CN102320988A

CN102320988A - 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途

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Publication number: CN102320988A
Application number: CN201110148542A
Authority: CN
Inventors: 孙炳峰; 林国强
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2011-06-03
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2031-06-03
Also published as: CN102320988B

Abstract

本发明涉及一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途，本发明的方法，具有原料廉价易得，反应条件较为温和，产率较高，中间体酰胺可以用于合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，进而合成利伐沙班(Rivaroxaban)药物。

Description

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及口服抗凝药物利伐沙班化学合成关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用于合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮以及利伐沙班药物的用途。

背景技术

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，是拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。到目前为止，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、澳大利亚、中国等多个国家和地区获得注册批准。

利伐沙班是第一种口服Xa因子直接抑制剂，能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用，具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久，一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测。这些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后静脉血栓的形成，并有望用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。

关于利伐沙班的合成，在专利(或申请)WO0147919，US20070149522，US7598378，US7351823，WO2009023233，WO2010124385，US20110034465，以及论文J.Med.Chem.2005，48，5900-5908中有专述，所有这些文献无一例外地使用了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)作为合成路线中的一个关键中间体。以WO0147919为例，使用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)，(S)-2-(环氧乙烷-2-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(3)，和5-氯代噻吩-2-羰基氯(4)三个关键中间体合成了利伐沙班，如式1-2所示。

已有较多文献报道过4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)的合成方法，其共性在于：或以吗啉-3-酮(5)为原料，或以4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(7)为合成中间体，或兼有这两点。如WO0147919，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004，14，5817-5822.，EP1479675，EP1571154，US20070066611，Heterocycles 2007，74，437-445.，US7157456，WO2009070516，WO2010010189等，这些文献均通过还原前体4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(7)来获得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)，不同之处在于以不同方法(芳香亲核取代，铜催化的Ullmann偶联，钯催化的Buchwald偶联，等等)获得该前体，或以不同方法(氢气，铁粉，锌粉，二氯化锡，等等)将该前体中硝基还原成氨基。以WO0147919公开的路线为例：吗啉-3-酮(5)用氢化钠去质子，与4-氟代硝基苯(6b)发生芳香亲核取代反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(7)，再在四氢呋喃中用钯碳催化进行加压氢化，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)，如式1-3所示。

在Heterocycles 2007，74，437-445.以及专利US20070066611中公开的另一条路线：氯代乙酰氯与2-苯氨基乙醇(8)在氢氧化钠乙醇溶液中生成4-苯基-3-吗啉酮(9)，进行消化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(7)，再在醇溶液中用钯碳催化进行氢化，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)，如式1-4所示。

又如WO2006063113以及WO2006055951中，采用吗啉-3-酮(5)与4-碘代苯胺进行Ullmann偶联得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)，如式1-5所示。

分析现有4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)的各种合成路线可知，这些路线存在诸如产率不高、原料不易得或较贵、反应条件剧烈或苛刻、对反应设备要求高、环境友好性差等缺点。

发明内容

[本发明要解决的问题是提供一种利伐沙班关键中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的中间体酰胺，即2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺或2-(2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)乙酰胺基)乙基2-氯乙酸酯。

本发明的目的还提供一种上述中间体酰胺的合成方法。

本发明的另外一个目的是提供一种上述中间体酰胺的用途，即用于合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，并最终用于合成利伐沙班药物。

本发明的中间体酰胺具有如下的结构式：

其中，R为H(2a)或者C(O)CH₂Cl(2b)。

本发明的中间体酰胺的合成方法中，采用对硝基溴苯，乙醇胺，氯乙酰氯为主要原料，具有原料廉价易得，反应条件较为温和，产率较高等诸多优点。

本发明的总合成路线如反应式1-6所示。

以上各步骤反应条件如下：

(a)这步产物10为已知化合物，在已报道的制备方法中，除了类似上述WO0147919采用的较昂贵的对氟硝基苯(6b)以外，也有采用较便宜的对氯硝基苯和对溴硝基苯的。譬如，文献Journal of Medicinal Chemistry 2006，49，6351-6363.，采用了对氯硝基苯，产率为36％。又如，文献Green Chemistry 2000，2，115-116.采用了对溴硝基苯在氧化铝和微波作用下反应，产率达84％。本发明采用对溴硝基苯，推荐但不限于以苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯啉酮(NMP)、乙醇胺为溶剂，推荐但不限于以CsOH，KOH，NaOH，LiOH，Ba(OH)₂，K₂CO₃，Na₂CO₃，Cs₂CO₃，或三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶为碱，在普通加热条件下反应，以产率良好得到产物。

(b)在常用醇类溶剂如甲醇、乙醇中，2-(4-硝基苯基氨基)乙醇(10)经过钯碳催化的室温常压氢化还原反应得到2-(4-氨基苯基氨基)乙醇(11)，为已知化合物，文献WO2007137800中报道了与本发明类似的方法。

(c)2-(4-氨基苯基氨基)乙醇(11)与氯乙酰氯，在碱存在下反应1～10小时得到中间体酰胺2a和2b。投料摩尔比为醇11∶氯乙酰氯∶碱＝1∶2～5∶2～10，所用碱可为有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯中一种或数种混合，温度为-20～60摄氏度。依据氯乙酰氯用量的不同，可分别得到中间体酰胺2a或酰胺2b为主的产物。

(d)中间体酰胺2a或酰胺2b用碱处理1～10小时得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)。所用碱可为无机碱或季铵碱，溶剂可为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯啉酮(NMP)、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合，投料摩尔比为酰胺(2a或2b)∶碱＝1∶1～6，反应温度为-20摄氏度至溶剂回流温度。

值得说明的是，上述(a)，(b)，两步反应产物可以采用柱层析纯化，也可以不需纯化，直接用于(c)反应，操作方便，产率更高。中间体酰胺可以用于合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮以及最终合成利伐沙班药物。

具体实施方式

实施例1 2-(4-硝基苯基)氨基乙醇(10)的制备

在25mL烧瓶中加入2.02g(0.010mol)对硝基溴苯，920uL(0.015mol)氨基乙醇，10mLDMF中，再加入6.90g(0.05mol)无水碳酸钾，120℃加热反应24小时。过滤除去碳酸钾固体，用乙酸乙酯淋洗。旋干体系，干法上柱(硅胶)，P/E(石油醚/乙酸乙酯)＝1∶1过柱。回收原料229mg。少量柱层析分析，其余粗产物直接用于下一步反应。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.07(d，2H)，6.61(d，2H)，3.88(t，2H)，3.37(t，2H).

实施例2 2-(4-氨基苯基)氨基乙醇(11)的制备

以甲醇为溶剂，将实施例1的化合物，以10％的Pd/C室温常压氢化过夜。用硅藻土滤去Pd-C，旋干，柱层析(硅胶)得0.778g产物。两步产率为59％。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ6.60(d，2H)，6.54(d，2H)，3.76(t，2H)，3.19(t，2H).

实施例3 N-氯乙酰基-N-(4-(N-氯乙酰基)-N-苯基)氨基乙醇(2a)的制备

在氮气保护下，将0.778g底物11溶于5mL THF中。并向体系中加入2.30mL三乙胺于0℃下搅拌。在氮气保护下，将0.82mL氯乙酰氯溶于5mL THF中，冷却至0度以后，缓慢滴入体系。0℃下反应4～5小时。用无水硫酸钠过滤反应溶液，用乙酸乙酯淋洗。旋干后干法上柱(硅胶)，P/E(石油醚/乙酸乙酯)＝4∶1到2∶1过柱，得539mg产物，产率为68％。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.67(d，2H)，7.31(d，2H)，4.22(s，2H)，3.90(t，2H)，3.86(s，2H)，3.80(t，2H).

实施例4 2-{N-氯乙酰基-N-[4-(N-氯乙酰基)]苯基}氨基乙基-2-氯乙酸酯(2b)的制备

将202mg对溴硝基苯6a按上述实施例1和实施例2进行反应，获得粗产物2-(4-氨基苯基)氨基乙醇(11)，浓缩后不经纯化加入2ml THF溶剂，在0℃下，向体系加入0.32mL氯乙酰氯和0.58mL三乙胺。室温反应4小时P/E(石油醚/乙酸乙酯)＝2∶1过硅胶柱，得到312mg产物，三步总产率为80％。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.69(d，2H)，7.31(d，2H)，4.38(t，2H)，4.23(s，2H)，4.00(t，2H)，4.00(s，2H)，3.83(s，2H).

实施例5 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)的制备

将28mg底物酰胺2a溶于溶剂(H₂O∶THF＝1∶1，1mL)中，加入8mg氢氧化钠，50℃下反应过夜，柱层析(硅胶)得到15mg产物，产率82％。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.08(d，2H)，6.70(d，2H)，4.32(s，2H)，4.00(t，2H)，3.69(t，2H).

MS(ESI，m/z)：193([M+H]⁺)，215([M+Na]⁺)，231([M+K]⁺).

实施例6 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)的制备

将38mg底物酰胺2b溶于溶剂(H₂O∶THF＝1∶1，1mL)中，加入13mg氢氧化钠，50℃下反应过夜，柱层析(硅胶)得到16mg产物，产率84％。

Claims

1.一种合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(1)的中间体酰胺，其特征在于该中间体具有如下的结构式(2)：

其中，R为H(2a)或者C(O)CH₂Cl(2b)。

2.如权利要求1所述的中间体酰胺，其特征在于所述的中间体是2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺或2-(2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)乙酰胺基)乙基2-氯乙酸酯。

3.一种如权利要求1或2所述的中间体酰胺的合成方法，其特征在于在有机溶剂中和-20～60℃下，2-(4-氨基苯基氨基)乙醇与氯乙酰氯，在碱存在下反应1～10小时；所述的2-(4-氨基苯基氨基)乙醇、氯乙酰氯和碱的摩尔比为1∶2～5∶2～10；所述的碱为有机碱或无机碱。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠；所述的有机溶剂可为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯中一种或数种混合。

5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱为LiOH、NaOH，或KOH；所述的季铵碱为四甲基氢氧化铵、三甲基苄基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或三乙基苄基氢氧化铵；所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中的一种或二到三种混合溶剂。

6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的产物采用柱层析纯化。

7.一种如权利要求1或2所述的中间体酰胺的用途，其特征在于所述的中间体用于合成利伐沙班的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和进一步用于利伐沙班的合成。

8.如权利要求7所述的中间体酰胺的用途，其特征在于所述的合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是在溶剂中和-20℃至溶剂回流温度下，以权利要求1所述的中间体酰胺为前体，与碱反应2～10小时得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮；权利要求1所述的中间体酰胺和碱的摩尔比为1∶1～6。

9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述碱为无机碱或季铵碱，溶剂可为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯啉酮(NMP)、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合。

10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的无机碱为LiOH、NaOH，或KOH；所述的季铵碱为四甲基氢氧化铵、三甲基苄基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或三乙基苄基氢氧化铵；所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中的一种或二到三种混合溶剂。