CN110698416B - 一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法 - Google Patents
一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110698416B CN110698416B CN201911288811.5A CN201911288811A CN110698416B CN 110698416 B CN110698416 B CN 110698416B CN 201911288811 A CN201911288811 A CN 201911288811A CN 110698416 B CN110698416 B CN 110698416B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- methyl
- chloromethyl
- phenyl
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法:以2‑甲基苯胺为起始原料,经氨基保护反应、苄位氯化反应、苯环取代反应、成环反应得到3‑氨基‑6‑(全氟丙烷‑2‑基)‑3,4‑二氢喹唑啉‑2(1H)‑酮。由于中间体(2‑(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯经过高真空精馏提纯后再进行取代反应和成环反应,3‑氨基‑6‑(全氟丙烷‑2‑基)‑3,4‑二氢喹唑啉‑2(1H)‑酮的含量达到了93.8~95.5%,并且价格昂贵的原料2‑溴七氟丙烷放在靠后步骤进行反应,收率82.9~85.0%(以2‑溴七氟丙烷计),显著降低了原材料成本,提高了产品品质。
Description
技术领域
本发明涉及农药中间体的制备技术领域,尤其涉及一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法。
背景技术
吡啶喹唑啉是一种新型喹唑啉类杀虫剂,该药剂对蝽科害虫有效,更对蚜虫类、粉虱类、粉蚧类、叶蝉类和蓟马类的效果卓越。分子式:C19H15F7N4O2,结构式:
3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮是合成吡啶喹唑啉的关键中间体,主要原料2-溴七氟丙烷为20万元/吨,2-甲基苯胺为2万元/吨。其中2-溴七氟丙烷占整个分子摩尔质量的75%,因此2-溴七氟丙烷的单耗主要决定了3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮原材料成本。
目前有报道的方法主要有以下方法:
EP1097932公开了一种以2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛、肼甲酸甲酯、N,N-羰基二咪唑为原料三步反应合成3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的方法。该合成路线起始原料2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛难合成,未实现工业化生产,另外原材料羰基二咪唑价格昂贵。该路线原材料成本高,产业化没有优势。
WO2005123695公开了一种以2-甲基苯胺、2-溴七氟丙烷、氯甲酸甲酯、氯气、80%水合肼为原料四步反应合成3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的方法。与JP-A-8-325239或者JP2001342186公开的合成方法类似,该方法是以2-溴七氟丙烷与2-甲基苯胺为起始原料,先进行自由基取代反应、氨基保护反应,再进行苄基氯化,后进行成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,收率为66.6%(以2-溴七氟丙烷计)。
该方法苄基氯化反应存在较多副反应,主要杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮含量高,造成收率较低,且由于产品沸点高不好纯化,导致产品含量较低(该杂质含量8%);同时2-溴七氟丙烷相较于其他原料价格昂贵,第一步就使用最昂贵原料的合成路线设计不科学,经过核算2-溴七氟丙烷在3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮合成成本中占比超过80%,造成吡啶喹唑啉关键中间体3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮生产成本过高,产业化价值不高。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷,采用2-甲基苯胺、氯甲酸甲酯为起始原料,经过氨基保护反应、苄基氯化反应、苯环取代反应、成环反应得到吡啶喹唑啉关键中间体3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,提供了一种成本相对较低及工艺操作简单安全的合成方法。
实现本发明的技术方案是:
在自由基引发剂偶氮二异丁腈的引发下,(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯与氯气反应得到(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯粗品,(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯经过高真空精馏得到含量为96.5~98.1%的产品,可以实现二氯化副产物低于0.5%,从而保证后续产品的品质;
(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯与80%水合肼反应得到93.8~95.5%含量的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,总收率为82.9~85.0% (以2-溴七氟丙烷计)。
步骤所述的2-甲基苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠的摩尔比为2-甲基苯胺:氯甲酸甲酯:碳酸钠=1:1.2:0.6,溶剂二氯乙烷的用量为2-甲基苯胺质量的5~8倍,20~25℃反应6~8小时,采用HPLC跟踪,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液两次,共沸除水,反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯的二氯乙烷溶液,直接进行下步反应;
步骤中所述的(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1:1.2,自由基引发剂偶氮二异丁腈的用量为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯质量的5~8%,溶剂二氯乙烷用量为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯质量的5~8倍,溶剂套用前一步反应,氯气在60~65℃下 10小时内加入,继续反应2小时,HPLC跟踪反应完成后,饱和碳酸钠水溶液洗涤,脱溶得到 (2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯粗品,再采用高真空精馏得到含量96.5~98.1%的(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯,主要杂质二氯化副产物低于0.5%;
步骤中所述的(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯与2-溴七氟丙烷、连二亚硫酸钠、碳酸钠、四丁基硫酸氢胺的摩尔比为(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯:2-溴七氟丙烷:连二亚硫酸钠:碳酸钠:四丁基硫酸氢胺=1:1.2:1.2:1.2:0.05,溶剂甲基叔丁基醚的用量为(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯质量的5~9倍,溶剂水的用量(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯的5~9倍,2-溴七氟丙烷在20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,减压蒸出甲基叔丁基醚即得到含量95.0~97.0%(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯;
步骤中所述的(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯与80%水合肼的摩尔比为1:5,溶剂甲醇的用量为(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯质量的5~9倍,80%水合肼在35~40℃下6小时内滴入,继续反应2小时,反应完成后,减压回收甲醇和水合肼,减压过滤,55~60℃下滤饼鼓风干燥得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量93.8~95.5%,收率为82.9~85.0% (以2-溴七氟丙烷计)。
与其他合成方法相比,本发明具有以下优点:
1)副反应较多的氯化反应放在第二步进行,由于其沸点相对较低,可进行高真空精馏纯化,将二氯副产物控制在较低浓度,保证后续产品纯度;
2)从原子经济学角度考虑,价格昂贵的2-溴七氟丙烷放在靠后步骤进行反应,有效减少合成过程中影响成本的2-溴七氟丙烷产物损失,显著降低了生产成本。
3)产品含量高,含量为 93.8%~95.5%(液相色谱,外标);
4)收率高,总收率为82.9~85.0% (以2-溴七氟丙烷计)。
具体实施方式
实施例1
将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、535g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤两次,共沸除水,反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液,直接进行下步反应。
将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、5.4g(5%)偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL四口烧瓶,85.2g(1.20mol)氯气在60~65℃下10小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,饱和碳酸钠水溶液洗涤油层,洗至中性,油层脱溶得到粗品,再采用高真空精馏得到184.3g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯,含量:96.5%(液相色谱,外标),合计两步收率89.1%(以邻甲基苯胺计)。
将184.3g(0.89mol)(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、186.3g(1.07mol)连二亚硫酸钠、113.4g(1.07mol)碳酸钠、13.6g(0.04mol)四丁基硫酸氢胺、1700g甲基叔丁基醚、950g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,2-溴七氟丙烷在20~25℃下6h内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,减压蒸出甲基叔丁基醚即得到319.8g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯,产品含量96.0%(液相色谱,外标)。
将319.8g(0.83mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、1600g甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000mL四口烧瓶, 259.4g(4.15mol)80%水合肼在35~40℃下6小时内滴入,继续反应2小时,反应完成后,减压回收甲醇和水合肼,减压过滤,55~60℃下滤饼鼓风干燥得到260.0g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量94.2%,杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮含量0.5%,合计两步收率为83.1% (以2-溴七氟丙烷计)。
实施例2
将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、700g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤两次,共沸除水,反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液,直接进行下步反应。
将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、8.6g(8%)偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL四口烧瓶,85.2g(1.20mol)氯气在60~65℃下10小时内加入,继续反应2h,反应完成后,饱和碳酸钠水溶液洗涤油层,洗至中性,油层脱溶得到粗品,再采用高真空精馏得到182.2g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯,含量:97.0%(液相色谱,外标),合计两步收率88.5%(以邻甲基苯胺计)。
将182.2g(0.89mol)(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、174.1g(1.07mol)连二亚硫酸钠、113.4g(1.07mol)碳酸钠、13.6g(0.04mol)四丁基硫酸氢胺、1300g甲基叔丁基醚、1300g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶, 2-溴七氟丙烷在20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,减压蒸出甲基叔丁基醚即得到319.6g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯,产品含量96.8%(液相色谱,外标)。
将319.6g(0.84mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、1920g甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000mL四口烧瓶, 262.5g(4.20mol)80%水合肼在35~40℃下6小时内滴入,继续反应2小时,反应完成后,减压回收甲醇和水合肼,减压过滤,55~60℃下滤饼鼓风干燥得到264.2g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量94.6%,杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮含量0.4%,合计两步收率为84.8% (以2-溴七氟丙烷计)。
实施例3
将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、850g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤两次,共沸除水,反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液,直接进行下步反应。
将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、5.4g(5%)偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL四口烧瓶, 85.2g(1.20mol)氯气在60~65℃下10小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,饱和碳酸钠水溶液洗涤油层,洗至中性,油层脱溶得到粗品,再采用高真空精馏得到179.9g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯,含量:97.6%(液相色谱,外标),合计两步收率88.0%(以邻甲基苯胺计)。
将179.9g(0.88mol)(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、184.5g(1.06mol)连二亚硫酸钠、112.4g(1.06mol)碳酸钠、13.6g(0.04mol)四丁基硫酸氢胺、950g甲基叔丁基醚、1700g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶, 2-溴七氟丙烷在20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,减压蒸出甲基叔丁基醚即得到317.0g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯,产品含量96.5%(液相色谱,外标),收率94.4%。
将317.0g(0.83mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、2200g甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000mL四口烧瓶, 260.0g(4.16mol)80%水合肼在35~40℃下6小时内滴入,继续反应2小时,反应完成后,减压回收甲醇和水合肼,减压过滤,55~60℃下滤饼鼓风干燥得到259.2g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量93.9%,杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮含量0.5%,合计两步收率为83.5% (以2-溴七氟丙烷计)。
实施例4
将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、850g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤两次,共沸除水,反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液,直接进行下步反应。
将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、8.6g(8%)偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL四口烧瓶,85.2g(1.20mol)氯气在60~65℃下10小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,饱和碳酸钠水溶液洗涤油层,洗至中性,油层脱溶得到粗品,再采用高真空精馏得到183.5g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯,含量:98.1%(液相色谱,外标),合计两步收率90.2%(以邻甲基苯胺计)。
将183.5g(0.90mol)(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、188.0g(1.08mol)连二亚硫酸钠、114.5g(1.08mol)碳酸钠、17.0g(0.05mol)四丁基硫酸氢胺、950g甲基叔丁基醚、950g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶, 2-溴七氟丙烷在20~25℃下6h内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,减压蒸出甲基叔丁基醚即得到320.7g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯,产品含量96.3%(液相色谱,外标)。
将320.7g(0.84mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、2800g甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的5000mL四口烧瓶, 262.5g(4.2mol)80%水合肼在35~40℃下6小时内滴入,继续反应2小时,反应完成后,减压回收甲醇和水合肼,减压过滤,55~60℃下滤饼鼓风干燥得到263.3g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量95.2%,杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮含量0.3%,合计两步收率为84.1% (以2-溴七氟丙烷计)。
实施例5
将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、700g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤两次,共沸除水,反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液,直接进行下步反应。
将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、5.4g(5%)偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL四口烧瓶,85.2g(1.20mol)氯气在60~65℃下10小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,饱和碳酸钠水溶液洗涤油层,洗至中性,油层脱溶得到粗品,再采用高真空精馏得到178.7g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯,含量:97.7%(液相色谱,外标),合计两步收率87.5%(以邻甲基苯胺计)。
将178.7g(0.87mol)(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、181.1g(1.04mol)连二亚硫酸钠、110.2g(1.04mol)碳酸钠、13.6g(0.04mol)四丁基硫酸氢胺、1300g甲基叔丁基醚、1300g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,2-溴七氟丙烷在20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,减压蒸出甲基叔丁基醚即得到320.9g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯,产品含量95.1%(液相色谱,外标)。
将320.9g(0.82mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、1600g甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000mL四口烧瓶, 259.4g(4.2mol)80%水合肼在35~40℃下6小时内滴入,继续反应2小时,反应完成后,减压回收甲醇和水合肼,减压过滤,55~60℃下滤饼鼓风干燥得到252.5g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量95.5%,杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮含量0.2%,合计两步收率为83.7% (以2-溴七氟丙烷计)。
实施例6
将107.1g(1.00mol)2-甲基苯胺、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.6mol)、535g二氯乙烷加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的500mL三口烧瓶,20~25℃反应6~8小时,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤两次,共沸除水,反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液,直接进行下步反应。
将上步除水(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷反应液、8.6g(8%)偶氮二异丁腈加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的1000mL四口烧瓶,85.2g(1.20mol)氯气在60~65℃下10小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,饱和碳酸钠水溶液洗涤油层,洗至中性,油层脱溶得到粗品,再采用高真空精馏得到187.8g(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯,含量:96.8%(液相色谱,外标),合计两步收率91.1%(以邻甲基苯胺计)。
将187.8g(0.91mol)(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯、189.8g(1.09mol)连二亚硫酸钠、115.5g(1.09mol)碳酸钠、13.6g(0.04mol)四丁基硫酸氢胺、1700g甲基叔丁基醚、1700g水,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶,2-溴七氟丙烷在20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,减压蒸出甲基叔丁基醚即得到320.6g(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯,产品含量97.0%(液相色谱,外标)。
将320.6g(0.85mol)(2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯、2560g甲醇,加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、滴液漏斗的3000mL四口烧瓶, 265.6g(4.25mol)80%水合肼在35~40℃下6小时内滴入,继续反应2小时,反应完成后,减压回收甲醇和水合肼,减压过滤,55~60℃下滤饼鼓风干燥得到271.1g3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量94.5%,杂质3-氨基-8-氯-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮含量0.1%,合计两步收率为85.0% (以2-溴七氟丙烷计)。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的制备方法,其特征在于所述的氨基保护反应中2-甲基苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠的摩尔比为1:1.2:0.6,溶剂二氯乙烷的用量为2-甲基苯胺质量的5~8倍,20~25℃反应6~8小时,采用HPLC中控,反应完成后,饱和氯化钠水溶液洗涤反应液两次,共沸除水,反应液为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯二氯乙烷溶液,直接进行下步反应。
3.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的制备方法,其特征在于所述的苄基氯化反应中,采用的自由基引发剂为偶氮二异丁腈,其用量为(2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯质量的5~8%; (2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1:1.2,二氯乙烷用量为 (2-甲基苯基)氨基甲酸甲酯质量的5~8倍,氯气在60~65℃下 10小时内加入,继续反应2小时,HPLC中控反应完成后,饱和碳酸钠水溶液洗涤,脱溶得到 (2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯粗品,再采用高真空精馏得到含量96.5~98.1%的 (2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的制备方法,其特征在于所述的苯环取代反应中,(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯与2-溴七氟丙烷、连二亚硫酸钠、碳酸钠、四丁基硫酸氢胺的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2:0.05,溶剂甲基叔丁基醚的用量为(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯质量的5~9倍,水的用量为(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯的5~9倍,2-溴七氟丙烷在20~25℃下6小时内加入,继续反应2小时,反应完成后,水洗至中性,减压蒸馏回收甲基叔丁基醚即得 (2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯,产品含量95.0~97.0%。
5.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的制备方法,其特征在于所述的成环反应中,(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯与80%水合肼的摩尔比为1:5,溶剂甲醇的用量为(2-(氯甲基)苯基)氨基甲酸甲酯质量的5~9倍,80%水合肼在35~40℃下6小时内滴入,继续反应2小时,反应完成后,减压回收甲醇和水合肼,减压过滤,55~60℃下滤饼鼓风干燥得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮,产品含量93.8~95.5%,以2-溴七氟丙烷计算收率为82.9~85.0%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911288811.5A CN110698416B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911288811.5A CN110698416B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110698416A CN110698416A (zh) | 2020-01-17 |
CN110698416B true CN110698416B (zh) | 2020-03-20 |
Family
ID=69207116
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911288811.5A Active CN110698416B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110698416B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111533701B (zh) * | 2020-07-02 | 2020-10-16 | 湖南速博生物技术有限公司 | 一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法 |
CN111704604B (zh) * | 2020-08-19 | 2020-11-17 | 湖南速博生物技术有限公司 | 一种吡啶喹唑啉的制备方法 |
CN112079711A (zh) * | 2020-09-17 | 2020-12-15 | 白云山东泰商丘药业有限公司 | 一种对氯甲基苯甲酸的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1302801A (zh) * | 1999-11-02 | 2001-07-11 | 日本农药株式会社 | 取代的氨基喹唑啉酮(硫酮)衍生物或其盐,其中间体和害虫控制剂及其使用方法 |
EP1380568A2 (en) * | 1998-11-30 | 2004-01-14 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Perfluoroalkylaniline derivatives |
CN109705094A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-05-03 | 湖南速博生物技术有限公司 | 一种吡啶喹唑啉的制备方法 |
CN109776410A (zh) * | 2017-11-15 | 2019-05-21 | 浙江省化工研究院有限公司 | 一类含七氟异丙基喹啉醚类化合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10298156A (ja) * | 1997-04-28 | 1998-11-10 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 置換ハロメチルフェニルカルバミド酸エステル類の製造方法 |
WO2005123695A1 (ja) * | 2004-06-22 | 2005-12-29 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | イミノキナゾリノン類の製造方法 |
-
2019
- 2019-12-16 CN CN201911288811.5A patent/CN110698416B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1380568A2 (en) * | 1998-11-30 | 2004-01-14 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Perfluoroalkylaniline derivatives |
CN1302801A (zh) * | 1999-11-02 | 2001-07-11 | 日本农药株式会社 | 取代的氨基喹唑啉酮(硫酮)衍生物或其盐,其中间体和害虫控制剂及其使用方法 |
CN109776410A (zh) * | 2017-11-15 | 2019-05-21 | 浙江省化工研究院有限公司 | 一类含七氟异丙基喹啉醚类化合物、其制备方法及应用 |
CN109705094A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-05-03 | 湖南速博生物技术有限公司 | 一种吡啶喹唑啉的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110698416A (zh) | 2020-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110698416B (zh) | 一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法 | |
CN110845358B (zh) | 一种(e)-2-(2-甲苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的制备方法 | |
KR101653025B1 (ko) | 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘류의 제조 방법 | |
CN113087623A (zh) | 一种8-溴辛酸乙酯的合成方法 | |
JP2009107996A (ja) | トリエステルビニルエーテル及びその製法 | |
CN109956871B (zh) | 一种3,4,5-三氟-2’-硝基联苯的制备方法 | |
CN111808075B (zh) | 一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法 | |
CN105801484B (zh) | 一种吡唑基丙烯腈类化合物的制备方法 | |
AU2007331199A1 (en) | Processes for the preparation of 3-(4-(2,4-difluorobenzyloxy)-3-bromo-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl)-N,4-dimethylbenzamide | |
CN113880774B (zh) | 一种苯基异恶唑啉类化合物的制备方法 | |
CN111517986B (zh) | 一种制备脂肪族三腈的新方法及其制得的脂肪族三腈 | |
CN112159358A (zh) | 一种噁拉戈利中间体的制备方法 | |
CN111217709A (zh) | 一种(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的制备方法 | |
US7038091B2 (en) | Process for producing acetylene compound | |
CN113603604B (zh) | 一种甘氨酸叔丁酯的制备方法 | |
CN110776441B (zh) | 一种4-氟-2,3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法 | |
CN111875557B (zh) | 一种噻唑类衍生物及其合成方法 | |
CN109912454B (zh) | 3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙腈混合物的合成方法 | |
CN108658931A (zh) | 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法 | |
CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
CN115974722A (zh) | 一种丁氟螨酯的合成方法 | |
CN116041180A (zh) | 一种制取3-溴-2-溴甲基丙酸叔丁酯的简单方法 | |
WO2023082149A1 (en) | Process and intermediates for preparation of isofetamid | |
CN116425671A (zh) | 一种2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法 | |
JP2023532363A (ja) | イソオキサゾリン含有ウラシル系化合物中間体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230517 Address after: No. 28, Jinghe Avenue, Jingmen City, Hubei Province Patentee after: HUBEI ZHONGXUN CHANGQING TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: Room 601, 6th floor, building B-4, jinruilugu Science Park, 28 Lutian Road, Changsha hi tech Development Zone, Changsha City, Hunan Province, 410205 Patentee before: HUNAN SUBO BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |