CN101967096A - 3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物化学领域，涉及结构式如下的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物、其制备方法和用途。该类3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物可用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸。式中：R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)，其制备方法和在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。
式中：R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。
背景技术
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献：J Med Chem 2002，45(19)，4222；WO2006030739；WO 2008150953；WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法，这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其反应式如下：
方法一：
该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙二酸发生Knoevenagel缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C或Raney Ni还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(Ⅱ)。
方法二：
该方法以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、NaOBu-t)条件下与2-(二乙氧膦酸基)乙酸乙酯发生Wittig-Horner缩合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或Raney Ni还原后再水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)。
上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，存在使用原料价昂、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中“三废”排放严重等不足，使化合物(II)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)制备新方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一类3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)；
本发明的另一目的在于公开3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)的制备方法；
本发明的第三个目的在于公开3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)中的应用。
本发明提供的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)化学结构通式为：
R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。
本发明所提出的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)制备方法，是以易得的3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)为起始原料，所制得的3-[4-(烷氧基)苯基]丙 酸酯类化合物(I)可用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)，其合成路线如下：
式中：R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。
所用术语“取代苄基”是指苯环上被1～4个选自下组的基团所取代：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基。
对于上述合成路线，其具体步骤为：
A)以3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)。
所制得的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)可通过下述步骤制得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)：
B)由步骤A)得到的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)；
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)；
D)由步骤C)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)在碱性条件下，经水解反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；
E)也可由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，经水解反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)；
F)由步骤E)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(Ⅱ)；
G)也可由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)-丙酸苄酯类化合物(2)，经催化氢解还原反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)。
上述合成3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)和3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的方法具体描述如下：
步骤A)：3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)；其中，反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-α-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)、或上述各种碱的组合，优选碱为：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉；2-卤乙醛选自：2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤缩乙醛为：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C1-12脂肪醇或C1-12二醇形成的缩醛，优选为：溴代乙缩乙醛、2-(溴甲基)-1，3-二噁烷；3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)：2-卤乙醛或2-卤缩乙醛∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0，优选为1.0∶1.0～2.0∶1.0～2.0；反应温度为室温～180℃，优选为50℃～130℃；反应时间为1～48小时，优选为2～24小时。
步骤B)：由步骤A)得到的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在有机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯 类化合物(2)；其中，反应所用溶剂为：卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚，优选溶剂为：苯、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷；质子酸催化剂为：多聚磷酸(PPA)、H3PO4/P2O5的1∶1重量比混合物、浓硫酸，优选为多聚磷酸；Lewis酸催化剂为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、BF3乙醚溶液，优选为AlCl3、ZnCl2、BF3；化合物(I)与质子酸或Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～10.0，优选摩尔投料比为1.0∶1.0～3.0；反应温度为0℃～150℃，优选为50℃～100℃；反应时间为0.5～48小时，优选为2～20小时。
步骤C)：由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)；其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。
步骤D)：由步骤C)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)，在碱性水溶液中水解，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(3)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为1～3小时。
步骤E)：由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，在碱性水溶液中水解，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)；其中，所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选为：氢氧化钠、碳酸钠；碱与化合物(2)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0，优选摩尔投料比为1.0～2.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为1～24小时，优选反应时间为1～3小时。
步骤F)：由步骤E)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(Ⅱ)；其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C；化合物(4)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa，优选常压～2.0MPa；反应温度为室温～150℃，优选为室温～80℃；反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。
步骤G)：由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)-丙酸苄酯类化合物(2)，在有机溶剂中经催化氢解还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；其中，氢解反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如：己烷、庚烷、辛烷等)，优选溶剂为甲苯、乙醇、四氢呋喃、乙酸、三氟乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯(如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等)、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、C2H5)3SiH中的一种或其组合物，优选催化剂为：5％～20％Pd-C、5％～20％Pd(OH)2-C、C2H5)3SiH；化合物(2)与催化剂的 质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa，优选为常压～2.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃，优选为室温～100℃；氢化反应时间为1～48小时，优选为1～24小时。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、反应所需溶剂不需无水处理，操作简便、成本低、收率高、“三废”污染少，适合大量制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯(Ia)的制备
在反应瓶中依次加入3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯18.1g(0.1mol)、溴代乙缩醛23.5g(0.12mol)、无水K2CO316.5g(0.12mol)和丙酮150ml，升温回流搅拌反应15h，反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余油状物溶于氯仿120ml中，依次用10％的氢氧化钠水溶液40ml、饱和NaCl水溶液40ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯28.16g，收率95.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：297.1[M+H]+。
实施例2
3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙酸异丙酯(Ib)的制备
操作同实施例1，只是将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯用3-(4-羟基苯基)丙酸异丙酯替代，溴代乙缩醛用40％一氯乙醛水溶液替代，丙酮用N，N-二甲基甲酰胺替代，得3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙酸异丙酯，收率80.5％；ESI-MS(m/z，+Q)：251.0[M+H]+。
实施例3
3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙酸环己酯(Ic)的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯用3-(4-羟基苯基)丙酸环己酯替代，溴代乙缩醛用2-(溴甲基)-1，3-二噁烷替代，丙酮用四氢呋喃替代，无水 K2CO3用吡啶替代，得3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙酸环己酯，收率91.8％；ESI-MS(m/z，+Q)：335.0[M+H]+。
实施例4
3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸苄酯(Id)的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯用3-(4-羟基苯基)丙酸苄酯替代，丙酮用乙腈替代，得3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸苄酯，收率97.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：373.0[M+H]+。
实施例5
3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸-4-硝基苄酯(Ie)的制备
操作过程同实施例1，只是将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯用3-(4-羟基苯基)丙酸-4-硝基苄酯替代，丙酮用甲苯替代，得3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸-4-硝基苄酯，收率93.7％；ESI-MS(m/z，+Q)：418.0[M+H]+。
实施例6
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯(2a)
将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯29.64g(0.1mol)、多聚磷酸30.0g、1，2-二氯乙烷200ml加入反应瓶中，升温回流搅拌反应5h，反应结束后，加入冰水100ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用10％碳酸钠水溶液50ml、饱和NaCl水溶液25ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，得淡黄色3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯17.77g，收率87.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：205.0[M+H]+。
实施例7
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯(2b)
操作过程同实施例6，只是将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯用3-[4-(2-氧乙氧基)苯基]丙酸异丙酯替代，1，2-二氯乙烷用甲苯替代，多聚磷酸用三氟化硼乙醚溶液替代，得淡黄色3-(苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯，收率82.6％；ESI-MS(m/z，+Q)：233.1[M+H]+。
实施例8
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯(2c)
操作过程同实施例6，只是将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯用3-[4-[(1，3-二噁烷-2-基)甲氧基]苯基]丙酸环己酯替代，1，2-二氯乙烷用硝基甲烷替代，多聚磷酸用H3PO4/P2O51∶1重量比的混合物替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯，收率84.2％；ESI-MS(m/z，+Q)：273.0[M+H]+。
实施例9
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸苄酯(2d)
操作过程同实施例6，只是将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯用3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸苄酯替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸苄酯，收率86.0％；ESI-MS(m/z，+Q)：281.0[M+H]+。
实施例10
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸-4-硝基苄酯(2e)
操作过程同实施例6，只是将3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸甲酯用3-[4-(2，2-二乙氧乙氧基)苯基]丙酸-4-硝基苄酯替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸-4-硝基苄酯，收率85.5％；ESI-MS(m/z，+Q)：326.0[M+H]+。
实施例11
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯(3a)的制备
在反应瓶中加入3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯20.4g(0.1mol)、异丙醇80ml、乙酸20ml，室温搅拌溶解后，加入10％Pd-C催化剂1.5g，反应瓶用氢气置换三次后，于60℃、常压下搅拌反应8h；反应结束后，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯的白色结晶20.0g，mp：29～32℃，收率97.0％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.05(s，1H，Ar-H4)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.56(t，J＝8.4Hz，2H，OCH2)，3.68(s，3H，OCH3)，3.19(t，J＝8.4Hz，2H，ArCH2CH2O)，2.89(t，J＝8.4Hz，2H，ArCH2)，2.60(t，J＝8.4Hz，2H，CH2COOCH3)；ESI-MS(m/z，+Q)：207.0[M+H]+。
实施例12
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯(3b)的制备
操作过程同实施例11，只是将3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯用3-(苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯替代，10％Pd-C用10％Pd(OH)2-C替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯；ESI-MS(m/z，+Q)：235.0[M+H]+。
实施例13
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯(3c)的制备
操作过程同实施例11，只是将3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯用3-(苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯替代，10％Pd-C用10％Pd(OH)2-C替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸环己酯；ESI-MS(m/z，+Q)：275.0[M+H]+。
实施例14
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备
在反应瓶中加入3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯5.16g(0.025mol)、乙醇30ml、10％氢氧化钠水溶液250ml，回流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30ml萃取，再用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯/己烷重结晶，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶4.62g，mp：93～95℃，收率96.0％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.05(s，1H，Ar-H4)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H6)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H7)，4.55(t，J＝8.8Hz，2H，OCH2)，3.18(t，J＝8.8Hz，2H，ArCH2CH2O)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H，ArCH2)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H，CH2COOH)，hidden(COOH)；ESI-MS(m/z，-Q)：191.0[M-H]-。
实施例15
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)的制备
将3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯5.16g(0.025mol)、乙醇30ml、10％氢氧化钠水溶液25ml，回流搅拌反应1h，反应结束后，减压蒸除乙醇，水层用乙醚30ml萃取后用10％盐酸水溶液中和至强酸性，抽滤，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸粉末固体4.42g，收率93.0％；ESI-MS(m/z，-Q)：189.0[M-H]-。
实施例16
3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)的制备
操作过程同实施例15，只是将3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯用3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸异丙酯替代，氢氧化钠水溶液用碳酸钠水溶液替代，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸粉末固体，收率91.5％。
实施例17
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备
在反应瓶中加入3-(苯并呋喃-5-基)丙酸19.0g(0.1mol)、异丙醇80ml，室温搅拌溶解后，加入Raney Ni催化剂5.0g，反应瓶用氢气置换三次后，于40℃、0.1MPa氢压下搅拌反应8h；反应结束后，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率97.0％；1HNMR谱与实施例14一致。
实施例18
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(Ⅱ)的制备
在反应瓶中加入3-(苯并呋喃-5-基)丙酸苄酯14.0g(0.05mol)、乙酸60ml，室温搅拌至均匀后，加入10％Pd-C催化剂1.5g，反应瓶用氢气置换三次后，于50℃、常压下搅拌反应12h；反应结束后，过滤，少量乙酸洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率95.0％；1HNMR谱与实施例14一致。
实施例19
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)的制备
操作过程同实施例18，只是将3-(苯并呋喃-5-基)丙酸苄酯用3-(苯并呋喃-5-基)丙酸-4-硝基苄酯替代，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶，mp：94～96℃，收率91.0％；1HNMR谱与实施例14一致。
本发明不限于上述实施例。
Claims (9)
1.一类3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物，其特征在于，它是具有化学结构通式(I)所示的化合物：
式中：R1表示游离醛基或-CH(OR3OR4)，R3和R4各自独立地表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R3和R4相连形成环状缩醛；R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；其中，R2为甲基时，R1不为游离醛基。
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)，
式中：R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基。
3.如权利要求2所述的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N，N-二甲基甲酰胺、醚类、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、或乙腈；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类、或上述各种碱的组合；2-卤乙醛选自：2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤缩乙醛为：2-氯乙醛或2-溴乙醛与C1-12脂肪醇或C1-12二醇形成的缩醛。
4.如权利要求2所述的3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于3-(4-羟基苯基)丙酸酯类化合物(1)：2-卤乙醛或2-卤缩乙醛∶碱的摩尔投料比为1.0∶1.0～4.0∶0.5～4.0；反应温度为室温～180℃；反应时间为1～48小时。
5.如权利要求1所述化合物用于制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(II)的方法，其特征在于，包括如下步骤：
B)3-[4-(烷氧基)苯基]丙酸酯类化合物(I)在质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，
式中R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；
C)由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)，
式中：R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、取代苄基；
D)由步骤C)得到的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(3)在碱性条件下，经水解反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)，
E)或由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸酯类化合物(2)，经水解反应，得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)，
F)由步骤E)得到的3-(苯并呋喃-5-基)丙酸(4)经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)；
G)或由步骤B)得到的3-(苯并呋喃-5-基)-丙酸苄酯类化合物(2)，经催化氢解还原反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II)。
6.如权利要求5所述3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中：反应所用溶剂为：卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃或石油醚；质子酸催化剂为：多聚磷酸、H3PO4/P2O5的1∶1重量比混合物、或浓硫酸；Lewis酸催化剂为：ZnCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、FeCl3、或BF3乙醚溶液；化合物(I)与质子酸或Lewis酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～10.0；反应温度为0℃～150℃；反应时间为0.5～48小时；
所述步骤C)中：氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、或脂肪烃，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、或Ni-Al中的一种或其组合物；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时；
所述步骤D)中：所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(3)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃；水解时间为1～24小时；
所述步骤E)中：所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(2)的摩尔投料比为1.0～5.0∶1.0；水解反应温度为室温～120℃；水解时间为1～24小时；
所述步骤F)中：氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、或脂肪烃，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；催化氢化所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、或Ni-Al中的一种或其组合物；化合物(4)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～1.0；反应压力为常压～10.0MPa；反应温度为室温～150℃；反应时间为1～48小时；
所述步骤G)中：氢解反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃取代芳香烃、或脂肪烃，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1∶0.1～10；氢解还原所用催化剂为：1％～30％Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1％～30％Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、或(C2H5)3SiH中的一种或其组合物；化合物(2)与催化剂的质量比为1.0∶0.01～2.0；氢化反应压力为常压～10.0MPa；氢化反应温度为室温～150℃；氢化反应时间为1～48小时。
7.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如(2)所示化学结构：
式中R2表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、烯丙基、苄基、或取代苄基；但R2不表示2，2-二甲基丙基。
8.一类化合物，其特征在于，所述化合物具有如(4)所示化学结构：
9.如权利要求1、7和8所述任意化合物在制备3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸中的应用。
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