族，包含远超过500种蛋白质。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞激活、信号传导和存活的调节因子。

通过B细胞受体(BCR)的B细胞信号传导导致宽范围的生物学输出，这进而取决于B细胞的发育阶段。必须精确调节BCR信号的幅度和持续时间。异常BCR介导的信号传导可引起B细胞激活失调和/或致病性自身抗体形成，导致多种自身免疫和/或炎性疾病。人类中Btk的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。此疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、T细胞非依赖性免疫应答受损以及BCR刺激后持续钙信号显著减弱相关。

Btk在过敏性障碍和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中的作用的证据已在Btk缺陷小鼠模型中确立。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠临床前模型中，已显示Btk缺陷导致疾病进展的显著改善。此外，Btk缺陷小鼠还抵抗胶原诱导性关节炎的发展，并且不太易感于葡萄球菌诱导性关节炎。

大量证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中的作用。开发用于消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂(诸如Rituxan)代表治疗许多自身免疫和/或炎性疾病的重要方法。由于Btk在B细胞激活中的作用，因此Btk抑制剂可用作B细胞介导的致病活性(诸如自身抗体产生)的抑制剂。

Btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且已显示对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中Btk缺陷与IgE介导的肥大细胞激活受损(TNF-α和其他炎性细胞因子释放的显著减少)相关，并且人类中Btk缺陷与激活的单核细胞的TNF-α产生大大减少相关。

因此，抑制Btk活性可用于治疗过敏性障碍和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，包括但不限于：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和温凝集素疾病、伊文氏综合征(Evan'ssyndrome)、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、类肉瘤病、斯耶格伦氏综合征(syndrome)、外周神经病(例如，格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome))、寻常型天疱疮、和哮喘。

此外，据报道，Btk在某些B细胞癌中控制B细胞存活方面起作用。例如，已显示Btk对BCR-Abl阳性B细胞急性成淋巴细胞性白血病细胞的存活是重要的。因此，抑制Btk活性可用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。

鉴于预期通过涉及调节蛋白激酶的治疗而受益的众多病症，立即显而易见的是，能够调节蛋白激酶(诸如Btk)的新化合物以及使用这些化合物的方法可为多种多样的患者提供实质性治疗益处。

WO 2016/065226披露了可用作Btk抑制剂的吲哚甲酰胺化合物，包括(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(实施例223)，其具有结构：

还公开了用于制备(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的多步合成方法。

存在与在WO 2016/065226中披露的多步合成适应于较大规模合成(诸如在中试工厂或用于商业生产的制造工厂中的生产)相关的困难。此外，一直需要寻找具有很少合成步骤、提供较高产率和/或产生较少废物的方法。

申请人已发现一种用于制备(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的新合成方法，该方法与WO 2016/065226中披露的方法相比具有更少合成步骤和/或提供更高的产率。此外，此方法不含金属催化的步骤，无遗传毒性中间体，并且适应于大规模制造。

发明内容

本发明提供了一种制造(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的方法。

本发明还提供了可用于该制备(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的方法的中间体和中间体制备方法。

随着本公开文本的继续，本发明的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。

具体实施方式

本发明的第一方面提供了一种用于制备式(V)的化合物的方法：

包括以下步骤：

(a)使式(I)的化合物与式(II)的化合物：

反应以提供式(III)的化合物：

并且

(b)通过步骤(b1)、(b2)、和(b3)以任何顺序将所述式(III)的化合物转化成所述式(V)的化合物：

(b1)通过与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应形成吲哚基：

(b2)将所述-NR₄R₅基团转化成-NH₂；并且

(b3)将所述-OR₃基团转化成-NH₂；

其中：

X₁是卤素、-NO₂、-OS(O)₂R、或-N₂ ⁺；

X₂是Cl、Br、I、-OH、-OS(O)₂R、酰氧基、或三烷基硅氧基；

R₁和R₂独立地选自H、苄基、取代苄基、4-甲氧基苯基、酰基、-S(O)₂Ar、叔丁氧基羰基、或苄氧基羰基；

R₃是H、C_1-8烷基、芳基、或杂芳基；

R₄和R₅独立地选自H、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基、酰基、-S(O)₂R、叔丁氧基羰基、或苄氧基羰基；

R₈是H、C_1-3烷基、或芳基；并且

各R独立地是C_1-3烷基或芳基。

本发明的第二方面提供了一种用于制备式(VII)的化合物的方法，包括以下步骤：

(a)使式(I)的化合物与式(II)的化合物：

反应以提供式(III)的化合物：

(b)通过步骤(b1)、(b2)、和(b3)以任何顺序将所述式(III)的化合物转化成式(V)的化合物：

(b2)将所述-NR₄R₅基团转化成-NH₂；并且

(b3)将所述-OR₃基团转化成-NH₂；

并且

(c)使式(V)的化合物与式(VI)的化合物

反应以提供所述式(VII)的化合物；

其中：

X₁是卤素、-NO₂、-OS(O)₂R、或-N₂ ⁺；

X₂是Cl、Br、I、-OH、-OS(O)₂R、酰氧基、或三烷基硅氧基；

X₃是-OH、halo、-OCH₃、-O(芳基)、-OC(O)R、-OS(O)₂R、-OS(O)R、-OP(O)R₂、或-OP(O)(OR)₂；

R₃是H、C_1-8烷基、芳基、或杂芳基；

R₄和R₅独立地选自H、苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基、酰基、-SO)₂R、叔丁氧基羰基、或苄氧基羰基；

R₈是H、C_1-3烷基、或芳基；并且

各R独立地是C_1-3烷基或芳基。

本发明的第一方面提供了一种具有式(Va)的结构的化合物：

或其盐，其中：

R₃是未取代的或被一个或多个R_a取代的C_1-6烷基、未取代的或被一个或多个R_a取代的苄基、或甲硅烷基；并且各R_a独立地是F或Cl。此化合物可用作第一方面和第二方面的方法中的中间体。

本发明第一方面和第二方面的方法中的第一步是使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应以提供式(III)的化合物的步骤：

在用于下一合成步骤之前，可将式(III)的化合物分离并且纯化。

本发明的第一方面和第二方面包括将式(III)的化合物转化成式(V)的化合物的步骤：

由式(III)的化合物制备式(V)的化合物包括以下步骤：

步骤(b1)-通过使式(III)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化

以形成式(V)的化合物中的吲哚基；

步骤(b2)-将与式(III)的化合物的哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成伯胺基(-NH₂)；并且

步骤(b3)-通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将式(V)的化合物中的吲哚环酰胺化。这三个步骤可以任何顺序进行，连续地或同时地。

在一个实施方案中，式(V)的化合物是根据以下反应顺序由式(III)的化合物制备的：

此实施方案的步骤包括：步骤(b1)-通过使式(III)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成式(Vc)的化合物中的吲哚基；步骤(b2)-将与式(Vc)的化合物的哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成式(Va)的化合物中的伯胺基；并且步骤(b3)-通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将式(Va)的化合物中的吲哚环酰胺化以提供式(V)的化合物。

此实施方案的步骤包括：步骤(b1)-通过使式(III)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成式(Vc)的化合物中的吲哚基；步骤(b3)-通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将式(Vc)的化合物中的吲哚环酰胺化以提供式(Vd)的化合物；并且步骤(b2)-将与式(Vd)的化合物的哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成式(V)的化合物中的伯胺基。

此实施方案的步骤包括：步骤(b1)和步骤(b2)-通过使式(III)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成吲哚基，并且将与哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成伯胺基来提供式(Va)的化合物；并且步骤(b3)-通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将式(Va)的化合物中的吲哚环酰胺化以提供式(V)的化合物。步骤(b1)和步骤(b2)同时或以同时和按顺序的组合进行。

此实施方案的步骤包括：步骤(b1)和步骤(b3)-通过使式(III)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成吲哚基，并且将-OR₃基团转化成-NH₂以提供式(Vd)的化合物；并且将与哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成伯胺基来提供式(V)的化合物。步骤(b1)和步骤(b3)同时或以同时和按顺序的组合进行。

此实施方案的步骤包括：步骤(b1)-通过使式(III)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成式(Vc)的化合物中的吲哚基；并且步骤(b2)和步骤(b3)-将与哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护，并且通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将吲哚环酰胺化以提供式(V)的化合物。步骤(b2)和步骤(b3)同时或以同时和按顺序的组合进行。

此实施方案的步骤包括：步骤(b2)-将与式(III)的化合物的哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成式(IIIb)的化合物中的伯胺基；步骤(b1)-通过使式(IIIb)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成式(Va)的化合物中的吲哚基；并且步骤(b3)-通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将式(Va)的化合物中的吲哚环酰胺化以提供式(V)的化合物。

此实施方案的步骤包括：步骤(b3)-通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将式(III)的化合物中的苯环酰胺化以提供式(IIIc)的化合物；步骤(b1)-通过使式(IIIc)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成式(Vd)的化合物中的吲哚基；步骤(b2)-将与式(Vd)的化合物的哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成式(V)的化合物中的伯胺基。

此实施方案的步骤包括：步骤(b2)和步骤(b3)-将与哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成伯胺基，并且将-OR₃基团转化成-NH₂以提供式(IIId)的化合物；并且通过使式(IIId)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成吲哚基并且提供式(V)的化合物。步骤(b2)和步骤(b3)同时或以同时和按顺序的组合进行。

此实施方案的步骤包括：步骤(b3)-通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将式(III)的化合物中的苯环酰胺化以提供式(IIIc)的化合物；步骤(b2)-将与式(IIIc)的化合物的哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成式(IIId)的化合物中的伯胺基；并且步骤(b1)-通过使式(IIId)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成式(V)的化合物中的吲哚基。

此实施方案的步骤包括：步骤(b2)-将与式(III)的化合物的哌啶环附接的-NR₄R₅胺基脱保护以形成式(IIIc)的化合物中的伯胺基；步骤(b3)-通过将-OR₃基团转化成-NH₂来将式(IIIb)的化合物中的苯环酰胺化以提供式(IIId)的化合物；并且步骤(b1)-通过使式(IIId)的化合物与式(IVa)的化合物或式(IVb)的化合物反应进行吲哚化以形成式(V)的化合物中的吲哚基。

在步骤(b3)中，将-OR₃基团转化成-NH₂。此步骤可以直接进行，或者可替代地可以经由一种或多种中间体进行。步骤(b3)的间接方法包括将-OR₃基团转化成-NR₆R₇，并且然后将-NR₆R₇基团转化成-NH₂，其中R₆和R₇单独地选自H、苄基、4-甲氧基苄基4-甲氧基苯基、烯丙基、酰基、甲酰基、-OH、-OR、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、和-S(O)₂R，条件是R₆和R₇中的至少一个不是H。(b3)的间接方法的例子包括：

和

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中在步骤(b1)中使用式(IVa)的化合物。此实施方案中包括其中X₂是Cl、Br、I、-OH、酰氧基、或三烷基硅氧基的方法。此实施方案中包括其中X₂是Cl、Br、I、或-OH的方法。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中在步骤(b1)中使用式(IVb)的化合物。此实施方案中包括其中R₈是H或C_1-3烷基的方法。此实施方案中还包括其中R₈是H或-CH₃的方法。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中在步骤(b1)中使用式(IVb)的化合物并且R₈是芳基。此实施方案中包括其中R₈是苯基的方法。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中X₁是卤素、-NO₂、-OS(O)₂R；并且R是C_1-3烷基。此实施方案中包括其中X₁是卤素的方法。此实施方案中还包括其中X₁是F、Cl、或Br的方法。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中X₂是Cl、Br、I、-OH、-OS(O)₂R、酰氧基、或三烷基硅氧基；并且R是C_1-3烷基或芳基。此实施方案中包括其中X₂是-OH、Cl、Br、或I的方法。此实施方案中还包括其中X₂是-OH的方法。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中R₂是H或苄基。此实施方案中包括其中R₂是H的方法。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中R₃是H或-CH₃。此实施方案中包括其中R₃是-CH₃的方法。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中R₄是H；并且R₅是苄基、叔丁氧基羰基、或苄氧基羰基。此实施方案中包括其中R₄是H的方法；并且R₅是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中R₁是H；R₂是H；R₃是-CH₃；R₄是H；R₅是叔丁氧基羰基；X₁是F；并且X₂是-OH。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中提供式(III)的化合物，其中R₁是H；R₂是H；R₄是H；并且R₅是H。在此实施方案中，式(III)的化合物可以作为酸式盐提供。式(III)的化合物的合适酸式盐包括由HCl、HBr、H₂SO₄、酒石酸、富马酸、和硼酸形成的盐。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中提供式(Vc)的化合物，其中R₄是H；并且R₅是H。在此实施方案中，式(Vc)的化合物可以作为酸式盐提供。式(Vc)的化合物的合适酸式盐包括由二苯基磷酸和盐酸形成的盐。

在一个实施方案中，提供了第一方面或第二方面的方法，其中式(V)的化合物作为酸式盐提供。实施方案中包括作为由HCl形成的酸式盐提供的式(V)的化合物。

步骤(a)：用于制备式(III)的化合物的方法

可以使用各种合成条件来通过使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应制备式(III)的化合物。

式(I)的化合物与式(II)的化合物之间的反应可以在各种合成佐剂的存在下进行，这些合成佐剂包括例如有机碱，诸如二异丙基乙胺、吡啶、二环己基甲胺、2,6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷、和1-甲基咪唑，无机碱，诸如磷酸氢二钾、乙酸钙、碳酸钙、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸锂、碳酸锂、乙酸镁、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、和磷酸钾。其他合成佐剂包括亲核催化剂，如4-二甲基氨基吡啶和二氮杂双环辛烷；以及过渡金属催化剂如有或没有适当配体的Pd、Ni或Cu。

用于提供式(III)的化合物的式(I)的化合物与式(II)的化合物之间的反应可以在各种溶剂或其混合物中进行。合适的溶剂的例子包括但不限于极性非质子溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、环丁砜、四甲基脲、和N-甲基吡咯烷酮；醚类溶剂，诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、二噁烷、苯甲醚、和二乙氧基甲烷；卤代溶剂，诸如氯苯、三氟甲苯、和1,2-二氯苯；酯类溶剂，诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、和乙酸丁酯；醇类溶剂，诸如叔戊醇和1-丙醇；和其他溶剂，诸如乙腈、甲苯、和环己酮；以及其混合物。优选的溶剂包括极性非质子溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、环丁砜、四甲基脲、和N-甲基吡咯烷酮；醚类溶剂，诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、二噁烷、苯甲醚、和二乙氧基甲烷；和醇类溶剂，诸如叔戊醇和1-丙醇。更优选的溶剂包括极性非质子溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、环丁砜、四甲基脲、和N-甲基吡咯烷酮。

式(I)的化合物与式(II)的化合物之间的反应的合适反应温度包括在从约40℃至约140℃的范围内、优选在从约60℃至约120℃、并且更优选从约90℃至约110℃的范围内的温度。

可通过本领域已知的各种方法将式(III)的化合物分离和/或纯化。合适的方法包括色谱法、结晶、过滤、和蒸馏。

步骤(b)：用于制备式(V)的化合物的方法

用于将式(III)的化合物转化成式(V)的化合物的方法包括3个步骤，包括吲哚化(步骤(b1))，将哌啶基-NR₄R₅胺基脱保护(步骤(b2))；并且通过将-OR₃基团转化成-NH₂进行酰胺化(步骤(b3))。这三个步骤可以任何顺序进行，连续地或同时地。

在这三个反应的每一个中可以使用各种合成条件。

步骤(b1)的吲哚化反应可以在各种合成佐剂的存在下进行，这些合成佐剂包括例如二苯基磷酸、二苄基磷酸、二苯基次膦酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸、氯化锡(II)、三氟甲磺酸锡(II)、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铋、氯化锆、氯化钛、三氟甲磺酸钪、和三氟甲磺酸铁(III)。

步骤(b1)的反应可以在各种溶剂或其混合物中进行。合适的溶剂的例子包括但不限于醚类溶剂，诸如甲基-四氢呋喃(Me-THF)、四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甘醇二甲醚、和苯甲醚；烃类溶剂，诸如甲苯；卤代溶剂，诸如三氟甲苯和氯苯；醇类溶剂，诸如异丙醇；酯类溶剂，诸如乙酸异丙酯和乙酸丁酯；和其他溶剂，诸如乙酸或乙腈；以及其混合物。优选的溶剂包括醚类溶剂，诸如Me-THF、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚、和苯甲醚；和烃类溶剂，诸如甲苯。更优选的溶剂包括烃类溶剂，诸如甲苯。

步骤(b1)反应的合适反应温度包括在从约40℃至约100℃的范围内、优选在从约50℃至约90℃、并且更优选在从约60℃至约80℃的范围内的温度。

步骤(b2)的脱保护反应可以在各种合成佐剂的存在下进行，这些合成佐剂包括例如二苯基磷酸、二苄基磷酸、二苯基次膦酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸、氯化锡(II)、三氟甲磺酸锡(II)、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铝、三氟甲磺酸铋、氯化锆、氯化钛、三氟甲磺酸钪、和三氟甲磺酸铁(III)。

步骤(b2)的反应可以在各种溶剂或其混合物中进行。合适的溶剂的例子包括但不限于醚类溶剂，诸如醚类溶剂，诸如Me-THF、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚、和苯甲醚；烃类溶剂，诸如甲苯；卤代溶剂，诸如三氟甲苯和氯苯；醇类溶剂，诸如异丙醇；酯类溶剂，诸如乙酸异丙酯和乙酸丁酯；和其他溶剂，诸如乙酸或乙腈；以及其混合物。优选的溶剂包括醚类溶剂，诸如Me-THF、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚、和苯甲醚；和烃类溶剂，诸如甲苯。更优选的溶剂包括烃类溶剂，诸如甲苯。

步骤(b2)反应的合适反应温度包括在从约40℃至约100℃的范围内、优选在从约50℃至约90℃、并且更优选在从约60℃至约80℃的范围内的温度。

步骤(b3)的酰胺化反应可以在各种合成佐剂的存在下进行，这些合成佐剂包括例如甲酰胺钠或1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯。步骤(b3)的反应可以在各种溶剂或其混合物中进行。合适的溶剂的例子包括但不限于醚类溶剂，如THF和Me-THF；极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺；醇类溶剂，如甲醇；以及其混合物。

式(I)的化合物与式(II)的化合物之间的步骤(b3)反应的合适反应温度包括在从约0℃至约100℃的范围内、优选在从约10℃至约90℃、并且更优选在从约20℃至约80℃的范围内的温度。

在不脱离本发明的精神或基本属性的情况下，本发明可以其他特定形式实施。本发明包括本文提到的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，可以采用本发明的任何和所有实施方案与任何其他一种或多种实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。

定义

在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，出于清楚性原因而在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁性原因而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征还可以组合以形成其子组合。本文中标识为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。

除非本文另有明确说明，否则以单数形式做出的提及还可包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指一个/种、或一个/种或多个/种。

如本文所用，相“化合物和/或其盐”是指至少一种化合物、至少一种化合物的盐、或其组合。例如，式(I)的化合物和/或其盐包括一种式(I)的化合物；两种式(I)的化合物；一种式(I)的化合物的盐；一种式(I)的化合物和该式(I)的化合物一种或多种盐；以及一种式(I)的化合物的两种或更多种盐。

除非另有说明，否则具有未满足的化合价的任何原子被假定为具有足以满足这些化合价的氢原子。

本文所阐述的定义优先于通过援引方式并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请公开物中所阐述的定义。

下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书中单独地或作为较大基团的一部分使用(除非它们在特定情况下另有限制)的术语。

在整个说明书中，本领域技术人员可以选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。

根据本领域中使用的惯例，本文的结构式中使用

来描绘作为部分或取代基与核或骨架结构附接的点的键。

如本文所用的术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子和从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、和4-甲基戊基。当符号“C”后面的下标中出现数字时，该下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数量。例如，“C_1-3烷基”表示具有1至3个碳原子的直链和支链烷基。

如本文所用的术语“芳基”是指通过除去与一个或多个芳香族环键合的一个氢而由含该一个或多个芳香族环的分子衍生的一组原子。具有两个或更多个环的杂芳基必须仅包含芳香族环。芳基的代表性例子包括但不限于苯基和萘基。芳环可以是未取代的，或者可以含有一个或多个取代基，如化合价所允许的。示例性取代基包括F、Cl、Br、I、-OH、C_1-6烷基、C_1-4氟烷基、-NO₂、-NH₂、和-O(C_1-3烷基)。

如本文所用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。苯环可以是未取代的，或者可以含有一个或多个取代基，如化合价允许的，取代基包括F、Cl、Br、I、-OH、C_1-6烷基、C_1-4氟烷基、-NO₂、-NH₂、和-O(C_1-3烷基)。

式(I)、(II)、(III)、(Vc)、和(V)的化合物可以形成酸式盐，这些酸式盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则对本发明化合物的提及应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐。药学上可接受的(即，无毒的，生理学上可接受的)盐是优选的。然而，其他盐可以是有用的，例如，在可在制备过程中使用的分离或纯化步骤中，并且因此被认为在本发明的范围内。式(I)、(II)、(III)、(Vc)、或(V)的化合物的盐可以例如通过以下方式形成：使式(I)、(II)、(III)、(Vc)、或(V)的化合物与一定量诸如等量的酸在其中沉淀盐的介质中或在水性介质中反应，接着进行冻干。

示例性的酸加成盐包括乙酸盐(诸如用乙酸或三卤乙酸形成的那些，例如，三氟乙酸)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(用盐酸形成)、氢溴酸盐(用溴化氢形成)、氢碘酸盐、马来酸盐(用马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(用甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如用硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(诸如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。

式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VII)的化合物可以作为非晶形固体或结晶固体提供。可以使用冻干来提供作为固体的化合物。

还应当理解，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VII)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、或(VII)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。此物理缔合物包含氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物、和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。

此外，可以分离并且纯化式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VII)的化合物(在其制备之后)以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VII)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，该组合物然后被如本文所描述的使用或配制。此类“基本上纯的”式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VII)的化合物在本文中也被认为是本发明的一部分。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示足够稳固以经受以有用纯度程度从反应混合物中分离并且配制成有效治疗剂的化合物。本发明旨在实施稳定的化合物。

本发明化合物旨在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。通过通用例子的方式并且在非限制情况下，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所描述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂替代在其他方面使用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH₃)还包括氘代甲基，诸如-CD₃。

实施例

本发明在以下实施例中被进一步限定。应当理解，该实施例仅以说明的方式给出。从以上讨论和实施例中，本领域技术人员可以确定本发明的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改以使本发明适应于各种用途和条件。因此，本发明不受下文所述的说明性实施例的限制，而是由所附权利要求限定。

缩写

anhyd. 无水的

aq. 水性

Bn 苄基

Boc 叔丁氧基羰基

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

DPPOH 磷酸二苯酯

Et 乙基

Et₃N 三乙胺

EtOH 乙醇

H或H₂ 氢

h、hr或hrs 小时

IPA 异丙醇

HPLC 高压液相色谱法

IPAc 乙酸异丙酯

LC 液相色谱法

LCMS 液相色谱质谱法

M 摩尔

mM 毫摩尔

Me 甲基

MeOH 甲醇

MeTHF 甲基四氢呋喃

MHz 兆赫

min. 分钟

mins 分钟

MS 质谱法

MTBE 甲基四丁基醚

NaOMe 甲醇钠

nM 纳摩尔

Ph 苯基

Ret Time或Rt 保留时间

sat. 饱和的

SFC 超临界流体色谱法

TBD 1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶

t-BuOH 叔丁醇

TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓

THF 四氢呋喃

实施例1

(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺

步骤1：(S)-2-氨基-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯的制备

向250mL ChemGlass反应器中装入2-氨基-4,5-二氟-苯甲酸甲酯(11.21g，59.90mmol)、N-[(3S)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(10g，49.930mmol)、磷酸氢二钾(10.44g，59.94mmol)、和二甲基亚砜(100mL，1400mmol)。将所得稀浆料加热至95℃-100℃并且在此温度下搅动25小时。将混合物冷却至50℃。添加甲醇(100mL)并且接着缓慢添加水(50mL)。将混合物在50℃下老化30分钟产生稠的白色浆料。将另外的水(150mL)缓慢加入到上述混合物中并且在50℃下搅动1小时。将浆料在1小时内冷却至20℃并且在此温度下老化4小时。将浆料过滤。将湿饼用在水中的25％MeOH(30mL)、水(100mL)洗涤并且在60℃下在真空下干燥24h。获得(S)-2-氨基-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯，为白色固体(7g，产率：72.5％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₃)δ7.34(d,J＝14.6Hz,1H),6.27(d,J＝7.3Hz,1H),3.83-3.71(s,3H),3.68-3.57(m.,1H),3.50-3.40(m 1H),3.39-3.31(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.86-2.70(m,1H),2.64(t,J＝10.0Hz,1H),1.97-1.84(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.44(s,9H),1.38(m,1H)。LC-MS[M+H]368。

步骤2：(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯的制备

向反应器中装入(S)-2-氨基-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯(5.0g)、DPPOH(磷酸二苯酯，6.81g，2当量)和3-羟基丁酮(1.2当量，1.44g)，接着添加乙酸异丙酯(100mL，20mL/g)。允许温热混合物至70℃至75℃，产生黄色溶液。将该溶液在70℃至75℃下搅拌30h以完成环化。添加水(2mL)并且将混合物在70℃下经24h老化以除去Boc基团。将混合物冷却至室温。接下来，添加20％K₃PO₄水溶液(50mL)并且将混合物搅拌15min。将有机层分离并且用水(50mL)洗涤。然后将有机层在真空(200托)下浓缩至约50mL。将所得浆料在50℃下搅拌2h，并且然后经1h添加庚烷(100mL)。将混合物冷却至室温，搅拌20h，并且然后过滤。将饼用庚烷(50mL)洗涤。获得(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯，DPPOH盐，为浅黄色固体。将湿饼添加到反应器中。添加乙酸异丙酯(100mL)，接着添加K₃PO₄水溶液(4g，在50mL水中)。将混合物在室温下搅拌约半小时，产生两相澄清溶液(对于水溶液，pH>10)。将有机层分离并且用水(50mL)洗涤，并且然后在真空下浓缩至15mL的体积。将所得浆料在室温下搅拌4h，然后经1h添加庚烷(75mL)。将混合物在室温下老化24h，然后浓缩至约50mL体积。将浆料过滤。将饼用20mL庚烷洗涤并且在50℃下在真空下干燥24h。获得(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯，为浅黄色固体(2.76g，产率：69％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),7.33(d,J＝13.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.14(br.m.,1H),3.07-2.90(m,2H),2.84(br.m.,1H),2.70(br.m.,1H),2.35(s,3H),2.33(s,3H),1.87(br.m.,1H),1.67(br.m.,3H)。LC-MS：M+H＝320。

替代性制备：

步骤2：(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸乙酯三氟乙酸盐的制备

向反应器中装入(S)-2-氨基-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸乙酯(1.0g，限量试剂)、DPPOH(磷酸二苯酯，1.97g，3.0当量)和3-羟基丁酮(1.4当量，0.32g)，接着添加甲苯(20mL，20mL/g)。允许温热混合物至80℃-90℃，产生黄色溶液。将该溶液在80℃-90℃下搅拌10h以完成环化。添加水(0.4mL，0.4ml/g)并且将混合物在80℃-90℃下老化8小时。将混合物冷却至室温。接下来，添加20％K₃PO₄水溶液(15mL，15mL/g)并且将混合物搅拌0.5小时。将有机层分离，并且将水层用甲苯(7.5mL，7.5mL/g)洗涤。向合并的有机层中添加水(10mL，10mL/g)并且将混合物搅拌0.5小时。将有机层分离。向有机层中添加水(10mL，10mL/g)并且将混合物搅拌0.5小时。将有机层分离。将有机层在真空(100托)下浓缩至约8mL(8ml/g)。浓缩后，将反应混合物冷却至20℃-25℃并且添加MTBE(20mL，20mL/g)。缓慢添加三氟乙酸(1.2当量，0.36g)，以使盐维持温度在20℃-25℃。将所得浆料老化4小时并且然后过滤。将过滤的固体用MTBE(8mL，8mL/g)洗涤，并且将饼在50℃下在真空下干燥。获得(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸酯三氟乙酸盐，为白色至棕褐色结晶材料(85％产率，1.0g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.74(s,1H),8.16-7.88(m,2H),7.37(d,J＝13.6Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.18-3.01(m,3H),2.96(br s,1H),2.35(s,6H),2.30(s,1H),2.12(br d,J＝9.3Hz,1H),1.78(br s,2H),1.45-1.31(m,4H),1.10(s,1H)。¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ165.1,165.1,158.4,158.1,135.4,134.7,134.6,132.2,128.8,128.2,126.9,126.8,118.7,115.7,110.6,110.3,108.7,108.6,106.6,106.5,83.5,79.8,60.5,54.9,51.7,48.7,47.2,28.4,26.8,23.6,14.2,11.1,10.2。

步骤3A：(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的制备

向40mL小瓶中装入(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.5g，4.70mmol)，接着添加N,N-二甲基甲酰胺(12.0mL，8.0mL/g)。将该小瓶用N₂吹扫。添加甲酰胺(1.49mL，37.6mmol)接着添加在甲醇中的甲醇钠溶液(35wt％，1.29mL，3.76mmol)。将所得溶液在50℃下经8小时加热。将反应混合物冷却至室温，并且用水(12.0mL，8.0mL/g)淬灭反应。向混合物中添加2-甲基四氢呋喃(30mL，20mL/g)剧烈摇动混合物。分离各层，并且将水层用2-甲基四氢呋喃(15mL，10mL/g)再萃取两次。然后将有机萃取物用盐水和水(各15mL，10mL/g)洗涤。蒸发有机层。将固体在60℃下在真空下干燥，得到(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺，为黄色固体(1.04g，69％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.60(br.s.,1H),7.91(br.s.,1H),7.40(d,J＝14.0Hz,1H),7.32(br.s.,1H),3.10(br.s.,1H),2.98(br.s.,2H),2.82(br.s.,1H),2.68(br.s.,1H),2.34(br.s.,3H),2.30(br.s.,3H),1.88(br.s.,1H),1.67(br.s.,2H),1.45(br.s.,2H),1.05(br.s.,1H)。LCMS[M+H]305.24。

步骤3B：(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的替代性制备

向100mL Hastelloy高压EasyMax反应器中装入(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.5g，4.70mmol)，接着添加在甲醇中的7N氨溶液(45.0mL，30.0mL/g)，接着添加1,3,4,6,7,8-六氢-2H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(1.33g，9.39mmol)。将反应器密封并且用N₂吹扫3次。然后将反应器加热至80℃持续24小时。将反应混合物冷却至室温，并且将容器内容物用N₂吹扫3次。将挥发物浓缩至约6mL(4mL/g)并且添加水(24mL，16mL/g)。收集黄色沉淀物并且将其过滤。将沉淀物用甲醇/水混合物(20:80v/v，6mL，4mL/g)并且然后用水(18mL，12mL/g)洗涤。将固体在60℃下在真空下干燥，得到(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺，为黄色结晶材料(0.93g，62％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.60(br.s.,1H),7.91(br.s.,1H),7.40(d,J＝14.0Hz,1H),7.32(br.s.,1H),3.10(br.s.,1H),2.98(br.s.,2H),2.82(br.s.,1H),2.68(br.s.,1H),2.34(br.s.,3H),2.30(br.s.,3H),1.88(br.s.,1H),1.67(br.s.,2H),1.45(br.s.,2H),1.05(br.s.,1H)。LCMS[M+H]305.24。

替代性制备：

步骤3C：(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺2-丁炔酸盐的制备

将(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸乙酯三氟乙酸盐(1.0g，限量试剂)和甲酰胺(5mL，5mL/g)添加到经氮气惰化的反应器中。将温度维持在20℃-25℃。向反应器中添加20wt％叔丁醇钾在THF中的溶液。允许反应混合物静置6小时。向反应混合物中添加Me-THF(15mL，15mL/g)和12.5wt％NaCl水溶液(5mL，5mL/g)。将反应混合物搅拌0.5小时。分离有机层，添加5wt％NaCl水溶液(1mL，1mL/g)和0.25N NaOH水溶液(4mL，4mL/g)，并且然后搅拌0.5小时。分离有机层，并且添加5wt％NaCl水溶液(5mL，5mL/g)，将混合物搅拌0.5小时，并且分离有机相。将富有机相在100毫托的压力下用Me-THF干燥蒸馏，获得在5mL Me-THF体积下在1.5-4wt％范围内的KF。通过添加Me-THF(10mL，10mL/g)和EtOH(4mL，4mL/g)将体积调节至15mL Me-THF。然后，添加2-丁炔酸(1.0当量，0.19g)并且将混合物搅动10小时。将所得浆料过滤。将饼用Me-THF(10mL，10mL/g)洗涤并且在75℃下在真空下干燥，得到(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺2-丁炔酸盐(0.7g，80％产率)，为白色结晶粉末。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.68(s,1H),7.98(brs,1H),7.50-7.32(m,2H),3.32(br d,J＝8.6Hz,2H),3.21(br t,J＝10.5Hz,1H),3.13-2.89(m,3H),2.32(d,J＝5.1Hz,5H),2.11(br d,J＝10.9Hz,1H),1.81-1.67(m,4H),1.55-1.28(m,1H)。

步骤4A：(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的制备

向反应器-1中装入N,N-二甲基甲酰胺(DMF，12.77kg，13.5L)。将反应器-1用N₂吹扫至惰性。装入(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺(3.0kg，1.0当量)，接着装入2-丁炔酸(0.854kg，1.04当量)。将反应器-1用DMF(1.42kg，1.5L)冲洗。将混合物用N₂喷射20min。装入三乙胺(2.99kg，3.0当量)，接着装入DMF冲洗液(1.42kg，1.5L)。装入TBTU(四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓，3.256kg，1.04当量)，接着装入DMF冲洗液(1.42kg，1.5L)。将反应混合物在20℃下搅动1.5h。将MeTHF(46.44kg，60L)加入到批料中。在20℃下用LiCl(20wt％，26.76kg，24L)淬灭反应。将底部水层作为废物排出。将有机层用2N HCl溶液(24.48kg，24L)、10wt％碳酸氢钠溶液(25.44kg，24L)和去离子水(24.0kg，24L)洗涤。将THF(26.61kg，30L)装入到反应器-1中。将在MeTHF/THF中的富有机物流精滤(polish filtered)。将该流在75-100托下蒸馏至15L。在15L下用THF进料(39.92kg，45L)进行恒定体积蒸馏。将该流加热至60℃持续1小时并且冷却至50℃。经2h缓慢装入MTBE(33.30kg，45L)。将浆料在50℃下老化4h并且经2h内冷却至20℃，并且在20℃下老化>2h。过滤第一滴浆料并且将其用MTBE(8.88kg，12L)冲洗两次。将湿饼在25毫巴真空下60℃至70℃干燥过夜(>15h)。将反应器-1用IPA彻底清洗。将干饼装入反应器-1中，接着装入IPA(47.10kg，60L)。将批料加热至60℃以实现完全溶解并且冷却至40℃。将富有机物(24L)转移至反应器-2进行结晶。使用来自反应器-1的剩余富有机物作为蒸馏进料，在24L恒定体积和100毫巴下蒸馏该流。蒸馏完成后，将批料加热至60℃，在60℃下老化2h，经2h冷却至20℃，并且在20℃下经2h老化。将浆料过滤。使用IPA(1.18kg)冲洗反应器并且将饼洗涤。将湿饼在真空下在70℃和25毫巴下干燥持续>15h。将干燥饼(2.196kg，63.2％产率)作为灰白色结晶固体排出。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.62(s,1H),8.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(s,1H),3.88(m,1H),3.11(t,J＝8.0Hz,1H),3.0(m,1H),2.96(m,1H),2.78(t,J＝10.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),1.92(s,3H),1.86(m,1H),1.31(m,1H),1.70(m,2H)；¹³C NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ168.2,153.2,151.9,134.4,133.2,132.1,126.5,112.3,108.4,106.0,82.3,75.7,56.9,51.9,46.3,29.7,24.4,11.1,10.2,3.0；LC-MS：M+H＝371.2。

步骤4B：(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺替代性制备

向反应器-1中装入N,N-二甲基甲酰胺(DMF 4.5mL，4.5mL/g)。将反应器-1用N₂吹扫至惰性。装入(S)-4-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺2-丁炔酸盐(1.0g，限量试剂)，接着装入2-丁炔酸(0.065g，0.3当量)。将混合物用N₂惰化20min。装入N-甲基吗啉(0.78g，3.0当量)。接下来，经0.5h装入二苯基次膦酰氯(0.79g，1.3当量)同时将反应温度维持20℃-25℃。将反应混合物在20℃下搅动1.5小时。将Me-THF(14mL，14mL/g)加入反应混合物中。在20℃下添加NaCl水溶液(12.5wt％，6mL，6mL/g)将反应淬灭。将底部水层作为废物排出。将20℃的NaCl水溶液(12.5wt％，6mL，6mL/g)添加到有机层中，搅拌0.5小时，并且将底部水层排出到废物中。将去离子水(6mL，6mL/g)添加到有机层中，搅拌0.5小时，并且将底部水层排出到废物中。将THF(8mL，8mL/g)装入反应器-1中，并且将混合物在真空下浓缩以除去Me-THF和水，并且在4L/kg THF中重构。将混合物加热至60℃并且搅拌1小时；将温度降低至50℃并且添加MTBE(12mL，12mL/g)。将混合物老化4小时，同时将温度维持在50℃，并且然后冷却至室温。将固体过滤并且用MTBE(6.5mL，6.5mL/g)洗涤。将粗固体在70℃下在真空下干燥12小时。

将粗(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺装入反应器-2，接着装入THF(12mL，12mL/g)。将混合物搅拌0.5小时。将溶液精滤。将溶液在真空下浓缩以除去THF，并且在EtOH(7mL，7mL/g)中重构。添加(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺种子(0.01g，0.01g/g)，将混合物加热至60℃并且老化2小时。经4小时缓慢添加正庚烷(21mL，21mL/g)。将混合物在60℃下老化另外2小时，接着冷却至室温。将浆料过滤，用正庚烷(6mL，6mL/g)洗涤，并且在70℃下在真空下干燥12小时。将干饼(0.68g，71％产率)作为灰白色结晶固体排出。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ10.62(s,1H),8.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(s,1H),3.88(m,1H),3.11(t,J＝8.0Hz,1H),3.0(m,1H),2.96(m,1H),2.78(t,J＝10.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),1.92(s,3H),1.86(m,1H),1.31(m,1H),1.70(m,2H)；¹³C NMR(400MHz、DMSO-d₆)：δ168.2,153.2,151.9,134.4,133.2,132.1,126.5,112.3,108.4,106.0,82.3,75.7,56.9,51.9,46.3,29.7,24.4,11.1,10.2,3.0；LC-MS：M+H＝371.2。

申请人已发现一种用于制备(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺的新合成方法，该方法提供了显著的优点。

与WO 2016/065226中披露的方法相比，该新合成方法使用更少合成步骤(4对8)。

另外，本发明的方法提供了(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺，总产率为22％(步骤1：73.％，步骤2：69％，步骤3：69％，步骤4：63％)。相比之下，根据WO 2016/065226的方法制备(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺，该方法提供了(S)-4-(3-(丁-2-炔酰氨基)哌啶-1-基)-5-氟-2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酰胺，总产率为2.9％(步骤1：91％，步骤2：71％，步骤3：35％，步骤4：88％，步骤5：80％，步骤6：29％，步骤7：99％，步骤8：63％)。

此外，本发明的方法不包括任何过渡金属催化的步骤，无遗传毒性中间体，并且适应于大规模制造。相比之下，WO 2016/065226中披露的方法在方法步骤(8)中使用铅(Pb)并且在方法步骤8中包括有潜在遗传毒性的肼中间体。

相对于WO 2016/065226中披露的方法的大约12个月的估计制造周期时间，本发明的方法具有大约6个月的估计制造周期时间。

Claims

1.一种用于制备式(V)的化合物的方法：

包括以下步骤：

(a)使式(I)的化合物与式(II)的化合物：

反应以提供式(III)的化合物：

并且

(b2)将所述-NR₄R₅基团转化成-NH₂；并且

(b3)将所述-OR₃基团转化成-NH₂；

其中：

X₁是卤素、-NO₂、-OS(O)₂R、或-N₂ ⁺；

X₂是Cl、Br、I、-OH、-OS(O)₂R、酰氧基、或三烷基硅氧基；

R₃是H、C_1-8烷基、芳基、或杂芳基；

R₈是H、C_1-3烷基、或芳基；并且

各R独立地是C_1-3烷基或芳基。

2.根据权利要求1的方法，其中，在步骤(b)中，通过以下方式将所述式(III)的化合物转化成所述式(V)的化合物：

使所述式(III)的化合物与所述式(IVa)的化合物或所述式(IVb)的化合物反应，并且将所述-NR₄R₅基团转化成-NH₂，以连续或同时的顺序或者两者，以提供式(Va)的化合物

并且将与所述式(Va)的化合物附接的所述-OR₃基团转化成-NH₂以提供所述式(V)的化合物。

3.根据权利要求1的方法，其中，在步骤(b)中，通过以下方式将所述式(III)的化合物转化成所述式(V)的化合物：

将与所述式(III)的化合物附接的所述-OR₃基团转化成-NR₆R₇以提供所述式(IIIa)的化合物：

使所述式(IIIa)的化合物与所述式(IVa)的化合物或所述式(IVb)的化合物反应以提供式(Vb)的化合物：

并且将与式(Vb)的化合物附接的所述-NR₄R₅基团和所述-NR₆R₇基团中的每个转化成-NH₂，以连续或同时的顺序或者两者；其中R₆和R₇单独地选自H、苄基、4-甲氧基苄基4-甲氧基苯基、烯丙基、酰基、甲酰基、-OH、-OR、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或-S(O)₂R。

4.根据权利要求1的方法，其中，在步骤(b1)中，所述吲哚基是通过与所述式(IVa)的化合物反应形成的。

5.根据权利要求1的方法，其中，在步骤(b1)中，所述吲哚基是通过与所述式(IVb)的化合物反应形成的。

6.根据权利要求1的方法，还包括使式(V)的化合物与(VI)的化合物

反应以提供式(VII)的化合物：

的步骤；

其中X₃是-OH、halo、-OCH₃、-O(芳基)、-OC(O)R、-OS(O)₂R、-OS(O)R、-OP(O)R₂、或-OP(O)(OR)₂。

7.一种具有式(Va)的结构的化合物：

或其盐，其中：

R₃是未取代的或被一个或多个R_a取代的C_1-6烷基、未取代的或被一个或多个R_a取代的苄基、或甲硅烷基；并且

各R_a独立地是F或Cl。