CN113121436A - 一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法 - Google Patents

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CN113121436A CN201911408893.2A CN201911408893A CN113121436A CN 113121436 A CN113121436 A CN 113121436A CN 201911408893 A CN201911408893 A CN 201911408893A CN 113121436 A CN113121436 A CN 113121436A
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Abstract

本发明涉及一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法，本发明利用手性诱导合成奈他地尔二甲磺酸盐，与现有的手性HPLC法或SFC法相比，采用化学合成的方法制备得到奈他地尔二甲磺酸盐具有操作简单、合成条件简单、成本低的特点，高纯度获得手性单体，并且收率高。

Description

一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂，更具体的涉及奈他地尔二甲磺酸盐抑制剂的制备方法。
背景技术
奈他地尔二甲磺酸盐是ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂。现有方法通常是通过手性柱进行分离的方法，成本高，而且收率低。需要提供一种高效的、可再现的化合物制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低的奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法，利用手性配体手性诱导合成奈他地尔，手性配体的结构式如式5所示：
Figure RE-GDA0002383991230000011
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、 Bn(苄基)、C1-4烷基，A为氧或硫。
优选的手性配体的合成步骤如下：
(1)通过TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)对4-(羟基甲基)苯乙酸中羟基进行保护，得到粗品化合物4；
Figure RE-GDA0002383991230000012
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)。
(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体的结构式如式5 所示：
Figure RE-GDA0002383991230000021
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph (苯基)、Bn(苄基)、C1-4烷基，A为氧或硫。
优选的利用手性配体手性诱导合成奈他地尔二甲磺酸盐包括如下步骤： (1)通过TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)对4-(羟基甲基)苯乙酸中羟基进行保护，得到粗品化合物4；
Figure RE-GDA0002383991230000022
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)。
(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体化合物5的结构式如式5所示：
Figure RE-GDA0002383991230000023
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、 Bn(苄基)、C1-4烷基，A为氧或硫。
(3)将化合物5、碱溶于有机溶剂中，干冰丙酮降温，搅拌反应后，再加入化合物11，继续升温搅拌反应，得到粗品化合物6，过柱子纯化得到纯品化合物6；
Figure RE-GDA0002383991230000024
其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、Bn(苄基)、C1-4烷基，A为氧或硫。
(4)将化合物6与LiOH反应形成化合物7，化合物7通过过柱子、重结晶得到纯品化合物7；
Figure RE-GDA0002383991230000031
其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)
(5)将化合物7的纯化产物的羧酸基团进行活化，并使活化的羧酸与6-氨基异喹啉反应以形成化合物8；
Figure RE-GDA0002383991230000032
其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)
(6)将化合物8加入有机溶剂中，然后加入四丁基氟化铵进行反应，反应后完成减压蒸干，得到化合物9；
Figure RE-GDA0002383991230000033
(7)2,4-二甲基苯甲酸溶于二氯甲烷，冷却加入草酰氯，升温反应，反应完成后减压蒸干得到黄色油状物，将其溶于二氯甲烷中，得到二氯甲烷的酰氯溶液。
将化合物9、三乙胺加入到二氯甲烷中，氮气保护，然后加入二氯甲烷的酰氯溶液，反应完成后减压旋干，然后洗涤、过滤，重结晶纯化后得到化合物 10。
Figure RE-GDA0002383991230000034
(8)将化合物10溶于二氯甲烷中，然后加入甲磺酸，室温下搅拌，反应完毕后，减压旋蒸，过滤后得到奈他地尔二甲磺酸盐二甲磺酸盐；
Figure RE-GDA0002383991230000041
优选步骤(2)中，将化合物4溶于无水四氢呋喃中，降温至-10～-5℃，缓慢滴加草酰氯，保温，得到酰氯；同时将不对称合成手性助剂加入无水四氢呋喃，用丙酮干冰降温至內温-70℃～-65℃，加入正丁基锂，保温搅拌，然后加入酰氯，继续反应1～2小时，终止反应，除去四氢呋喃，产物经萃取、洗涤、干燥得到粗品化合物5，纯化后得到纯品化合物5；加入的化合物4与不对称合成手性助剂的摩尔比为0.8～1.2:1，化合物4与酰氯的摩尔比为0.8～1.2:1。
优选步骤(3)中，将化合物5溶入无水四氢呋喃中，干冰丙酮降温，降温至-65℃，加入六甲基二硅氨基锂，保温反应0.5～1.5小时；将化合物11溶于无水四氢呋喃后，加入前述反应体系，保温反应1～2小时，自然升温至-15～-5℃，反应2～3小时。反应结束后淬灭，除去四氢呋喃，残留物经过萃取、洗涤、干燥得到粗品化合物6，纯化后得到纯品化合物6；加入化合物5与六甲基二硅胺锂的摩尔比为0.8～1.2:1，加入化合物5和化合物11的摩尔比为0.8～1.2:1。
优选步骤(4)中，将化合物6加入有机溶剂中，冰水冷却至0℃，然后加入30％双氧水，搅拌10分钟，然后加入氢氧化锂水溶液，搅拌反应1～2小时，反应结束后淬灭反应。然后过滤、萃取、减压蒸干得到化合物7；加入化合物6 与双氧水的摩尔比为0.2～0.5:1，加入化合物6与氢氧化锂的摩尔比为0.8～1.2:1。
优选步骤(5)中，将化合物7、1-羟基苯并三唑、三乙胺、EDCI加到干燥的二氯甲烷中，氮气保护，室温搅拌，反应过夜，反应结束后，向反应液中加入冰水，调节PH至3～4，经萃取，减压蒸干，柱层析纯化后，得到化合物8；加入化合物7与1-羟基苯并三唑的摩尔比为0.5～1:1，加入化合物7与EDCI的摩尔比为0.5～1:1，化合物与三乙胺的摩尔比为0.4～1:1。
优选步骤(6)中，将化合物8加入有机溶剂中，冰水冷却至0℃，然后加入四丁基氟化铵，保温搅拌6小时，反应结束后，淬灭反应，经过萃取、干燥、过滤、减压蒸干，得到化合物9，纯化后得到纯品化合物9；加入化合物8和四丁基氟化铵的摩尔比为0.4～1:1。
优选步骤(7)中，将2,4-二甲基苯甲酸溶于二氯甲烷中，冷却至5～10℃，加入草酰氯后升温至室温，搅拌过夜，减压蒸干得到黄色油状物，将其溶于二氯甲烷中得到二氯甲烷的酰氯溶液，加入2,4-二甲基苯甲酸与草酰氯的摩尔比为 0.8～1:1；
将化合物9、三乙胺加入到二氯甲烷中，氮气保护，然后0～5℃缓慢加入二氯甲烷的酰氯溶液进行反应，反应结束后减压蒸干，然后经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸干得到化合物10，精制后得到纯品化合物10；加入化合物9与2,4-二甲基苯甲酸的摩尔比为0.7～0.9:1。
具体实施方式：
本发明所述的“TLC”指薄层色谱(Thin Layer Chromatography)，又称薄层层析。
本发明中的EDCI指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
本发明中的TBDPSO指叔丁基二苯基硅氧基、Bn指苄基、Ph指苯基以下结合实例进一步说明本发明，本发明未提及部分均为现有技术。
实施例1
合成化合物2
Figure RE-GDA0002383991230000051
将130g化合物1(4-甲基苯乙酸)溶入700ml乙腈中，加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺)(169g，0.95mol)，AIBN(偶氮二异丁腈)260mg，加完后，慢慢升温至80℃，保温80℃反应0.5小时，TLC监控，原料基本反应完毕。搅拌状态下，将反应液降至內温0～5℃，抽滤。滤饼用130ml(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)洗涤，180ml 饱和亚硫酸氢钠洗涤，130ml石油醚洗涤，180ml水洗涤，滤饼抽干，得到白色固体。将白色固体于50℃烘干10小时得到70g化合物2(4-溴甲基苯乙酸)，化合物2不需继续纯化直接进行下一步反应。
合成化合物3
Figure RE-GDA0002383991230000061
将76.8g氢氧化钠溶于3000ml水中，搅拌溶解，然后将110g化合物2加入氢氧化钠水溶液中，常温搅拌反应24小时。TLC监控，原料反应完毕。用浓硫酸调节反应液PH至2～4，溶液中有少量固体析出，用乙酸乙酯萃取3次(每次750ml)，合并乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干乙酸乙酯，得到白色固体，为化合物3粗品。粗品用乙酸乙酯重结晶精制，精制后烘干，得到 61g纯品化合物3。
合成化合物4
Figure RE-GDA0002383991230000062
将化合物3(60g)以及咪唑(37g)溶入500ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，冰浴降温至0℃，分批加入叔丁基二苯基氯硅烷(119g)，自然升温至室温并搅拌过夜，TLC 显示原料完全消失，冰浴降温至0℃左右，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用 1M稀盐酸调节pH值至3～4，升温至室温搅拌半小时，用甲基叔丁基醚萃取3 次(每次400ml)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品化合物4(46g)，粗品不需进一步纯化直接用于下一步反应。
合成化合物5(手性配体)
Figure RE-GDA0002383991230000063
将化合物4(40g，98.87mmol)溶入无水四氢呋喃(300ml)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加草酰氯(13.8g)，保持滴加温度不高于0℃，制备得到酰氯；同时在另外一个三口瓶中将17.52g(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮加入300ml无水四氢呋喃中，氮气置换，用干冰丙酮降温至-65～-70℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M/L，40ml)并保持温度在-65～-70℃，滴加完成后继续在-65～-70℃下搅拌1小时，然后通过恒压漏斗慢慢滴加前面制备的酰氯，保持滴加温度在-65～-70℃，滴加完成后继续保持-65～-70℃反应2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，旋蒸除去四氢呋喃溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取3次(每次300ml)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品化合物5，过柱纯化得到纯品化合物5(27.8g)，收率50％。
合成化合物6
Figure RE-GDA0002383991230000071
将纯品化合物5(40g，70.95mmol)溶入无水四氢呋喃(400ml)中，氮气置换，干冰丙酮降温至-65～-70℃，缓慢滴加六甲基二硅胺锂的四氢呋喃溶液(85.1mmol，六甲基二硅胺锂的浓度为1mol/L)，滴加完成后体系于-65～-70℃下搅拌1小时；化合物11(21.13g，85.1mmol)溶于200ml无水四氢呋喃(THF)中，通过恒压漏斗慢慢滴加前述体系中，控制滴加温度-30～-25℃，滴加结束后反应保持在-30～-25℃下搅拌3小时。TLC显示原料不再反应，用饱和氯化铵水溶液500ml淬灭反应，旋蒸除去溶剂四氢呋喃，残留物用乙酸乙酯萃取3次(每次200ml)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品化合物6，过柱纯化得到纯品化合物6(25g)，收率(51％)。
合成化合物7
Figure RE-GDA0002383991230000072
将纯品化合物6(20g，28.86mmol)溶入400ml四氢呋喃-水的混合溶剂中(四氢呋喃：水＝3:1)中，冰盐浴降温至-5℃～0℃，向反应体系中滴入30％双氧水 20g，滴加完毕后，再将830mg氢氧化锂溶于20ml水中，滴入反应体系中，保持-5℃～0℃反应2～3小时。TLC监控，原料反应完毕。饱和亚硫酸钾水溶液淬灭反应，旋蒸除去溶剂四氢呋喃，残留物用乙酸乙酯萃取3次(每次300ml)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品化合物7，过柱子纯化后，得到纯品化合物7(11.6g)，收率75％。
合成化合物8
Figure RE-GDA0002383991230000081
将化合物7(11g，20.61mmol)、6-氨基异喹啉(3.57g，24.73mmol)、EDCI(5.93g，30.91mmol)、HOBT(1-羟基苯并三唑)(4.22g，30.91mmol)和三乙胺(4.3ml)加入干燥二氯甲烷(200ml)，氮气保护，室温搅拌反应过夜。TLC监控原料反应完毕，向反应液中加入200ml冰水，用10％柠檬酸水溶液调pH至3～4，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到淡黄色油状物，为粗品化合物8，过柱子纯化后，得到纯品化合物8(9.52g)，收率70％。
合成化合物9
Figure RE-GDA0002383991230000082
将化合物8(9g，13.64mmol)加入100ml THF(四氢呋喃)中，然后向其中加入四丁基氟化氨(7.14g，27.3mmol)，搅拌过夜，TLC检测反应无化合物8，减压蒸干，残余物加入200ml水，搅拌30min，静止一段时间，倒去水，将黄褐色油状物溶于EA中，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干，得到粗品化合物9，过硅胶柱纯化，得到纯品化合物9(4.8g)。
合成化合物10
Figure RE-GDA0002383991230000083
将2,4-二甲基苯甲酸(1.92g，12.81mmol)溶于20ml二氯甲烷中，冷却至5-10℃，滴加草酰氯(1.95g，15.37mmol)，滴加完后升温到室温，搅拌过夜。取少量反应液，用甲醇淬灭，TLC监控原料反应完毕，减压蒸干得一黄色油状物，用二氯甲烷(10ml)溶解得到二氯甲烷的酰氯溶液。
将化合物9(4.5g，10.68mmol)和三乙胺(2ml)加入50ml二氯甲烷中，氮气保护，将上述制备得到的二氯甲烷的酰氯溶液在0～5℃下滴入，加完后，搅拌反应过夜；TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)监控反应，反应完毕。反应液用10％碳酸氢钾淬灭，用50ml 10％柠檬酸水溶液洗涤，再用50ml 10％碳酸氢钾洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后得到褐色油状物，油状物用柱层析纯化，得到粗品化合物10。粗品化合物再用乙腈5～10℃打浆，得到纯品化合物10(3g)。
合成化合物奈他地尔二甲磺酸盐
Figure RE-GDA0002383991230000091
将化合物10(2.5g，4.52mmol)溶于25ml二氯甲烷中，加入甲基磺酸(1.1g，110.3mmol)，氮气保护，常温搅拌24小时，再升温至35℃反应3小时，TLC 监控原料反应完毕。旋蒸二氯甲烷，得到淡黄色油状物，再用异丙醇带干残留的二氯甲烷，得到白色固体。氮气保护下，白色固体用30ml异丙醇重结晶，氮气保护下抽滤，滤饼用正庚烷打浆，真空抽干，再用异丙醇打浆，真空抽干。滤饼 65℃±5℃真空干燥24小时，得到纯品化合物奈他地尔二甲磺酸盐(2.3g)，收率85％，纯度99％，光学纯度99％，LC-MS(ES+)：m/z＝454(M+1),476(M+23)，1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)2.32(s,3H)，2.50(s,3H)，2.71(s,6H)， 3.33(dd,J＝4Hz,12Hz,1H)，3.70(dd,J＝8Hz,12Hz,1H)，4.34(dd,J＝4Hz,8Hz,1H)， 5.32(s,2H)，7.04(d,J＝8Hz,1H)，7.08(s,1H)，7.54(d,J＝8Hz,4H)，7.79(d,J＝8Hz,1H)， 8.04(dd,J＝4Hz,8Hz,1H)，8.29(d,J＝8Hz,1H)，8.43(m,2H)，8.79(s,1H)，9.54(s,1H) 实施例1的合成路线如下：
Figure RE-GDA0002383991230000101

Claims (9)

1.一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法，其特征在于利用手性配体手性诱导合成奈他地尔，手性配体的结构式如式5所示：
Figure RE-FDA0002383991220000011
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、Bn(苄基)、C1-4烷基，A为氧或硫。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于手性配体的合成步骤如下：
(1)通过TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)对4-(羟甲基)苯乙酸的羟基进行保护，得到粗品化合物4；
Figure RE-FDA0002383991220000012
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，
(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体的结构如式5所示：
Figure RE-FDA0002383991220000013
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、Bn(苄基)、C1-4烷基，A为氧或硫。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于利用手性配体手性诱导合成奈他地尔二甲磺酸盐包括如下步骤：
(1)通过TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)对4-(羟甲基)苯乙酸的羟基进行保护，得到粗品化合物4；
Figure RE-FDA0002383991220000014
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，
(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体的结构如式5所示：
Figure RE-FDA0002383991220000021
X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、Bn(苄基)、C1-4烷基，A为氧或硫；
(3)将化合物5、碱溶于有机溶剂中，干冰丙酮降温，搅拌反应后，再加入化合物11，继续升温搅拌反应，得到粗品化合物6，过柱子纯化得到纯品化合物6；
Figure RE-FDA0002383991220000022
其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、Bn(苄基)、C1-4烷基，A为氧或硫；
(4)将化合物6与LiOH反应形成化合物7，化合物7通过过柱子、重结晶得到纯品化合物7，
Figure RE-FDA0002383991220000023
其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)；
(5)将化合物7的纯化产物的羧酸基团进行活化，并使活化的羧酸与6-氨基异喹啉反应以形成化合物8，
Figure RE-FDA0002383991220000024
其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)；
(6)将化合物8加入有机溶剂中，然后加入四丁基氟化铵进行反应，反应后完成减压蒸干，得到化合物9，
Figure RE-FDA0002383991220000031
(7)2,4-二甲基苯甲酸溶于二氯甲烷，冷却加入草酰氯，升温反应，反应完成后减压蒸干得到黄色油状物，将其溶于二氯甲烷中，得到二氯甲烷的酰氯溶液，将化合物9、三乙胺加入到二氯甲烷中，氮气保护，然后加入二氯甲烷的酰氯溶液，反应完成后减压旋干，然后洗涤、过滤，重结晶纯化后得到化合物10；
Figure RE-FDA0002383991220000032
(8)将化合物10溶于二氯甲烷中，然后加入甲磺酸，室温下搅拌，反应完毕后，减压旋蒸，过滤后得到奈他地尔二甲磺酸盐。
Figure RE-FDA0002383991220000033
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，将化合物4溶于无水四氢呋喃中，降温至-10～-5℃，缓慢滴加草酰氯，保温，得到酰氯；同时将不对称合成手性助剂加入无水四氢呋喃，用丙酮干冰降温至內温-70℃～-65℃，加入正丁基锂，保温搅拌，然后加入酰氯，继续反应1～2小时，终止反应，除去四氢呋喃，产物经萃取、洗涤、干燥得到粗品化合物5，纯化后得到纯品化合物5；加入的化合物4与不对称合成手性助剂的摩尔比为0.8～1.2:1，化合物4与酰氯的摩尔比为0.8～1.2:1。
5.根据权利要求化合物4所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，将化合物5溶入无水四氢呋喃中，干冰丙酮降温，降温至-65℃，加入六甲基二硅氨基锂，保温反应0.5～1.5小时；将化合物11溶于无水四氢呋喃后，加入前述反应体系，保温反应1-2小时，自然升温至-15～-5℃，反应2～3小时；反应结束后淬灭，除去四氢呋喃，残留物经过萃取、洗涤、干燥得到粗品化合物6，纯化后得到纯品化合物6；加入化合物5与六甲基二硅胺钠的摩尔比为0.8～1.2:1，加入化合物5和化合物13的摩尔比为0.8～1.2:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中，将化合物6加入有机溶剂中，冰水冷却至0℃，然后加入30％双氧水，搅拌10分钟，然后加入氢氧化锂水溶液，搅拌反应1～2小时，反应结束后淬灭反应；然后过滤、萃取、减压蒸干得到化合物7；加入化合物6与双氧水的摩尔比为0.2～0.5:1，加入化合物6与氢氧化锂的摩尔比为0.8～1.2:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤(5)中，将化合物7、1-羟基苯并三唑、三乙胺、EDCI加到干燥的二氯甲烷中，氮气保护，室温搅拌，反应过夜，反应结束后，向反应液中加入冰水，调节PH至3～4，经萃取，减压蒸干，柱层析纯化后，得到化合物8；加入化合物7与1-羟基苯并三唑的摩尔比为0.5～1:1，加入化合物7与EDCI的摩尔比为0.5～1:1，化合物与三乙胺的摩尔比为0.4～1:1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤(6)中，将化合物8加入有机溶剂中，冰水冷却至0℃，然后加入四丁基氟化铵，保温搅拌6小时，反应结束后，淬灭反应，经过萃取、干燥、过滤、减压蒸干，得到化合物9，纯化后得到纯品化合物9；加入化合物8和四丁基氟化铵的摩尔比为0.4～1:1。
9.根据权利8所述的制备方法，其特征在于步骤(7)中，将2,4-二甲基苯甲酸溶于二氯甲烷中，冷却至5～10℃，加入草酰氯后升温至室温，搅拌过夜，减压蒸干得到黄色油状物，将其溶于二氯甲烷中得到二氯甲烷的酰氯溶液，加入2,4-二甲基苯甲酸与草酰氯的摩尔比为0.8～1:1；将化合物9、三乙胺加入到二氯甲烷中，氮气保护，然后0～5℃缓慢加入二氯甲烷的酰氯溶液进行反应，反应结束后减压蒸干，然后经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸干得到化合物10，精制后得到纯品化合物10；加入化合物9与2,4-二甲基苯甲酸的摩尔比为0.7～0.9:1。
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