CN108601355A - 制备激酶抑制剂及其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了对治疗受试者的疾病，例如，眼科疾病如青光眼和高眼压症有用的一些化合物的合成方法。

Description

制备激酶抑制剂及其中间体的方法
技术领域
本公开涉及制备式(I)所示的化合物的方法。这些化合物可用于治疗眼睛(如青光眼和高眼压症)、呼吸系统、心血管系统、皮肤疾病和病症以及以异常生长为特征的疾病，如癌症。
背景技术
需要提供一种以高效的、可调整的和可再现的中的至少一种或多种方式制备本公开的化合物的方法，其允许大规模制备。
发明内容
一方面，本申请公开的是一种合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中A是被选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基；
所述方法包括：
(a)将式(II)化合物，其中PG是氮保护基团，
与6-氨基异喹啉反应以形成式(III)化合物，
(b)除去氮保护性基团以形成式(I)化合物。
另一方面，本申请公开了一种合成式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数；
所述方法包括：
(a)使式(II-a)化合物与6-氨基异喹啉反应以形成式(III-a)化合物，
其中，每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数；
(b)除去氮保护性基团以形成式(I-a)化合物。
另一方面，本申请公开了一种合成式(XI)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中A是被选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基；
所述方法包括：
(a)将式(XII)化合物，其中PG是氮保护性基团，
与6-氨基异喹啉反应以形成式(XIII)化合物，
和
(b)除去氮保护性基团以形成式(XI)化合物。
另一方面，本申请公开了一种合成式(XI-a)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数；
所述方法包括：
(a)将式(XII-a)化合物
与6-氨基异喹啉反应以形成式(XIII-a)化合物，
其中，每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数；和
(b)除去氮保护性基团以形成式(XI-a)化合物。
另一方面，本申请公开了一种用于形成酰胺或酯键的方法，该方法包括在和碱存在下使胺或醇与羧酸反应。
另一方面，本申请公开了一种合成α-烷基化酰亚胺的方法，其包括使恶唑烷基酰亚胺与反应。
另一方面，本申请公开了所要求保护的方法中使用的各种中间体。
详细描述
本文公开了合成式(I)化合物的方法。式(I)化合物可以以高效的产生大量式(I)化合物的方式合成。式(I)化合物可用于治疗或预防激酶相关疾病和/或病症。这些包括眼睛(例如青光眼和高眼压症)、呼吸系统、心血管系统、皮肤疾病和病症，以及以异常生长为特征的疾病，如癌症。
1.定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学用语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。如有冲突，以本文(包括定义)为准。下面描述了合适的方法和材料，尽管与本文所述的相似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献的全部内容通过引用并入本文。本文公开的材料、方法和实施例仅是说明性的而不是限制性的。
如本文所使用的用语“包含”、“包括”、“具有”、“有”、“可以”、“含有”和其变体旨在成为开放式的、不排除其他行为或结构可能性的过渡性短语、用语或词语。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数形式。本公开还构思了“包括”，“由......组成”和“基本上由...组成”的其他实施例，无论是否明确说明，这些实施例或元素也存在于本文中。
与量相关使用的修饰词“约”包括规定的数值在内，并且具有由上下文规定的含义(例如，它至少包括与特定量的测量相关的误差程度)。修饰语“约”也应该被认为是公开了由两个端点的绝对值定义的范围。例如，表述“从约2到约4”还公开了“从2到4”的范围。用语“约”可以指所指数字的正负10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，以及“约1”可表示0.9-1.1。“约”的其他含义可从上下文明显看出，例如四舍五入，因此，例如“约1”也可以表示从0.5至1.4。
下面更详细地描述特定官能团和化学用语的定义。为了本公开的目的，化学元素根据元素周期表(CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版)在封面内进行识别，特定官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的官能团和反应性公开在Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito,1999；Smith and March March's Advanced Organic Chemistry,5thEdition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；Carruthers,Some ModernMethods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987；其全部内容通过引用并入本文。
本文所用的用语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
本文所用的用语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。用语“低级烷基”或“C1-6-烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。用语“C3-7支链烷基”是指含有3至7个碳原子的支链烃。用语“C1-4-烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。烷基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子，例如2至5个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH＝-。亚烷基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键和1至10个碳原子的直链或支链不饱和烃链。用语“低级烯基”或“C2-6-烯基”是指含有至少一个碳-碳双键和1至6个碳原子的直链或支链烃。烯基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“烷氧基烷基”是指通过如本文所定义的烷基基团与母体分子部分连接的如本文所定义的烷氧基。
本文所用的用语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键和1至10个碳原子的直链或支链不饱和烃链。用语“低级炔基”或“C2-6-炔基”是指含有至少一个碳-碳三键和1至6个碳原子的直链或支链烃。炔基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“芳基”是指苯基或二环稠合环体系。二环稠合环体系的例子是与母体分子部分连接的苯基，并与本文定义的环烷基、如本文定义的苯基、杂芳基或本文定义的杂环稠合。芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、萘基、苯基、喹啉基和四氢喹啉基。芳基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“环烷基”是指含有三至十个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环体系。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。环烷基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“环烯基”是指含有三至十个碳原子、零个杂原子和至少一个双键的碳环体系。环烯基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“氟代烷基”是指通过如本文所定义的烷基基团与母体分子部分连接的至少一个氟原子。氟代烷基的代表性实例包括但不限于氟烷基。
本文所用的用语“氟代烷氧基”是指通过如本文所定义的烷氧基与母体分子部分连接的至少一个氟原子。
本文所用的用语“烷氧基氟代烷基”是指通过如本文所定义的氟代烷基与母体分子部分连接的如本文所定义的烷氧基。
本文所用的用语“卤素”或“卤代”是指Cl、Br、I或F。
本文所用的用语“卤代烷基”是指通过如本文所定义的烷基基团与母体分子部分连接的至少一个卤素原子。
本文所用的用语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个碳原子已被选自S、O、P和N的杂原子替代。杂烷基的代表性实例包括但不限于不限于烷基醚、仲烷基和叔烷基胺、酰胺和烷基硫化物。杂烷基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“杂芳基”是指芳族单环或芳族双环体系。芳族单环是含有至少一个独立地选自N、O和S(例如独立地选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子)的杂原子的五元或六元环。五元芳族单环有两个双键，六元芳族单环有三个双键。双环杂芳基的实例为与母体分子部分连接的单环杂芳基环并且与本文定义的单环环烷基，本文定义的单环芳基，本文定义的单环杂芳基或本文定义的单环杂环稠合。杂芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基，吡啶基(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基、噻唑基、异喹啉基和喹啉基。杂芳基可以是取代的或未取代的。
本文所用的用语“杂环”或“杂环的”意指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个杂原子(其独立地选自由O、N和S组成的组)的三元、四元、五元、六元、七元或八元环。三元或四元环含有0或1个双键，以及一个选自由O、N和S组成的组的杂原子。五元环含有0或1个双键以及1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子。六元环含有0、1或2个双键以及1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子。七元和八元环含有0、1、2或3个双键以及1、2或3个选自由O、N和S组成的组的杂原子。杂环基团可以是取代或未取代的。
本文所用的用语“杂芳基烷基”是指通过本文所定义的烷基连接至母体分子部分的如本文所定义的杂芳基。
本文所用的用语“羟烷基”是指通过如本文所定义的烷基连接至母体分子部分的羟基。
本文所用的用语“芳基烷基”是指通过本文所定义的烷基连接至母体分子部分的如本文所定义的芳基。
在一些情况下，烃基取代基(例如，烷基或环烷基)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是取代基中碳原子的最小值，y是最大值。因此，例如，“C1--C3-烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。
用语“芳族胺”是指ArN(R)H，其中R是H或C1-4烷基。
用语“芳族醇”是指ROH，其中R是芳基。
用语“取代基”是指在基团的任何原子上的基团的“取代的”基团。任何原子都可以被取代。
用语“取代的”是指可以进一步被一个或多个非氢取代基取代的基团。取代基包括但不限于卤素、＝O、＝S、氰基、硝基、氟代烷基、烷氧基氟代烷基、氟代烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-COOH、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。
对于本文所述的化合物，基团和取代基可以根据原子和取代基所允许的化合价来选择，使得选择和取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发进行转化，例如通过重排、环化、消除等。
为了详述本文的数字范围，明确考虑具有相同精确度的每个介于二者之间的数字。例如，对于6-9的范围，除了6和9以外，还考虑数字7和8，对于6.0-7.0的范围，明确考虑数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
2.方法
A.式(I)化合物
一方面，本申请公开了一种合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中，A是被独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基。
在一个实施方案中，提供了一种方法，其包括将6-氨基异喹啉与式(II)化合物反应形成化合物式(III)，其中PG是氮保护性基团。化合物式(III)可以通过除去氮保护性基团而转化为式(I)化合物。所述氮保护性基团PG，可以是本领域已知的任何合适的氮保护性基团。在一些实施方案中，PG选自由叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(CBZ)和对甲氧基苄基羰基(Moz)组成的组。
在一些实施方案中，还可以包括式(II)化合物的合成。式(IV)化合物(其中T是手性助剂)的氨烷基化可以提供式(V)化合物，式(V)化合物可以通过除去手性助剂转化为式(II)化合物。
在一些实施方案中，式(VII)化合物可以通过2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸甲酯与式(VI)化合物的反应制备。式(VII)化合物可以转化为式(VIII)化合物，其中R1为卤素、ORa、OC(O)Rb、SRa或SC(O)Rb；其中Ra是H、烷基或芳基，并且Rb是烷基或芳基。式(IV)化合物可以依次由式(VIII)化合物得到，其中T是手性助剂。
B.式(I-a)化合物
在一个实施方案中，提供了式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐的合成：
其中每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；n是0至3的整数。在一些实施方案中，C1-4烷基可以是C1-4氟代烷基。
所述方法包括将6-氨基异喹啉与式(II-a)化合物(其中PG是氮保护基团)反应以形成式(III-a)化合物。式(III-a)化合物可以通过除去氮保护性基团转化为式(I-a)化合物。所述氮保护性基团PG，可以是本领域已知的任何合适的氮保护性基团。在一些实施方案中，PG选自由叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(CBZ)和对甲氧基苄基羰基(Moz)组成的组。
在一些实施方案中，还提供了式(II-a)化合物的合成。式(IV-a)化合物(其中T是手性助剂)的氨烷基化可以提供化合物式(V-a)，化合物式(V-a)可以通过除去手性助剂转化为式(II-a)化合物。
在一些实施方案中，提供了式(VII-a)化合物的合成。式(VII-a)化合物可以通过2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸甲酯与式(VI-a)化合物的反应制得。在一些实施方案中，式(VII-a)化合物可以转化为式(VIII-a)，其中R1为卤素、ORa、OC(O)Rb、SRa或SC(O)Rb；其中Ra是H、烷基或芳基，并且Rb是烷基或芳基。在一些实施方案中，式(IV-a)化合物可以依次由式(VIII-a)化合物得到，其中T是手性助剂。
在一些实施方案中，T可以是式(IX)化合物，
其中Z为S或O；B为S或O；Rc为氢、C1-4烷基或芳基；Rd为C1-C4烷基、C3-C7支链烷基、芳烷基或芳基。
具体地，T可以是式(IX-a)化合物，
其中Z为S或O；B为S或O；Rc为氢或芳基；Rd为C1-C4烷基、芳烷基或芳基。
更具体地，T可以选自由
组成的组。
在一个具体实施方案中，T是
C.化合物(1)
在一个实施方案中，公开的用于合成式(I)化合物的方法可以用于合成化合物(1)：
或其药学上可接受的盐。
6-氨基异喹啉可以与化合物(2)反应以形成化合物(3)。化合物(3)可以通过除去Boc保护性基团转化为化合物(1)。
在一些实施方案中，可以包括化合物(2)的合成。化合物(4)的氨烷化可以提供化合物(5)，化合物(5)可以通过除去手性助剂转化为化合物(2)。
在一些实施方案中，化合物(4)可以通过2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸甲酯与化合物(6)的反应制备。化合物(7)可以转化为化合物(8)。化合物(4)可以依次由化合物(8)得到。
在一个具体的合成式(I)化合物(例如，化合物(1))的方法的实施方案中，所述方法可以包括在EDC和DMAP的存在下2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸甲酯与2,4-二甲基苯甲酸偶联以形成化合物(7)。化合物(7)的甲酯可以用合适的碱(例如，例如金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)在合适的溶剂中选择性的水解以得到化合物(9)。合适地，水解条件包括作为碱的氢氧化锂和作为溶剂的THF和水的混合物。这些条件是有利的，因为它们有助于限制苄基酯的水解量。
在一些实施方案中，化合物(9)可以用氯化剂处理转化为酰基氯。氯化剂可以是草酰氯或亚硫酰氯。溶剂可以是氯化溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，或者它可以是非氯化溶剂如THF、乙醚、二恶烷或乙腈。氯化剂和溶剂可以是亚硫酰氯。合适地，所述氯化剂是草酰氯，溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃/二甲基甲酰胺的溶剂混合物。化合物(8)可以例如，通过重结晶纯化。合适的重结晶溶剂包括正庚烷。
在一些实施方案中，向(R)-4-苄氧基恶唑烷-2-酮中添加碱，然后在-90℃至50℃的温度下与化合物(8)反应以提供化合物(4)。用于添加到(R)-4-苄氧基恶唑烷-2-酮中的碱可以是NaH、LiH、KH、nBuLi、NaHMDS、LDA、三乙胺、乙基二异丙胺、甲基溴化镁、碳酸钠、碳酸铯、secBuLi、LiHMDS、叔丁醇钾、异丙醇钠或KHMDS。溶剂可以是THF、甲苯、乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚或其组合。合适地，用于添加到(R)-4-苄氧基唑烷-2-酮中的碱为nBuLi，溶剂为THF。
在一些实施方案中，化合物(4)可以用碱处理，然后在-50℃至-20℃的温度下添加N-Boc-1-氨甲基苯并三唑以提供非对映选择性形式的化合物(5)。用于处理化合物(4)的碱可以是LiHMDS、LDA或NaHMDS。溶剂可以是THF、甲苯、乙醚、乙腈、甲基叔丁基醚或其组合。合适地，用于处理化合物(4)的碱是LiHMDS，溶剂是THF。在一些实施方案中，路易斯酸可与碱一起加入以促进化合物(4)的去质子化以形成反应性中间体。可以以大于1:1，大于2:1，大于5:1，大于10:1，大于20:1的非对映体比率得到化合物(5)。如果需要，较少的非对映异构体可以通过标准纯化技术，例如，但不限于，重结晶和硅胶层析法。
在一些实施方案中，可通过加入适当的亲核试剂以除去恶唑烷酮手性助剂将化合物(5)转化为羧酸(2)。合适的亲核试剂是氢过氧化锂，其通过氢氧化锂与过氧化氢的原位反应形成。合适的亲核试剂允许以最小的或没有苄基酯的裂解的方式除去手性助剂。如果需要，化合物(2)，可以例如通过重结晶的方法进行纯化。
在一些实施方案中，可通过活化羧酸基团并与6-氨基异喹啉反应将化合物(2)转化成化合物(3)。羧酸基团可以通过各种试剂和条件来活化，包括转化为混合酸酐或酰卤，或使用标准酰胺偶联剂(例如EDCI、HOBT、DCC、DIC、HBTU和HATU)。合适地，羧酸基团是通过形成混合酸酐而被活化。在一些实施方案中，混合酸酐可以通过加入烷基氯甲酸酯例如1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯和碱，或者通过加入膦酸酐例如丙基膦酸酐和碱来形成。
在一些实施方案中，在0℃在6-氨基异喹啉存在下将膦酸酐和吡啶加入到化合物(2)中。在这种反应条件下可能形成可以与6-氨基异喹啉反应形成化合物(3)的反应性混合酸酐中间体。
在另一个实施方案中，在0℃在6-氨基异喹啉存在下，将1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯和可力丁加入到化合物(2)中。在一个实施方案中，将1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯加入到化合物(2)、6-氨基异喹啉和可力丁的混合物中。在这样的反应条件下，可以形成反应性混合酸酐中间体，其可以与6-氨基异喹啉反应形成化合物(3)。所使用的溶剂可以是单独的DMF，或与二氯甲烷或乙腈的组合，并且合适地，所用的溶剂是DMF。分离后，化合物(3)可以任选地通过硅胶柱层析法和/或重结晶纯化。
在一些实施方案中，可以通过添加合适的试剂以除去Boc保护基团来实现化合物(3)向化合物(1)的转化。合适地，使用酸来除去Boc保护基团。可以使用任何对除去Boc保护基有用的酸。用于除去Boc保护基的酸也可以促进化合物(1)的盐的形成。可以选择酸以便有利于除去保护基团并且还形成合适的药学上可接受的盐。合适地，在化合物(3)转化为化合物(1)中所用的酸包括至少2当量的甲基磺酸，从而得到化合物(1)的二甲基磺酸盐。甲基磺酸是特别有用的，因为以高产率形成期望产物并且副产物少、分解少。二甲基磺酸盐具有有益的性能，例如容易纯化，易于处理并且能够以大规模工艺以高重现性生产。
D、式(XI)化合物
另一方面，本申请公开了合成式(XI)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中A是被选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基。
所述方法包括将6-氨基异喹啉与式(XII)化合物(其中PG是氮保护基团)反应以形成式(XIII)化合物。式(XIII)化合物可以通过除去氮保护性基团转化为式(XI)化合物。所述氮保护性基团，PG，可以是本领域已知的任何合适的氮保护性基团。在一些实施方案中，PG选自由叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(CBZ)和对甲氧基苄基羰基(Moz)组成的组。
所述方法还包括式(XII)化合物的合成。式(IV)化合物(其中T是手性助剂)的氨烷化可以提供式(XV)化合物，式(XV)化合物可以通过除去手性助剂转化为式(XII)化合物。
在一些实施方案中，式(XI)化合物可以通过上面描述的合成式(I)化合物的方法获得。特别地，式(XV)化合物可以在式(IV)化合物转化为式(V)化合物的过程中作为次要产物形成。使用上面描述的反应步骤和方案，式(XV)化合物可以依次转化为式(XI)化合物。相应地，中间化合物，式(XII)化合物和(XIII)化合物，也可以在该方法中形成。
E.化合物式(XI-a)
在一些实施方案中，提供了式(XI-a)化合物或其药学上可接受的盐的合成：
其中每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；n是0至3的整数。在一些实施方案中，C1-4烷基为C1-4氟代烷基。
所述方法包括将6-氨基异喹啉与式(XII-a)化合物(其中PG是氮保护基团)反应形成式(XIII-a)化合物。式(XIII-a)化合物可以通过除去氮保护性基团而转化为式(XI-a)化合物。所述氮保护性基团，PG，可以是本领域已知的任何合适的氮保护性基团。在一些实施方案中，PG选自由叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(CBZ)和对甲氧基苄基羰基(Moz)组成的组。
本申请还包括式(XII-a)化合物的合成。式(IV-a)化合物(其中T是手性助剂)的氨烷化可以提供式(XV-a)化合物，式(XV-a)化合物可以通过除去手性助剂转化为式(XII-a)化合物。
在一些实施方案中，T可以是式(IX)化合物
其中，Z为S或O；B为S或O；Rc为氢、C1-4烷基或芳基，Rd为C1-C4烷基、C3-C7支链烷基、芳烷基或芳基。
在一些实施方案中，T可以是式(IX-b)化合物
其中，Z为S或O；B为S或O；Rc为氢或芳基，Rd为C1-C4烷基、芳烷基或芳基。
在一些实施方案中，T可以是选自由
组成的组。
在一个具体的实施方案中，T为
在一些实施方案中，式(XI-a)化合物可以通过上面描述的合成式(I-a)化合物的方法得到。特别地，式(XV-a)化合物可以在式(IV-a)化合物转化为式(V-a)化合物的过程中作为次要产物形成。使用上面描述的步骤和方案，化合物式(XV-a)可以依次转化为化合物(XI-a)。相应的，中间化合物，式(XII-a)化合物和(XIII-a)化合物，也可以在该方法中形成。
F.化合物(11)
在一些实施方案中，提供了化合物(11)或其药学上可接受的盐的合成方法。
所述方法包括将6-氨基异喹啉与化合物(12)反应以形成(13)。化合物(13)可以通过除去Boc保护性基团转化为化合物(11)。
在一些实施方案中，所述方法还包括化合物(12)的合成。向化合物(8)中添加手性助剂可以得到化合物(14)。化合物(14)的氨烷基化可以提供化合物(15)，化合物(15)可以通过除去手性助剂转化为化合物(12)。
在一些实施方案中，化合物(11)可以通过上面描述的合成化合物(1)的方法得到。特别地，化合物(16)可以在化合物(4)向化合物(5)的转化过程中作为次要产物形成。使用上面所述的步骤和方案，化合物(16)可以依次转化为化合物(11)。相应地，中间化合物，化合物(12)和(13)，也可以在该方法中形成。
另一方面，本发明提供了一种用于形成酰胺或酯键的方法，其包括在和碱的存在下将胺或醇与羧酸反应。通常认为胺和酯是非反应性的。在一个实施方案中，胺为芳族胺。在一个实施方案中，醇为芳族醇。1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯可以与易消旋化的羧酸，特别是α-芳香酸立体选择性偶联。
另一方面，本发明提供了一种合成α-烷基化酰亚胺的方法，包括使恶唑烷基酰亚胺与反应。
在上述结构和方案的描述中使用的缩写包括：Bn代表苄基；Ph代表苯基；Me代表甲基；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐；Boc代表叔丁基羰基；EDCI代表1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，HOBT代表羟基苯并三唑，CDI代表羰基二咪唑；DCC代表N,N'-二环己基碳化二亚胺；DIC代表N,N'-二异丙基碳二亚胺，HBTU代表2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；HATU代表1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐；DMAP代表二甲基氨基吡啶；LiHMDS代表六甲基二硅叠氮化锂；NaHMDS代表六甲基二硅叠氮钠；KHMDS代表六甲基二硅叠氮化钾；LDA代表二异丙基氨基锂；DMF代表甲基甲酰胺；以及THF代表四氢呋喃。
化合物和中间体可以通过有机合成领域技术人员公知的方法分离和纯化。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括，但不限于，例如在”Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry",5th edition(1989),by Furniss,Hannaford,Smith,andTatchell,pub.Longman Scientific&Technical,Essex CM20 2JE,England中所描述的在固体载体例如硅胶、氧化铝或烷基硅烷基团衍生的二氧化硅上的层析法，在高温或低温下用活性炭预处理的重结晶方法，薄层色谱法，不同压力下的蒸馏，真空升华和研磨。
公开的化合物可以具有至少一个碱性氮，由此该化合物可以用酸处理以形成所需的盐。例如，化合物可以在室温或高于室温下与酸反应以提供所需的盐，该盐沉积并在冷却后通过过滤收集。适用于该反应的酸的实例包括，但不限于，酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、阿卓乳酸(atrolactic)、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸或谷氨酸等。
每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所使用的特定反应物和所用反应物中的取代基而变化。在实施例部分提供了具体的步骤。反应可以用常规方式进行，例如，通过从残余物中除去溶剂并根据本领域中通常已知的方法进行进一步纯化，例如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研磨和层析法。除非另外说明，否则原料和试剂为商购获得或者可由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法由市售材料制备。常规实验，包括适当反应条件的操作、试剂和合成路线的顺序、对与反应条件不相容的任何化学官能团的保护、以及在该方法的反应顺序中的适当点的脱保护都包括在本发明的范围内。合适的保护性基团和使用这种合适的保护性基团保护和去保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例可见于PGM Wuts and TW Greene,在Greene的书名为Protective Groups in OrganicSynthesis(4th ed.),John Wiley&Sons,NY(2006)，其全部内容在此引入作为参考。可以理解的是，所描述的合成方案和具体实例是说明性的，并且不应被理解为限制本发明的范围，因为它限定在所附的权利要求中。合成方法和具体实施例的所有替代，修改和等同物都包括在权利要求的范围内。
3.化合物
A.式(I)化合物
另一方面，本申请公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中A是被选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个R独立选自由C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物为化合物(1)：
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请公开了式(XI)化合物或其药学上可接受的盐，
其中A是被独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基。
在一个实施方案中，所述式(XI)化合物为式(XI-a)化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个R独立选自由C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数。
在一个实施方案中，式(XI)化合物为化合物(11)：
或其药学上可接受的盐。
所述化合物可以以其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，立体异构体是“R”或“S”。这里使用的用语“R”和“S”是如在IUPAC1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,in PureAppl.Phys.chem.1976,45:13-30中所定义的构型。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且这些明确包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。化合物的单种立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售起始原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的分离方法制备。这些分离方法的示例如下：(1)将对映异构体混合物连接至手性助剂，通过重结晶或层析法分离所得非对映异构体的混合物，并任选从助剂中释放光学纯产物，如通过在Furniss,Hannaford,Smith,and Tatchell,"Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry",5th edition(1989),Longman Scientific&Technical,Essex CM202JE,England中所述的方法，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物或(3)分级重结晶方法。
应该理解，所述化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本发明的一个方面。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中普遍发现的原子质量或质量数的原子置换。适合包含在本发明化合物中的同位素的例子是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。被更重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求减少，因此，在某些情况下可能是优选的。该化合物可以包含用于医学成像的正电子发射同位素和用于确定受体分布的正电子发射断层扫描(PET)研究。可以引入式(I)化合物中的合适的正电子发射同位素是11C、13N、15O和18F。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中描述的类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
公开的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。用语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐或两性离子，它们是水或油溶性或水分散性的，适合于治疗无过度毒性、刺激性和过敏反应的疾病，与合理的好处/风险比相称并且对它们期望的用途有效果。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使化合物的氨基与合适的酸反应来分别制备盐。例如，可以将化合物溶于合适的溶剂中，例如但不限于甲醇和水，并用至少1当量的酸如盐酸处理。所得盐可以沉淀出来并通过过滤分离并减压干燥。或者，可以减压除去溶剂和过量的酸以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基还可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等季铵化。
碱加成盐可以通过游离羧基(如果存在于分子中)与合适的碱反应在最终的分离和纯化所公开的化合物的过程中制备，合适的碱例如为金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，或有机伯胺、仲胺或叔胺。可以制备季胺盐，例如衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-表胺(1-ephenamine)和N,N'-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
通过参考以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，所述实施例旨在作为对本发明范围的说明而不是限制。
4.实施例
除非另有说明，否则温度以摄氏度(℃)给出；合成操作在环境温度，“rt”或“RT”下进行(通常在约18-25℃的范围内)；使用旋转蒸发器在减压下(通常4.5-30mmHg)，高达60℃的浴温下进行溶剂的蒸发；通常使用薄层色谱(TLC)跟踪反应进程；所有熔点(如果给出)，都是未经修正的；所有中间体以及最终产物均表现出令人满意的1H-NMR、HPLC和/或微量分析数据；并且使用以下常规缩写：L(升)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、g(克)、mg(毫克)、min(分)和h(小时)。
在Varian INOVA 600MHz(1H)NMR光谱仪、Varian INOVA 500MHz(1H)NMR光谱仪、Varian Mercury 300MHz(1H)NMR光谱仪或Varian Mercury 200MHz(1H)NMR光谱仪上记录质子磁共振(1H NMR)谱图。所有谱图都在所示溶剂中测定。尽管化学位移以四甲基硅烷的低场ppm表示，但它们是以1H NMR的相应溶剂峰的残余质子峰为参考的。质子间耦合常数以赫兹(Hz)记录。
实施例1:2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)乙酸(9)
2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(B)：向A(4.4kg，29.3mol，1当量)的乙腈(22L)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(5740g，32.2mol，1.1eq)和偶氮二异丁腈(AIBN)(9.2g，0.02当量)。将所得混合物缓慢加热至80℃并搅拌15-30分钟。当TLC显示起始1消耗之后，将反应混合物缓慢冷却至-5℃并保持在-5℃过夜。过滤收集所得固体。将滤饼用石油醚/EtOAc(1：1)(5L)，石油醚(5L×2)，饱和NaHSO3(水溶液)(5L)，水(5L)和石油醚(5L)洗涤以得到题述化合物(2.3kg，产率：34.2％)。HPLC纯度：96.8％(254nm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，7.4(d，J＝8.0Hz，2H)，7.2(d，J＝8.0Hz，2H)，4.7(s，2H)，3.57(s，2H)。
2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸(C)：向NaOH(1.61kg，40.2mol，4当量)的水(90L)溶液中加入B(2.3kg，10.0mol，1当量)并将所得混合物在RT下搅拌过夜。TLC分析显示B消耗。然后用浓H2SO4(1.0L)将反应混合物小心酸化至pH～2。然后，将固体NaCl(25kg)加入到混合物中，然后用EtOAc(33L×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩直至明显量的固体沉淀。将所得悬浮液在～4-6℃保持过夜以允许进一步结晶。然后过滤收集固体产物。滤饼用石油醚(2L×2)洗涤，得到题述化合物(1.2kg，产率：71.9％)。HPLC纯度：97.8％(220nm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，7.26-7.12(m，4H)，5.14(s，1H)，4.47(s，2H)，3.53(s，2H)。
2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸甲酯(D)：在0℃下向C(2.5kg，15.06mol，1当量)的MeOH(15L)溶液中缓慢加入浓H2SO4(1.5L)。将所得混合物在室温搅拌过夜。当TLC显示C消耗后，将反应混合物倒入水(20L)中并用EtOAc(20L×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(水溶液)(20L×3)洗涤然后用盐水(20L)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粘稠油状题述化合物(2.2kg)。HPLC纯度：90％(220nm)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，4H)，4.68(s，2H)，3.70(s，3H)，3.64(s，2H)。
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(7)：在RT下搅拌2,4-二甲基苯甲酸(6)(2.01kg，13.4mol，1.1当量)和EDC(4.2kg，21.9mol，1.8当量)的二氯甲烷溶液1小时。将D(2.2kg，12.2mol，1当量)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(298g，2.44mol，0.2当量)加入到反应混合物中，将其在RT下搅拌过夜。通过TLC判断D消耗完成后，反应混合物用1NHCl溶液(16L×3)洗涤三次，然后用盐水(16L)洗涤一次。将分离的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。粗产物在MeOH中重结晶，得到题述化合物(2.32kg，产率60.9％)。HPLC纯度：98.6％(210nm)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(m，2H)，5.32(s，2H)，3.72(s，3H)，3.64(s，2H)，2.60(s，3H)，2.36(s，3H)。
2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)乙酸(9)：在1小时内向7(1.2kg，3.85mol，1当量)的THF(2.4L)溶液中滴加LiOH(176g，4.2mol，1.1当量)的水(3.6L)溶液。将所得混合物搅拌1.5小时。TLC分析显示7消耗。反应混合物用MTBE(2.5L×4)洗涤。用饱和柠檬酸水溶液(550mL)将水层酸化至pH3～4，形成沉淀。所得混合物通过旋转蒸发器浓缩以除去有机溶剂。然后过滤收集固体产物。粗产物在水(3.5L)中浆化30分钟。过滤后，收集的固体然后在庚烷(5L)中浆化以产生题述化合物(2.05kg，产率：89.6％)。HPLC纯度：100％(210nm)；LCMS(ESI-)：m/z＝297(M-1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(m，2H)，5.32(s，2H)，3.69(s，2H)，2.59(s，3H)，2.36(s，3H)。如果分析数据表明存在残余的柠檬酸，则该化合物可以在水/丙酮中重结晶。
实施例2：4-(2-氯-2-氧代乙基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(8)
4-(2-氯-2-氧代乙基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(8)：向反应器中加入9(750.19g)和草酰氯(1.15当量)的二氯甲烷溶液，然后在RT下搅拌18小时。(在用甲醇(1ml)处理0.5ml反应等分试样后，通过TLC监测到9的消失。在过量的甲醇存在下将题述化合物(8)定量转化成相应的甲酯(化合物7)。通过比较原料9的1H NMR谱图与反应混合物的蒸发等分试样的1HNMR谱图证实了TLC结果。)将反应混合物转移至旋转蒸发器中，浓缩成油状物，用二氯甲烷蒸馏，并干燥过夜，得到794.7g(98.8％产率)题述化合物，为白色固体。由于8是反应性的并且不能进行色谱分析，因此通过IR进行表征并与参考谱图进行比较以确认化合物的身份。
实施例3：(R)-4-(2-(4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-2-氧代乙基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(4)
(R)-4-(2-(4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-2-氧代乙基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(4)：(R)-(+)-4-苄基-2-恶唑烷酮(0.95当量)的THF溶液在-70℃用正丁基锂的庚烷溶液(1.05当量)处理，然后以保持内部温度低于-65℃的速度加入8(794.6g，1.0当量)的THF溶液。在搅拌30分钟后，TLC表明完全转化并且反应用10％NH4C1(水溶液)淬灭。除去水层后浓缩有机层以除去THF。将所得残余物溶于乙酸乙酯中。在水和盐水洗涤后，将所得有机萃取物真空浓缩。然后将残余物用二氯甲烷蒸馏，得到1136.5g粗产物。
用二氯甲烷稀释得到的粗产物，得到43.4％w/w的溶液，将其分成两份用于硅胶层析。分离所述43.4％w/w的二氯甲烷溶液时发现维持硅胶与原油产品的比率为6.5:1对成功纯化有用。这两部分43.4％w/w的二氯甲烷溶液分别含有552.4g和568.4g粗产品。然后用足够的庚烷/MTBE(3:1)混合物进一步稀释两部分二氯甲烷以制备各部分在庚烷/二氯甲烷/MTBE(3:2:1)溶剂混合物中的溶液。每个纯化用5kg硅胶柱实现，并用60L庚烷/MTBE(75:25)，然后庚烷/乙酸乙酯(3:1)洗脱，直到所需产物洗脱出来。不管杂质含量如何，将含有高浓度所需物质的级分合并并真空浓缩，得到937.2g固体物料。
然后将残余物溶于3体积的乙酸乙酯中。使用20μm尼龙过滤器进行抛光过滤并用0.5体积的乙酸乙酯冲洗。该溶液用庚烷(7体积)处理，搅拌过夜后形成固体。将该混合物冷却至5℃并过滤。通过过滤分离固体产物。将所得固体用另外的庚烷洗涤，随后在真空烘箱中干燥，得到题述化合物，为白色固体(707.2g；63.6％分析校正产率)。确定使用多个玻璃干燥盘(适当的比例)有利于干燥固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.35(s，3H)，2.59(s，3H)，2.77(dd，J＝9.4，13.4Hz，1H)，3.27(dd，J＝3.1，13.3Hz，1H)，4.19(m，2H)，4.33(dd，J＝15.6，36.9Hz，2H)，4.69(m，1H)，5.33(s，2H)，7.03(d，J＝8.2H，1H)，7.06(s，1H)，7.14(d，J＝6.9Hz，2H)，7.28(m，3H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ21.4、21.8、37.7、41.3、55.3、65.9、66.2、126.4、126.4、127.3、128.4、128.9、129.4、129.9、130.9、132.5、133.4、135.1、135.6、140.5、142.6，153.4、167.1、171.2。LC-MS(ES+)：m/z＝480(M+23)。
实施例4：4-(S)-l-((R)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(5)
4-(S)-1-(R)-4-苄基-2-氧代恶唑烷-3-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(5)：在-65℃至-70℃下，用LiHMDS的庚烷溶液(1.2当量加上对原料中含有的水分的调整)处理4(691.33g分析校正的，1.0当量)的THF溶液，然后搅拌40分钟。加入N-Boc-1-氨基甲基苯并三唑(1.2当量)的THF溶液，然后升温至-30℃，并在-30℃下搅拌90分钟。当TLC检测间隔1小时取样的样品之间未发生进一步的转化认为反应彻底完成。通过加入2体积的10％NH4Cl(水溶液)，然后加入2体积的10％柠檬酸(水溶液)来淬灭反应。浓缩反应混合物以除去大部分THF，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。用氯化钠水溶液洗涤后，将所得有机提取物真空浓缩，得到1196.9g粗产物。
将得到的粗产品稀释得到23.3％w/w的二氯甲烷溶液，然后分成5份用纯二氯甲烷进行硅胶层析。分离23.3％w/w二氯甲烷溶液时发现维持硅胶与粗产品比为20:1对成功纯化有利。五个柱子中装载有代表239.7g、240.3g、236.4g、233.8g和229.1g粗产品的23.3％w/w二氯甲烷溶液。合并并浓缩来自所有五个柱子中的含有级分的产物，然后高真空下干燥，分离出题述化合物，为浅黄色固体(619.3g；68％分析校正产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.36(s，3H)，2.59(s，3H)，2.86(m，1H)，3.33(m，1H)，3.56(m，1H)，3.76(m，1H)，4.09(m，2H)，4.64(m，1H)，4.84(m，1H)，5.21(m，1H)，5.29(s，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.36(m，6H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)21.4、21.8、28.3、37.9、43.8、49.8、55.6、65.7、65.9、79.5、126.3、126.4、127.4，128.5、128.9、128.9、129.4、130.8、132.5、135.1、135.6、135.9、140.6、142.7、152.4、155.6、167.1、172.6。LC-MS(ES+)：m/z＝609.2(M+23)。
实施例5：(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸(2)
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(((2,4-二甲基苯甲酰基)氧基)甲基)苯基)丙酸(2)：将5(600.1g，1.0当量)溶解在THF/水(75:25)混合物中并冷却至-5℃。用H2O2(4.0当量)，然后用LiOH·H2O(1.2当量)处理处理所述混合物使快速转化为过酸中间体。然后将反应混合物用亚硫酸钾水溶液(6当量)淬灭，过滤除去副产物硫酸盐，随后将所得滤液分成两等份，将滤液真空浓缩以除去大部分THF溶剂。将所得的两份水溶液合并并用MTBE/柠檬酸萃取。有机萃取物用水洗涤并浓缩。
将所得残余物溶于4倍体积的MTBE中。接种(R)-(+)-4-苄基-2-恶唑烷酮并冷却至-25℃后，结晶析出固体。过滤除去化合物E，浓缩滤液，将所得残余物用乙酸乙酯蒸馏两次并在高真空下干燥。
以干燥残余物重量4体积的乙酸乙酯和14体积的庚烷作为反溶剂进行所得固体的结晶。搅拌过夜后，结晶出白色固体，将晶体过滤并干燥，得到371.7g题述化合物，将题述化合物进行进程内(in-process)纯度和手性纯度分析。除了化合物E和(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(羟基甲基)苯基)丙酸(F)(两者都是反应的副产物)的水平以外，固体满足这两个测试的所有预先确定的参数。
以固体的重量4体积的乙酸乙酯和14体积的庚烷作为反溶剂进行固体的再次重结晶。在高真空下干燥后，得到题述化合物，为白色固体(341.3g；78％分析校正的)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.36(s，3H)，2.59(s，3H)，3.55(m，2H)，3.88(m，1H)，5.00(bs，1H)，5.31(s，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ21.4、21.8、28.3、44.6、52.3、65.8、81.5、126.3、126.4.127.9、128.7、130.9、132.5、135.7、136.0、140.6、142.7、158.1、167.2、176.1。LC-MS(ES+):m/z＝450(M+23)。
为了减少不需要的副产物F的量，将在第一次THF蒸发结束时获得的碱性的，大部分水溶液在5±3℃下储存在反应器中，而将随后的部分蒸发可能是有用的。中和加入亚硫酸钾后产生的氢氧化物以防止形成F也可能是有用的。
实施例6：(S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(3)
(S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯(3)：在0℃，在50L反应器中，将2(340.41g分析校正的，1.0当量)、可力丁(1.3当量)和6-氨基异喹啉(1.3当量)在DMF中的混合物快速用2,2,2-三氯代-1,1-二甲基乙基氯甲酸酯(1.3当量)的DMF溶液处理进行单一部分处理。该反应是放热的，温度升高到约10℃。在搅拌至少60分钟后，通过TLC分析反应，并且当间隔1个小时取样的两个样品之间未显示出进一步转化时认为反应彻底完成。通过加入10％KHCO3(水溶液)淬灭反应，接着用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸洗涤，最后用10％KHCO3(水溶液)洗涤并浓缩至接近干燥，得到粗残余物。
将粗制残余物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1)中，并将所得溶液返回到50L反应器中，在其中搅拌4.5小时。通过10μm特氟隆(Teflon)过滤器过滤所得溶液以除去胶体固体。选择10μm特氟隆过滤器是基于其具有足够表面积并且是与二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1)溶剂混合物化学相容的过滤器。真空浓缩滤液，得到666.3g粗产物。
将所得粗产物用二氯甲烷稀释，得到溶液，将溶液分成两部分用于硅胶层析。在二氯甲烷溶液的分离时发现硅胶与粗产物比例保持25:1对成功纯化有用。两份二氯甲烷溶液分别代表166.5g和170.2g粗产物。纯化通过使用两个5kg硅胶柱，用乙酸乙酯/庚烷(60:40)洗脱直至所需产物已洗脱完成。不管杂质含量如何，将含有高浓度所需物质的级分合并并浓缩，得到363.3g灰白色固体。
将灰白色固体溶于二氯甲烷中并用10μm特氟隆过滤器过滤。然后蒸馏出大部分溶剂，其余部分通过继续蒸馏逐渐转换为乙腈。此时，结晶出白色固体，将混合物冷却至0±5℃。过滤分离固体并干燥得到333.7g白色固体。将固体样品进行TLC和HPLC纯度分析。TLC检测不到杂质，但HPLC分析显示存在0.46％的不确定的杂质，而所有已确定的杂质均低于过程中操作水平。
然后实施从二氯甲烷/庚烷的第一次重结晶。将固体溶于二氯甲烷后，加入庚烷并将所得混合物在室温下搅拌4小时。结晶出白色固体。过滤固体并干燥得到307.0g固体。取出固体样品并进行TLC和HPLC纯度分析。TLC检测不到杂质，但HPLC分析显示存在相同的不确定的杂质，但降至0.28％。
进行第二次重结晶。将固体溶于二氯甲烷后，加入庚烷，并将所得混合物在室温下搅拌3.5小时。结晶出白色固体。过滤固体并干燥得到288.5g固体，将固体进行HPLC纯度分析。同样，HPLC分析显示存在相同的不确定的杂质，这次降低至0.16％。
第三次重结晶与前两次相似。将固体溶于二氯甲烷后，加入庚烷并将所得混合物在室温下搅拌4小时。结晶出白色固体。过滤白色固体并干燥得到题述化合物，为白色固体(272.1g；60.5％分析校正的产率)。
进行从二氯甲烷/庚烷中的第四次重结晶。将固体溶于二氯甲烷后，加入庚烷并将所得混合物在室温下搅拌4小时，在此期间结晶出白色固体。将白色固体过滤，干燥，并进行HPLC纯度测试。检测到杂质少于0.05％。从二氯甲烷/庚烷中第四次重结晶，得到250.9g(55.3％分析校正产率)题述化合物，为白色固体。
为了获得更高纯度的所需产品，实施额外的再结晶可能是有用的。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ1.32(s，9H)，2.29(s，3H)，2.49(s，3H)，3.3(m，1H)，3.56(m，1H)，4.11(m，1H)，5.25(s，2H)，7.02(bt，J＝5.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4H，1H)，7.11(s，1H)，7.43(s，4H)，7.68(m，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.39(d，J＝5.7Hz，1H)，9.14(s，1H)。13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ20.8、21.2、28.2、42.9、51.7、65.6、77.8、113.1、120.0、121.0、125.0、126.1、126.6、128.0、128.1、128.5、130.4、132.3、135.2、136.1、137.8、139.5、140.4、142.4、143.2、151.5、155.8、166.4、171.0。LC-MS(ES+):m/z＝554(M+1)，576(M+23)。
实施例7：(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯二甲磺酸盐(1)
(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯二甲磺酸盐(1)：使用甲磺酸(2.5当量)处理3(242.68g分析校正的，1.0当量)的二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌48小时。然后将反应混合物加热回流2小时。通过TLC分析确定反应的完成。然后进行从二氯甲烷到异丙醇的逐步溶剂转换。大部分二氯甲烷溶剂通过在45℃，低真空(200-400mmHg)下蒸馏除去。加入异丙醇，随后在60℃下低真空蒸馏，直到收集到10体积的馏出物，从而除去残留的二氯甲烷。加入第二部分IPA，并通过在60℃下低真空蒸馏调整体积至反应混合物的初始体积。
在冷却至20±5℃并在此温度下搅拌9小时后，通过在机械搅拌和氮气流下，在容纳于过滤反应器中的30微米特氟隆过滤器过滤分离二甲磺酸盐固体。用庚烷清洗后，将得到的糊状固体转移到干燥皿中，随后转移到预热到69℃的真空烘箱中。在真空下干燥24.5小时后，将固体用玻璃研钵和研杵研磨。将所得的自由流动的固体进行杂质分析，固体满足所有纯度规定。将固体进一步在69℃下真空干燥96小时以除去残留的异丙醇。随后，固体符合异丙醇和含水量规定。得到题述化合物，为白色固体(258.7g；90.3％分析校正的产率)。1HNMR(500MHz，MeOD)δ2.28(s，3H)，2.46(s，3H)，2.79(s，6H)，3.34(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.9，12.8Hz，1H)，4.35(dd，J＝5.5，8.7Hz，1H)，4.89(s，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.53(dd，J＝8.4，14.9Hz，4H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，8.21(d，J＝6.7Hz，1H)，8.34(d，J＝9.1Hz，1H)，8.39(d，J＝6.7Hz，1H)，8.73(s，1H)，9.49(s，1H)。13C NMR(125MHz，MeOD)δ21.3、21.9、39.6、42.8、51.5、66.8、114.9、125.3、125.4、125.7、127.5、129.6、130.3、131.7、131.8、132.4、132.9、133.4、136.5、138.6、141.4、141.9、144.2、146.7、147.5、168.6、172.2。Chiral LC(>99％ee，Chiralpak AS-H).LC-MS(ES+):m/z＝454(M+l)，476(M+23).
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ2.28(s，3H)，2.38(s，6H)，2.46(s，3H)，3.13(m，1H)，3.59(m，1H)，4.24(dd，J＝5.2，8.9Hz，1H)，5.28(s，2H)，7.08(d，J＝8.07Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.48(s，4H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.99(m，4H)，8.35(d，J＝6.5Hz，1H)，8.45(d，J＝9.1Hz，1H)，8.55(d，J＝6.6Hz，1H)，8.69(s，1H)，9.68(s，1H).13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ20.9、21.2、40.7、49.8、65.4、113.3、123.5、123.8、123.9、126.1、126.6、126.7、128.1、128.6、130.4、131.8、132.2、132.4、135.8、136.2、139.6、142.5、145.2、146.1、166.4、170.5.Chiral LC(>99％ee，Chiralpak AS-H).LC-MS(ES+):m/z＝454(M+l)，476(M+23).
**二盐酸盐：1H NMR(300MHz，MeOD)δ2.25(s，3H)，2.43(s，3H)，3.05(m，1H)，3.4(m，1H)，3.98(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.98(s，1H).13C NMR(75MHz，MeOD)δ21.3、21.9、45.3、55.7、66.9、115.3、122.1、122.7、127.0、127.5、129.4、129.8、129.9、129.9、131.8、133.4、137.6、138.4、138.7、141.4、142.2、143.0、144.1、152.3、168.6、173.1。Chiral LC(>95％ee，Chiralpak AS-H)；LC-MS(ES+):m/z＝454(M+l).
**游离碱:1H NMR(500MHz，MeOD)δ2.25(s，3H)，2.44(s，3H)，2.98(dd，J＝5.7，12.9Hz，1H)，3.35(dd，J＝8.7，12.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝5.7，8.6Hz，1H)，5.23(s，2H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝5.9Hz，1H)，7.63(d，8.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，8.25(d，J＝5.9Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.9(s，1H).13C NMR(125MHz，MeOD)δ21.3、21.9、45.9、56.8、66.9、115.2、122.0、122.7、126.9、127.5、127.6、129.3、129.8、129.8、131.8、133.4、137.3、138.4、139.2、141.4、142.2、143.0、144.1、152.3、168.6、173.5。
实施例8：N-Boc-1-氨甲基苯并三唑的合成。
向1-(羟基甲基)苯并三唑(12g，80.5mmol)的甲苯(217mL)溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(9.4g，80.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(30.7mg，0.2mmol)，使用Dean-Stark分水器回流(110-120℃)24小时。将一半的甲苯蒸发并将溶液冷却至0℃并将产物重结晶。然后倾析甲苯并加入新鲜的甲苯(50-55mL)。将该溶液加热至100℃以溶解，然后再次冷却至0℃。重结晶得到N-Boc-1-氨基甲基苯并三唑(11.9g，60％，94％纯度)。进行重复重结晶(2次)以得到纯的N-Boc-1-氨基甲基苯并三唑(>95％纯度，9.9g，50％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ1.36(s，9H)，5.87(d，J＝6.5Hz，2H)，7.40(m，1H)，7.55(m，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(bt，1H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ27.9、53.3、79.2、111.1、119.0、124.1、127.3、132.1、145.4、155.4。LC-MS(ES+):m/z＝249(M+l)，271(M+23)
实施例9：N-Boc-1-氨甲基苯并三唑的重结晶
将N-Boc-1-氨甲基苯并三唑(90g)溶于热的(40±5℃)丙酮(608mL)中，过滤(Whatmann 1滤纸)，用丙酮(2×40mL)洗涤，然后浓缩。向固体中加入IPA(2×250mL)并且每次均浓缩。再次加入IPA(900mL)并将溶液转移至2L三颈圆底烧瓶中并加热至70±5℃(澄清溶液)。将该溶液冷却至室温并搅拌过夜。观察到白色结晶沉淀。将混合物冷却至-40±5℃，并搅拌30分钟。将白色晶体过滤，用IPA(2×50mL)洗涤并在室温下真空干燥1小时。然后，将晶体在70±5℃下真空干燥48小时，得到71.1g(79％)白色结晶固体。
应该理解的是，前面的详细描述和随同的实施例仅仅是说明性的，并且不被视为限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求及其等同物限定。
对所公开的实施例的各种改变和修改对于本领域技术人员而言将是显而易见的。包括但不限于与化学结构，取代基，衍生物，中间体，合成，组合物，制剂或使用本发明的方法有关的这些变化和修改可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出。

Claims (34)

1.一种合成式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中每个R独立选自由C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数；
所述方法包括：
(a)使式(II-a)化合物与6-氨基异喹啉反应以形成式(III-a)化合物，
其中PG是氮保护性基团，
其中，每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数；和
(b)除去氮保护性基团以形成式(I-a)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
(a)在碱存在下，将式(IV-a)化合物
其中，每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；并且n是0至3的整数；T是手性助剂，
与
反应以形成式(V-a)化合物，
其中，PG是氮保护性基团，
其中，每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；n是0至3的整数；T是手性助剂；
(b)除去手性助剂以形成式(II-a)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将式(VIII-a)化合物转化为式(IV-a)化合物，
其中，每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；n是0至3的整数；R1为卤素、ORa、OC(O)Rb、SRa或SC(O)Rb；其中Ra为H、烷基或芳基，并且Rb是烷基或芳基；
其中每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；n是0至3的整数，T是手性助剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，式(II-a)化合物通过如下方法合成，所述方法包括：
(a)使与式(VI-a)化合物反应以形成式(VII-a)化合物，
其中，每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；n是0至3的整数；
其中，每个R独立选自由C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基和氰基组成的组；n是0至3的整数；和
(b)将式(VII-a)化合物转化为式(VIII-a)化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，n为2并且每个R为甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，式(I-a)化合物是
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其特征在于，式(VIII-a)化合物为
8.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，n为0。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的方法，其特征在于，T为
其中，
Z为S或O；
B为S或O；
Rc为氢、C1-4烷基或芳基；和
Rd为C1-4烷基、C3-7支链烷基；芳烷基或芳基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，T为
其中，
Z为S或O；
B为S或O；
Rc为氢或芳基；和
Rd为C1-4烷基、芳烷基或芳基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，T选自由
组成的组。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，T为
13.一种合成下式所示的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括：
(a)将与氯化试剂反应以形成酰氯；
(b)从正庚烷中结晶所述酰氯以形成纯化的酰氯；
(c)在碱的存在下使所述纯化的酰氯与反应以形成
(d)使步骤(c)的产物与在碱的存在下，在-50℃至-20℃之间的温度下反应以形成
(e)将步骤(d)的产物与LiOOH反应以形成
(f)使步骤(e)的产物重结晶以形成步骤(e)的纯化产物；
(g)将步骤(f)的纯化产物的羧酸基团进行活化，并使活化的羧酸与6-氨基异喹啉反应以形成
和
(h)将步骤(g)的产物重结晶；
(i)将步骤(h)的产物与至少2当量的MeSO3H反应以形成
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(a)的氯化试剂是草酰氯或亚硫酰氯。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(c)的碱为NaH、LiH、KH、nBuLi、secBuLi、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS，并且步骤(b)在-90℃至50℃的温度下进行。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(d)的碱为LiHMDS或NaH。
17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，LiOOH通过氢氧化锂和过氧化氢原位形成。
18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(g)中通过在约0℃的温度下添加三氯二甲基乙基氯甲酸酯和可力丁进行羧酸基团的活化。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤(f)的纯化产物、6-氨基异喹啉和可力丁混合，然后加入三氯二甲基乙基氯甲酸酯。
20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，羧酸基团通过转化为混合酸酐中间体而被活化。
21.一种合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中，A是被独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基；
所述方法包括：
(a)将式(II)化合物，其中PG是氮保护性基团，
与6-氨基异喹啉反应以形成化合物式(III)
其中，A是被独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基；和
(b)除去氮保护性基团以形成式(I)化合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
(a)将式(IV)化合物
A是被0-3个独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的取代基取代的环己基或苯基；T是手性助剂，
与
其中PG是氮保护性基团；
反应以形成式(V)化合物：
其中，A是被独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基；T是手性助剂，和
(b)除去手性助剂以形成式(II)化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将式(VIII)化合物转化为式(IV)化合物，
其中A是被独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基；R1为卤素、ORa、OC(O)Rb、SRa或SC(O)Rb；其中Ra为H、烷基或芳基，并且Rb是烷基或芳基；
其中A是被独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基；T是手性助剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，式(II)化合物通过包括以下步骤的方法合成：
(a)将与式(VI)化合物反应以形成式(VII)化合物
其中，A是被独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的0-3个取代基取代的环己基或苯基；
其中A是被0-3个独立选自由烷基、卤素、烷氧基和氰基组成的组的取代基取代的环己基或苯基；和
(b)将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其特征在于，T为
其中，
Z为S或O；
B为S或O；
Rc为氢、C1-4烷基或芳基；
Rd为C1-4烷基、C3-7支链烷基；芳烷基或芳基。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，T为
其中，
Z为S或O；
B为S或O；
Rc为氢或芳基；和
Rd为C1-4烷基、芳烷基或芳基。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，T选自由
组成的组。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，T为
29.一种化合物，其选自由
组成的组。
30.一种形成酰胺或酯键的方法，包括在和碱的存在下使胺或醇与羧酸反应。
31.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述胺为芳族胺。
32.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述醇为芳族醇。
33.根据的化合物。
34.一种合成α-烷基化酰亚胺的方法，包括在碱的存在下，使恶唑烷基酰亚胺与反应。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121436A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2664335C (en) 2006-09-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
AU2015414743B2 (en) 2015-11-17 2019-07-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
JP2019529359A (ja) * 2016-08-19 2019-10-17 アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
JP7165185B2 (ja) 2018-02-28 2022-11-02 興和株式会社 医薬品製剤
AU2019236892B2 (en) * 2018-03-23 2023-12-14 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. Deuterated compounds as ROCK inhibitors
IT201800007398A1 (it) * 2018-07-20 2020-01-20 Processo per la sintesi di netarsudil dimesilato
WO2023136942A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Synthetic intermediates and improved processes for preparing rock inhibitors
WO2023143476A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 Vivavision Biotech, Inc. Deuterated rock inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101023064A (zh) * 2004-08-26 2007-08-22 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
CN101365680A (zh) * 2005-12-30 2009-02-11 诺瓦提斯公司 作为肾素抑制剂的3,5-取代的哌啶化合物
CN101801955A (zh) * 2007-07-05 2010-08-11 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷
US20100280011A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Delong Mitchell A Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US20140275160A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2623228C3 (de) 1976-05-24 1981-09-10 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide
JPS5587771A (en) 1978-12-27 1980-07-02 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 1-phenylisoquinoline derivative
US4456757A (en) 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
DK8386A (da) 1986-01-15 1987-07-09 Tpo Pharmachim Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
JPH01139528A (ja) 1987-11-24 1989-06-01 Showa Denko Kk 抗潰瘍剤
ES2075082T3 (es) 1989-03-28 1995-10-01 Nisshin Flour Milling Co Derivados de isoquinolina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
WO1993018028A1 (en) 1992-03-12 1993-09-16 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5ht1c antagonists
DE4332168A1 (de) 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6586425B2 (en) 1996-02-21 2003-07-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
US5798380A (en) 1996-02-21 1998-08-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy
US5891646A (en) 1997-06-05 1999-04-06 Duke University Methods of assaying receptor activity and constructs useful in such methods
US6720175B1 (en) 1998-08-18 2004-04-13 The Johns Hopkins University School Of Medicine Nucleic acid molecule encoding homer 1B protein
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
EP1192135A2 (en) 1999-06-14 2002-04-03 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
ES2311479T3 (es) 1999-11-26 2009-02-16 SHIONOGI & CO., LTD. Antagonistas de npy-y5.
CN1217936C (zh) 1999-12-28 2005-09-07 卫材株式会社 含有磺酰胺的杂环化合物
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
NZ520299A (en) 2000-02-03 2004-05-28 Eisai Co Ltd Integrin expression inhibitors containing sulphonamide derivatives
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US6908741B1 (en) 2000-05-30 2005-06-21 Transtech Pharma, Inc. Methods to identify compounds that modulate RAGE
US7087632B2 (en) 2001-03-05 2006-08-08 Transtech Pharma, Inc. Benzimidazole derivatives as therapeutic agents
US6323228B1 (en) 2000-09-15 2001-11-27 Abbott Laboratories 3-substituted indole angiogenesis inhibitors
AU1401902A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Applied Research Systems Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
US7163800B2 (en) 2000-11-03 2007-01-16 Molecular Devices Corporation Methods of screening compositions for G protein-coupled receptor desensitization inhibitory activity
WO2002085857A2 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
WO2003059913A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20040180889A1 (en) 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
CN101613321A (zh) 2002-03-05 2009-12-30 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
GB0206876D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE420109T1 (de) 2002-05-13 2009-01-15 Molecular Devices Corp Konstitutiv translozierende zelllinie
TWI337881B (en) 2002-08-29 2011-03-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Treating agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin
WO2004022753A1 (ja) 2002-08-30 2004-03-18 Anges Mg, Inc. アクチン関連新規細胞骨格タンパク質ｌａｃｓ
EP1550660A1 (en) 2002-09-12 2005-07-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinasae inhibitory activity and drugs containing the same
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
PT1632477T (pt) 2003-06-12 2017-04-04 Astellas Pharma Inc Derivado de benzamida ou seu sal
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
EP1689393A4 (en) 2003-10-06 2008-12-17 Glaxo Group Ltd PREPARATION OF 1,7-DISUBSTITUTED AZABENZIMIDAZOLES AS KINASE INHIBITORS
DE10348023A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
CN1863779B (zh) 2003-10-15 2010-05-05 宇部兴产株式会社 吲唑衍生物
SE0400284D0 (sv) 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2005227441A (ja) 2004-02-12 2005-08-25 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 光熱写真画像形成材料
WO2005082890A1 (en) 2004-02-20 2005-09-09 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US20080096238A1 (en) 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
DE102004017438A1 (de) 2004-04-08 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Hetaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP2008503492A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｒｈｏ−キナーゼの新規阻害剤
US20080132507A1 (en) 2004-10-13 2008-06-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Hydrazide Derivatives
UY29198A1 (es) 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
GB0425026D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Biofocus Discovery Ltd Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
CA2589271A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
CA2593718A1 (en) 2004-12-31 2007-05-31 Gpc Biotech Ag Napthyridine compounds as rock inhibitors
AU2006204724A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
EP1851197A2 (en) 2005-02-09 2007-11-07 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
KR20080016604A (ko) 2005-05-25 2008-02-21 와이어쓰 6-알킬아미노퀴놀린 유도체의 합성 방법
WO2007008926A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds
WO2007008942A2 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Phenylamino-acetic acid [1-(pyridin-4-yl)-methylidene]-hydrazide derivatives and related compounds as modulators of g protein-coupled receptor kinases for the treatment of eye diseases
US7893050B2 (en) 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
TW200738682A (en) 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
CN101340912A (zh) 2005-12-22 2009-01-07 爱尔康研究有限公司 用于治疗rho激酶介导的疾病和病状的(吲唑-5-基)-吡嗪和(1,3-二氢-吲哚-2-酮)-吡嗪
AR057252A1 (es) 2005-12-27 2007-11-21 Alcon Mfg Ltd Inhibicion de rho quinasa mediada por arni para el tratamiento de trastornos oculares
EP2420491B1 (en) 2005-12-30 2013-07-03 Novartis AG 3 , 5-substitued piperidine compounds as renin inhibitors
JP5476559B2 (ja) 2006-02-10 2014-04-23 国立大学法人九州大学 リン酸化酵素の新規基質ポリペプチド
CA2643044A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2007246466A (ja) 2006-03-17 2007-09-27 Osaka Univ 中枢神経損傷に対する嗅粘膜移植にＲｈｏキナーゼ阻害剤を用いた神経機能再建法
US8227480B2 (en) 2006-06-08 2012-07-24 Ube Industries, Ltd. Indazole derivative having spiro ring structure in side chain
US20090318485A1 (en) 2006-07-20 2009-12-24 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of rho kinase
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
EP2050449A4 (en) 2006-07-31 2010-10-06 Senju Pharma Co AQUEOUS LIQUID PREPARATION CONTAINING AN AMIDE
CA2664335C (en) 2006-09-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
CA2700988A1 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
WO2008049000A2 (en) 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008049919A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Devgen N.V. Rho kinase inhibitors
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2008079945A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
CN101573338B (zh) 2006-12-27 2013-03-20 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹诺酮和异喹啉酮衍生物
EP2114920A1 (en) 2006-12-27 2009-11-11 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
CN101616909B (zh) 2006-12-27 2013-09-11 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为Rho-激酶抑制剂的被取代的异喹啉和异喹啉酮衍生物
MY151953A (en) 2006-12-27 2014-07-31 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline derivatives
RU2457203C2 (ru) 2006-12-27 2012-07-27 Санофи-Авентис Замещенные циклоалкиламином производные изохинолона
DE602007010981D1 (de) 2006-12-27 2011-01-13 Sanofi Aventis Cycloalkylaminsubstituierte isochinolin- und isochinolinonderivate
DE602007013295D1 (de) 2006-12-27 2011-04-28 Sanofi Aventis Substituierte isochinoline und ihre verwendung als rho-kinase-inhibitoren
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
JP2010523689A (ja) 2007-04-10 2010-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイドミメティックス、その製造方法、医薬組成物及びその使用
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
JPWO2012105674A1 (ja) 2011-02-04 2014-07-03 興和株式会社 緑内障予防又は治療のための薬物療法
CA2942638A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Demerx, Inc. Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone
AU2015289044A1 (en) 2014-07-17 2016-12-08 Cancer Research Technology Limited Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as CDK8/19 inhibitors
US9643927B1 (en) * 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
AU2015414743B2 (en) 2015-11-17 2019-07-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101023064A (zh) * 2004-08-26 2007-08-22 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
CN101365680A (zh) * 2005-12-30 2009-02-11 诺瓦提斯公司 作为肾素抑制剂的3,5-取代的哌啶化合物
CN101801955A (zh) * 2007-07-05 2010-08-11 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷
US20100280011A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Delong Mitchell A Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US20140275160A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALAN R. KATRITZKY 等: "Benzotriazole mediated amino-, amido-, alkoxy- and alkylthio-alkylation.", 《TETRAHEDRON》 *
STN ON THE WEB: "305860-41-7", 《REGISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121436A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法
CN113121436B (zh) * 2019-12-31 2022-03-08 江苏艾立康医药科技有限公司 一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法

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