CN110776441B - 一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法 - Google Patents

一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110776441B
CN110776441B CN201911185516.7A CN201911185516A CN110776441B CN 110776441 B CN110776441 B CN 110776441B CN 201911185516 A CN201911185516 A CN 201911185516A CN 110776441 B CN110776441 B CN 110776441B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
dimethyl
dcm
reaction
sodium sulfate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911185516.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110776441A (zh
Inventor
梁腾
吴阳
方勇
闫路
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xi'an Pure & True New Materials Co ltd
Original Assignee
Xi'an Pure & True New Materials Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xi'an Pure & True New Materials Co ltd filed Critical Xi'an Pure & True New Materials Co ltd
Priority to CN201911185516.7A priority Critical patent/CN110776441B/zh
Publication of CN110776441A publication Critical patent/CN110776441A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110776441B publication Critical patent/CN110776441B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种4‑氟‑2，3‑二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，该方法包括：一、3‑氟二甲苯经卤代反应得到4‑氟‑2,3‑二甲基卤代苯；二、4‑氟‑2,3‑二甲基卤代苯经偶联反应得到4‑氟‑2,3‑二甲基苯基醚；三、4‑氟‑2,3‑二甲基苯基醚水解得到4‑氟‑2，3‑二甲基苯酚；四、4‑氟‑2，3‑二甲基苯酚与甲基磺酰氯经酯化反应得到4‑氟‑2，3‑二甲基苯基甲磺酸酯。本发明以3‑氟二甲苯为原料，依次经卤代、偶联、水解和酯化反应，通过对不同类型的反应进行组合设计，提高了4‑氟‑2，3‑二甲基苯基甲磺酸酯的收率，同时避免使用昂贵的催化剂或原料，降低了制备成本，减少了废水排放，减轻了环保压力。

Description

一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法。
背景技术
4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯是一种新型化学品，可作为农药、医药、液晶及有机电致发光材料的中间体，潜在市场需求较大。公开号为CN108602765的专利披露了4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的制备方法：首先将4-硝基-2，3-二甲基苯酚在三乙胺条件下和甲基磺酰氯反应生成4-硝基-2，3-二甲基磺酸酯，然后经过钯碳加氢还原硝基得到4-氨基-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯，再使用亚硝酸钠在氟化氢吡啶溶液中进行重氮化得到目标产物。该方法以4-硝基2,3-二甲基苯酚为起始原料直接和甲基磺酸酯进行反应，工艺路线简单明了，但缺点是使用的钯碳贵金属催化剂比较昂贵，增加了制备成本，且最后一步进行重氮化反应产生大量废水，环保压力大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法。该方法以3-氟二甲苯为原料，依次经卤代反应、偶联反应成醚，然后在碱性条件下水解和酯化反应，通过对不同类型的反应进行组合设计，得到目标产物4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯，提高了4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的收率，同时避免使用昂贵的催化剂或原料，降低了制备成本，减少了废水排放，减轻了环保压力。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、将3-氟二甲苯进行卤代反应，得到具有结构式(I)的4-氟-2,3-二甲基卤代苯；
Figure BDA0002292306490000021
步骤二、将步骤一中得到的4-氟-2,3-二甲基卤代苯进行偶联反应，得到具有结构式(II)的4-氟-2,3-二甲基苯基醚；
Figure BDA0002292306490000022
步骤三、将步骤二中得到的4-氟-2,3-二甲基苯基醚在碱性条件下水解，得到4-氟-2，3-二甲基苯酚；
步骤四、将步骤三中得到的4-氟-2，3-二甲基苯酚在缚酸剂存在的条件下与甲基磺酰氯进行酯化反应，得到4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯。
本发明的合成路线如下所示：
Figure BDA0002292306490000023
本发明以3-氟二甲苯为起始原料，依次经卤代反应、偶联反应成醚，然后在碱性条件下水解和酯化反应，得到目标产物4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯，本发明以分子结构简单、廉价易得的3-氟二甲苯为原料，将上述不同类型的反应进行组合设计，实现了目标产物的合成，且各步反应的收率均较高，提高了4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的收率，同时避免使用昂贵的催化剂或原料，降低了制备成本，减少了废水排放，减轻了环保压力。
上述的一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，步骤一中所述卤代反应采用的卤代试剂为Br2、I2、NBS或NCS。
上述的方法，其特征在于，所述卤代试剂为Br2。
上述的一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，步骤一中所述结构式(I)中的X代表Cl、Br或I。
上述的一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，步骤二中所述偶联反应采用的醇为RnOH，其中，Rn代表C1～C4烷基。
上述的一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，所述Rn代表C1～C4直链烷基。
上述的一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，步骤三中所述碱性条件采用的碱为YOH，其中，Y代表Na或K。
上述的一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，步骤四中所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以3-氟二甲苯为原料，依次经卤代反应、偶联反应成醚，然后在碱性条件下水解和酯化反应，通过对不同类型的反应进行组合设计，得到目标产物4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯，提高了4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的收率，同时避免使用昂贵的催化剂或原料，降低了制备成本，减少了废水排放，减轻了环保压力。
2、本发明的合成起始原料3-氟二甲苯分子结构简单、廉价易得，且合成过程中采用的其它原料均易得到，进一步降低了制备成本，减少合成难度。
3、本发明的整个反应过程均避免了使用贵金属催化剂，规避了常规的重氮化反应，整个工艺过程污水产生少，满足日益严峻的环保要求。
下面通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的GC图谱。
具体实施方式
实施例1
本实施例包括以下步骤：
步骤一、在500mL三口烧瓶中加入120g乙酸，然后开启搅拌装置进行搅拌，依次加入30g的3-氟二甲苯、0.3g碘酸，然后在控制三口烧瓶中的温度为-5～5℃的条件下，开始滴加42g溴素，滴加完毕后保持-5～5℃反应8h，得到含有4-氟-2，3-二甲基溴苯的反应液；将含有4-氟-2，3-二甲基溴苯的反应液加入到2400g水后再加入210g的DCM(二氯甲烷)进行萃取，每次均加入等量的DCM共计萃取三次，将三次萃取后分离得到的有机相合并，然后用10g碳酸氢钠加1000g水配制而成的碳酸氢钠溶液、1000g水依次进行洗涤，得到的有机相用50g无水硫酸钠干燥并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用25g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液进行减压浓缩，得到43.12g的4-氟-2，3-二甲基溴苯；经计算，4-氟-2，3-二甲基溴苯的收率为87.89％；
步骤二、向500mL高压反应瓶中加入100mL甲醇，然后加入13g步骤一中得到的4-氟-2，3-二甲基溴苯、14.06g碳酸钾和0.05g溴化铜，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并加热至130℃～140℃进行偶联反应10h得到反应液；将反应液缓慢到入130g水中淬灭，然后采用60g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，采用10g质量浓度32％浓盐酸溶液加200g水配制而成的盐酸溶液、200g水依次进行洗涤，得到的有机相采用20g无水硫酸钠干燥后并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用25g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到8.01g的4-氟-2，3-二甲基苯甲醚；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯甲醚的收率为81.16％；
步骤三、向250mL三口烧瓶中加入67mL的DMSO(二甲基亚砜)、8.01g步骤二中得到的4-氟-2，3-二甲基苯甲醚和10.3g氢氧化钾，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并加热至105℃～115℃进行反应6h得到反应液，将反应液缓慢倒入到由18g质量浓度32％浓盐酸溶液加500g水配制而成的盐酸溶液中，然后采用50g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，采用200g水进行洗涤，再采用20g无水硫酸钠干燥并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用20g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到4-氟-2，3-二甲基苯酚粗品，向该4-氟-2，3-二甲基苯酚粗品中加入14g石油醚在20℃～30℃的温度下打浆2h，经过滤和晾干，得到4.73g的4-氟-2，3-二甲基苯酚；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯酚的收率为65.02％；
步骤四、在250mL三口烧瓶中加入18mL的THF(四氢呋喃)、2.8g步骤三中制备得到的4-氟-2，3-二甲基苯酚和8.08g三乙胺，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并采用冰盐浴降温至-5℃～5℃，在控制三口烧瓶中的温度为-5℃～10℃的条件下，滴加由5.68g甲基磺酰氯加18g四氢呋喃配成的溶液，自然升温至10℃～30℃继续进行反应12h得到反应液，将反应液缓慢倒入200g水中淬灭，然后采用50g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，分别采用200g水洗涤两次，再采用20g无水硫酸钠干燥并过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，采用20g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯粗品，向该4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯粗品中加入甲醇重结晶2次，过滤后晾干，得到2g的4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的收率为38％。
图1为本实施例合成的4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的GC图谱，从图1可以看出，在保留时间为9.426min时出现主峰即4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的特征峰，对该特征峰进行定量分析，结果如下表1所示。表1实施例1合成的4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的GC图谱分析结果
保留时间/min 高度 面积/％ 浓度 化合物名称
9.135 2645 0.1414 0.1414 未知杂质
9.426 799901 98.8777 98.8777 4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯
9.805 335 0.0286 0.0286 未知杂质
从表1可知，本实施例合成的4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的质量纯度为98.8777％，满足了常规使用要求。
本实施例步骤一中的卤代试剂还可采用I2、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，步骤一得到的产品还可为4-氟-2,3-二甲基碘苯或4-氟-2,3-二甲基氯苯。
本实施例步骤二中偶联反应采用的醇RnOH中的Rn还可为C2～C4烷基。
实施例2
本实施例包括以下步骤：
步骤一、在1000mL三口烧瓶中加入240g乙酸，然后开启搅拌装置进行搅拌，依次加入60g的3-氟二甲苯、0.6g碘酸，然后在控制三口烧瓶中的温度为-5～5℃的条件下，开始滴加84g溴素，滴加完毕后保持-5～5℃反应8h，得到含有4-氟-2，3-二甲基溴苯的反应液；将含有4-氟-2，3-二甲基溴苯的反应液加入到4800g水后再加入420g的DCM(二氯甲烷)进行萃取，每次均加入等量的DCM共计萃取三次，将三次萃取后分离得到的有机相合并，然后用10g碳酸氢钠加1000g水配制而成的碳酸氢钠溶液、1000g水依次进行洗涤，得到的有机相用100g无水硫酸钠干燥并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用25g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液进行减压浓缩，得到87.63g的4-氟-2，3-二甲基溴苯；经计算，4-氟-2，3-二甲基溴苯的收率为89.31％；
步骤二、向500mL高压反应瓶中加入100mL乙醇，然后加入13g步骤一中得到的4-氟-2，3-二甲基溴苯、14.06g碳酸钾和0.05g溴化铜，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并加热至130℃～140℃进行偶联反应10h得到反应液；将反应液缓慢到入130g水中淬灭，然后采用60g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，采用10g质量浓度32％浓盐酸溶液加200g水配制而成的盐酸溶液、200g水依次进行洗涤，得到的有机相采用20g无水硫酸钠干燥后并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用25g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到8.12g的4-氟-2，3-二甲基苯乙醚；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯乙醚的收率为82.27％；
步骤三、向500mL三口烧瓶中加入134mL的DMSO(二甲基亚砜)、16.02g步骤二中得到的4-氟-2，3-二甲基苯乙醚和20.6g氢氧化钾，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并加热至105℃～115℃进行反应6h得到反应液，将反应液缓慢倒入到由18g质量浓度32％浓盐酸溶液加500g水配制而成的盐酸溶液中，然后采用50g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，采用200g水进行洗涤，再采用20g无水硫酸钠干燥并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用20g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到4-氟-2，3-二甲基苯酚粗品，向该4-氟-2，3-二甲基苯酚粗品中加入28g石油醚在20℃～30℃的温度下打浆2h，经过滤和晾干，得到9.62g的4-氟-2，3-二甲基苯酚；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯酚的收率为66.12％；
步骤四、在500mL三口烧瓶中加入18mL的THF(四氢呋喃)、5.6步骤三中制备得到的4-氟-2，3-二甲基苯酚和16.16g三乙胺，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并采用冰盐浴降温至-5℃～5℃，在控制三口烧瓶中的温度为-5℃～10℃的条件下，滴加由11.36g甲基磺酰氯加18g四氢呋喃配成的溶液，自然升温至10℃～30℃继续进行反应12h得到反应液，将反应液缓慢倒入400g水中淬灭，然后采用50g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，分别采用200g水洗涤两次，再采用40g无水硫酸钠干燥并过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，采用20g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯粗品，向该4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯粗品中加入甲醇重结晶2次，过滤后晾干，得到4.1g的4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的收率为39.07％。
本实施例步骤一中的卤代试剂还可采用I2、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，步骤一得到的产品还可为4-氟-2,3-二甲基碘苯或4-氟-2,3-二甲基氯苯。
本实施例步骤二中偶联反应采用的醇RnOH中的Rn还可为C1、C3或C4烷基。
实施例3
本实施例包括以下步骤：
步骤一、在1000mL三口烧瓶中加入240g乙酸，然后开启搅拌装置进行搅拌，依次加入60g的3-氟二甲苯、0.6g碘酸，然后在控制三口烧瓶中的温度为-5～5℃的条件下，开始滴加84g溴素，滴加完毕后保持-5～5℃反应8h，得到含有4-氟-2，3-二甲基溴苯的反应液；将含有4-氟-2，3-二甲基溴苯的反应液加入到4800g水后再加入420g的DCM(二氯甲烷)进行萃取，每次均加入等量的DCM共计萃取三次，将三次萃取后分离得到的有机相合并，然后用10g碳酸氢钠加1000g水配制而成的碳酸氢钠溶液、1000g水依次进行洗涤，得到的有机相用100g无水硫酸钠干燥并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用25g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液进行减压浓缩，得到87.63g的4-氟-2，3-二甲基溴苯；经计算，4-氟-2，3-二甲基溴苯的收率为89.3％；
步骤二、向500mL高压反应瓶中加入100mL丙醇，然后加入13g步骤一中得到的4-氟-2，3-二甲基溴苯、14.06g碳酸钾和0.05g溴化铜，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并加热至130℃～140℃进行偶联反应10h得到反应液；将反应液缓慢到入130g水中淬灭，然后采用60g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，采用10g质量浓度32％浓盐酸溶液加200g水配制而成的盐酸溶液、200g水依次进行洗涤，得到的有机相采用20g无水硫酸钠干燥后并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用25g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到8.32g的4-氟-2，3-二甲基苯丙醚；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯乙醚的收率为84.29％；
步骤三、向500mL三口烧瓶中加入134mL的DMSO(二甲基亚砜)、16.02g步骤二中得到的4-氟-2，3-二甲基苯丙醚和14.7g氢氧化钠，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并加热至105℃～115℃进行反应6h得到反应液，将反应液缓慢倒入到由18g质量浓度32％浓盐酸溶液加500g水配制而成的盐酸溶液中，然后采用50g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，采用200g水进行洗涤，再采用20g无水硫酸钠干燥并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用20g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到4-氟-2，3-二甲基苯酚粗品，向该4-氟-2，3-二甲基苯酚粗品中加入28g石油醚在20℃～30℃的温度下打浆2h，经过滤和晾干，得到9.51g的4-氟-2，3-二甲基苯酚；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯酚的收率为65.36％；
步骤四、在500mL三口烧瓶中加入36mL的THF(四氢呋喃)、11.2步骤三中制备得到的4-氟-2，3-二甲基苯酚和32.32g三乙胺，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并采用冰盐浴降温至-5℃～5℃，在控制三口烧瓶中的温度为-5℃～10℃的条件下，滴加由22.72g甲基磺酰氯加36g四氢呋喃配成的溶液，自然升温至10℃～30℃继续进行反应12h得到反应液，将反应液缓慢倒入800g水中淬灭，然后采用100g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，分别采用400g水洗涤两次，再采用80g无水硫酸钠干燥并过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，采用40g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯粗品，向该4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯粗品中加入甲醇重结晶2次，过滤后晾干，得到8.42g的4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的收率为40.12％。
本实施例步骤一中的卤代试剂还可采用I2、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，步骤一得到的产品还可为4-氟-2,3-二甲基碘苯或4-氟-2,3-二甲基氯苯。
本实施例步骤二中偶联反应采用的醇RnOH中的Rn还可为C1、C2、异丙基或C4烷基。
实施例4
本实施例包括以下步骤：
步骤一、在500mL三口烧瓶中加入120g乙酸，然后开启搅拌装置进行搅拌，依次加入30g的3-氟二甲苯、0.3g碘酸，然后在控制三口烧瓶中的温度为-5～5℃的条件下，开始滴加42g溴素，滴加完毕后保持-5～5℃反应8h，得到含有4-氟-2，3-二甲基溴苯的反应液；将含有4-氟-2，3-二甲基溴苯的反应液加入到2400g水后再加入210g的DCM(二氯甲烷)进行萃取，每次均加入等量的DCM共计萃取三次，将三次萃取后分离得到的有机相合并，然后用10g碳酸氢钠加1000g水配制而成的碳酸氢钠溶液、1000g水依次进行洗涤，得到的有机相用50g无水硫酸钠干燥并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用25g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液进行减压浓缩，得到43.12g的4-氟-2，3-二甲基溴苯；经计算，4-氟-2，3-二甲基溴苯的收率为87.89％；
步骤二、向500mL高压反应瓶中加入100mL甲醇，然后加入13g步骤一中得到的4-氟-2，3-二甲基溴苯、14.06g碳酸钾和0.05g溴化铜，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并加热至130℃～140℃进行偶联反应10h得到反应液；将反应液缓慢到入130g水中淬灭，然后采用60g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，采用10g质量浓度32％浓盐酸溶液加200g水配制而成的盐酸溶液、200g水依次进行洗涤，得到的有机相采用20g无水硫酸钠干燥后并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用25g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到8.01g的4-氟-2，3-二甲基苯甲醚；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯甲醚的收率为81.16％；
步骤三、向250mL三口烧瓶中加入67mL的DMSO(二甲基亚砜)、8.01g步骤二中得到的4-氟-2，3-二甲基苯甲醚和10.3g氢氧化钾，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并加热至105℃～115℃进行反应6h得到反应液，将反应液缓慢倒入到由18g质量浓度32％浓盐酸溶液加500g水配制而成的盐酸溶液中，然后采用50g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，采用200g水进行洗涤，再采用20g无水硫酸钠干燥并进行过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，再采用20g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到4-氟-2，3-二甲基苯酚粗品，向该4-氟-2，3-二甲基苯酚粗品中加入14g石油醚在20℃～30℃的温度下打浆2h，经过滤和晾干，得到4.73g的4-氟-2，3-二甲基苯酚；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯酚的收率为65.02％；
步骤四、在250mL三口烧瓶中加入18mL的THF(四氢呋喃)、2.8g步骤三中制备得到的4-氟-2，3-二甲基苯酚和6.31g吡啶，开启搅拌装置进行搅拌，通入氮气保护并采用冰盐浴降温至-5℃～5℃，在控制三口烧瓶中的温度为-5℃～10℃的条件下，滴加由5.68g甲基磺酰氯加18g四氢呋喃配成的溶液，自然升温至10℃～30℃继续进行反应12h得到反应液，将反应液缓慢倒入200g水中淬灭，然后采用50g的DCM进行萃取，每次均加入等量的DCM总计萃取三次，将三次萃取后的有机相合并，分别采用200g水洗涤两次，再采用20g无水硫酸钠干燥并过滤，得到滤液和含硫酸钠的滤渣，采用20g的DCM淋洗含硫酸钠的滤渣，得到淋洗液，合并滤液和淋洗液并进行减压浓缩，得到4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯粗品，向该4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯粗品中加入甲醇重结晶2次，过滤后晾干，得到2.08g的4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯；经计算，4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的收率为39.5％。
本实施例步骤一中的卤代试剂还可采用I2、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，步骤一得到的产品还可为4-氟-2,3-二甲基碘苯或4-氟-2,3-二甲基氯苯。
本实施例步骤二中偶联反应采用的醇RnOH中的Rn还可为C2～C4烷基。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (1)

1.一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、将3-氟二甲苯进行卤代反应，得到具有结构式(I)的4-氟-2,3-二甲基卤代苯；所述卤代反应采用的卤代试剂为Br2、I2、NBS或NCS；
Figure FDA0003488955010000011
所述结构式(I)中的X代表Cl、Br或I；
步骤二、将步骤一中得到的4-氟-2,3-二甲基卤代苯进行偶联反应，得到具有结构式(II)的4-氟-2,3-二甲基苯基醚；所述偶联反应采用的醇为RnOH，其中，Rn代表C1～C4烷基；
Figure FDA0003488955010000012
步骤三、将步骤二中得到的4-氟-2,3-二甲基苯基醚在碱性条件下水解，得到4-氟-2，3-二甲基苯酚；所述碱性条件采用的碱为YOH，其中，Y代表Na或K；
步骤四、将步骤三中得到的4-氟-2，3-二甲基苯酚在缚酸剂存在的条件下与甲基磺酰氯进行酯化反应，得到4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯；所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
CN201911185516.7A 2019-11-27 2019-11-27 一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法 Active CN110776441B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911185516.7A CN110776441B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911185516.7A CN110776441B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110776441A CN110776441A (zh) 2020-02-11
CN110776441B true CN110776441B (zh) 2022-03-22

Family

ID=69392922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911185516.7A Active CN110776441B (zh) 2019-11-27 2019-11-27 一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110776441B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6407457B2 (ja) * 2016-02-08 2018-10-17 株式会社エス・ディー・エス バイオテック １，２−ベンゼンジメタノール化合物の製造方法
CN108069831B (zh) * 2018-01-25 2020-11-24 上海恩氟佳科技有限公司 一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110776441A (zh) 2020-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200385355A1 (en) Method for synthesis of roxadustat and intermediate compounds thereof
US11820724B2 (en) Method for preparing 2-ethyl-4-fluoro-1-nitrobenzene
CN107857743B (zh) 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法
JP7038263B2 (ja) モルホリノキナゾリン化合物の製造方法及びその中間体
CN108129258B (zh) 一种4-溴-4’-丙基联苯的合成工艺
CN112979497A (zh) 一种无催化剂下基于邻卤碘苯制备2-碘代芳醚的方法
EP1852421B1 (en) Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof
CN110698416A (zh) 一种吡啶喹唑啉中间体的制备方法
CN109651094B (zh) 一种对-(2-甲氧基)乙基苯酚的制备方法
CN110776441B (zh) 一种4-氟-2，3-二甲基苯基甲磺酸酯的合成方法
CN110698352B (zh) 一种3-溴-5-氨基邻苯二酚二甲醚的合成方法
CN108658805B (zh) 一种不对称偶氮苯的制备方法
CN116199587A (zh) 一种盐酸地那维林的合成方法
CN114920699B (zh) 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法
CN109956871B (zh) 一种3,4,5-三氟-2’-硝基联苯的制备方法
Boswell et al. A Convenient Large-Scale Synthesis of 4-Fluoro-1-naphthaldehyde and Its Aromatic Nucleophilic Substitution Reactions
CN104649934B (zh) 一种医药中间体三氟甲基取代芳烃类化合物的合成方法
CN112300123B (zh) 一种沃诺拉赞中间体的制备方法
CN109503473B (zh) 2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
CN113461635A (zh) 4-（2-氯乙基）噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用
CN115448971A (zh) 一种用于制备氟维司群的中间体及其制备方法
CN106279114B (zh) 一种Taladegib的合成方法
CN103102323A (zh) 生产3，4-二氯-n-（2-氰基-苯基）-5-异噻唑羧酰胺的方法
CN111217709A (zh) 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant