CN113402490A - 一种1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种1，2，6，7‑四氢‑8H‑茚并[5，4‑b]呋喃‑8‑酮的制备方法，包括如下步骤：（1）以化合物II：对羟基苯丙酸为原料，加入卤化剂和过氧化氢卤化反应得到化合物III：3‑X‑4‑羟基苯丙酸；（2）将化合物III与1‑溴‑2‑氯乙烷和碱金属氢氧化物混合反应，得化合物IV：3‑X‑4‑（2‑氯乙氧基）苯丙酸；（3）将化合物IV加入到硝基苯中，再加入酰化试剂，反应生成化合物V：3‑X‑4‑（2‑氯乙氧基）苯丙酰氯；（4）向反应后体系中加入三氯化铝，反应得到化合物VI：4‑X‑1，2，6，7‑四氢‑8H‑茚并[5，4‑b]呋喃‑8‑酮；（5）将化合物VI加入到甲苯中，再加入钯炭和醋酸钠水溶液，催化氢化，得化合物I：1，2，6，7‑四氢‑8H‑茚并[5，4‑b]呋喃‑8‑酮。

Description

一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，涉及一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法。
背景技术
1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮是制备治疗失眠症药物雷美替胺的关键中间体。雷美替胺是一种褪黑激素受体激动剂，对于褪黑激素MT1和MT2都具有较高的亲和性，被认为具有促进睡眠的性质。这两个受体，与内源性褪黑激素作用后，被认为参与了维持正常睡眠觉醒周期的昼夜节律。该药适用于治疗难以入睡型失眠症。雷美替胺没有成瘾性，是世界目前唯一一个不管制的治疗失眠症的药物，市场前景广阔。
现有较多文献报道了雷美替胺的多种合成方法：
(一)专利WO9732871A1和US6034239报道了1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成，具体反应式如下：
Figure RE-GDA0003223520260000011
此方法反应路线长，起始原料2，3-二氢苯并呋喃价格较高，需要用到氢化钠，工艺风险很大，且单溴化物关键环合步骤收率只有 9％，不适合工业化生产。
二溴化物路线收率有所提高，但关键步骤二溴化物合成收率虽然有所提高，也只能达到53％，总计8步反应，总收率很低，需两次用到溴素，同样需要用到氢化钠，不适合工业化生产。
(二)专利WO2006030739报道了一种上述方法改进后的合成方法：
Figure RE-GDA0003223520260000021
此方法也需要用到氢化钠，生产风险较大，原料2，3-二氢苯并呋喃价格很高。
(三)专利WO2008151170A2和US2009069581A1在上述基础上做了进一步优化，用丙二酸代替亚磷酸酯，然后氢化，一步溴化得到二溴羧酸，然后环合、脱溴得到1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，此方法两次用到钯炭，成本很高。
Figure RE-GDA0003223520260000031
(四)专利WO2011044990A1报道了一条全新工艺，该工艺以6-羟基茚酮为起始原料，经5步反应合成1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5， 4-b]呋喃-8-酮，路线如下：
Figure RE-GDA0003223520260000032
此方法烯丙基重排时有不少异构体，不易分离，且需要用到臭氧，反应温度为-78℃，设备要求较高，不适合工业化生产。
(五)专利WO2010007022A1用3-羟基苯乙酮与乙酸乙烯酯在 Ir(COD)Cl 2催化下，得到3-乙烯氧基苯乙酮，与苄胺反应后经Ph 3 PRhCl作用，得1-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)乙酮，与甲醛缩合后在浓硫酸中环合得1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，总收率约16.5％。
Figure RE-GDA0003223520260000041
此方法比较简洁，但催化剂价格极高，收率较低，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
此外还有不少文献报道了1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃 -8-酮的合成方法，这些方法都存在各种不足之处。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一种新的1， 2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法，该方法可有效提高产品的收率和纯度。
为此，本发明采用如下技术方案：
一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)以化合物II：对羟基苯丙酸为原料，按化合物II：卤化剂：过氧化氢＝1：1.0-1.5：3-4的摩尔比混合进行卤化反应，反应温度 -10-50℃，反应时间2-4小时，所述卤化剂为氢溴酸或氢碘酸，得到化合物III：3-X-4-羟基苯丙酸，其中，X为溴或碘；
(2)将化合物III与1-溴-2-氯乙烷和碱金属氢氧化物按1:4-6： 2-2.5的摩尔比混合，然后升温反应，在50-100℃下反应8-12小时，降温到室温，用浓盐酸调节pH值至pH＝1-2，静置分层，上层有机层水洗，减压浓缩至干，加入甲醇溶解并重结晶，得化合物IV：3-X-4-(2-氯乙氧基)苯丙酸，其中，X为溴或碘；
(3)将化合物IV加入到硝基苯中，再加入酰化试剂，所述酰化试剂为氯化亚砜、三光气或草酰氯，化合物IV与硝基苯、酰化试剂的摩尔比为1：5-7:1-1.2，在40-50℃下反应2-4小时，生成化合物V： 3-X-4-(2-氯乙氧基)苯丙酰氯，其中，X为溴或碘；
(4)向步骤(3)反应后体系中加入三氯化铝，三氯化铝的加入量为化合物IV摩尔量的2-2.5倍，在0-10℃下反应2-4小时完成付氏酰基化，然后补加化合物IV摩尔量1-1.5倍的三氯化铝，升温至60-70℃反应5-10小时完成付氏烷基化，将反应后体系冲入碎冰中，静置分层，有机层洗涤后减压浓缩除去硝基苯，过滤，产物用甲苯重结晶一次，烘干得类白色固体，即为化合物VI：4-X-1，2，6，7-四氢-8H- 茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，其中，X为溴或碘；
(5)将化合物VI加入到甲苯中，再加入钯炭和醋酸钠水溶液，催化氢化，催化氢化压力为1-10atm，反应温度20-80℃，体系不吸氢后，保温保压2-3小时，反应结束后过滤，催化剂回收套用，滤液静置分层后去除水层，有机层水洗，减压浓缩，降温到0-5℃，保温 2-3小时，过滤，固体产物烘干得化合物I：1，2，6，7-四氢-8H-茚并 [5，4-b]呋喃-8-酮，即为成品。
进一步地，步骤(1)中，所述卤化剂优选氢溴酸。
进一步地，步骤(2)中，所述碱金属氢氧化物优选氢氧化钾溶液。
进一步地，步骤(3)中，所述酰化试剂优选氯化亚砜。
本发明制备方法的反应路线如下：
Figure RE-GDA0003223520260000061
式中，X＝Br或I。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明以中间体II为起始原料，经卤化、氯乙基化、酰氯化、环合、脱卤制得化合物I。其中卤化和氯乙基化无需分离，酰氯化和环合无需分离，反应条件简单，比较易于工业化。
(2)起始原料价格低廉，生产成本低；
(3)相较于传统方法，大大简化了化合物I的生产，总计5步反应，两次采取“一锅煮”的方法合成化合物I，总收率可达到73-78％，大幅降低了生产成本，减少了溶试剂种类和用量，从而减少环境污染，具有较大的经济价值和社会价值。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明方法进行进一步的说明。
实施例1：化合物IV(a)的制备，包括如下步骤：
(1)向166.2g(1mol)化合物II中加入177.2g(1.05mol)质量浓度48％的氢溴酸，控制温度0-10℃下滴加129.8g质量浓度27.5％的过氧化氢，加完后保温反应3小时，得到化合物III(a)：3-溴-4- 羟基苯丙酸；
(2)TLC检测步骤(1)反应完全后，在0-10℃下加入10g亚硫酸钠/30g水溶液用于褪色，搅拌30分钟，往体系中加入831g1-溴-2- 氯乙烷和392g质量浓度30％的氢氧化钾溶液，加完后，升温到 90-100℃，保温搅拌10小时，TLC检测无化合物III(a)残存后，降温到室温，用浓盐酸(质量浓度36％)酸化到pH＝1-2，静置分层，将上层有机层水洗一次，减压浓缩至干，加入498.6g甲醇，升温溶解，加入16.7g活性炭，热滤，冷析，过滤，烘干，得白色固体287.3g，即为化合物IV(a)：3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯丙酸，收率：93.4％， HPLC纯度：97.2％。
上述反应的反应式如下：
Figure RE-GDA0003223520260000071
实施例2：化合物VI(a)的制备，包括如下步骤：
(3)将246g(0.8mol)实施例1制备得到的化合物IV(a)加入到738g硝基苯中，控制温度为40-50℃，向体系中滴加114.2g(0.96mol) 氯化亚砜，加完后保温反应3小时，TLC检测无IV(a)残存，生成化合物V(a)：3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯丙酰氯；
(4)将反应后体系冷却到0-10℃，加入224.3g(1.68mol)的无水三氯化铝，控温不超过10℃，加完后保温搅拌3小时，TLC检测无化合物V(a)残存，再补加128.2g(0.96mol)的无水三氯化铝，加完后缓慢升温到60-70℃，保温反应10小时，TLC检测无过渡态残存，将体系冲入1000g碎冰中，静置分层，上层有机层依次用200g质量浓度2％的盐酸溶液和500g自来水洗涤，洗涤后减压浓缩除去硝基苯，再用600g水带干硝基苯，过滤，产品用甲苯重结晶一次，加入5％的活性炭脱色，过滤，冷却到0℃以下，过滤，烘干，得类白色固体172.1g，即为化合物VI(a)：4-溴-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8- 酮；收率：85.0％，HPLC纯度：96.3％。
上述反应的反应式如下：
Figure RE-GDA0003223520260000081
实施例3：化合物I的制备，包括如下步骤：
(5)将126.6g(0.5mol)实施例2制备得到的化合物VI(a)加入到633g甲苯中，加入6.33g 5％的钯炭(湿品，含水60％)和82g(1mol) 醋酸钠/326g水溶液，催化氢化(压力为4-6atm，40-50℃)，体系不吸氢后，保温保压2小时。反应结束后过滤，催化剂回收套用，滤液趁热分去水层，有机层水洗(50℃)，有机层减压浓缩到约170-190g，降温到0-5℃，保温2小时，过滤，50-60℃鼓风烘干得白色固体80.1g，即为成品化合物I：1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮；收率 92％，纯度99.4％。
上述反应的反应式如下：
Figure RE-GDA0003223520260000091
实施例4：化合物IV(b)的制备，包括如下步骤：
(1)向166.2g(1mol)化合物II中加入279.8g(1.05mol)质量浓度48％的氢碘酸，控制温度0-10℃下滴加129.8g质量浓度27.5％的过氧化氢，加完后10-20℃下保温反应3小时，得到化合物III(b)： 3-碘-4-羟基苯丙酸；
(2)TLC检测无原料后，在0-10℃下加入10g亚硫酸钠/30g水溶液用于褪色，搅拌30分钟，往体系中加入831g1-溴-2-氯乙烷和392g 质量浓度30％的氢氧化钾溶液，加完后，升温到90-100℃，保温搅拌 10小时，TLC检测无化合物III(b)残存后，降温到室温，用浓盐酸(质量浓度36％)酸化到pH＝1-2，静置分层，上层有机层用300g水洗一次，减压浓缩至干，加入498.6g甲醇，升温溶解，加入16.7g活性炭，热滤，冷析，过滤，烘干，得白色固体335.8g，即为化合物IV (b)：3-碘-4-(2-氯乙氧基)苯丙酸，收率：94.8％，HPLC纯度：98.3％。
上述反应的反应式如下：
Figure RE-GDA0003223520260000092
实施例5：化合物VI(b)的制备，包括如下步骤：
(3)将283.7g(0.8mol)实施例4制备得到的化合物IV(b)加入到738g硝基苯中，控制温度为40-50℃，向体系中滴加114.2g(0.96mol) 氯化亚砜，加完后保温反应3小时，TLC检测无IV(b)残存，生成化合物V(b)：3-碘-4-(2-氯乙氧基)苯丙酰氯；
(4)将反应后体系冷却到0-10℃，加入224.3g(1.68mol)无水三氯化铝，控温不超过10℃，加完后保温搅拌3小时，TLC检测无化合物V(b)残存，再补加128.2g(0.96mol)无水三氯化铝，加完后，缓慢升温到60-70℃，保温反应10小时，TLC检测无过渡态残存，将体系冲入1000g碎冰中，静置分层，上层有机层依次用200g质量浓度2％的盐酸溶液和500g自来水洗涤，洗涤后减压浓缩除去硝基苯，再用600g水带干硝基苯，过滤，产品用甲苯重结晶一次，加入5％的活性炭脱色，过滤，冷却到0℃以下，过滤，烘干，得类白色固体209.3g，即为化合物VI(b)：4-碘-1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8- 酮；收率：87.2％，HPLC纯度：97.5％。
上述反应的反应式如下：
Figure RE-GDA0003223520260000101
实施例6：化合物I的制备，包括如下步骤：
(5)将150.1g(0.5mol)实施例5制备得到的化合物VI(b)加入到633g甲苯中，加入6.33g5％的钯炭(湿品，含水60％)和82g(1mol) 醋酸钠/326g水溶液，催化氢化(压力为4-6atm，40-50℃)，体系不吸氢后，保温保压2小时。反应结束后过滤，催化剂回收套用，滤液趁热分去水层，有机层水洗(50℃)，有机层减压浓缩到约170-190g，降温到0-5℃，保温2小时，过滤，50-60℃鼓风烘干得白色固体82.1g，即为成品化合物I：1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮；收率 94.2％，纯度99.6％。
上述反应的反应式如下：
Figure 1

Claims (4)

1.一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以化合物II：对羟基苯丙酸为原料，按化合物II：卤化剂：过氧化氢=1：1.0-1.5：3-4的摩尔比混合进行卤化反应，反应温度-10-50℃，反应时间2-4小时，所述卤化剂为氢溴酸或氢碘酸，得到化合物III ：3-X-4-羟基苯丙酸，其中，X为溴或碘；
（2）将化合物III与1-溴-2-氯乙烷和碱金属氢氧化物按1:4-6：2-2.5的摩尔比混合，然后升温反应，在50-100℃下反应8-12小时，降温到室温，用浓盐酸调节pH值至pH=1-2，静置分层，上层有机层水洗，减压浓缩至干，加入甲醇溶解并重结晶，得化合物IV： 3- X -4-（2-氯乙氧基）苯丙酸，其中，X为溴或碘；
（3）将化合物IV加入到硝基苯中，再加入酰化试剂，所述酰化试剂为氯化亚砜、三光气或草酰氯，化合物IV与硝基苯、酰化试剂的摩尔比为1：5-7:1-1.2，在40-50℃下反应2-4小时，生成化合物V：3- X -4-（2-氯乙氧基）苯丙酰氯，其中，X为溴或碘；
（4）向步骤（3）反应后体系中加入三氯化铝，三氯化铝的加入量为化合物IV摩尔量的2-2.5倍，在0-10℃下反应2-4小时完成付氏酰基化，然后补加化合物IV摩尔量1-1.5倍的三氯化铝，升温至60-70℃反应5-10小时完成付氏烷基化，将反应后体系冲入碎冰中，静置分层，有机层洗涤后减压浓缩除去硝基苯，过滤，产物用甲苯重结晶一次，烘干得类白色固体，即为化合物VI ：4- X -1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，其中，X为溴或碘；
（5）将化合物VI加入到甲苯中，再加入钯炭和醋酸钠水溶液，催化氢化，催化氢化压力为1-10atm，反应温度20-80℃，体系不吸氢后，保温保压2-3小时，反应结束后过滤，催化剂回收套用，滤液静置分层后去除水层，有机层水洗，减压浓缩，降温到0-5℃，保温2-3小时，过滤，固体产物烘干得化合物I：1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮，即为成品。
2.根据权利要求1所述的一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述卤化剂优选氢溴酸。
3.根据权利要求1所述的一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱金属氢氧化物优选氢氧化钾溶液。
4.根据权利要求1所述的一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述酰化试剂优选氯化亚砜。
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