CN111704604B - 一种吡啶喹唑啉的制备方法 - Google Patents

一种吡啶喹唑啉的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡啶喹唑啉的制备方法:以甲基乙酰基(2‑甲基‑4‑全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯为起始原料，经过苄位氯化反应、成环反应、还原反应得到吡啶喹唑啉原药。本发明采用汇聚式合成路线，降低了原材料成本。该合成方法反应条件温和、工艺操作简单、生产效率高等特点，具有良好的应用前景。

Description

一种吡啶喹唑啉的制备方法
技术领域
本发明涉及农药的制备技术领域，尤其涉及一种吡啶喹唑啉的制备方法。
背景技术
吡啶喹唑啉是一种新型喹唑啉类杀虫剂，该药剂对蝽科害虫有效，更对蚜虫类、粉虱类、粉蚧类、叶蝉类和蓟马类的效果卓越。分子式：C19H15F7N4O2，分子量：464.11，分子结构式：
Figure 342336DEST_PATH_IMAGE001
其含量和收率直接影响到该类高效低毒杀虫剂的生产成本和使用成本。目前有报道的方法主要有以下几种。
欧洲专利EP1097932公开了一种以2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛、肼甲酸甲酯、N,N-羰基二咪唑、醋酸酐、3-氰基吡啶为原料七步反应合成吡啶喹唑啉的方法。在该合成方法中，起始原料2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛的合成难度大，暂未实现工业化生产。原料N,N-羰基二咪唑的价格昂贵。该路线工业化价值不高。
世界专利WO2005123695和日本专利JP2006036758A公开了一种2-甲基-4-全氟丙烷苯基氨基甲酸甲酯、氯气、水合肼、3-吡啶甲醛、醋酸酐、氢气为原料五步反应合成吡啶喹唑啉的方法。其中2-溴七氟丙烷为起始原料且价格昂贵，七氟溴丙烷的利用率决定了吡啶喹唑啉的生产成本，以2-甲基-4-全氟丙烷苯基氨基甲酸甲酯为起始原料，采用直线式路线合成吡啶喹唑啉，降低了七氟溴丙烷的利用率，增加生产成本。
Figure 429241DEST_PATH_IMAGE002
印度专利IN2015MU00256公开了一种以2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)苯胺为起始原料，经过氨基保护反应、苄基溴化反应、N-烷基化反应、烟醛拼接反应、光气关环反应、还原反应得到吡啶喹唑啉。该路线起始原料价格昂贵，采用直链式合成路线，路线长，收率低，生产成本高，不利于产业化。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，采用汇聚式合成代替传统的直链式路线，以甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯和3-吡啶甲醛为起始原料，缩短了合成步骤，提高了收率，有效降低了原材料成本，适合工业化生产。
实现本发明的技术方案是：
Figure 965264DEST_PATH_IMAGE003
在自由基引发剂偶氮二异丁腈引发下，甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基) 氨基甲酸酯与氯气发生苄基自由基氯化反应得到甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯 基)氨基甲酸酯；
Figure 695542DEST_PATH_IMAGE004
3-吡啶甲醛与水合肼进行N-烷基化反应得到3-(肼基甲基)吡啶，汇聚式合成方 法节省了原材料，减少了生产成本，产品含量95.0～97.0%(液相色谱，外标法)；
Figure 585001DEST_PATH_IMAGE005
甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯与3-(肼基甲基)吡啶进 行关环反应得到1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)- 酮，产品含量95.0～97.0%(液相色谱，外标法)；
Figure 651046DEST_PATH_IMAGE006
在钯碳催化下，1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑 啉-2(1H)-酮与氢气进行还原反应得到吡啶喹唑啉原药；
Figure 233337DEST_PATH_IMAGE007
吡啶喹唑啉经过甲苯重结晶得到含量为97.5～98.5%产品(液相色谱，外标法)， 总收率为62.0～66.5%(以甲基乙酰基(2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)-苯基)氨基甲酸酯为起 始原料计收率)。
反应式如下：
Figure 752043DEST_PATH_IMAGE008
步骤
Figure 445192DEST_PATH_IMAGE003
氯化反应中氯气为氯化剂，甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲 酸酯与氯气的摩尔比为1:1.2～1.5，自由基引发剂偶氮二异丁腈的用量为甲基乙酰基(2- 甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯质量的5～8%，溶剂氯苯的用量为甲基乙酰基(2-甲基- 4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯质量的4～6倍，在55～60℃下氯气10h内通完，继续反应2h，饱 和碳酸钠水溶液洗涤有机相，再用水洗涤一次有机相，有机相脱溶得到粘稠状甲基乙酰基 (2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯；
步骤
Figure 365744DEST_PATH_IMAGE004
N-烷基化反应中，3-吡啶甲醛与水合肼的摩尔比为1:1.2～1.5，溶剂甲苯 的用量为3-吡啶甲醛质量的4～6倍，在30～35℃3-吡啶甲醛3h内滴完，滴加完成后，继续搅 拌反应2h，1mol/L盐酸水溶液洗涤有机相，再水洗涤一次，有机相脱溶得到油状3-(肼基甲 基)吡啶，产品含量95.0～97.0%(液相色谱，外标法)；
步骤
Figure 853357DEST_PATH_IMAGE005
成环反应中，甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、3- (肼基甲基)吡啶与碳酸钠的摩尔比为1:1.1～1.3:0.6～1.0，溶剂甲醇的用量为甲基乙酰 基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯质量的3～6倍，在50～55℃3-(肼基甲基)吡 啶30min滴完，滴加完成后，继续搅拌反应2小时，过滤析出的固体，干燥得到1-乙酰基-3- (3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，产品含量95.0～97.0%(液 相色谱，外标法)；
步骤
Figure 360824DEST_PATH_IMAGE006
还原反应中，1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹 唑啉-2(1H)-酮、5%钯碳、浓硫酸、KI的摩尔比为1:0.05:0.1～0.2:0.05～0.1，溶剂二氯乙 烷的用量为1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮质 量的4～6倍，在40～45℃，控制氢气压力2kg/cm2，保压反应12h，过滤反应液，有机相脱溶得 到粗品，再使用甲苯进行重结晶得到含量97.5～98.5%(液相色谱，外标法)产品。
与其他合成方法相比，本发明具有以下优点：
1）产品含量高，含量为 97.5～98.5%（液相色谱，外标法）；
2）收率高，总收率为62.0～66.5% (以甲基乙酰基(2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)-苯基)氨基甲酸酯计)；
3）使用3-(肼基甲基)吡啶替代3-吡啶甲醛为原料，改直链式合成路线为汇聚式，提高了价格昂贵的2-溴七氟溴丙烷的利用率，降低合成路线成本；
4）创新了工艺路线，反应步骤从五步减为四步反应，提高了生产效率，提供了一条安全简洁合成路线。
具体实施方式
以下结合说明书和具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1
将75.0g(0.20mol)甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、3.8g(5%)偶氮二异丁腈、300g氯苯加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL三口烧瓶，在60~62℃下，17.0g(0.24mol)氯气10h内通完，继续反应2h，液相色谱跟踪反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，洗至中性，有机相减压蒸馏得到72.1g甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯，含量：90.5%(液相色谱，外标法)，收率81.0%。
将15g(0.24mol) 80%水合肼、80g甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶，在30℃下，21.4g(0.2mol) 3-吡啶甲醛3h内滴完，继续反应2h，反应完成后，1mol/L盐酸水溶液洗涤有机相，水洗涤一次，有机相减压蒸馏得到24.0g3-(肼基甲基)吡啶，含量：96%(液相色谱，外标法)，收率95.1%。
将72g(0.16mol) 甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、10.3g(0.1mol)碳酸钠、200g甲醇加入带有机械搅、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在55℃下，22.5g(0.18mol) 3-(肼基甲基)吡啶30min内滴完，继续反应2小时，反应完成后，过滤析出的固体，鼓风干燥得到71.8g 1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：97%(液相色谱，外标法)，收率93.0%。
将71.8g(0.15mol)1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮、1.6g(7.6mmol)5%钯碳、1.5g(15.1mmol)浓硫酸、1.3g(7.6mmol)KI、280g二氯乙烷加入带有机械搅拌、温度计、通气装置的1000mL高压釜，在40～45℃下，控制氢气压力2kg/cm2，保压反应12h，反应完成后，过滤反应液，滤液减压蒸馏得到66.4g吡啶喹唑啉粗品，用200g甲苯进行重结晶得到59.8g含量98.5%(液相色谱，外标法)产品，总收率64.4%(以甲基乙酰基(2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)-苯基)氨基甲酸酯计)。
实施例2
将75g(0.20mol)甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、4.5g(6%)偶氮二异丁腈、300g氯苯加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL三口烧瓶，在60~62℃下，18.4g(0.26mol)氯气10h内通完，通完继续反应2h，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，洗至中性，有机相减压蒸馏得到73.5g甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯，含量：91.8%(液相色谱，外标法)，收率82.5%。
将16.3g(0.26mol) 80%水合肼、90g甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶，在30℃下，21.4g(0.2mol)3-吡啶甲醛3h内滴完，继续反应2h，反应完成后，1mol/L盐酸水溶液洗涤有机相，再水洗涤一次，有机相减压蒸馏得到23.8g 3-(肼基甲基)吡啶，含量：95.5%(液相色谱，外标法)，收率94.1%。
将73.5g(0.16mol)甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、10.5g(0.10mol)碳酸钠、280g甲醇加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在55℃下，30min内滴加24.3g(0.19mol) 3-(肼基甲基)吡啶，继续反应2h，反应完成后，过滤析出的固体，鼓风干燥得到74.3g1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：96.5%(液相色谱外标)，收率94.0%。
将74.3g(0.16mol) 1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮、1.6g(7.6mmol)5%钯碳、1.9g (19.2mmol)浓硫酸、1.6g(9.3mmol)KI、300g二氯乙烷加入带有机械搅拌、温度计、通气装置的1000mL高压釜，在40～45℃下，控制氢气压力2kg/cm2，保压反应12h，反应完成后，过滤反应液，滤液减压蒸馏得到69.6g吡啶喹唑啉粗品，用200g甲苯进行重结晶得到63.3g含量97.6%(液相色谱，外标法)产品，总收率66.5%(以甲基乙酰基(2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)-苯基)氨基甲酸酯计)。
实施例3
将75g(0.20mol)甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、5.25g(7%)偶氮二异丁腈、375g氯苯加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL三口烧瓶，在60~62℃下，19.8g(0.28mol)氯气10h内通完，继续反应2h，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，洗至中性，有机相减压蒸馏得到72.1g甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯，含量：89.6%(液相色谱外标)，收率79.1%。
将17.5g(0.28mol) 80%水合肼、110g甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶，在30℃下，3h内滴加21.4g(0.2mol) 3-吡啶甲醛，继续反应2h，反应完成后，1mol/L盐酸溶液洗涤有机相，水洗涤一次，有机相减压蒸馏得到24.4g 3-(肼基甲基)吡啶，含量：95.2%(液相色谱，外标法)，收率96.0%。
将72.1g(0.16mol)甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、10g(0.01mol)碳酸钠、300g甲醇加入带有机械搅、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在50℃下，30min内滴加27.3g(0.21mol) 3-(肼基甲基)吡啶，继续反应2h，反应完成后，过滤析出的固体，干燥得到70.7g 1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：96%(液相色谱外标)，收率93.1%。
将70.7g(0.15mol)1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮、1.56g(7.4mmol)5%钯碳、2.08g (21.0mmol)浓硫酸、1.80g(10.5mmol)KI、360g二氯乙烷加入带有机械搅拌、温度计、通气装置的1000mL高压釜，在40～45℃下，控制氢气压力2kg/cm2，保压反应12h，反应完成后，反应液过滤，滤液减压蒸馏得到66.8g吡啶喹唑啉粗品，用200g甲苯进行重结晶得到58.8g含量98.5%(液相色谱外标)产品，总收率62.0%(以甲基乙酰基(2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)-苯基)氨基甲酸酯计)。
实施例4
将75g(0.20mol)甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、6g(8%)偶氮二异丁腈、450g氯苯加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL三口烧瓶，在60~62℃下，21.2g(0.30mol)氯气10h内通完，继续反应2h，反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，洗至中性，有机相减压蒸馏得到72.8g甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯，含量：91.2%(液相色谱外标)，收率81.2%。
将18.7g(0.30mol) 80%水合肼、120g甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶，在30℃下，3h内滴加21.4g(0.2mol) 3-吡啶甲醛，继续反应2h，反应完成后， 1mol/L盐酸溶液洗涤有机相，有机相水洗涤一次，有机相减压蒸馏得到23.9g 3-(肼基甲基)吡啶，含量：96.1%(液相色谱外标)，收率94.8%。
将72.8g(0.16mol)甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、10.3g(0.1mol)碳酸钠、360g甲醇加入带有机械搅、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在50℃下，30min内滴加22.4g(0.18mol) 3-(肼基甲基)吡啶，继续反应2h，反应完成后，过滤析出的固体，鼓风干燥得到72.7g 1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：95.5%(液相色谱外标)，收率92.8%。
将72.7g(0.15mol)1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮、1.59g(7.5mmol)5%钯碳、1.49g (15.0mmol)浓硫酸、2.57g(15.0mmol)KI、430g二氯乙烷加入带有机械搅拌、温度计、通气装置的1000mL高压釜，在40～45℃下，控制氢气压力2kg/cm2，保压反应12h，反应完成后，过滤反应液，滤液减压蒸馏得到67.4g吡啶喹唑啉粗品，用200g甲苯进行重结晶得到60.3g含量97.8%(液相色谱，外标法)产品，总收率63.5%(以甲基乙酰基(2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)-苯基)氨基甲酸酯计)。
上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。

Claims (5)

1.一种吡啶喹唑啉的制备方法，其特征在于该合成方法由以下步骤组成：①在自由基 引发剂偶氮二异丁腈引发下甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯与氯气进行 苄基自由基反应得到甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯；②3-吡啶甲 醛和水合肼反应得到化合物IV；③甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯 和化合物IV进行成环反应得到1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹 唑啉-2(1H)-酮；④1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2 (1H)-酮与氢气在钯碳催化下进行还原反应得到吡啶喹唑啉，经过甲苯重结晶得到含量为 97.5～98.5%产品，以甲基乙酰基(2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)-苯基)氨基甲酸酯为起始原 料计算总收率为62.0～66.5%，反应式如下：
Figure 965603DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉的制备方法，其特征在于所述的步骤①氯化反应中氯气为氯化剂，甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯与氯气的摩尔比为1:1.2～1.5，自由基引发剂偶氮二异丁腈的用量为甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯质量的5～8%，溶剂氯苯的用量为甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯质量的4～6倍，在55～60℃下氯气10h内通完，继续搅拌反应2h，液相色谱跟踪分析反应完成后，饱和碳酸钠水溶液洗涤有机相，再水洗1次，有机相负压脱氯苯得到粘稠状甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯，直接进行下一步反应。
3.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉的制备方法，其特征在于所述的步骤②N-烷基化反应中，3-吡啶甲醛与水合肼的摩尔比为1:1.2～1.5，溶剂甲苯的用量为3-吡啶甲醛质量的4～6倍，在30～35℃下3-吡啶甲醛3h内滴完，滴加完成后，继续搅拌反应2h，液相色谱跟踪分析反应完成后，1mol/L盐酸水溶液洗涤有机相，再水洗1次，有机相负压脱除甲苯得到油状化合物IV，产品采用液相色谱外标法分析，含量95.0～97.0%。
4.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉的制备方法，其特征在于所述的步骤③成环反应中甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯、化合物IV与碳酸钠的摩尔比为1:1.1～1.3:0.6～1.0，溶剂甲醇的用量为甲基乙酰基(2-(氯甲基)-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯质量的3～6倍，在50～55℃下化合物IV30min滴完，滴加完成后，继续搅拌反应2 h，液相色谱跟踪分析反应；反应完成后，过滤，滤饼鼓风干燥得到1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，产品采用液相色谱外标法分析含量95.0～97.0%。
5.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉的制备方法，其特征在于所述的步骤④还原反应中1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮、5%钯碳、浓硫酸、KI的摩尔比为1:0.05:0.1～0.2:0.05～0.1，溶剂二氯乙烷的用量为1-乙酰基-3-(3-吡啶亚甲基氨基)-6-全氟丙烷-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮质量的4～6倍，在40～45℃，控制氢气压力2kg/cm2，保压反应12h，液相色谱跟踪反应结束后，反应液过滤，滤液负压脱除溶剂得到吡啶喹唑啉粗品，再用甲苯进行重结晶得到产品，采用液相色谱外标法分析含量为97.5～98.5%，以甲基乙酰基(2-甲基-4-全氟丙烷苯基)氨基甲酸酯为起始原料计算总收率为62.0～66.5%。
CN202010836437.4A 2020-08-19 2020-08-19 一种吡啶喹唑啉的制备方法 Active CN111704604B (zh)

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