EA004035B1 - Производные изоиндолоиндолона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные изоиндолоиндолона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA004035B1
EA004035B1 EA200200241A EA200200241A EA004035B1 EA 004035 B1 EA004035 B1 EA 004035B1 EA 200200241 A EA200200241 A EA 200200241A EA 200200241 A EA200200241 A EA 200200241A EA 004035 B1 EA004035 B1 EA 004035B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
branched
linear
group
Prior art date
Application number
EA200200241A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200241A1 (ru
Inventor
Мишель Вержбиский
Мари-Франсуаз Буссар
Анн Руссо
Жан-Альбер Бутен
Филипп Делагранж
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200200241A1 publication Critical patent/EA200200241A1/ru
Publication of EA004035B1 publication Critical patent/EA004035B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I)где r, r, r, R, r, Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода или алкил, арилалкил, гидроксильную группу, алкоксигруппу, арилалкоксигруппу, ацилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, карбоксиалкил или карбоксильную группу, rозначает атом водорода или гидроксильную группу, алкоксигруппу, арилалкоксигруппу, ацилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу или одна из групп R-Rвместе с другой из групп R-R, расположенной рядом с ней, образует алкилендиоксигруппу; его оптические изомеры и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, при условии, что, как минимум, одна из групп R-Rозначает гидроксильную группу, алкоксигруппу, ацилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу и что соединение формулы (I) является другим, а не 1,3-диметокси-6H-изоиндоло[2,1-а]индол-6-оном. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным изоиндолоиндолона, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям, а также к их применению при лечении нарушений мелатонинергической системы.
Ряд производных изоиндолоиндолона описан в литературе, в частности, в Те1гайебгоп 1993, 49 (1), 151-164, без указания какой-либо фармакологической активности этих соединений.
Соединения по настоящему изобретению являются новыми и проявляют фармакологические характеристики, являющиеся очень ценными в отношении мелатонинергических рецепторов.
Многочисленные исследования последних десяти лет продемонстрировали ключевую роль мелатонина (Ы-ацетил-5-метокситриптамина) во многих физиопатологических явлениях и в регуляции циркадного ритма, но мелатонин имеет довольно короткий полупериод существования, благодаря тому факту, что он быстро метаболизируется. Большой интерес, поэтому, представляет возможность сделать доступными клиницистам аналоги мелатонина, которые метаболически более устойчивы и имеют агонистический или антагонистический характер, и ожидаемый терапевтический эффект от которых будет выше эффекта самого гормона.
В добавление к их полезному действию в отношении нарушений циркадного ритма (1. Ыеигокигд, 1985, 63. рр. 321-341) и нарушений сна (Ркусйорйагтасо1оду, 1990, 100, рр. 222226), лиганды мелатонинергической системы обладают ценными фармакологическими свойствами по отношению к центральной нервной системе, в частности, анксиолитическими и антипсихопатическими свойствами (Ыеигорйагтасо1оду оГ Р1пеа1 8есге1юпк, 1990, 8 (3-4), рр. 264272), и болеутоляющими свойствами (РйагтасоркусЫа!., 1987, 20 рр. 222-223), и также свойствами для лечения болезни Паркинсона (1. №игокигд. 1985, 63 рр. 321-341) и болезни Альцгеймера (Вгаш Кекеагсй, 1990, 528, рр. 170-174). Соединения также продемонстрировали активность в отношении некоторых видов рака (Ме1а1оп1п - С11шса1 Регкресбуек, ОхГогб ИшуегкНу Ргекк, 1988, рр. 164-165), овуляции (8с1епсе 1987, 227, рр. 714-720), диабета (С11шса1 Епбосгшо1оду, 1986, 24, рр. 359-364) и при лечении ожирения (1п1етайопа1 1оигпа1 оГ Еайпд Б1когбегк, 1996, 20, рр. 443-446).
Эти различные эффекты усиливаются при посредничестве специфических мелатониновых рецепторов.
Молекулярно-биологические исследования продемонстрировали существование ряда подтипов рецепторов, способных к связыванию этого гормона (Тгепбк Рйагтасо1. δοΐ., 1995, 16, р. 50; международная заявка на патент XVО 97 04094). Некоторые из этих рецепторов могут встречаться и могут быть характерными для различных видов, включая млекопитающих. Для того, чтобы можно было лучше понять физиологические функции этих рецепторов, большим преимуществом является возможность иметь в распоряжении специфические лиганды. Более того, такие соединения, благодаря селективному взаимодействию с одним или другим из этих рецепторов, могут быть отличными лекарственными средствами для клинициста при лечении патологий, связанных с мелатонинергической системой, о некоторых из которых упоминалось выше.
Соединения по настоящему изобретению в дополнение к тому, что являются новыми, проявляют сильное сродство к мелатониновым рецепторам и значительную селективность к сайтам типа МТ3.
Настоящее изобретение, главным образом, относится к соединениям формулы (I)
где
К1, К2, К.3, К4, К5, К6 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арил(С1С6)алкильную группу, в которой алкил может быть линейным или разветвленным, гидроксильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, арил(С1-С6)алкоксигруппу, в которой алкоксильный остаток может быть линейным или разветвленным, линейную или разветвленную (С1-С6)ацилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкильную группу, в которой алкил может быть линейным или разветвленным, или карбоксильную группу,
К7 означает атом водорода или гидроксильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, арил(С1-С6)алкоксигруппу, в которой алкоксильный остаток может быть линейным или разветвленным, линейную или разветвленную (С1-С6)ацилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу, или одна из групп К! К8 вместе с другой из групп К^К^ расположенной рядом с ней, образует (С1-С2)алкилендиоксигруппу, к их оптическим изомерам, если они существуют, и к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, при условии:
что, как минимум, одна из групп К|-К8 означает гидроксильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)ацилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу и что соединения формулы (I) являются другими, а не 1,3-диметокси-бН-изоиндоло [2,1 -а]индол-6-оном.
Под понятием арил имеют в виду фенил, бифенил, нафтил или тетрагидронафтил, где каждая из этих групп необязательно замещена одним или более одинаковыми или различными атомами или группами, выбранными из атомов галоида и линейного или разветвленного (С1-С6) алкила, гидроксильной группы, линейной или разветвленной (С1-Сб)алкоксигруппы, линейного или разветвленного полигалоид(С1-Сб)алкила, аминогруппы (необязательно замещенной одной или несколькими линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами), нитрогруппы, линейного или разветвленного (С1-С6)ацила и (С1-С2)алкилендиоксигруппы.
Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, не предполагая каких-либо ограничений этим, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфокислота, камфорная кислота, щавелевая кислота.
Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, не предполагая каких-либо ограничений этим, гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, третбутиламин.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что соединение формулы (II)
где К.], К2, Из и К4 являются такими, как указано для формулы (I), подвергается реакции с Νбромсукцинимидом с образованием соединения
где Ю, К2, К3 и К4 являются такими, как указано выше, которое реагирует с трифенилфосфином с образованием соединения формулы (IV)
где Κι, К2, К3 и К4 являются такими, как указано выше, которое взаимодействует с соединением формулы (V):
где К5, К6, К7 и К8 являются такими, как указано для формулы (I), с образованием соединения формулы (VI)
где Κι, К2, К3, К4, К5, Кб, К7 и К8 являются такими, как указано выше, соединение формулы (VI) подвергают действию восстанавливающего агента и получают соединение формулы (VII)
где Кь К2, К3, К4, К5, Ю, К7 и К8 являются такими, как указано выше, которое затем подвергают циклизации с образованием соединения формулы (I), которое, если необходимо, очищают в соответствии с принятой методикой очистки и разделяют, если желательно, на его оптические изомеры согласно обычной методике разделения, и превращают, если желательно, в аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием. Доказано, что соединения по изобретению и содержащие их фармацевтические композиции являются полезными при лечении нарушений мелатонинергической системы.
Фармакологическое изучение соединений по изобретению фактически продемонстрировало, что они не являются токсичными, имеют высокое селективное сродство к мелатониновым рецепторам и обладают существенной активностью в отношении центральной нервной системы и, в частности, было найдено, что они обладают лечебными свойствами в отношении нарушений сна, обладают анксиолитическими, антипсихопатическими и обезболивающими свойствами и свойствами, относящимися к капиллярному кровообращению, это подтвердило то, что соединения по изобретению полезны при лечении стресса, нарушений сна, тревоги, сезонных аффективных расстройств, сердечнососудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и усталости из-за нарушения суточного ритма организма, шизофрении, приступов паники, меланхолии, нарушений аппетита, ожирения, бессоницы, психопатических нарушений, эпилепсии, диабета, болезни Паркинсона, старческого слабоумия, различных нарушений, связанных с нормальным или патологическим старением, мигрени, потери памяти, болезни Альцгеймера и нарушений мозгового кровообращения. Что касается другой сферы активности, то оказалось, что соединения по изобретению могут быть использованы для лечения нарушений половых функций, что они обладают ингибирующими овуляцию свойствами и иммуномодулирующими свойствами и что их возможно использовать при лечение злокачественных заболеваний.
Соединения предпочтительно используют при лечении сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, бессонницы и усталости вследствие нарушения суточного ритма организма, нарушений аппетита и ожирения.
Например, соединения используются для лечения сезонных аффективных расстройств и нарушений сна.
Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть упомянуты, главным образом, такие, которые пригодны для перорального, парентерального, назального, перкутанного или чрескожного, прямокишечного, перлингвального, глазного введения или введения через дыхательные пути, в частности таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, дозы лекарства в виде порошка, завернутого аптечным способом в бумагу, желатиновые капсулы, покрытые глазурованной оболочкой таблетки, лепёшки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и ампулы с содержимым для приема внутрь или для инъекций.
Доза варьируется в соответствии с полом, возрастом и весом больного, со способом введения, с природой терапевтического показания или с возможными сопутствующими лечениями и лежит в диапазоне от 0,01 мг до 1 г за 24 ч в виде одного или нескольких введений.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никак не ограничивают его.
Использованные исходные соединения являются известными продуктами или продуктами, полученными согласно известным методикам получения.
Строение соединений, описанных в примерах, определяли согласно обычным спектрометрическим методикам (инфракрасная спектрометрия, ЯМР, масс-спектрометрия).
Пример 1. 2-Гидрокси-8,9-диметоксиизоиндоло [2,1 -а] индол-6-он
Стадия А. 3-Бром-5,6-диметоксифталид.
К 10 ммолям 5,6-диметоксифталида, растворенного в дихлорметане, прибавляют 12 ммолей Ν-бромсукцинимида и затем реакционную смесь, облучаемую галогеновой лампой, кипятят с обратным холодильником в течение 5
ч. Смесь затем охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют, фильтрат затем упаривают, прибавляют толуол, полученную суспензию фильтруют и фильтрат упаривают. Полученный остаток фильтруют через двуокись кремния и получают ожидаемый продукт.
Стадия Б. (5,6-Диметоксифталидил)трифенилфосфонийбромид.
Прибавляют 10 ммолей трифенилфосфина к 10 ммолям полученного на вышеописанной стадии соединения в растворе толуола и затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтруют и полученный слой осадка затем промывают и сушат, получают ожидаемый продукт. Температура плавления: >260°С.
Стадия В. 3-(5-Гидрокси-2-нитробензилиден)-5,6-диметоксифталид.
К 10 ммолям 5-гидрокси-2-нитробензальдегида, растворенного в диметилформамиде, прибавляют 10 ммолей триэтиламина и затем порциями 10 ммолей соединения, полученного на вышеописанной стадии. Реакционную смесь затем нагревают при 50°С в течение 1 ч 30 мин и затем охлаждают до температуры окружающей среды и упаривают. Затем прибавляют диэтиловый эфир и смесь перемешивают в течение ночи, а затем фильтруют. Полученный слой осадка затем промывают и получают ожидаемый продукт. Температура плавления: 253°С.
Стадия Г. 3-(2-Амино-5-гидроксибензилиден)-5,6-диметоксифталид.
Раствор соединения после вышеописанной стадии, (10 ммолей) в диметилформамиде выдерживают в атмосфере водорода в присутствии никелевого катализатора Ренея до поглощения 34 ммолей водорода. После отделения катализатора при фильтрации растворитель выпаривают и остаток сушат, получают ожидаемый продукт.
Температура плавления: 231°С.
Стадия Д. 2-(2-Карбокси-4,5-диметоксифенил)-5-гидроксииндол.
Прибавляют 20 ммолей 1н. водного раствора гидроокиси натрия к 10 ммолям соединения после вышеописанной стадии в спиртовом растворе и затем смесь кипятят с обратным холодильником три четверти часа. После охлаждения до 0°С устанавливают рН смеси, равный 1, используя 1н. соляную кислоту, и затем после выдержки в течение 1 ч при температуре окружающей среды отфильтровывают образовавшийся осадок, затем промывают водой и сушат, получают ожидаемый продукт.
Температура плавления: 160°С.
Стадия Е. 2-Гидрокси-8,9-диметоксиизоиндоло [2,1 -а]индол-6-он.
Растворяют в толуоле 10 ммолей полученного на вышеописанной стадии соединения и затем 0,15 ммоля п-толуолсульфокислоты помещают в колбу, снабженную насадкой ДинаСтарка. После кипячения с обратным холодильником в течение ночи температуру реакционной смеси доводят до температуры окружающей среды и затем фильтруют. Слой осадка затем промывают и потом прибавляют тетрагидрофуран, суспензию фильтруют, полученный фильтрат упаривают и остаток промывают и затем сушат, получают ожидаемый продукт.
Температура плавления: >260°С.
Элементный микроанализ: Ν%
С% Н%
Вычислено: 69,15 4,44 4,74
Найдено: 69,05 4,18 4,98
Пример 2. 2-Гидрокси-10-метоксиизоин-
доло[2,1-а]индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 4-метоксифталида и 5-гидрокси-2нитробензальдегида.
Температура плавления: 250°С.
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν%
Вычислено: 72,45 4,18 5,28
Найдено: 72,14 4,31 5,28
Пример 3. 2-Гидрокси-7,10-диметоксиизоиндоло[2,1-а]индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 4,7-диметоксифталида и 5-гидрокси2-нитробензальдегида.
Температура плавления : >260°С
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν%
Вычислено: 69,15 4,44 4,74
Найдено: 68,80 4,52 4,81
Пример 4. 2-Гидрокси-8-метоксиизоиндоло [2,1 -а] индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 6-метоксифталида и 5-гидрокси-2нитробензальдегида.
Температура плавления: 217°С.
Элементный микроанализ: Ν%
С% Н%
Вычислено: 72,45 4,18 5,28
Найдено: 72,10 4,51 5,06
Пример 5. 2,9-Дигидрокси-8-метоксиизо-
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 6-гидроксифталида и 5-гидрокси-2нитробензальдегида.
Температура плавления: >260°С.
Пример 7. 8-Гидрокси-2-метоксиизоиндоло [2,1 -а] индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 6-гидроксифталида и 5-метокси-2нитробензальдегида.
Температура плавления: 110°С.
Пример 8. 8-Гидрокси-2,3-метилендиоксиизоиндоло[2,1-а]индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 6-гидроксифталида и 4,5-метилендиокси-2-нитробензальдегида.
Температура плавления: 80°С.
Пример 9. 2-Гидрокси-8,10-диметоксиизоиндоло[2,1-а]индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 4,6-диметоксифталида и 5-гидрокси2-нитробензальдегида.
Температура плавления: >260°С.
Элементный микроанализ:
С% Н% Ν%
Вычислено: 69,15 4,44 4,74
Найдено: 69,06 4,42 4,77
Пример 10. 3-Бензил-2-гидрокси-8,10
диметоксиизоиндоло[2,1-а]индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 4,6-диметоксифталида и 4-бензил-5гидрокси-2-нитробензальдегида.
Пример 11. 2,7-Дигидроксиизоиндоло [2,1-а] индол-6 -он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 7-гидроксифталида и 5-гидрокси-2нитробензальдегида.
Температура плавления: 250°С.
Пример 12. 2,7,10-Тригидроксиизоиндоло [2,1-а] индол-6 -он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 4,7-дигидроксифталида и 5-гидрокси2-нитробензальдегида.
Пример 13. 2,7-Дигидрокси-10-метоксиизоиндоло [2,1-а]индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 7-гидрокси-4-метоксифталида и 5гидрокси-2-нитробензальдегида.
Пример 14. 1-Карбоксиэтил-8,9-диметоксиизоиндоло[2,1-а]индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 5,6-диметоксифталида и 6-карбоксиэтил-2-нитробензальдегида.
индоло [2,1 -а] индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 5-гидрокси-6-метоксифталида и 5гидрокси-2-нитробензальдегида.
Температура плавления: >260°С.
Пример 6. 2,8-Дигидроксиизоиндоло[2,1-а] индол-6-он.
Пример 15. 8-Карбокси-7,8-диметил-2-гидроксиизоиндоло [2,1-а]индол-6-он.
Требующийся продукт получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, исходя из 6-карбокси-5,7-диметилфталида и 5гидрокси-2-нитробензальдегида.
Фармакологическое исследование соединений по изобретению
Пример 16. Изучение связывания с связывающими сайтами МТ3 мелатонина.
Связывание с сайтами МТ3 отличается в высшей степени быстрой кинетикой ассоциации и диссоциации и локализацией в ткани (мозг).
Эксперименты по связыванию с сайтами МТ3 проводят на мембранах мозга хомячков с применением 2-[1251]иодмелатонина в качестве радиоактивного лиганда в соответствии с протоколом, описанным Р. Раи1 с1 а1. (1. Рйагшасо1. Ехр. Т11СГ. 1999, 290, 334). Мембраны инкубируют 30 мин с 2-[1251]иодмелатонином при температуре 4°С и при различных концентрациях исследуемых соединений. После инкубирования мембраны быстро фильтруют и затем промывают холодным буфером, используя систему для фильтрования.
Остаточную радиоактивность измеряют с помощью сцинтилляционного счетчика.
Значения концентраций, вызывающих 50%-ное ингибирование, 1С50, найденные для соединений по изобретению, свидетельствуют о сильном сродстве к сайтам типа МТ3, эти значения являются меньшими, чем 10 нМ. При сравнении мелатонин в данном тесте имеет 1С50 45 нМ.
Пример 17. Фармацевтическая композиция.
Состав для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ин гредиента:
Соединение из примера 1 10г
Гидроксипропилцеллюлоза 2г
Пшеничный крахмал 10г
Лактоза 100г
Стеарат магния 3г
Тальк 3г

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К.1, К2, К3, К4, К5, Кб и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый означает атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арил(С1С6)алкильную группу, в которой алкил может быть линейным или разветвленным, гидроксильную группу, линейную или разветвленную (С1 -С6)алкоксигруппу, арил(С1 -С6)алкоксигруппу, в которой алкоксильный остаток может быть линейным или разветвленным, линейную или разветвленную (С1-С6)ацилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкильную группу, в которой алкил может быть линейным или разветвленным, или карбоксильную группу,
    К7 означает атом водорода или гидроксильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, арил(С1-С6)алкоксигруппу, в которой алкоксильный остаток может быть линейным или разветвленным, линейную или разветвленную (С1-С6)ацилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу, или одна из групп К! -К8 вместе с другой из групп К.1-К8, расположенной рядом с ней, образует (С1-С2)алкилендиоксигруппу, его оптические изомеры, если они существуют, и его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием, при условии, что, как минимум, одна из групп К1-К8 означает гидроксильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6) ацилоксигруппу или арилкарбонилоксигруппу и что соединения формулы (I) являются другими, а не 1,3-диметокси-6Н-изоиндоло[2,1-а]индол-6оном.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 2-гидрокси-8,9-диметоксиизоиндоло [2,1 -а]индол-6-он.
  3. 3. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) где К.1, К2, К3 и К4 являются такими, как указано для формулы (I), подвергается реакции с Ν-бромсукцинимидом с образованием соединения формулы (III) где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как указано выше, которое реагирует с трифенилфосфином с образованием соединения формулы (IV)
    Θ
    Вг где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как указано выше, которое взаимодействует с соединением формулы (V)
    К5 где К5, К6, К- и К8 являются такими, как указано для формулы (I), с образованием соединения формулы (VI) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К- и К8 являются такими, как указано выше, соединение формулы (VI) подвергают действию восстанавливающего агента и получают соединение формулы (VII) где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 являются такими, как указано выше, которое затем подвергают циклизации с образованием соединения формулы (I), которое, если необходимо, очищают в соответствии с принятой методикой очистки и разделяют, если желательно, на его оптические изомеры согласно обычной методике разделения, и превращают, если желательно, в аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
  4. 4. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) по п.1 или 2 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными носителями.
  5. 5. Фармацевтические композиции по п.4 для использования при получении лекарственных средств для лечения нарушений мелатонинергической системы.
EA200200241A 2001-03-12 2002-03-11 Производные изоиндолоиндолона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA004035B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0103293A FR2821843B1 (fr) 2001-03-12 2001-03-12 Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200241A1 EA200200241A1 (ru) 2002-10-31
EA004035B1 true EA004035B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=8860976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200241A EA004035B1 (ru) 2001-03-12 2002-03-11 Производные изоиндолоиндолона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6465660B1 (ru)
EP (1) EP1241169B1 (ru)
JP (1) JP3842151B2 (ru)
KR (1) KR100450313B1 (ru)
CN (1) CN1159316C (ru)
AR (1) AR034583A1 (ru)
AT (1) ATE248171T1 (ru)
AU (1) AU779702B2 (ru)
BR (1) BR0200721A (ru)
CA (1) CA2376876C (ru)
DE (1) DE60200023T2 (ru)
DK (1) DK1241169T3 (ru)
EA (1) EA004035B1 (ru)
ES (1) ES2206438T3 (ru)
FR (1) FR2821843B1 (ru)
HK (1) HK1049000B (ru)
HU (1) HUP0200913A3 (ru)
MX (1) MXPA02002601A (ru)
NO (1) NO20021198L (ru)
NZ (1) NZ517742A (ru)
PL (1) PL352750A1 (ru)
PT (1) PT1241169E (ru)
SI (1) SI1241169T1 (ru)
ZA (1) ZA200202030B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2826009B1 (fr) * 2001-06-13 2003-08-15 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK1537113T5 (da) * 2002-06-21 2011-01-10 Suven Life Sciences Ltd Arylalkylindoler med serotoninreceptoraffinitet anvendelige som terapeutiske midler, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
AU2003249583B2 (en) * 2002-06-21 2007-06-07 Suven Life Sciences Limited Novel tetracyclic arylcarbonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BRPI0315958B8 (pt) * 2002-11-28 2021-05-25 Suven Life Sciences Ltd composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, novos intermediários e uso do composto
PT1581538E (pt) * 2002-12-18 2007-05-31 Suven Life Sciences Ltd Indolos tetracíclicos substituidos na posição 3 que possuem afinidade pelo receptor de serotonina.
ES2580702B1 (es) 2015-02-25 2017-06-08 Palobiofarma, S.L. Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
US20240090802A1 (en) 2022-09-02 2024-03-21 Dexcom, Inc. Continuous analyte sensor devices and methods

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5377098A (en) * 1976-12-16 1978-07-08 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of indoloisoquinoline derivative
US4452808A (en) * 1982-12-07 1984-06-05 Smithkline Beckman Corporation 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones
US5441955A (en) * 1993-11-19 1995-08-15 Pathogenesis Corporation Indolo[2,1-biquinazoline-6,12-dione antibacterial compounds and methods of use thereof
FR2743365A1 (fr) * 1996-01-10 1997-07-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 5h,10h-imidazo(1,2-a)indolo(3,2-e)pyrazine-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant
US20020040018A1 (en) * 2000-06-23 2002-04-04 Jones Robert M. Subtype selective melatonergics

Also Published As

Publication number Publication date
DE60200023D1 (de) 2003-10-02
CA2376876A1 (fr) 2002-09-12
PL352750A1 (en) 2002-09-23
FR2821843B1 (fr) 2003-05-09
NO20021198D0 (no) 2002-03-11
EP1241169A1 (fr) 2002-09-18
BR0200721A (pt) 2002-12-03
NO20021198L (no) 2002-09-13
HK1049000B (zh) 2005-01-07
EP1241169B1 (fr) 2003-08-27
DE60200023T2 (de) 2004-06-03
HUP0200913A3 (en) 2004-11-29
FR2821843A1 (fr) 2002-09-13
HUP0200913A2 (hu) 2002-11-28
ZA200202030B (en) 2002-10-03
JP2002265469A (ja) 2002-09-18
PT1241169E (pt) 2003-11-28
AU2324202A (en) 2002-09-19
HK1049000A1 (en) 2003-04-25
NZ517742A (en) 2003-02-28
HU0200913D0 (ru) 2002-05-29
CN1159316C (zh) 2004-07-28
EA200200241A1 (ru) 2002-10-31
AU779702B2 (en) 2005-02-10
ATE248171T1 (de) 2003-09-15
KR100450313B1 (ko) 2004-09-30
KR20020072782A (ko) 2002-09-18
AR034583A1 (es) 2004-03-03
ES2206438T3 (es) 2004-05-16
SI1241169T1 (en) 2003-12-31
DK1241169T3 (da) 2003-11-24
JP3842151B2 (ja) 2006-11-08
CN1375494A (zh) 2002-10-23
CA2376876C (fr) 2006-07-11
MXPA02002601A (es) 2004-11-12
US6465660B1 (en) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910001042B1 (ko) 4-아미노알킬-2(3h)-인돌론 및 이의 제조방법
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
JPH05505599A (ja) 治療上有用な複素環インドール化合物類
JPWO2002074746A1 (ja) ベンゾアゼピン誘導体
JPH03291275A (ja) 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物
CA2152630C (en) Enantiomers of carbazole derivatives as 5-ht1-like agonists
US5840764A (en) Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
JPH06510056A (ja) 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用
JPH06506442A (ja) １−（４−アシルアミノフェニル）−７，８−メチレンジオキシ−５ｈ−２，３−ベンゾ−ジアゼピン誘導体及びその酸付加塩、それを含む製薬学的組成物及びその製造方法
EA004035B1 (ru) Производные изоиндолоиндолона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
WO1998033763A1 (en) Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
JP3886829B2 (ja) 新規インデノインドロン化合物、それらの調製方法およびそれらを含む医薬組成物
JPH02167279A (ja) アポビンカミン酸誘導体
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
BG107864A (bg) Производни на заместени пиразинохиноксалини като агонисти и антагонисти на серотонинов рецептор
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JPH02504629A (ja) 縮合ベンズアゼピン
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
CA2756876A1 (en) A process for the preparation of frovatriptan and frovatriptan succinate and their synthetic intermediates
NZ299232A (en) (+)-6-carboxamido-3-n-ethylamino-1,2,3,4- tetrahydrocarbazoles; medicaments thereof
JPS6183171A (ja) ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬
KR20080028316A (ko) 테트라시클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물