CN103288814A - 一种利伐沙班中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班中间体I的制备方法，其包括下列步骤：非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(II)与(S)-环氧化合物(III)进行环合反应，反应温度为20℃-160℃，即可；其中，R为氨基保护基取代的氨基。本发明的制备方法条件温和、工艺简单、成本低、收率高、产物易于纯化并且适用于工业化生产。

Description

一种利伐沙班中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备新工艺，具体为抗凝血药利伐沙班合成过程中所涉及的重要中间体(S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基-吗啉)苯基)-5-噁唑啉基)甲基取代物的合成新工艺。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑啉烷-5-基}甲基)-2-噻吩氨甲酰，其结构式如式(V)所示
Figure BSA00000675162100011
利伐沙班由拜耳公司(Bayer)开发的具有口服活性的凝血因子Xa抑制剂，用于治疗血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻断凝血级联系统的内在和外在的通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。
(S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基-吗啉)苯基)-5-噁唑啉基)甲基取代物其结构式如式(I)所示，是利伐沙班合成过程中的重要中间体，其经过脱保护剂，再和5-氯噻吩-2-甲酰氯反应即可制得利伐沙班。
目前利伐沙班的合成主要有以下几种方法：
1、WO0147919报道了如下合成路线：
Figure BSA00000675162100021
该路线第一步反应的操作复杂，需将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮分批加入反应体系中，同时也需不断的从反应体系中过滤出反应产物；容易产生二取代产物而影响产物的纯度。
2、US20110034465报道了如下合成路线：
Figure BSA00000675162100022
该路线的第一步反应收率不高，容易引起二取代物，同时构型容易翻转，异构体难以分离，并会带入到后续反应中去，直至终产品利伐沙班，影响产品质量。
3、US7816355报道了如下合成路线：
Figure BSA00000675162100023
该路线合成路线较短，但合成过程中需用到氯甲酸甲酯和NaH等危险试剂，环合反应的收率偏低，不适合工业生产。
4、WO2005068456，DE10300111报道了如下合成路线：
Figure BSA00000675162100031
该路线第一步反应的原料3-氨基丙-1，2-二醇较为昂贵，同时在环合过程中需用到剧毒的光气，不利于工业生产。
5、WO2011098501报道了如下两种合成路线：
Figure BSA00000675162100032
该路线采用异氰酸酯和5-氯-N-(环氧乙烷-2-亚甲基)噻吩-2-甲酰胺直接环合得到利伐沙班，但是5-氯-N-(环氧乙烷-2-亚甲基)噻吩-2-甲酰胺价格昂贵，同时和异氰酸酯的反应收率只有55％偏低；而第二条路线中经三光气环合的收率也极其低下，只有21.1％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有的利伐沙班的制备工艺中条件苛刻、收率较低、副产物分离困难、成本较高、工艺繁琐以及不利于工业化生产等缺陷，而提供了一种利伐沙班中间体的制备方法。本发明的制备方法条件温和、工艺简单、成本低、收率高、产物易于纯化并且适用于工业化生产。
本发明提供了一种利伐沙班中间体I的制备方法，其包括下列步骤：非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(II)与(S)-环氧化合物(III)进行环合反应，反应温度为20℃-160℃，即可；
Figure BSA00000675162100041
其中，R为氨基保护基取代的氨基。
所述的非质子性溶剂包括酯类、酮类、C6～C10烷烃类、卤代烃类、醚类、取代苯类、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基酰胺类、腈类和亚砜类中的一种或多种，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、C6-8的直链或支链烷烃、丙酮、1，4-二氧六环和乙腈中的一种或多种，最优选乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸丁酯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。所述的非质子性溶剂的用量优选10～30mL/g式II化合物，更优选15～25mL/g式II化合物，最优选18～20mL/g式II化合物。
所述的路易斯酸优选溴化锂、溴化镁、氯化锂、氯化镁、碘化镁、碘化锂、氯化锂、氯化锌、四正丁基溴化铵和四正丁基氯化铵中的一种或多种，更优选溴化锂、溴化镁、正丁基溴化铵和碘化镁中的一种或多种。所述的路易斯酸与式II化合物的摩尔比优选0.02～0.18，更优选0.07～0.13，最优选0.09～0.11。
所述的氨基保护基为本领域常规的氨基保护基。所述的氨基保护基取代的氨基优选自如下任一基团：
Figure BSA00000675162100042
其中，所述的R1为氢或C1-6的直链或支链烷基；所述的Boc为叔丁氧羰基；所述的Bn为苄基；所述的Cbz为苄氧羰基。
所述的氨基保护基取代的氨基更优选邻苯二甲酰亚胺基，结构式为
Figure BSA00000675162100051
所述的(S)-环氧化合物(III)与4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(II)的摩尔比优选0.8～1.3，更优选1.05～1.15，最优选1.1。
所述的反应温度优选100℃～140℃，更优选115℃～125℃。
所述的环合反应的反应进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以式II化合物消失时作为反应的终点。
所述的环合反应之后还可经过后处理得到纯的利伐沙班中间体，所述的后处理方法优选包括下列步骤：将反应体系过滤即可。所述的过滤优选抽滤。
所述的利伐沙班中间体I是利伐沙班合成过程中的重要中间体，其经过脱氨基保护剂，再和5-氯噻吩-2-甲酰氯反应即可制得利伐沙班，如下所示：
Figure BSA00000675162100052
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中的化合物(II)可参考专利WO2011098501中的制备方法制得。
本发明中的化合物(III)可参考专利EP1403267中的制备方法制得。
本发明所用试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明所述的制备方法工艺简单，反应温和，反应总收率高，纯度好，与其它路线相比无需使用危险试剂丁基锂、叠氮化钠，无需低温反应等苛刻条件，易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
参考实施例1  4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(II)的制备
将4-(4-苯胺)吗啉-3-酮的乙酸异戊酯溶液(3.64g，100mL)滴加入三光气的乙酸异戊酯溶液(3.49g，10mL)中，加热回流2h，减压旋蒸得到白色固体3.77g，91.3％。
ESI-MS(m/z)：219(M+H)；IR(cm-1)，2270(N＝C＝O)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.75(m，2H)，4.02(m，2H)，4.30(s，2H)，7.13(d，1H)，7.32(d，1H)，7.40(d，1H)，7.58(d，1H)。
实施例1  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
Figure BSA00000675162100061
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于乙酸乙酯(70mL)中，室温20℃反应，加入溴化锂(0.15g，1.74mmol)，反应12h，过滤得到白色固体6.11g，收率83.86％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：99.10％。
实施例2  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.51g，17.29mmol，1.0eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于甲苯(70mL)中，升温至100℃，加入溴化锂(0.15g，1.74mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.50g，收率89.28％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：99.10％。
实施例3  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于氯苯(70mL)中，升温至115℃，加入碘化锂(0.23g，1.72mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.85g，收率94.09％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：98.91％。
实施例4  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(4.56g，22.46mmol，1.3eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于乙酸异戊酯(70mL)中，升温至120℃，加入氯化镁(0.12g，1.28mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.97g，收率95.5％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：98.82％。
实施例5  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于二甲苯(70mL)中，升温至125℃，加入溴化锂(0.15g，1.74mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.89g，收率94.64％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：99.04％。
实施例6  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，升温至140℃，加入溴化锂(0.15g，1.74mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.68g，收率91.75％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：98.70％。
实施例7  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于邻二氯苯(70mL)中，升温至160℃，加入溴化锂(0.15g，1.74mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.46g，收率88.66％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：98.29％。
实施例8  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.69g，18.14mmol，1.05eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于乙酸丁酯(70mL)中，升温至120℃，加入碘化镁的乙醚溶液(0.3mmol，0.3mL)，反应4h，过滤得到白色固体6.88g，收率94.50％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：98.85％。
实施例9  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于四氢呋喃(70mL)中，加热回流，加入溴化锂(0.15g，1.74mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.45g，收率88.4％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：99.11％。
实施例10  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于正庚烷(70mL)，加热回流，加入溴化锂(0.15g，1.74mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.53g，收率89.5％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：98.95％。
实施例11  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(4.04g，19.87mmol，1.15eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于1，4-二氧六环(70mL)中，升温至120℃，加入溴化镁(0.22g，1.21mmol)反应4h，过滤得到白色固体6.94g，收率95.1％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：99.15％。
实施例12  (S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮的制备(式I化合物，其中R为邻苯二甲酰亚胺基)
将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于乙腈(70mL)中，升温至回流，加入四正丁基溴化铵(0.55g，1.71mmol)，反应4h，过滤得到白色固体6.57g，收率90.0％。
ESI-MS(m/z)：422(M+H)，444(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(m，2H)，3.94(m，4H)，4.10(m，2H)，4.32(s，2H)，4.98(m，1H)，7.34(d，2H)，7.56(d，2H)，7.75(m，2H)，7.88(m，2H)。
HPLC：98.86％。
实施例13  (S)-N-{2-(2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)}苄胺的制备(式I化合物，其中R为苄胺基)
Figure BSA00000675162100111
将(S)-N-苄胺基-1-(环氧乙烷-2-亚甲基)甲胺(3.10g，19.06mmol，1.1eq.)和4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(3.77g，17.29mmol)分别溶于丁酮(70mL)中，升温至回流，加入溴化锂(0.15g，1.74mmol)，反应4h，过滤得到白色固体5.88g，收率89.21％。
ESI-MS(m/z)：382(M+1)，404(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.0(s，1H)，2.82(d，2H)，3.22(t，2H)，3.50(t，2H)，3.55(t，2H)，3.82(s，2H)，4.31(s，2H)，4.86(s，1H)，6.76(d，2H)，7.35(d，2H)，7.23～7.26(m，3H)，7.36(dd，2H)。
HPLC：99.02％。
实施例14  (S)-N-{2-(2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉基-5-亚甲基)}二苄胺的制备(式I化合物，其中R为二苄胺基)
Figure BSA00000675162100112
以(S)-N，N-二苄胺基-1-(环氧乙烷-2-亚甲基)甲胺(4.81g，19.06mmol，1.1eq.)代替(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol)，按照实施例3的具体实施方式进行反应，得到I-3白色固体7.72g，收率94.76％。
ESI-MS(m/z)：472(M+H)，494(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.61(m，2H)，3.20(t，2H)，3.52(t，2H)，3.56(t，2H)，3.62(s，4H)，4.31(s，2H)，4.92(s，1H)，7.23(dd，4H)，7.26(m，2H)，7.32(dd，4H)，7.36(d，2H)，7.56(d，2H)。
HPLC：99.13％。
实施例15  (S)-叔丁基-(2-氧代-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉-5-亚甲基)氨基甲酸酯的制备(式I化合物，其中R为叔丁基氨基甲酸酯)
Figure BSA00000675162100121
以(S)-叔丁基环氧乙烷-2-亚甲基氨基甲酸酯(3.29g，19.06mmol，1.1eq.)代替(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol)，按照实施例3的具体实施方式进行反应，得到I-4白色固体6.21g，收率91.83％。
ESI-MS(m/z)：392(M+1)，414(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(s，9H)，3.10(d，2H)，3.38(d，2H)，3.52～3.55(m，4H)，4.30(s，2H)，5.15(dd，1H)，6.84(d，2H)，7.34(d，2H)，8.04(s，1H)。
HPLC：98.87％。
实施例16  (S)-苄酯(2-羰基-3-(4-(3-羰基吗啉)苯基)噁唑啉-5-亚甲基)氨基甲酸酯的制备(式I化合物，其中R为苄基氨基甲酸酯)
Figure BSA00000675162100122
以(S)-苄基环氧乙烷-2-亚甲基氨基甲酸酯(3.94g，19.06mmol，1.1eq.)代替(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol)，按照实施例3的具体实施方式进行反应，得到I-5白色固体6.79g，收率92.38％。
ESI-MS(m/z)：426(M+1)，448(M+Na)；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：3.30(d，2H)，3.38(d，2H)，3.52～3.55(m，dH)，4.31(s，2H)，5.10(s，2H)，5.21(dd，1H)，6.36(d，2H)，6.75(d，2H)，7.38～7.47(m，6H)，8.02(s，1H)。
HPLC：98.76％。
对比实施例1  利伐沙班的制备
以(S)-5-氯-N-(环氧乙烷-2-亚甲基)噻吩-2-甲酰胺(4.14g，19.06mmol，1.1eq.)代替(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮(3.87g，19.06mmol)，其中，5-氯噻吩-2-甲酰基不为本领域常规的氨基保护基，按照实施例3的具体实施方式进行反应，得到白色固体3.23g，收率42.89％。
HPLC：98.65％。

Claims (11)

1.一种利伐沙班中间体I的制备方法，其特征在于包括下列步骤：非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将式II化合物与式III化合物进行环合反应，反应温度为20℃-160℃，即可；
Figure FSA00000675162000011
其中，R为氨基保护基取代的氨基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的非质子性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、C6-8的直链或支链烷烃、丁酮、1，4-二氧六环和乙腈中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸为溴化锂、溴化镁、氯化锂、氯化镁、碘化镁、碘化锂、氯化锂、氯化锌、四正丁基溴化铵和四正丁基氯化铵中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸与式II化合物的摩尔比为0.02～0.18。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸与式II化合物的摩尔比为0.07～0.13。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸与式II化合物的摩尔比为0.09～0.11。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的氨基保护基取代的氨基选自如下任一基团：
Figure FSA00000675162000012
其中，所述的R1为氢或C1-6的直链或支链烷基；所述的Boc为叔丁氧羰基；所述的Bn为苄基；所述的Cbz为苄氧羰基。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的式III化合物与式II化合物的摩尔比为0.8～1.3。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的式III化合物与式II化合物的摩尔比为1.05～1.15。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为100℃～140℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为115℃～125℃。
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