CN105085507A - 一种合成利伐沙班的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成利伐沙班的方法，由4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮与(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐进行关环反应，制得关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮，然后该关键中间体脱去氨基保护基制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐，再与2-氯甲酰-5-氯噻吩进一步反应得到利伐沙班。本发明制备条件温和、工艺简单、成本低、收率高、适用于工业化生产。

Description

一种合成利伐沙班的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种通过合成利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮，进而制备利伐沙班的方法。
背景技术
血栓症，即局部血液凝块形成。其中动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要原因，同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。
利伐沙班(Rivaroxaban)化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：
(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮是制备利伐沙班的关键中间体，其结构式如下：
利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa抑制剂，2008年首先在加拿大上市，是全球第一个可以直接口服的FXa因子抑制剂，用于防治血栓。
现阶段(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮以及利伐沙班的合成路线主要有以下几种：
一、专利WO2001047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环、环合，得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，进一步再制备成利伐沙班，反应路线如下：
该方案中使用了有毒的DMAP等试剂，并需要柱色谱来进行分离，收率低。
二、专利WO2005068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环、环合，得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐，然后进一步制利伐沙班的方法，其反路线如下：
该路线避免了使用DMAP等有毒试剂，也无需用色谱柱分离，但收率仍然很低，只有65.9％。
三、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉硝基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：
上述方法合成路线较长，总收率偏低导致成本高。
四、US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过以下路线合成利伐沙班：
上述方法需要进行手性分离，成本高，收率低，不适合大规模生产。
五、CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路线如下：
上述路线同样存在需要色谱柱进行手性分离导致成本升高的问题。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种合成利伐沙班的方法。
具体而言，本发明提供的合成利伐沙班方法包括以下步骤：
1)由4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)与(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)通过关环反应制备关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)；
其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯；M为镁或锌，优选为镁。
2)中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)脱去氨基保护基制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)；
3)式VIII化合物与2-氯甲酰-5-氯噻吩反应制得利伐沙班(式I)。
优选的，上述步骤1)关环反应温度为-25℃至25℃；更优选为-10℃至5℃。关环温度过低会导致反应速度变慢，反应时间延长；关环温度过高会增多副反应。
优选的，上述步骤1)关环反应时间为1～10小时；更优选为3～8小时。关环时间过长会增加产品杂质；时间过短会导致反应不完全。
优选的，上述步骤1)关环反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和/或甲苯；更优选为四氢呋喃。
优选的，上述步骤1)式III化合物与式VI化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1，更优选为1∶1。摩尔比过低或过高都会导致原料成本增加，同时也会给后续除去杂质带来困难。
步骤1)中所述式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮可通过4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II化合物)与甲醛反应制得：
优选的，上述制备式III化合物的反应中，式II化合物与甲醛的摩尔比为1∶(1～5)，更优选为1∶(1.5～2.5)。摩尔比过高会导致反应不完全；摩尔比过低会增加原料成本。
优选的，上述制备式III化合物的反应温度为10℃到40℃，更优选为20℃到30℃。温度过高会导致杂质增多；温度过低会导致反应不完全。
优选的，上述制备式III化合物的反应时间为1～8小时，更优选为2～5小时。反应时间过长会导致杂质增多；时间过短会导致反应不完全。
优选的，上述制备式III化合物的反应溶剂是二氯甲烷、氯仿和/或乙醇，更优选为二氯甲烷。
上述式II化合物可以参考欧洲专利EP1479675A1中公开的方法制备。
步骤1)中所述式VI化合物可采用如下方法制备：将(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属M发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)：
其中，X代表卤素，优选为氯或溴；M为镁或锌，优选为镁。
优选的，上述制备式VI化合物的反应溶剂是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃；更优选为四氢呋喃。
优选的，上述制备式VI化合物的反应所用的引发剂是碘、碘甲烷和/或1,2-二溴乙烷；更优选为碘。
优选的，上述制备式VI化合物的反应中，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与引发剂的摩尔比为(40～80):1，更优选为(50～60):1。摩尔比过高会导致引发不完全；摩尔比过低会使引发剂过量，增加了原料成本。
优选的，上述制备式VI化合物的反应时间为2～8小时；更优选为3～6小时。反应时间过长增加产品分解的可能性；时间过短会导致反应不完全。
优选的，上述制备式VI化合物的反应温度为0℃到50℃；更优选为10℃到40℃。反应温度过高会导致杂质增多；温度过低会导致反应不完全。
优选的，上述制备式VI化合物的反应中，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与活性金属M的摩尔比为1:(1.0～2.0)，更优选为1:(1.0～1.5)。摩尔比过低会增加原料成本；过高会使反应不完全。
上述式V化合物(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯可以通过起始原料(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)与三光气进行酰化反应制得：
其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应时间为1～12小时；更优选为2～7小时。反应时间过长会导致杂质增多；时间过短会导致反应不完全。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应温度为-10℃到50℃；更优选为0℃到30℃。反应温度过高会导致杂质增多，并存在部分消旋的可能性；温度过低则会导致反应时间延长。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应是在有机碱催化下进行的，所用有机碱可以是吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺，更优选为吡啶。其中，式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:(1.0～6.0)，更优选为1:(1.5～2.5)。摩尔比过高会导致反应不完全；过低会增加原料成本。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应中，式IV化合物与三光气的摩尔比为1:(0.5～3.0)，更优选为1:(1.0～1.2)。摩尔比过高导致反应不完全；过低会增加原料成本。
优选的，上述制备式V化合物的酰化反应的反应溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯和/或乙酸乙酯，更优选为四氢呋喃。
上述化合物IV可以参考文献Yu,Jianping；Zhang,Changfu；SyntheticCommunications,2008,vol.38,#12P.1875-1887中的方法制备。
优选的，上述步骤2)脱保护反应时间为2～10小时；更优选为3～8小时。反应时间过短会导致反应不完全；时间过长会增加杂质。
优选的，上述步骤2)脱保护反应温度为10℃至90℃；更优选为40℃至60℃。反应温度过低会导致反应不完全；温度过高会增加杂质。
优选的，上述步骤2)脱保护反应溶剂为甲醇、乙醇和/或1,4-二氧六环；更优选为乙醇。
优选的，上述步骤3)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷和/或氯苯；更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，上述步骤3)式VIII化合物与2-氯甲酰-5-氯噻吩的摩尔比为1:(1.1～2.0)；更优选为：1:(1.2～1.4)。
本发明与现有技术相比具有以下优势和积极效果：
1.本发明首先提供了一种新的利伐沙班中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)及其制备方法。
中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)为本发明首次得到，其制备方法是指以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料在适宜实验条件下，经与甲醛反应得到式III所示的化合物。上述制备方法操作简便，所得中间体III纯度好，并且收率高达90％左右。
2.本发明其次提供了另一种新的利伐沙班中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)及其制备方法。
中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)为本发明首次得到，其制备方法是指以(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)为起始原料在有机碱催化下与三光气进行酰化反应，制得式V所示的化合物。上述制备方法安全简便，所得中间体V纯度高，本步反应收率可以高达85％左右，特别是本发明的优选技术方案的纯度可高达97％以上。
3.本发明另外还提供了一种新的中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)及其制备方法。
该中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)为本发明首次得到，其制备方法是(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中与金属发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。上述制备方法成熟可靠，能实现工业化大生产。
4.本发明还提供了一种合成(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮的新方法。
该方法由中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)与中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)进行环合反应制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。所述的方法制得的(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的纯度好，收率高，特别是本发明优选技术方案收率可高达90％左右，纯度可高达98％以上。并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。
5.本发明最后提供了一种合成利伐沙班的新方法
基于本发明方法，最终制得的利伐沙班纯度好，可高达99.0％以上，特别是本发明优选的技术方案，其化学纯度和光学纯度都在99.5％以上；并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。
6.本发明的制备工艺采用新的中间体III和VI进行一步关环反应制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)，再经脱保护、酰化制得利伐沙班，工艺过程避免了使用污染严重的DMAP，有效降低了排污压力。另外，本发明所得产品无需利用色谱柱进行手性分离，提高了收率，降低了生产成本。
7.本发明制备利伐沙班条件温和、工艺简单、成本低、收率高、适用于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是(例如)日本岛津公司生产的ShimadzuLC-20A。化学纯度和光学纯度的计算方法采用的是面积归一法；摩尔收率的计算公式为：(产物摩尔数/主原料摩尔数)×100％。质谱检测所用仪器可为美国ABSCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振仪。
本发明所用试剂均市售可得。
在本发明的一个具体实施方案中，首先通过(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)制成(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)，然后经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属发生自由基反应制成(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。另，由原料4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II)制成4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)。中间体III与中间体VI发生关环反应，制得利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。最后中间体VII经脱保护、酰化制得利伐沙班。其反应过程如下所示：
实施例1：4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备：
反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II)，用700ml二氯甲烷搅拌溶解，降温至25℃，滴加45.0g(1.5mol)甲醛，滴加过程温度控制在20℃到30℃，滴加完毕，搅拌反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝20:1:0.5，体积比)，反应完全，停止搅拌，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，加入600ml乙酸乙酯升温回流，搅拌下自然降温，降至10℃到15℃析晶8小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物185.4g，摩尔收率90.8％，HPLC纯度98.8％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝50.56(s，2H)，7.65(d，2H)，6.59(d，2H)，4.30(s，2H)，3.51(q，4H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝164.5，162.7，143.6，136.3，131.0，131.0，122.5，122.4，73.0，65.9，54.8ppm；HR-MS(ESI)：C11H12N2O2分子量：204.2，[M+H]+测量值：205.6。
实施例2：4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备：
反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，用700ml二氯甲烷搅拌溶解，降温至25℃，滴加75.0g(2.5mol)甲醛，滴加过程温度控制在20℃到30℃，滴加完毕，搅拌反应2小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝20:1:0.5，体积比)，反应完全，停止搅拌，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，加入600ml乙酸乙酯升温回流，搅拌下自然降温，降至10℃到15℃析晶8小时，过滤，减压烘干，得类白色中间体III产物188.1g，摩尔收率92.1％，HPLC纯度98.3％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝50.56(s，2H)，7.65(d，2H)，6.59(d，2H)，4.30(s，2H)，3.51(q，4H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝164.5，162.7，143.6，136.3，131.0，131.0，122.5，122.4，73.0，65.9，54.8ppm；HR-MS(ESI)：C11H12N2O2分子量：204.2，[M+H]+测量值：205.1。
实施例3：(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备：
在本实施例，上述中的X为Cl。
反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-氯代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)、158.2g(2.0mol)吡啶和1000ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，加入267.1g(0.9mol)三光气，保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气，继续搅拌反应3小时，HPLC中控，原料基本消失，停止反应，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除四氢呋喃，残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解，用0℃到5℃的1％的冰醋酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右，将分液得到的有机层减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，得类黄色油状物中间体V294.6g，摩尔收率85.2％，HPLC纯度97.8％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.89(q，2H)，7.83(q，2H)，6.55(t，1H)，4.15(q，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.2，168.2，150.5，132.3，132.3，131.8，131.8，123.5，123.5，89.7，50.1ppm；HR-MS(ESI)：C11H7Cl2NO4分子量：288.1，[M+H]+测量值：289.0。
实施例4：(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备：
反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮、197.8g(2.5mol)吡啶和1000ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，加入267.1g(0.9mol)三光气，保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气，继续搅拌反应3小时，HPLC中控，原料基本消失，停止反应，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除四氢呋喃，残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解，用0℃到5℃的1％的冰醋酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右，将分液得到的有机层减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，得类黄色油状物中间体V298.4g，摩尔收率86.3％，HPLC纯度97.2％。
通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.89(q，2H)，7.83(q，2H)，6.55(t，1H)，4.15(q，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝168.2，168.2，150.5，132.3，132.3，131.8，131.8，123.5，123.5，89.7，50.1ppm；HR-MS(ESI)：C11H7Cl2NO4分子量：288.1，[M+H]+测量值：289.3。
实施例5：(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的制备：
在本实施例，上式中的X为Cl，M为Mg。
反应瓶中加入300mlTHF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g(0.014mol)，氮气保护下搅拌均匀，控温在10℃到20℃，同时缓慢滴加溶于400mlTHF的实施例3制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)，滴毕，保温反应5小时，制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)，待用。
镁屑预处理方法：用10％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干燥，直接投入反应中使用。
实施例6：(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的制备：
反应瓶中加入300mlTHF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g(0.014mol)，氮气保护下搅拌均匀，控温在30℃到40℃，同时缓慢滴加溶于400mlTHF的实施例4制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)，滴毕，保温反应5小时，制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)，待用。
镁屑预处理方法：用10％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干燥，直接投入反应中使用。
实施例7：(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的制备：
在本实施例，上式中的X为Cl，M为Mg。
反应瓶中加入实施例1制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)、300ml四氢呋喃，搅拌均匀，温度控制在0℃到5℃滴加实施例5制备的中间体VI，滴加完毕后保温反应7小时，取反应液中的清液做HPLC中控，中间体III反应完全，过滤，滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95％乙醇依次洗涤，减压烘干，得类白色固体(式VII化合物)300.4g，摩尔收率91.4％，HPLC纯度98.9％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C22H19N3O6分子量：421.4，[M+H]+测量值：422.5。
实施例8：(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的制备：
反应瓶中加入实施例2制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)、300ml四氢呋喃，搅拌均匀，温度控制在-10℃到0℃滴加实施例6制备的中间体VI，滴加完毕后保温反应4小时，取反应液中的清液做HPLC中控，中间体III反应完全，过滤，滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95％乙醇依次洗涤，减压烘干，得类白色固体(式VII化合物)293.5g，摩尔收率89.3％，HPLC纯度98.4％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C22H19N3O6分子量：421.4，[M+H]+测量值：422.1。
实施例9：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)的制备：
反应瓶中加入实施例7制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30％甲胺水溶液，搅拌均匀，升温至40℃到60℃反应8小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，用10％盐酸调节pH值至1-2之间，析出大量白色固体，降温至15℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼用300ml无水乙醇洗涤，减压烘干，得类白色固体(式VIII化合物)147.0g，摩尔收率89.7％，HPLC纯度98.7％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C14H18ClN3O4分子量：327.8，[M+H]+测量值：328.3。
实施例10：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)的制备：
反应瓶中加入实施例8制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30％甲胺水溶液，搅拌均匀，升温至40℃到60℃反应3小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，用10％盐酸调节pH值至1-2之间，析出大量白色固体，降温至15℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼用300ml无水乙醇洗涤，减压烘干，得类白色固体(式VIII化合物)144.4g，摩尔收率88.1％，HPLC纯度98.6％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C14H18ClN3O4分子量：327.8，[M+H]+测量值：328.8。
实施例11：利代沙班的制备：
反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例9制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、50.6g(0.5mol)三乙胺、86.9g(0.48mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩，搅拌均匀，30℃到40℃下反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，加入500ml纯化水，有大量固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用200ml纯化水洗涤，减压烘干，得利伐沙班产品149.1g，摩尔收率85.5％，HPLC化学纯度99.7％，光学纯度100.0％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C19H18ClN3O5S分子量：435.9，[M+H]+测量值：436.6。
实施例12：利代沙班的制备：
反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例10制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、50.6g(0.5mol)三乙胺、101.4g(0.56mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩，搅拌均匀，30℃到40℃下反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，加入500ml纯化水，有大量固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用200ml纯化水洗涤，减压烘干，得利伐沙班产品150.1g，摩尔收率86.1％，HPLC化学纯度99.8％，光学纯度100.0％。
质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C19H18ClN3O5S分子量：435.9，[M+H]+测量值：436.5。

Claims (30)

1.一种合成利伐沙班的方法，包括以下步骤：
1)由式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮与式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐通过关环反应制得式VII化合物(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮：
其中，X为卤素；M为镁或锌；
2)式VII化合物(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮脱去氨基保护基制得式VIII化合物4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐：
3)式VIII化合物与2-氯甲酰-5-氯噻吩反应制得式I所示的利伐沙班：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，X为氯或溴。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)关环反应温度为-25℃至25℃；优选为-10℃至5℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)关环反应时间为1～10小时；优选为3～8小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)关环反应的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和/或甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述关环反应中式III化合物与式VI化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1。
7.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮是由式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与甲醛反应制得：
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应中式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与甲醛的摩尔比为1∶(1～5)；优选为1∶(1.5～2.5)。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应温度为10℃到40℃；优选为20℃到30℃。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应时间为1～8小时；优选为2～5小时。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，制备式III化合物的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿和/或乙醇。
12.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐是将式V化合物(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属M发生自由基反应制得的：
其中，X代表卤素；M为镁或锌。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在制备式VI化合物的反应中，所述非质子性溶剂是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在制备式VI化合物的反应中，所述引发剂是碘、碘甲烷和/或1,2-二溴乙烷。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在制备式VI化合物的反应中，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与引发剂的摩尔比为(40～80):1；更优选为(50～60):1。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，制备式VI化合物的反应时间为2～8小时；优选为3～6小时。
17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，制备式VI化合物的反应温度为0℃到50℃；优选为10℃到40℃。
18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，在制备式VI化合物的反应中，(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯与金属M的摩尔比为1:(1.0～2.0)；优选为1:(1.0～1.5)。
19.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，式V化合物是通过式IV化合物(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮与三光气进行酰化反应制得：
其中，X为卤素。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应的反应时间为1～12小时；优选为2～7小时。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应的反应温度为-10℃～50℃；优选为0℃～30℃。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应是在有机碱催化下进行的，所用有机碱为吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺。
23.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应中，所述式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:(1.0～6.0)，优选为1:(1.5～2.5)。
24.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应中，所述式IV化合物与三光气的摩尔比为1:(0.5～3.0)，优选为1:(1.0～1.2)。
25.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，制备式V化合物的所述酰化反应的反应溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯和/或乙酸乙酯。
26.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤2)脱保护反应时间为2～10小时；优选为3～8小时。
27.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤2)脱保护反应温度为10℃至90℃；优选为40℃至60℃。
28.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤2)脱保护反应溶剂为甲醇、乙醇和/或1,4-二氧六环。
29.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤3)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷和/或氯苯。
30.根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，步骤3)式VIII化合物与2-氯甲酰-5-氯噻吩的摩尔比为1:(1.1～2.0)；更优选为：1:(1.2～1.4)。
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