4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体而言涉及一种新的用于合成利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮及其制备方法。
背景技术
血栓症,即局部血液凝块形成。其中动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要原因,同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓的常规方法,大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药,病人依从性差,不适合长期使用。
利伐沙班(Rivaroxaban)化学名为:5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺,其化学结构式如下:
(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮是制备利伐沙班的关键中间体,其结构式如下:
利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑制剂,2008年首先在加拿大上市,是全球第一个可以直接口服的FXa因子抑制剂,用于防治血栓。
现阶段(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮以及利伐沙班的合成路线主要有以下几种:
一、专利WO2001047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料,经开环、环合,得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮,进一步再制备成利伐沙班,反应路线如下:
该方案中使用了有毒的DMAP等试剂,并需要柱色谱来进行分离,收率低。
二、专利WO2005068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料,经开环、环合,得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐,然后进一步制利伐沙班的方法,其反路线如下:
该路线避免了使用DMAP等有毒试剂,也无需用色谱柱分离,但收率仍然很低,只有65.9%。
三、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料,经缩合得到4-吗啉硝基苯,再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯,再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班,其反应路线如下:
上述方法合成路线较长,总收率偏低导致成本高。
四、US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料,通过以下路线合成利伐沙班:
上述方法需要进行手性分离,成本高,收率低,不适合大规模生产。
五、CN1852902A报道了以苯胺为原料,与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇,与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮,经硝化、催化氢化、与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体,再经手性柱拆分得到利伐沙班,反应路线如下:
上述路线同样存在需要色谱柱进行手性分离导致成本升高的问题。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的各种问题,本发明提供一种新的用于制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体及其制备方法。
具体而言,本发明提供的用于制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体,具有式III所示的结构:
本发明还提供了上述式III化合物的制备方法,是将4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II化合物)与甲醛反应制得4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III):
优选的,上述反应中式II化合物与甲醛的摩尔比为1∶1~5,更优选为1∶1.5~2.5。摩尔比过高会导致反应不完全;摩尔比过低会增加原料成本。
优选的,上述反应的反应温度为10℃到40℃,更优选为20℃到30℃。温度过高会导致杂质增多;温度过低会导致反应不完全。
优选的,上述反应的反应时间为1~8小时,更优选为2~5小时。反应时间过长会导致杂质增多;时间过短会导致反应不完全。
优选的,上述反应的反应溶剂是二氯甲烷、氯仿和/或乙醇,更优选为二氯甲烷。
上述式II化合物可以参考欧洲专利EP1479675A1中公开的方法制备。
通过本发明的式III化合物,可合成利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII):
由4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)与(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)通过环合反应制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。
其中,式VI化合物的X为卤素(优选为氯或溴);M为镁或锌。
而式VI化合物是通过下述方法制备的:
上述反应式中,X代表卤素,优选为氯或溴;M为镁或锌。
起始原料(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)与三光气进行酰化反应制得(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V);(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)经引发剂引发,在非质子性溶剂中,与金属发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。
进一步的,通过本发明的式III化合物可合成利伐沙班:对式VII化合物进行脱保护反应,制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII);使式VIII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进一步反应得到利伐沙班(式I)。
本发明与现有技术相比具有以下优势和积极效果:
1.本发明首先提供了一种新的利伐沙班中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)及其制备方法。
中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)为本发明首次得到,其制备方法是指以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料在适宜实验条件下,经与甲醛反应得到式III所示的化合物。上述制备方法操作简便,所得中间体III纯度好,并且收率高达90%左右。
2.本发明其次提供了另一种新的利伐沙班中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)及其制备方法。
中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)为本发明首次得到,其制备方法是指以(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)为起始原料在有机碱催化下与三光气进行酰化反应,制得式V所示的化合物。上述制备方法安全简便,所得中间体V纯度高,本步反应收率可以高达85%左右,特别是本发明的优选技术方案的纯度可高达97%以上。
3.本发明另外还提供了一种新的中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)及其制备方法。
该中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)为本发明首次得到,其制备方法是(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)经引发剂引发,在非质子性溶剂中与金属发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。上述制备方法成熟可靠,能实现工业化大生产。
4.本发明还提供了一种合成(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮的新方法。
该方法由中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)与中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)进行环合反应制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。所述的方法制得的(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的纯度好,收率高,特别是本发明优选技术方案收率可高达90%左右,纯度可高达98%以上。并且本发明的方法操作简便,原料易得,适合应用于工业化大生产。
5.本发明最后提供了一种合成利伐沙班的新方法
基于本发明方法,最终制得的利伐沙班纯度好,可高达99.0%以上,特别是本发明优选的技术方案,其化学纯度和光学纯度都在99.5%以上;并且本发明的方法操作简便,原料易得,适合应用于工业化大生产。
6.本发明的制备工艺采用新的中间体III和VI进行一步关环反应制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII),再经脱保护、酰化制得利伐沙班,工艺过程避免了使用污染严重的DMAP,有效降低了排污压力。另外,本发明所得产品无需利用色谱柱进行手性分离,提高了收率,降低了生产成本。
7.本发明制备利伐沙班条件温和、工艺简单、成本低、收率高、适用于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
在以下实施例中,HPLC检测所用仪器可以是(例如)日本岛津公司生产的ShimadzuLC-20A。化学纯度和光学纯度的计算方法采用的是面积归一法;摩尔收率的计算公式为:(产物摩尔数/主原料摩尔数)×100%。质谱检测所用仪器可为美国ABSCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。
本发明所用试剂均市售可得。
在本发明的一个具体实施方案中,首先通过(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)制成(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V),然后经引发剂引发,在非质子性溶剂中,与金属发生自由基反应制成(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。另,由原料4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II)制成4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)。中间体III与中间体VI发生关环反应,制得利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。最后中间体VII经脱保护、酰化制得利伐沙班。其反应过程如下所示:
实施例1:4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备:
反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II),用700ml二氯甲烷搅拌溶解,降温至25℃,滴加45.0g(1.5mol)甲醛,滴加过程温度控制在20℃到30℃,滴加完毕,搅拌反应5小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺=20:1:0.5,体积比),反应完全,停止搅拌,减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸除二氯甲烷,加入600ml乙酸乙酯升温回流,搅拌下自然降温,降至10℃到15℃析晶8小时,过滤,减压烘干,得类白色中间体III产物185.4g,摩尔收率90.8%,HPLC纯度98.8%。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=50.56(s,2H),7.65(d,2H),6.59(d,2H),4.30(s,2H),3.51(q,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ=164.5,162.7,143.6,136.3,131.0,131.0,122.5,122.4,73.0,65.9,54.8ppm;HR-MS(ESI):C11H12N2O2分子量:204.2,[M+H]+测量值:205.6。
实施例2:4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备:
反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮,用700ml二氯甲烷搅拌溶解,降温至25℃,滴加75.0g(2.5mol)甲醛,滴加过程温度控制在20℃到30℃,滴加完毕,搅拌反应2小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺=20:1:0.5,体积比),反应完全,停止搅拌,减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸除二氯甲烷,加入600ml乙酸乙酯升温回流,搅拌下自然降温,降至10℃到15℃析晶8小时,过滤,减压烘干,得类白色中间体III产物188.1g,摩尔收率92.1%,HPLC纯度98.3%。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=50.56(s,2H),7.65(d,2H),6.59(d,2H),4.30(s,2H),3.51(q,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ=164.5,162.7,143.6,136.3,131.0,131.0,122.5,122.4,73.0,65.9,54.8ppm;HR-MS(ESI):C11H12N2O2分子量:204.2,[M+H]+测量值:205.1。
实施例3:(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备:
在本实施例,上述中的X为Cl。
反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-氯代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)、158.2g(2.0mol)吡啶和1000ml四氢呋喃,搅拌均匀,降温至10℃到20℃,加入267.1g(0.9mol)三光气,保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气,继续搅拌反应3小时,HPLC中控,原料基本消失,停止反应,减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸除四氢呋喃,残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解,用0℃到5℃的1%的冰醋酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右,将分液得到的有机层减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸除二氯甲烷,得类黄色油状物中间体V294.6g,摩尔收率85.2%,HPLC纯度97.8%。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.89(q,2H),7.83(q,2H),6.55(t,1H),4.15(q,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ=168.2,168.2,150.5,132.3,132.3,131.8,131.8,123.5,123.5,89.7,50.1ppm;HR-MS(ESI):C11H7Cl2NO4分子量:288.1,[M+H]+测量值:289.0。
实施例4:(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备:
反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮、197.8g(2.5mol)吡啶和1000ml四氢呋喃,搅拌均匀,降温至10℃到20℃,加入267.1g(0.9mol)三光气,保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气,继续搅拌反应3小时,HPLC中控,原料基本消失,停止反应,减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸除四氢呋喃,残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解,用0℃到5℃的1%的冰醋酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右,将分液得到的有机层减压(-0.1MPa~-0.09MPa)蒸除二氯甲烷,得类黄色油状物中间体V298.4g,摩尔收率86.3%,HPLC纯度97.2%。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.89(q,2H),7.83(q,2H),6.55(t,1H),4.15(q,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ=168.2,168.2,150.5,132.3,132.3,131.8,131.8,123.5,123.5,89.7,50.1ppm;HR-MS(ESI):C11H7Cl2NO4分子量:288.1,[M+H]+测量值:289.3。
实施例5:(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的制备:
在本实施例,上式中的X为Cl,M为Mg。
反应瓶中加入300ml THF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g(0.014mol),氮气保护下搅拌均匀,控温在10℃到20℃,同时缓慢滴加溶于400ml THF的实施例3制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V),滴毕,保温反应5小时,制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI),待用。
镁屑预处理方法:用10%的盐酸洗涤30分钟,快速抽滤,用丙酮淋洗,真空干燥,直接投入反应中使用。
实施例6:(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的制备:
反应瓶中加入300ml THF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g(0.014mol),氮气保护下搅拌均匀,控温在30℃到40℃,同时缓慢滴加溶于400ml THF的实施例4制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V),滴毕,保温反应5小时,制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI),待用。
镁屑预处理方法:用10%的盐酸洗涤30分钟,快速抽滤,用丙酮淋洗,真空干燥,直接投入反应中使用。
实施例7:(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的制备:
在本实施例,上式中的X为Cl,M为Mg。
反应瓶中加入实施例1制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)、300ml四氢呋喃,搅拌均匀,温度控制在0℃到5℃滴加实施例5制备的中间体VI,滴加完毕后保温反应7小时,取反应液中的清液做HPLC中控,中间体III反应完全,过滤,滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95%乙醇依次洗涤,减压烘干,得类白色固体(式VII化合物)300.4g,摩尔收率91.4%,HPLC纯度98.9%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C22H19N3O6分子量:421.4,[M+H]+测量值:422.5。
实施例8:(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的制备:
反应瓶中加入实施例2制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)、300ml四氢呋喃,搅拌均匀,温度控制在-10℃到0℃滴加实施例6制备的中间体VI,滴加完毕后保温反应4小时,取反应液中的清液做HPLC中控,中间体III反应完全,过滤,滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95%乙醇依次洗涤,减压烘干,得类白色固体(式VII化合物)293.5g,摩尔收率89.3%,HPLC纯度98.4%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C22H19N3O6分子量:421.4,[M+H]+测量值:422.1。
实施例9:4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)的制备:
反应瓶中加入实施例7制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30%甲胺水溶液,搅拌均匀,升温至40℃到60℃反应8小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇=20:1,体积比)反应完全,用10%盐酸调节pH值至1-2之间,析出大量白色固体,降温至15℃左右,搅拌2小时,过滤,滤饼用300ml无水乙醇洗涤,减压烘干,得类白色固体(式VIII化合物)147.0g,摩尔收率89.7%,HPLC纯度98.7%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C14H18ClN3O4分子量:327.8,[M+H]+测量值:328.3。
实施例10:4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)的制备:
反应瓶中加入实施例8制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30%甲胺水溶液,搅拌均匀,升温至40℃到60℃反应3小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇=20:1,体积比)反应完全,用10%盐酸调节pH值至1-2之间,析出大量白色固体,降温至15℃左右,搅拌2小时,过滤,滤饼用300ml无水乙醇洗涤,减压烘干,得类白色固体(式VIII化合物)144.4g,摩尔收率88.1%,HPLC纯度98.6%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C14H18ClN3O4分子量:327.8,[M+H]+测量值:328.8。
实施例11:利代沙班的制备:
反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例9制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、50.6g(0.5mol)三乙胺、86.9g(0.48mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩,搅拌均匀,30℃到40℃下反应5小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇=20:1,体积比)反应完全,加入500ml纯化水,有大量固体析出,搅拌2小时,过滤,滤饼用200ml纯化水洗涤,减压烘干,得利伐沙班产品149.1g,摩尔收率85.5%,HPLC化学纯度99.7%,光学纯度100.0%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C19H18ClN3O5S分子量:435.9,[M+H]+测量值:436.6。
实施例12:利代沙班的制备:
反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例10制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、50.6g(0.5mol)三乙胺、101.4g(0.56mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩,搅拌均匀,30℃到40℃下反应5小时,TLC中控(二氯甲烷:甲醇=20:1,体积比)反应完全,加入500ml纯化水,有大量固体析出,搅拌2小时,过滤,滤饼用200ml纯化水洗涤,减压烘干,得利伐沙班产品150.1g,摩尔收率86.1%,HPLC化学纯度99.8%,光学纯度100.0%。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下:HR-MS(ESI):C19H18ClN3O5S分子量:435.9,[M+H]+测量值:436.5。