CN105085371B - (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 - Google Patents
(s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105085371B CN105085371B CN201410161950.2A CN201410161950A CN105085371B CN 105085371 B CN105085371 B CN 105085371B CN 201410161950 A CN201410161950 A CN 201410161950A CN 105085371 B CN105085371 B CN 105085371B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- base
- indoles
- preparation
- iso
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *[C@@](C*(C(C1C2=CC=CC=C1)=O)C2=O)NC(N)=O Chemical compound *[C@@](C*(C(C1C2=CC=CC=C1)=O)C2=O)NC(N)=O 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
本发明公开了式VI化合物(S)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法，其中X代表卤素。该化合物是用于制备利伐沙班关键中间体(S)‑2‑{[2‑氧‑3‑(4‑(3‑氧吗啉)苯基)恶唑烷‑5‑基]甲基}异吲哚‑1,3‑二酮和/或利伐沙班的中间体，为本发明首次得到，其制备方法成熟可靠，能实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法。
背景技术
血栓症，即局部血液凝块形成。其中动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要原因，同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。
利伐沙班(Rivaroxaban)化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：
(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮是制备利伐沙班的关键中间体，其结构式如下：
利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑制剂，2008年首先在加拿大上市，是全球第一个可以直接口服的FXa因子抑制剂，用于防治血栓。
现阶段(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮以及利伐沙班的合成路线主要有以下几种：
一、专利WO2001047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环、环合，得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，进一步再制备成利伐沙班，反应路线如下：
该方案中使用了有毒的DMAP等试剂，并需要柱色谱来进行分离，收率低。
二、专利WO2005068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环、环合，得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐，然后进一步制利伐沙班的方法，其反路线如下：
该路线避免了使用DMAP等有毒试剂，也无需用色谱柱分离，但收率仍然很低，只有65.9％。
三、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉硝基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：
上述方法合成路线较长，总收率偏低导致成本高。
四、US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过以下路线合成利伐沙班：
上述方法需要进行手性分离，成本高，收率低，不适合大规模生产。
五、CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路线如下：
上述路线同样存在需要色谱柱进行手性分离导致成本升高的问题。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种新的用于制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体及其制备方法。
具体而言，本发明提供的用于制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体，具有式VI所示的结构，化学名为(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐：
其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯；M为镁或锌，优选为镁。
本发明还提供了上述式VI化合物的制备方法：(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属M发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)：
其中，X代表卤素，优选为氯或溴；M为镁或锌，优选为镁。
优选的，上述反应的反应溶剂是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃；更优选为四氢呋喃。
优选的，上述反应的引发剂是碘、碘甲烷和/或1,2-二溴乙烷；更优选为碘。
优选的，上述反应中(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与引发剂的摩尔比为(40～80):1，更优选为(50～60):1。摩尔比过高会导致引发不完全；摩尔比过低会使引发剂过量，增加了原料成本。
优选的，上述反应的反应时间为2～8小时；更优选为3～6小时。反应时间过长增加产品分解的可能性；时间过短会导致反应不完全。
优选的，上述反应的反应温度为0℃到50℃；更优选为10℃到40℃。反应温度过高会导致杂质增多；温度过低会导致反应不完全。
优选的，上述反应中(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与活性金属M的摩尔比为1:(1.0～2.0)，更优选为1:(1.0～1.5)。摩尔比过低会增加原料成本；过高会使反应不完全。
上述式V化合物(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯可以通过起始原料(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)与三光气进行酰化反应制得：
其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应时间为1～12小时；更优选为2～7小时。反应时间过长会导致杂质增多；时间过短会导致反应不完全。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应温度为-10℃到50℃；更优选为0℃到30℃。反应温度过高会导致杂质增多，并存在部分消旋的可能性；温度过低则会导致反应时间延长。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应是在有机碱催化下进行的，所用有机碱可以是吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺，更优选为吡啶。其中，式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:(1.0～6.0)，更优选为1:(1.5～2.5)。摩尔比过高会导致反应不完全；过低会增加原料成本。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应中，式IV化合物与三光气的摩尔比为1:(0.5～3.0)，更优选为1:(1.0～1.2)。摩尔比过高导致反应不完全；过低会增加原料成本。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯和/或乙酸乙酯，更优选为四氢呋喃。
上述化合物IV可以参考文献Yu,Jianping；Zhang,Changfu；SyntheticCommunications,2008,vol.38,#12P.1875-1887中的方法制备。
本发明的式VI化合物与4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)通过环合反应可制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)：
进一步的，对式VII化合物进行脱保护反应，制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)；式VIII再与2-氯甲酰-5-氯噻吩反应得到利伐沙班(式I)。
上述式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮是由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II化合物)与甲醛反应制得：
综上所述，式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐可作为合成利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体。
本发明与现有技术相比具有以下优势和积极效果：
1.本发明首先提供了一种新的利伐沙班中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)及其制备方法。
中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)为本发明首次得到，其制备方法是指以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料在适宜实验条件下，经与甲醛反应得到式III所示的化合物。上述制备方法操作简便，所得中间体III纯度好，并且收率高达90％左右。
2.本发明其次提供了另一种新的利伐沙班中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)及其制备方法。
中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)为本发明首次得到，其制备方法是指以(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)为起始原料在有机碱催化下与三光气进行酰化反应，制得式V所示的化合物。上述制备方法安全简便，所得中间体V纯度高，本步反应收率可以高达85％左右，特别是本发明的优选技术方案的纯度可高达97％以上。
3.本发明另外还提供了一种新的中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)及其制备方法。
该中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)为本发明首次得到，其制备方法是(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中与金属发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。上述制备方法成熟可靠，能实现工业化大生产。
4.本发明还提供了一种合成(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮的新方法。
该方法由中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)与中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)进行环合反应制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。所述的方法制得的(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的纯度好，收率高，特别是本发明优选技术方案收率可高达90％左右，纯度可高达98％以上。并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。
5.本发明最后提供了一种合成利伐沙班的新方法
基于本发明方法，最终制得的利伐沙班纯度好，可高达99.0％以上，特别是本发明优选的技术方案，其化学纯度和光学纯度都在99.5％以上；并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。
6.本发明的制备工艺采用新的中间体III和VI进行一步关环反应制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)，再经脱保护、酰化制得利伐沙班，工艺过程避免了使用污染严重的DMAP，有效降低了排污压力。另外，本发明所得产品无需利用色谱柱进行手性分离，提高了收率，降低了生产成本。
7.本发明制备利伐沙班条件温和、工艺简单、成本低、收率高、适用于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是(例如)日本岛津公司生产的ShimadzuLC-20A。化学纯度和光学纯度的计算方法采用的是面积归一法；摩尔收率的计算公式为：(产物摩尔数/主原料摩尔数)×100％。质谱检测所用仪器可为美国ABSCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。
本发明所用试剂均市售可得。
在本发明的一个具体实施方案中，首先通过(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)制成(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)，然后经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属发生自由基反应制成(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。另，由原料4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II)制成4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)。中间体III与中间体VI发生关环反应，制得利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。最后中间体VII经脱保护、酰化制得利伐沙班。其反应过程如下所示：
实施例1：4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备：
反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II)，用700ml二氯甲烷搅拌溶解，降温至25℃，滴加45.0g(1.5mol)甲醛，滴加过程温度控制在20℃到30℃，滴加完毕，搅拌反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝20:1:0.5，体积比)，反应完全，停止搅拌，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，加入600ml乙酸乙酯升温回流，搅拌下自然降温，降至10℃到15℃析晶8小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物185.4g，摩尔收率90.8％，HPLC纯度98.8％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝50.56(s，2H)，7.65(d，2H)，6.59(d，2H)，4.30(s，2H)，3.51(q，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝164.5，162.7，143.6，136.3，131.0，131.0，122.5，122.4，73.0，65.9，54.8ppm；HR-MS(ESI)：C11H12N2O2分子量：204.2，[M+H]+测量值：205.6。
实施例2：4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备：
反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，用700ml二氯甲烷搅拌溶解，降温至25℃，滴加75.0g(2.5mol)甲醛，滴加过程温度控制在20℃到30℃，滴加完毕，搅拌反应2小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝20:1:0.5，体积比)，反应完全，停止搅拌，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，加入600ml乙酸乙酯升温回流，搅拌下自然降温，降至10℃到15℃析晶8小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物188.1g，摩尔收率92.1％，HPLC纯度98.3％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝50.56(s，2H)，7.65(d，2H)，6.59(d，2H)，4.30(s，2H)，3.51(q，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝164.5，162.7，143.6，136.3，131.0，131.0，122.5，122.4，73.0，65.9，54.8ppm；HR-MS(ESI)：C11H12N2O2分子量：204.2，[M+H]+测量值：205.1。
实施例3：(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备：
在本实施例，上述中的X为Cl。
反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-氯代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)、158.2g(2.0mol)吡啶和1000ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，加入267.1g(0.9mol)三光气，保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气，继续搅拌反应3小时，HPLC中控，原料基本消失，停止反应，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除四氢呋喃，残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解，用0℃到5℃的1％的冰醋酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右，将分液得到的有机层减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，得类黄色油状物中间体V294.6g，摩尔收率85.2％，HPLC纯度97.8％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.89(q，2H)，7.83(q，2H)，6.55(t，1H)，4.15(q，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.2，168.2，150.5，132.3，132.3，131.8，131.8，123.5，123.5，89.7，50.1ppm；HR-MS(ESI)：C11H7Cl2NO4分子量：288.1，[M+H]+测量值：289.0。
实施例4：(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备：
反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮、197.8g(2.5mol)吡啶和1000ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，加入267.1g(0.9mol)三光气，保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气，继续搅拌反应3小时，HPLC中控，原料基本消失，停止反应，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除四氢呋喃，残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解，用0℃到5℃的1％的冰醋酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右，将分液得到的有机层减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，得类黄色油状物中间体V298.4g，摩尔收率86.3％，HPLC纯度97.2％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.89(q，2H)，7.83(q，2H)，6.55(t，1H)，4.15(q，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.2，168.2，150.5，132.3，132.3，131.8，131.8，123.5，123.5，89.7，50.1ppm；HR-MS(ESI)：C11H7Cl2NO4分子量：288.1，[M+H]+测量值：289.3。
实施例5：(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的制备：
在本实施例，上式中的X为Cl，M为Mg。
反应瓶中加入300ml THF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g(0.014mol)，氮气保护下搅拌均匀，控温在10℃到20℃，同时缓慢滴加溶于400ml THF的实施例3制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)，滴毕，保温反应5小时，制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)，待用。
镁屑预处理方法：用10％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干燥，直接投入反应中使用。
实施例6：(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的制备：
反应瓶中加入300ml THF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g(0.014mol)，氮气保护下搅拌均匀，控温在30℃到40℃，同时缓慢滴加溶于400ml THF的实施例4制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)，滴毕，保温反应5小时，制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)，待用。
镁屑预处理方法：用10％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干燥，直接投入反应中使用。
实施例7：(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的制备：
在本实施例，上式中的X为Cl，M为Mg。
反应瓶中加入实施例1制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)、300ml四氢呋喃，搅拌均匀，温度控制在0℃到5℃滴加实施例5制备的中间体VI，滴加完毕后保温反应7小时，取反应液中的清液做HPLC中控，中间体III反应完全，过滤，滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95％乙醇依次洗涤，减压烘干，得类白色固体(式VII化合物)300.4g，摩尔收率91.4％，HPLC纯度98.9％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C22H19N3O6分子量：421.4，[M+H]+测量值：422.5。
实施例8：(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的制备：
反应瓶中加入实施例2制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)、300ml四氢呋喃，搅拌均匀，温度控制在-10℃到0℃滴加实施例6制备的中间体VI，滴加完毕后保温反应4小时，取反应液中的清液做HPLC中控，中间体III反应完全，过滤，滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95％乙醇依次洗涤，减压烘干，得类白色固体(式VII化合物)293.5g，摩尔收率89.3％，HPLC纯度98.4％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C22H19N3O6分子量：421.4，[M+H]+测量值：422.1。
实施例9：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)的制备：
反应瓶中加入实施例7制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30％甲胺水溶液，搅拌均匀，升温至40℃到60℃反应8小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，用10％盐酸调节pH值至1-2之间，析出大量白色固体，降温至15℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼用300ml无水乙醇洗涤，减压烘干，得类白色固体(式VIII化合物)147.0g，摩尔收率89.7％，HPLC纯度98.7％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C14H18ClN3O4分子量：327.8，[M+H]+测量值：328.3。
实施例10：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)的制备：
反应瓶中加入实施例8制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30％甲胺水溶液，搅拌均匀，升温至40℃到60℃反应3小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，用10％盐酸调节pH值至1-2之间，析出大量白色固体，降温至15℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼用300ml无水乙醇洗涤，减压烘干，得类白色固体(式VIII化合物)144.4g，摩尔收率88.1％，HPLC纯度98.6％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C14H18ClN3O4分子量：327.8，[M+H]+测量值：328.8。
实施例11：利代沙班的制备：
反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例9制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、50.6g(0.5mol)三乙胺、86.9g(0.48mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩，搅拌均匀，30℃到40℃下反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，加入500ml纯化水，有大量固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用200ml纯化水洗涤，减压烘干，得利伐沙班产品149.1g，摩尔收率85.5％，HPLC化学纯度99.7％，光学纯度100.0％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C19H18ClN3O5S分子量：435.9，[M+H]+测量值：436.6。
实施例12：利代沙班的制备：
反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例10制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、50.6g(0.5mol)三乙胺、101.4g(0.56mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩，搅拌均匀，30℃到40℃下反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，加入500ml纯化水，有大量固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用200ml纯化水洗涤，减压烘干，得利伐沙班产品150.1g，摩尔收率86.1％，HPLC化学纯度99.8％，光学纯度100.0％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C19H18ClN3O5S分子量：435.9，[M+H]+测量值：436.5。
Claims (26)
1.化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐，具有式VI所示的结构：
其中，X为卤素；M为镁或锌。
2.根据权利要求1所述的化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐，其特征在于，X为氯或溴。
3.(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐的制备方法，将式V所示的(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属M发生自由基反应制得式VI所示的(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐：
其中，X代表卤素；M为镁或锌。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，X为氯或溴。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述非质子性溶剂是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂是碘、碘甲烷和/或1,2-二溴乙烷。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与引发剂的摩尔比为(40～80):1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与引发剂的摩尔比为(50～60):1。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应时间为2～8小时。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，反应时间为3～6小时。
11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0℃到50℃。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，反应温度为10℃到40℃。
13.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与金属M的摩尔比为1:(1.0～2.0)。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与金属M的摩尔比为1:(1.0～1.5)。
15.根据权利要求3和5～14中任一所述的制备方法，其特征在于，式V化合物是通过式IV所示的(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮与三光气进行酰化反应制得：
其中，X为卤素。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应的反应时间为1～12小时。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应的反应时间为2～7小时。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应的反应温度为-10℃～50℃。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应的反应温度为为0℃～30℃。
20.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应是在有机碱催化下进行的，所用有机碱为吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应中，所述式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:(1.0～6.0)。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应中，所述式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:(1.5～2.5)。
23.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应中，所述式IV化合物与三光气的摩尔比为1:(0.5～3.0)。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应中，所述式IV化合物与三光气的摩尔比为1:(1.0～1.2)。
25.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应的反应溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯和/或乙酸乙酯。
26.权利要求1或2所述的化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐在制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410161950.2A CN105085371B (zh) | 2014-04-22 | 2014-04-22 | (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410161950.2A CN105085371B (zh) | 2014-04-22 | 2014-04-22 | (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105085371A CN105085371A (zh) | 2015-11-25 |
| CN105085371B true CN105085371B (zh) | 2017-06-16 |
Family
ID=54566800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410161950.2A Active CN105085371B (zh) | 2014-04-22 | 2014-04-22 | (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105085371B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107936006B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-06-19 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种利伐沙班的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1434822A (zh) * | 1999-12-24 | 2003-08-06 | 拜尔公司 | 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用 |
| CN102250076A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 横店集团家园化工有限公司 | 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法 |
| CN102753537A (zh) * | 2010-02-10 | 2012-10-24 | 桑多斯股份公司 | 制备利伐沙班的方法 |
| CN103288814A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 上海医药工业研究院 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
| CN103351385A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-10-16 | 浙江燎原药业有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7612089B2 (en) * | 2004-11-19 | 2009-11-03 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroisoquinolines as factor Xa inhibitors |
-
2014
- 2014-04-22 CN CN201410161950.2A patent/CN105085371B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1434822A (zh) * | 1999-12-24 | 2003-08-06 | 拜尔公司 | 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用 |
| CN102753537A (zh) * | 2010-02-10 | 2012-10-24 | 桑多斯股份公司 | 制备利伐沙班的方法 |
| CN102250076A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 横店集团家园化工有限公司 | 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法 |
| CN103288814A (zh) * | 2012-02-24 | 2013-09-11 | 上海医药工业研究院 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
| CN103351385A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-10-16 | 浙江燎原药业有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| B2O3/Al2O3 as an efficient and recyclable catalyst for the synthesis of β-amino alcohols under solvent-free conditions;Changfu Zhang,et al;《Synthetic Communications》;20080612;第38卷;第1875-1887页 * |
| Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide(BAY59-7939): an oral,direct Factor Xa Inhibitor;Susanne Roehrig,et al;《J. Med. Chem.》;20050818;第48卷(第19期);第5900-5908页 * |
| 利伐沙班合成路线图解;王海燕,等;《中国药物化学杂志》;20120630;第22卷(第3期);249-251,256页 * |
| 利伐沙班的合成工艺改进;杨银萍,等;《中国药物化学杂志》;20130228;第23卷(第1期);第26-29页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105085371A (zh) | 2015-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100391945C (zh) | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的合成方法 | |
| CN101367759B (zh) | 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法 | |
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| CN110183378B (zh) | 一种烟酰胺的衍生物及其催化合成方法 | |
| CN106632214A (zh) | 一种大麻酚类化合物的合成方法 | |
| CN105085371B (zh) | (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法 | |
| CN107892654B (zh) | 一类异长叶烷基荧光型酸碱指示剂及其合成方法和应用 | |
| CN104311485B (zh) | 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法 | |
| CN105085370B (zh) | (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法 | |
| CN105085431B (zh) | 4‑(4‑甲氨烯基苯基)‑3‑吗啉酮及其制备方法 | |
| CN102659629B (zh) | 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途 | |
| CN108467353B (zh) | 一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法 | |
| CN108558715B (zh) | 一种制备对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
| CN107915687B (zh) | 一种多取代吩嗪类衍生物及其氧化物的高效制备方法 | |
| CN110981832A (zh) | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 | |
| CN105085508B (zh) | 一种合成利伐沙班关键中间体的方法 | |
| CN105085507B (zh) | 一种合成利伐沙班的方法 | |
| CN113336703B (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
| CN101671299A (zh) | 索拉非尼的合成方法 | |
| CN108409615B (zh) | 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
| CN101863836B (zh) | 制备5,5-二苯基-2-硫代海因的方法 | |
| CN108218758B (zh) | 一种2，4-二取代吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN101691354B (zh) | 2-杂芳基取代喹啉类化合物的化学合成方法 | |
| CN112430205B (zh) | 芳基吡咯类化合物的制备方法 | |
| CN103980283B (zh) | 一种芳基叠氮化物及芳基1,2,3三唑类螺环化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221010 Address after: 3007, Hengqin international financial center building, No. 58, Huajin street, Hengqin new area, Zhuhai, Guangdong 519031 Patentee after: New founder holdings development Co.,Ltd. Patentee after: PKU HEALTHCARE Corp.,Ltd. Patentee after: Peking University Medical Management Co.,Ltd. Address before: 100871, fangzheng building, 298 Fu Cheng Road, Beijing, Haidian District Patentee before: PEKING UNIVERSITY FOUNDER GROUP Co.,Ltd. Patentee before: PKU HEALTHCARE Corp.,Ltd. Patentee before: PKU HEALTHCARE INDUSTRY Group |
|
| TR01 | Transfer of patent right |