CN110776485A - 一种雷美替胺杂质的制备方法 - Google Patents

一种雷美替胺杂质的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110776485A
CN110776485A CN201911156580.2A CN201911156580A CN110776485A CN 110776485 A CN110776485 A CN 110776485A CN 201911156580 A CN201911156580 A CN 201911156580A CN 110776485 A CN110776485 A CN 110776485A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
finished
impurity
ramelteon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911156580.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110776485B (zh
Inventor
杨波
马文斌
任传栋
林泉生
卢俞志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG ZOUPING DAZHAN NEW MATERIALS CO Ltd
Original Assignee
SHANDONG ZOUPING DAZHAN NEW MATERIALS CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG ZOUPING DAZHAN NEW MATERIALS CO Ltd filed Critical SHANDONG ZOUPING DAZHAN NEW MATERIALS CO Ltd
Priority to CN201911156580.2A priority Critical patent/CN110776485B/zh
Publication of CN110776485A publication Critical patent/CN110776485A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110776485B publication Critical patent/CN110776485B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种雷美替胺杂质的制备方法，属于化学合成的技术领域。本发明的技术方案为：(1)化合物Ⅰ与草酰氯反应生成酰氯化合物，再加入三氯化铝进行傅克反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在雷尼钴、水合肼的作用下定向生成了化合物Ⅲ。本发明的有益效果为：提供了一种新型、安全的还原条件，可以定向的合成出了一种单取代的杂质，并且无需对产物进行纯化，可知直接作为杂质对照品使用，也可以直接进行后续的杂质传递实验。

Description

一种雷美替胺杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成的技术领域，具体涉及一种雷美替胺杂质的制备方法。
背景技术
雷美替胺,英文名：ramelteon，化学名(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是由日本武田公司开发，2005年9月获FDA批准在美国上市，商品名为Rozerem，它是人类历史上首个作为褪黑素受体激动剂临床治疗失眠的药物，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，从而减少失眠。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。
现有技术中合成雷美替胺的部分路线如下：
Figure BDA0002284962000000011
由雷美替胺化合物Ⅱ合成化合物Ⅴ是采用了Pd/C加氢脱溴的方法。在脱溴过程中会产生只脱掉一个溴的化合物，即化合物Ⅲ和化合物Ⅳ。而残留的化合物Ⅲ和化合物Ⅳ会作为杂质继续跟随反应传递下去，因此化合物Ⅲ和化合物Ⅳ及其后续的衍生物应当作为杂质对照品在雷美替胺原料药中进行杂质限度研究。在现有技术中合成化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的方法一是通过控制加氢脱溴时的反应参数，如反应压力、反应时间、反应温度等对反应进行控制，而生成的产物为化合物Ⅲ、化合物Ⅳ和化合物Ⅴ的混合物，后续还需要对混合物进行提纯；二是需要通过逐步合成的方法制备单溴代化合物。不论是哪一种合成方法，均需要较长的制备时间及成本。
发明内容
针对无法定向合成单脱溴产物的问题，本发明提供一种雷美替胺杂质的制备方法，以解决上述问题。
本发明的合成路线为：
Figure BDA0002284962000000021
本发明的技术方案为：(1)化合物Ⅰ与草酰氯反应生成酰氯化合物，再加入三氯化铝进行傅克反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在雷尼钴、水合肼的作用下定向生成了化合物Ⅲ。
本发明的具体制备步骤如下：
(1)以化合物Ⅰ计，取化合物Ⅰ，置于反应瓶中，加入5.3～8.0g/g的二氯甲烷和0.4％的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，氮气保护；控制反应液温度在20～30℃，滴加0.458～0.495g/g的草酰氯；滴加完毕后保温1～1.5h；将反应液温度降至-5～0℃，分批加入0.457～0.495g/g的三氯化铝，0～5℃反应1～1.5h，TLC监控反应；反应结束后，控温0～10℃加入3.2～4.7g/g的无水乙醇A淬灭反应，加入完毕后在0～15℃下搅拌2～2.5h，过滤，滤饼用3.2～4.7g/g的无水乙醇B打浆，干燥，得化合物Ⅱ。
(2)以化合物Ⅱ计，取化合物Ⅱ，置于反应瓶中，加入24～26g/g的甲醇，搅拌下加入8～12％的雷尼钴，将反应液温度升至50～60℃，滴加0.20～0.21g/g的水合肼；滴加完毕后，将反应液升温至回流反应3～4h，TLC监测原料转化完毕；反应结束后降温至40～50℃，热过滤；将滤液浓缩至剩余量以化合物Ⅱ计为1.5～2g/g时，降温至0～10℃搅拌1～2h，过滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥，得化合物Ⅲ。
优选的，所述步骤(1)中草酰氯的用量为0.476g/g。
优选的，所述步骤(1)中三氯化铝的用量为0.476g/g。
优选的，所述步骤(1)中无水乙醇A的用量为4g/g。
优选的，所述步骤(2)中雷尼钴的用量为10％。
优选的，所述步骤(2)中水合肼的用量为0.205g/g。
优选的，所述步骤(2)中滤液浓缩的剩余量为1.6g/g。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种新型、安全的还原条件，可以定向的合成出了一种单取代的杂质，并且无需对产物进行纯化，可知直接作为杂质对照品使用，也可以直接进行后续的杂质传递实验。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1中化合物Ⅲ的HPLC图谱；
图2是实施例1中化合物Ⅲ的LC-MS图谱；
图3是实施例1中化合物Ⅲ的1HNMR图谱；
图4是实施例1中化合物Ⅲ的NOE图谱；
图5是外购化合物Ⅳ(异构体)的NOE图谱；
图6是外购化合物Ⅳ(异构体)的NOE局部放大图谱；
图7是实施例2中化合物Ⅲ的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
一种雷美替胺杂质的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)以化合物Ⅰ计，取10.00g化合物Ⅰ，置于反应瓶中，加入60g二氯甲烷和0.04g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，氮气保护；控制反应液温度在20～30℃，滴加4.76g草酰氯；滴加完毕后保温1h；将反应液温度降至-5～0℃，分4批加入4.76g三氯化铝，加料完成后0～5℃反应1h，TLC监控反应；反应结束后，控温0～10℃加入40g无水乙醇A淬灭反应，加入完毕后在0～15℃下搅拌2h，过滤，滤饼用40g无水乙醇B打浆，干燥，得化合物Ⅱ7.73g，收率81.5％。
(2)以化合物Ⅱ计，取化合物Ⅱ7.00g，置于反应瓶中，加入175g的甲醇，搅拌下加入0.70g雷尼钴，将反应液温度升至50～60℃，滴加1.44g水合肼；滴加完毕后，将反应液升温至回流反应3h，TLC检测原料基本转化完毕；反应结束后降温至40～50℃，热过滤；将滤液浓缩至剩余量为11.5g时，降温至0～10℃，搅拌1h过滤，滤饼用3.5g甲醇淋洗，干燥，得化合物Ⅲ4.45g，收率83.3％。
对所制备的产物进行如下的测试：(1)HPLC；(2)LC-MS；(3)1HNMR；(4)NOE。检测结果如下：
(1)化合物Ⅲ的HPLC检测结果如下表1：
表1-实施例1中化合物Ⅲ的HPLC检测结果
峰号# 名称 保留时间min 峰高 峰面积 纯度％
1 17.8117 143088 1140688 1.1606
2 22.0293 59408 525295 0.5345
3 化合物Ⅳ 23.0776 142977 1336255 1.3596
4 化合物Ⅲ 23.8347 10767368 91530543 93.1285
5 24.4948 38921 425613 0.4330
6 25.5868 25808 270766 0.2755
7 化合物Ⅱ 26.0236 350894 3055003 3.1083
总计 / 11528464 98284163 100.0000
注：表1中化合物Ⅳ为异构体，化合物Ⅱ为步骤(2)的反应原材料。
由HPLC检测结果可知，本发明所制备的化合物为单一化合物，并且纯度符合要求。
(2)LC-MS：产物中主成分的分子量为：M+＝254.9；目标产物分子量为：253.10，由于单取代化合物中存在一个溴原子，并且MS中M/M+2的峰高≈1:1，因此证明所生成的产物分子量正确；
(3)1H-NMR(CDCl3,400MHz)：2.70(t，2H)，2.99(t，2H)，3.42(t，2H)，4.67(t，2H)，7.18(d，1H)。核磁检测证明产物结构正确。
(4)NOE：苯环上的H和环戊酮上的H没有远程耦合，根据说明书附图4、图5和图6可以看出，生成的产物的结构不同于异构体(化合物Ⅳ)。
由实施例1的产品检测结果可知，本发明所制备的产物为化合物Ⅲ，并且纯度符合要求。
实施例2
一种雷美替胺杂质的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)以化合物Ⅰ计，取126.0g化合物Ⅰ，置于反应瓶中，加入800g二氯甲烷和0.5g N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，氮气保护；控制反应液温度在20～30℃，滴加60.0g草酰氯；滴加完毕后保温1h；将反应液温度降至-5～0℃，分6批加入60.0g三氯化铝，每次10.0g，加料完成后0～5℃反应1h，TLC监控反应；反应结束后，控温0～10℃加入500g无水乙醇A淬灭反应，加入完毕后在0～15℃下搅拌2h，过滤，滤饼用500g无水乙醇B打浆，干燥，得化合物Ⅱ102.4g，收率85.7％。
(2)以化合物Ⅱ计，取化合物Ⅱ100g，置于反应瓶中，加入2500g的甲醇，搅拌下加入10g雷尼钴，将反应液温度升至50～60℃，滴加20g水合肼；滴加完毕后，将反应液升温至回流反应3.5h；反应结束后降温至40～50℃，热过滤；将滤液浓缩至剩余量为160g时，降温至0～10℃，搅拌1h过滤，滤饼用50g甲醇淋洗，干燥，得化合物Ⅲ65.6g，收率86.1％。
化合物Ⅲ的HPLC检测结果如下表2：
表2-实施例2中化合物Ⅲ的HPLC检测结果
峰号# 名称 保留时间min 峰高 峰面积 纯度％
1 16.882 5.20099e-1 4.84856 0.0242
2 18.459 1.25575 11.92435 0.0596
3 21.102 1.52282 14.02143 0.0700
4 化合物Ⅳ 22.178 20.04495 186.80028 0.9329
5 化合物Ⅲ 22.944 1833.43848 1.85721e4 92.7490
6 23.602 6.90786 65.32680 0.3262
7 24.683 3.13722 29.41463 0.1469
8 化合物Ⅱ 25.130 117.20090 1116.65515 5.5766
9 28.500 7.84587e-1 10.85716 0.0542
10 29.377 1.05917 12.08950 0.0604
总计 / 1985.87183 2.00240e4 100.0000
注：表2中化合物Ⅳ为异构体，化合物Ⅱ为步骤(2)的反应原材料。
由HPLC检测结果可知，实施例2将反应规模放大10倍之后仍然可以获得高纯度的化合物Ⅲ，因此本发明的制备工艺稳定。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，制备方法为：(1)化合物Ⅰ与草酰氯反应生成酰氯化合物，再加入三氯化铝进行傅克反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ在雷尼钴、水合肼的作用下定向生成了化合物Ⅲ；其中，
化合物Ⅰ为
Figure FDA0002284961990000011
化合物Ⅱ为
Figure FDA0002284961990000012
化合物Ⅲ为
Figure FDA0002284961990000013
2.如权利要求1所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)如下：
以化合物Ⅰ计，取化合物Ⅰ，置于反应瓶中，加入5.3～8.0g/g的二氯甲烷和0.4％的N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清，氮气保护；控制反应液温度在20～30℃，滴加0.458～0.495g/g的草酰氯；滴加完毕后保温1～1.5h；将反应液温度降至-5～0℃，分批加入0.457～0.495g/g的三氯化铝，0～5℃反应1～1.5h，TLC监控反应；反应结束后，控温0～10℃加入3.2～4.7g/g的无水乙醇A淬灭反应，加入完毕后在0～15℃下搅拌2～2.5h，过滤，滤饼用3.2～4.7g/g的无水乙醇B打浆，干燥，得化合物Ⅱ。
3.如权利要求1所述的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)如下：
以化合物Ⅱ计，取化合物Ⅱ，置于反应瓶中，加入24～26g/g的甲醇，搅拌下加入8～12％的雷尼钴，将反应液温度升至50～60℃，滴加0.20～0.21g/g的水合肼；滴加完毕后，将反应液升温至回流反应3～4h，TLC监测原料转化完毕；反应结束后降温至40～50℃，热过滤；将滤液浓缩至剩余量以化合物Ⅱ计为1.5～2g/g时，降温至0～10℃搅拌1～2h，过滤，滤饼用甲醇淋洗，干燥，得化合物Ⅲ。
4.如权利要求2所述的的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中草酰氯的用量为0.476g/g。
5.如权利要求2所述的的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中三氯化铝的用量为0.476g/g。
6.如权利要求2所述的的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中无水乙醇A的用量为4g/g。
7.如权利要求3所述的的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中雷尼钴的用量为10％。
8.如权利要求3所述的的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水合肼的用量为0.205g/g。
9.如权利要求3所述的的一种雷美替胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中滤液浓缩的剩余量为1.6g/g。
CN201911156580.2A 2019-11-22 2019-11-22 一种雷美替胺杂质的制备方法 Active CN110776485B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911156580.2A CN110776485B (zh) 2019-11-22 2019-11-22 一种雷美替胺杂质的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911156580.2A CN110776485B (zh) 2019-11-22 2019-11-22 一种雷美替胺杂质的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110776485A true CN110776485A (zh) 2020-02-11
CN110776485B CN110776485B (zh) 2022-09-30

Family

ID=69393085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911156580.2A Active CN110776485B (zh) 2019-11-22 2019-11-22 一种雷美替胺杂质的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110776485B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113402490A (zh) * 2021-03-29 2021-09-17 白银京宇新药业有限公司 一种1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1212691A (zh) * 1996-03-08 1999-03-31 武田药品工业株式会社 三环化合物及其制备和用途
WO2008151170A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
WO2010041271A2 (en) * 2008-09-16 2010-04-15 Usv Limited Process for preparation of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl] propionamide and novel intermediates thereof
US20100152468A1 (en) * 2008-10-16 2010-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1212691A (zh) * 1996-03-08 1999-03-31 武田药品工业株式会社 三环化合物及其制备和用途
WO2008151170A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
US20090069581A1 (en) * 2007-05-31 2009-03-12 Vinod Kumar Kansal Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates
WO2010041271A2 (en) * 2008-09-16 2010-04-15 Usv Limited Process for preparation of (s)-n-[2-(1,6,7,8-tetrahydro-2h-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethyl] propionamide and novel intermediates thereof
US20100152468A1 (en) * 2008-10-16 2010-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of ramelteon and its intermediates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
-: "RN 1221160-70-8", 《STN-REG》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113402490A (zh) * 2021-03-29 2021-09-17 白银京宇新药业有限公司 一种1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的制备方法
CN113402490B (zh) * 2021-03-29 2023-01-03 白银京宇新药业有限公司 一种1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110776485B (zh) 2022-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167923B1 (da) Ranitidinhydrochlorid i form 2 og anvendelsen deraf ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat
AU2017252460B2 (en) EZH2 inhibitors and uses thereof
EP3263573B1 (en) Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal
CN110776485B (zh) 一种雷美替胺杂质的制备方法
DK2690087T3 (en) NEW CRYSTAL FORM VII OF AGOMELATIN, METHOD OF PREPARING AND USING THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
KR102612379B1 (ko) 벤조푸란 유도체 자유 염기의 결정 및 제조 방법
IE74400B1 (en) Benzomorphan derivatives
CN107445845A (zh) 一种合成氯法齐明关键中间体n‑(4‑氯苯基)‑1，2‑苯二胺的方法
WO1995008546A1 (fr) Derive d'epoxycyclohexenedione
WO2017215592A1 (en) Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof
ES2239226T3 (es) Derivados de 6h-oxazolo(4,5-e)indol como ligandos de receptores de acetilcolina nicotinicos y/o ligandos serotonergicos.
EP0077536B1 (en) 2'-substituted-spiro(benzofuran-2(3h),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments
US4404221A (en) 2'-Substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclohexanes] and its pharmaceutical use
EP4073085A1 (en) Cyclophilin d inhibitors and uses thereof
CN107188842A (zh) 一种制备高纯度阿普斯特的方法
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
EA004035B1 (ru) Производные изоиндолоиндолона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
CN113698321B (zh) 一种甲氧氯普胺双胺新杂质和用途
WO2015184405A1 (en) Aromatic compounds, compositions and uses thereof
Lap et al. Cyclic analogues of β-adrenergic blocking agents cis-and trans-3-Amino-6-bromochroman-4-ols
CN109942442A (zh) 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
CN112703190B (zh) Hdac6选择性抑制剂的晶型及其应用
US4594435A (en) Intermediates for 2'-substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cycloalkanes]
CN113717079B (zh) 一种甲氧氯普胺双胺新杂质的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant