CN103467310A - 一种（s）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，以（S）-环氧氯丙烷为手性源，乙醇为溶剂，与苯甲醛、氨缩合为（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇，然后将所得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇酸解为（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和苯甲醛；分离除去苯甲醛后采用二碳酸二叔丁酯保护、有机溶剂萃取、脱保护得到有效分离和纯化。本发明公开的分离纯化方法革除了繁琐的分离纯化工艺，有效除去了产品中的副产物和无机盐，显著提高（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐质量，具有产品收率、化学纯度和光学纯度高的特点，且工艺简单，适合（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于手性药物中间体技术领域，特别是涉及一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法。
背景技术
利奈唑胺（Linezolid,式I）是Pfizer公司研发的全球第一个噁唑烷酮类抗菌药物，商品名为斯沃（Zyvox）。临床上主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺于2000年经FDA批准在美国上市，2007年SFDA批准在中国上市，目前利奈唑胺已在全球40多个国家广泛使用。利奈唑胺2011年全球市场销售额超过11亿美元，是目前最畅销的抗菌药物。
利伐沙班（Rivaroxaban，式II）是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，通过直接抑制因子Xa中断凝血酶的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班用于预防深层静脉血栓(DVT)形成。DVT可能导致接受膝或髋关节置换手术患者发生肺栓塞(PE)。利伐沙班还用于预防急性冠状动脉综合征和中风。利伐沙班2008年9月在加拿大首次上市，2008年10月获得欧盟批准，2009年获得SFDA批准进入中国，2011年7月再获FDA批准。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的重磅炸弹药物。
（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐是利奈唑胺和利伐沙班的共同手性中间体（WO200285849A2；中国医药工业杂志，2013,44(5):431-433）。文献（Org.Proc.Res&Dev,2003,7:533-546；华西药学杂志,2007,22(2):179-181；CN101948442A）提供了（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成方法，以（S）-环氧氯丙烷为手性源，苯甲醛为保护剂，在乙醇中与氨水缩合，酸解，形成（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐。（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的后处理过程非常繁琐，通过浓缩的析晶过程需要-27℃的苛刻条件，并采用乙醇带水次数多达7-8次。此外，存在 苯甲醛与氨直接缩合为三苯甲醛缩二胺（式III）在酸性条件下形成2,4,5-三苯基咪唑啉盐酸盐（式IV）的副反应。副产物很难从终端产品中除去。产品中也常常夹带氯化铵等无机盐。副产物和无机盐的存在致使产品的质量不高。
专利CN102952025A以（S）-环氧氯丙烷为原料，通过与苄胺缩合，盐酸脱苄基合成（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，产率82.2%，[α]D 20=-22.3。但是该路线采用盐酸脱苄基实际上是非常困难的。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法。该分离纯化方法具有过程简单，产品收率、化学纯度和光学纯度高的特点。
为实现上述目的，本发明采取如下措施：
本发明所述的（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法是以（S）-环氧氯丙烷为手性源，乙醇为溶剂，与苯甲醛、氨缩合为（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇，然后将所得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇酸解为（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和苯甲醛；分离除去苯甲醛后采用二碳酸二叔丁酯保护、有机溶剂萃取、脱保护得到高质量的（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐。技术路线如下所示：
具体地，本发明所述的（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法包括以下步骤：
（1）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成：将乙醇、苯甲醛I、氨水混合， 20～30℃下搅拌1～2h；然后加入（S）-环氧氯丙烷，升温至40～50℃反应7～10h，降温至20～30℃，保温反应10～20h，得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液；将（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液在甲苯I溶剂中采用盐酸水解为（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和苯甲醛II，分液，水相经甲苯II萃取分离苯甲醛II后，得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液；
（2）（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇的制备：将步骤（1）所得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液用碳酸钠调整pH至8～10，分批加入二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐），进行搅拌反应，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，取滤液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，干燥，40～60℃下减压浓缩，得（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇；
（3）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化：将步骤（2）所得（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇溶于HCl-乙酸乙酯溶液中，进行搅拌反应，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐。
优选地，在上述分离纯化方法中，所述步骤（1）中（S）-环氧氯丙烷、苯甲醛I、氨和乙醇的摩尔比为1︰1︰1.5～2︰5～10。
优选地，在上述分离纯化方法中，所述步骤（1）中（S）-环氧氯丙烷摩尔与甲苯I体积、盐酸体积之比为1mol︰200～600ml︰200～500ml，所述盐酸浓度为6～12mol/L。
优选地，在上述分离纯化方法中，所述步骤（1）中水解温度为30～50℃，水解时间为3～5h。
优选地，在上述分离纯化方法中，所述步骤（2）中二碳酸二叔丁酯与步骤（1）中（S）-环氧氯丙烷的摩尔比为1～1.5︰1。
优选地，在上述分离纯化方法中，所述步骤（2）中搅拌反应温度为20～40℃，搅拌反应时间为2～5h。
优选地，在上述分离纯化方法中，所述步骤（3）中（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇与HCl的摩尔比为1︰2～4，所述HCl-乙酸乙酯溶液中HCl浓度为2～3mol/L。
优选地，在上述分离纯化方法中，所述步骤（3）中搅拌反应温度为20～40℃，搅拌反应时间为1～3h。
本发明的有益效果在于：本发明提出的方法与现有技术相比，革除了繁琐的分离纯化工艺，有效除去了产品中的副产物和无机盐，显著提高（S）-1-氨基 -3-氯-2-丙醇盐酸盐质量，具有产品收率、化学纯度和光学纯度高的特点，且工艺简单，适合（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的发明内容作进一步的详细描述。应理解，本发明的实施例只用于说明本发明而非限制本发明，在不脱离本发明技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出的各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
（1）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成：2000ml三颈瓶中加入270g（5.58mol）95%乙醇，106g（1.0mol）苯甲醛，100g（1.65mol）28%氨水，20℃搅拌1h；加入92.5g（1.0mol）（S）-环氧氯丙烷，升温至40℃反应7h，降温至25℃，保温反应14h，得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液；（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液中加入甲苯300ml和31%盐酸300ml，40℃下水解4h，分液，水相经甲苯萃取2次（2×100ml），分离苯甲醛后得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液；
（2）（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇的制备：将步骤（1）所得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液用碳酸钠调整pH至8，分批加入Boc酸酐208g（1.0mol），25℃下反应3h，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤除去固体，滤液用乙酸乙酯萃取两次（2×300ml），乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤2次（2×100ml），无水硫酸钠干燥过夜，50℃下减压浓缩至干，得186g（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇（粘稠状液体）；
（3）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化：将步骤（2）所得186g（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇溶于550ml2.33mol/L HCl-乙酸乙酯溶液中，30℃下搅拌反应2h，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，固体用100ml乙酸乙酸乙酯洗涤，干燥，得105g（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，产品为白色晶体，总收率72%，mp145-146℃，[α]D 20=-24.4（C=1，水）。
实施例2
（1）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成：2000ml三颈瓶中加入340g（7mol）95%乙醇，106g（1.0mol）苯甲醛，110g（1.8mol）28%氨水，30℃搅拌1h；加入92.5g（1.0mol）（S）-环氧氯丙烷，升温至50℃反应8h，降温至20℃，保温反应18h，得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液；（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液中加入甲苯500ml和31%盐酸350ml，30℃下水解5h，分液，水相 经甲苯萃取2次（2×100ml），分离苯甲醛后得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液；
（2）（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇的制备：将步骤（1）所得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液用碳酸钠调整pH至9，分批加入Boc酸酐250g（1.2mol），20℃下反应5h，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤除去固体，滤液用乙酸乙酯萃取两次（2×300ml），乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤2次（2×100ml），无水硫酸钠干燥过夜，50℃下减压浓缩至干，得（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇（粘稠状液体）；
（3）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化：将步骤（2）所得（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇溶于450ml3mol/L HCl-乙酸乙酯溶液中，20℃下搅拌反应3h，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤，干燥，得100g（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，产品为白色晶体，总收率68%，mp143-144℃，[α]D 20=-24.2（C=1，水）。
实施例3
（1）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成：2000ml三颈瓶中加入484g（10mol）95%乙醇，106g（1.0mol）苯甲醛，120g（2.0mol）28%氨水，20℃搅拌2h；加入92.5g（1.0mol）（S）-环氧氯丙烷，升温至40℃反应10h，降温至30℃，保温反应10h，得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液；（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液中加入甲苯400ml和8mol/l盐酸400ml，50℃下水解3h，分液，水相经甲苯萃取2次（2×100ml），分离苯甲醛后得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液；
（2）（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇的制备：将步骤（1）所得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液用碳酸钠调整pH至10，分批加入Boc酸酐327g（1.5mol），40℃下反应2h，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤除去固体，滤液用乙酸乙酯萃取两次（2×300ml），乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤2次（2×100ml），无水硫酸钠干燥过夜，40℃下减压浓缩至干，得（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇（粘稠状液体）；
（3）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化：将步骤（2）所得（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇溶于680ml2mol/l HCl-乙酸乙酯溶液中，40℃下搅拌反应1h，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，固体用100ml乙酸乙酯洗涤，干燥，得110g（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，产品为白色晶体，总收率75%，mp142-143℃，[α]D 20=-24.0（C=1，水）。
Claims (8)
1.一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成：将乙醇、苯甲醛I、氨水混合，20～30℃下搅拌1～2h；然后加入（S）-环氧氯丙烷，升温至40～50℃反应7～10h，降温至20～30℃，保温反应10～20h，得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液；将（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液在甲苯I溶剂中采用盐酸水解为（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和苯甲醛II，分液，水相经甲苯II萃取分离苯甲醛II后，得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液；
（2）（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇的制备：将步骤（1）所得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液用碳酸钠调整pH至8～10，分批加入二碳酸二叔丁酯即Boc酸酐，进行搅拌反应，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，取滤液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，干燥，40～60℃下减压浓缩，得（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇；
（3）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化：将步骤（2）所得（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇溶于HCl-乙酸乙酯溶液中，进行搅拌反应，薄层色谱检测直至反应完全，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，干燥，得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤（1）中（S）-环氧氯丙烷、苯甲醛I、氨和乙醇的摩尔比为1︰1︰1.5～2︰5～10。
3.根据权利要求1所述的一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤（1）中（S）-环氧氯丙烷摩尔与甲苯I体积、盐酸体积之比为1mol︰200～600ml︰200～500ml，所述盐酸浓度为6～12mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤（1）中水解温度为30～50℃，水解时间为3～5h。
5.根据权利要求1所述的一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤（2）中二碳酸二叔丁酯与步骤（1）中（S）-环氧氯丙烷的摩尔比为1～1.5︰1。
6.根据权利要求1所述的一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤（2）中搅拌反应温度为20～40℃，搅拌反应时间为2～5h。
7.根据权利要求1所述的一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤（3）中（S）-1-N-Boc-氨基-3-氯-2-丙醇与HCl的摩尔比 为1︰2～4，所述HCl-乙酸乙酯溶液中HCl浓度为2～3mol/L。
8.根据权利要求1所述的一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法，其特征在于：所述步骤（3）中搅拌反应温度为20～40℃，搅拌反应时间为1～3h。
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