KR910001042B1

KR910001042B1 - 4-아미노알킬-2(3h)-인돌론 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR910001042B1
Application number: KR1019830005790A
Authority: KR
Inventors: 쥬니어 그레고리 갤러거
Original assignee: 스미스 클라인 비참 코퍼레이션; 리챠드 도미니크 포기오
Priority date: 1982-12-07
Filing date: 1983-12-07
Publication date: 1991-02-21
Also published as: ZW25883A1; DE3367090D1; NO834485L; NZ206344A; NO1999011I1; EP0113964B1; FI834421A; PT77739A; FI834421A0; PT77739B; NL970005I2; JPH0150703B2; AU560170B2; DK562183D0; DK156514C; NO160135C; LU90097I2; KR840006963A; NL970005I1; FI77849B

Abstract

내용 없음.

Description

4-아미노알킬-2(3H)-인돌론 및 이의 제조방법

본 발명은 항협심중활성 및 고혈압 억제활성을 나타내는 신규한 4-아미노알킬-2(3H)-인돌론 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

4-아미노알킬-7-하이드록시-2(3H)-인돌론에 관하여는, 미합중국 특허 제4,314,944호에 심장혈관계의 이상 증상에 좋은 효과를 가지는 것으로 기재되어 있다. 보다 상세히 말하자면, 이들 화합물은 도파민의 효과와 유사한 콩팥에 대한 혈관확장효과를 나타내므로 도파민의 메카니즘에 기인한 고혈압 억제활성을 유발한다는 것이다.

선행기술 화합물의 기본구조는 잘 알려져 있는 심장혈관제, 즉 다음가 같은, 도파민의 기본 구조와 유사하다:

구조기능분야의 전문가이면, 도파민의 구조와 유사한 화합물이 되기 위해서는 선행기술 화합물의 7-하이드록시 그룹이 필요함을 알 수 있을 것이다. 이러한 중요 그룹이 없이는, 생성되는 화합물이 심장혈관활성을 가지기를 기대할 수 없다.

본 발명의 인돌론 최종 생성물은 필수적인 전제조건인 7-하이드록시 그룹이 없음에도 불구하고 유리한 심장혈관활성을 나타낸다. 이들 인돌론은 카테콜 구조 또는 카테콜과 유사한 구조를 가지지 않을뿐더러, 급속저항을 받지않을 수 있고, 본 발명 화합물을 사용하여 약리적 예비 실험을 해본 결과 선행기술 화합물에 비하여 경구적으로 더 잘 흡수된다.

본 발명의 방법에 의해서 제조된 화합물은 다음과 같은 일반식(I)로 표시된다.

상기 식에서 R은 각각 수소, 저급알킬, 벤질, 알릴, 펜에틸 또는 4-하이드록시펜에틸이고, R¹, R²또는 R³는 각기 수소 또는 저급알킬이고; n은 1 내지 3이다.

본 발명의 아류그룹은 N(R)₂가 아미노, 디-n-프로필아미노, n-프로필-n-부틸아미노 또는 n-프로필-4-하이드록시펜에틸아미노이고, R¹, R²또는 R³가 수소이고; (CH₂)n가 에틸렌(-CH₂-CH₂-)인 일반식(I)의 화합물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 4-(2-n-프로필아미노일틸)-2(3H)-인돌론과 4-(n-프로필-4-하이드록시펜에틸아미노에틸)-2(3H)-인돌론 또는 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염들중의 하나이다.

본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용하는"저급알킬"이란 용어는 편의상, 각각의 R에 있어서 알킬의 경우에는 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 직쇄그룹, 바람직하게는 n-프로필을, R¹, R²및 R³의 각각의 경우에는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄그룹, 바람직하게는 메틸을 의미한다. R¹, R², R³는 제조의 편의상 모두 같은 것이 바람직하다.

일반식(I)의 유리염기들의 유용성을 가지는 약학적으호 허용되는 산부가염들은 본 발명의 일부를 이룬다. 이들은 본 분야에 잘 알려진 방법으로 제조되고, 다음과 같은 무기 또는 유기산을 사용하여 제조한다; 말레산, 푸마르산, 밴조산, 아스코르브산, 과모산, 숙신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 주석산, 살리실산, 시트르산. 글루콘산, 아스과르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 시클로헥실설팜산, 인산 및 질산, 할로겐화수소산, 및 특히 메탄설폰산염을 사용하는 것이 편리하다.

본 발명의 화합물들은 다음과 같은 반응의 서열에 의하여 제조한다.

[도표 A]

[도표 B]

위 도표 A와 B의 반응서열에 있어서, n, R, R¹, R²및 R³는 각각 일반식(I)에 대하여 설명한 바와 같고, m은 n-1이다. N(R)₂가 1급 또는 2급 아미노인 때와 같은 경우에는, 아래에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 보호그룹이 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물들은, 상기 반응서열 분만 아니라, 미합중국 특허 제4,314,944호에 기재된 반응에 의하여서도 제조될 수 있는데, 이때 물론 잘 알려진 출발물질인 데스하이드록시나 데스메톡시를 사용한다. 본 발명의 7-비치환 인돌론을 이 경로에 의하여 제조함에 있어서는, 위 특허의 칼럼 2에서 이사틴 고리를 형성하는 체환이 진행되어 2개의 이성체가 생성될수 있으며, 그후, 이들이 분리되면 본 발명의 인돌론이 생성되는 것이다.

도표 A에서, 상응하는 7-하이드록시 인돌론 출발물질(I)을 수성아세톤, 디메틴포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 적합한 불활성 용매중에서, 알칼리금속 카보네이트와 같은 산결합제의 존재하에, 화학량론적 량이상의 반응성이 있는 5-할로-1-페닐-1H-테트라졸, 즉 5-브로모, 클로로 또는 요오도-1-페닐-1H-테트라졸과 반응시켜서 탈-하이드록시화 시킨다. 이 반응은 거의 완결될때까지 실온에서 수행한다.

하루내지 이틀이 소요된다. 필요하면 이 반응은 보다 높은 온도, 예를 들면 75

이하에서 진행시킴으로써 보다 빨리 수행할 수 있다.

생성된 신규한 중간체인 4-(아미노알킬)-7-(1-페닐- 1H-테트라자졸-5-일옥시)-2(3H)-인돌론을 수소화 반응시키면 테트라졸-옥시-인돌론 결합이 분해된다. 편리하게는, 낮은 수소 압하에서 20시간 동안 50

하에 목탄상의 팔라듐을 사용하는 것처럼 적당한 온도, 적당한 수소압하에서 귀금속 촉매를 사용하는, 접촉 수소화 반응법을 사용한다.

N(R)₂가 반응성있는 아미노일때, 출발물질(I)은 산부가염 또는 다른 아미노 보호된 유도체의 형태로 사용된다. 수소화 반응되기 쉬운 보호그룹이 화합물(1)에 존재하면, 그것은 또한 환원중에 분해한다.

서열 B의 반응들은 아미노알킬 측쇄를 페닐고리(1→7)중에 삽입시키고, 이어서

-카르복시-메틸-

-니트로 중간체(7)를 임계적 폐환시키는 것을 포함한다. 폐환반응은 중간체를, 예를 들면 저압 내지 적절한 압력의 수소압 및 실온 내지 60

의 범위중에서 선택된 온도에서, 저급알콜, 묽은 염산 또는 빙초산과 같은 적합한 용매중에서 귀금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 위에서 접촉 수소화 반응을 사용하여 환원시킴으로써 수행한다. 이 반응은 신속히 진행시켜 완결시킨다. 화합물(7)의 니트로그룹을 먼저 환원시키고, 이어서 폐환시킨다.

위에서 설명한 바와 같이, 이 반응 서열은 말레이미드, 3급-boc 또는 프탈리미드 유도체를 형성하는 것같은 표준 보호수단으로 아미노그룹이나 또다른 반응성 있는 그룹을 보호함으로써 반응성 있는 아미노알킬 측쇄를 갖는 화합물을 제조하는데 적합하며, 이 보호그룹은 폐환후에 표준 반응으로서 제거한다. 프탈리미도 보호그룹은 예를 들면, 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜서 분해한다. 벤질옥시는 접촉 수소화 반응을 사용하여 분해시키고; 3급-boc는 약산을 사용해서 분해시킨다.

메톡시 또는 벤질옥시와 같은 보호된 하이드록시그룹이 존재할때, 이러한 하이드록시그룹은 3브롬화붕소 또는 48

브롬화수소산과 같은 탈메틸화제로서 제거한다. 0-벤질그룹은 또한 팔라듐 촉매위에서 접촉 수소화 반응으로서 분해한다.

본 발명의 알킬화된 생성물은 선택적으로, 또는 어떤 경우에는 차별적으로, N(R)₂가 아미노 또는 2급-아미노인 일반식(1)의 모아미노 화합물을 알킬화 반응시킴으로써 제조한다. 예를 들면, N(R)₂가 2급 또는 3급아미노인 일반식(I)의 N-알킬화된 생성물은 예를 들면, 팔라듐 촉매 또는 백금 촉매상에서 접촉 수소화 반응 조건하에서 또는 R이 디메틸아미노일때 포름알데히드-포름산을 사용하는 것과 같은 환원 조건하에서, 알데히드를 1몰 또는 2몰 당량으로 사용하여 환원적 알킬화 반응시킴으로써 제조하는 것이 편리하다.

산결합제의 존재하에서 알릴할라이드 또는 벤질할라이드를 사용하는 것같은 N-알킬화반응은 표준 약산성 조건하에서 사용할 수 있다. 고리안에 있는 아미도 수소를 보호하는 방법은 또한 필요한 경우 본 분야에 공지된 바와 같은 알킬화 반응중에 사용한다. 인돌론 고리의 1번 또는 3번 위치에 있는 알킬 치환체는 예를 들면 부틸리튬을 사용하여 고리 위치에서 리티오 유도체를 형성시키고, 이어서 리티오 화합물을 저급알킬할라이드, 특히 알킬요오다이드와 반응시킴으로써 도입한다.

본 발명의 화합물은 심장혈관계의 질병을 치료하는데 있어서, 특히 고혈압증 치료, 협심증 치료, 출혈성 심장마비 증상의 치료 또는 콩팥기능의 개선에 특이한 도파민 동근(動筋)으로서 유용하다.

더욱 특이하게는, 본 발명의 화합물, 특히 4-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론 염산염이 선택적인 말초의 D₂-동근임이 입증되었다. 달리말하면, 본 작용의 주안점 또한 D₂-수용체로로 불리울 수 있는 전시냅스성의 α-도파민성 수용체에 있다. 교감신경계 끝부분상에서의 D₂-수용체의 활성화는 노르에피네프린의 방출을 억제하므로, 기타 유익한 심장혈관 작용중에 혈관확장을 촉진시키고, 심장혈관계의 어떤 이용증상에 있어서 노르에피네프린의 방출에 의해서 야기되는 교감신경의 부작용을 감소시킨다.

약제가 살포된 토끼 귀동맥 실험에서, 4-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론 염산염은 72nM의 EC₅₀를 갖는다. 그것은 개의 심계촉진신경과 살포된 뒷다리 제제로서 개에 있어서 생체내 활성을 나타내며, 선행기술의 그의 7-하이드록시 유도체가 야기시키는 것처럼 후자의 제제에서 급속저항을 야기시키지 않는다. DOCA-염으로 고혈압성이고 자연 발생적으로 고혈압성인 쥐중에 본 발명의 화합물을 정맥내에 주입시키면 혈압과 심박도수가 감소된다. 혈압과 심박도수에 대한 약간 약한 효과가, 콩팥이 고혈압성 쥐와 정상뇨 배설성 쥐의 실험에서 이러한 화합물을 사용할 경우 관찰된다. 의식있는 DOCA 염으로 고혈압성인 쥐에서, 디-

-프로필아미노에틸 화합물 10

/

의 경구 투여량은 고혈압 억제효과를 나타낸다. 이 화합물은 쥐의 7-하이드록시 유도체보다 쥐의 위장관으로부터 보다 손쉽게 흡수되는 것으로 보인다.

심장혈관계안에서 약리학적활성, 예를 들면 콩팥의 혈관확장, 혈액동력학적 불균형치 수정, 항협심증활성, 저혈압활성 및 서맥을 나타내는 본 발명의 약학적 조성물은 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염을 무독성 약학적 담체중에 허용되는 약학절차에 따라서, 동물이든 사람이든 피검자에 있어서 목적하는 약리학적 활성을 유발시키는데 충분한 무독성량으로 혼입함으로써 통상적인 투여단위 형태로 제조한다. 바람직하게는, 이 조성물은 염기로서 활성성분을 투여 단위당 약 50

내지 500

의 범위, 바람직하게는 약 75 내지 250

의 범위중에서 선택된, 활성인 있으면서 무독성인 량으로 함유할 수 있다. 이 량은 표준 화합물인 4-(2-디-

-프로필아미노-에틸)-2(3H)-인돌론의 효능과 비교하여 염기 화합물의 상대적인 효능, 및 필요한 특이한 생물학적활성, 투여경로, 즉 경구 또는 비경구, 및 환자의 증상 및 체격에 달려 있다.

투여 단위에 사용되는 약학적 담체는 예를 들면 고체이거나 액체이다. 고체 담체의 예로서는 유당, 백도토자당, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아고무, 마그네슘스테아린산염, 또는 스테아린산이 있다. 액체 담체의 예로서는 비경구용 또는 시럽용 등장성 염수 또는 연질 젤라틴 캡슐로 사용하는 시럽, 낙화생기름, 올리브기름이나 물이 있다. 마찬가지로, 담체나 희석제는 언제나 셀루로오스에스테르, 셀루로오스에테르와 글리세릴에스테르와 같은 본 분야에 잘알려져 있는 지연물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합된 상태로 함유할 수 있다. 활성있는 모체로 점차 신진대사 시킬 수 있는 이들 서방성 생성물 및 전약제(prodrug) 유도체는 본 발명 화합물의 독특한 생물학적 활성을 연장시키거나 특이한 위치에 있는 수용체를 공격하는데 사용될 수 있다.

광범위한 약학적 형태가 사용될 수 있다. 그러므로, 경구 또는 직장 투여용 고체담체가 사용될 경우, 이 혼합제제는 정제화하거나, 경질 젤라틴 캡슐내에 분제나 서방성 젤릿 형태로, 좌제 또는 트로치제 또는 함당정제의 형태로 제조할 수 있다. 고체담체의 양은 광범위하게 변동될 수 있지만. 바람직하게는 약 25

내지 약 1g일 수 있다. 액체담체가 사용된다면, 제제는 경구 투여용, 시럽제, 유제, 연질 젤라틴 캡슐제, 앰플제와 같은 멸균주사액제또는 수성 또는 비수성 현탁제의 형태일 수 있다.

유리하게는, 상기 투여단위 범위중에서 선택된 용량은 하루에 여러번, 이를 테면 한번 내지 다섯번 투여할 수 있다. 1일 투여 섭생(攝生)은 약 50

내지 1.0g, 바람직하게는 경구 투여시 200 내지 750

, 비경구 투여시 50 내지 500

의 범위중에서 선택된다. 전술한 방법이 수행될때, D₂-동근활성이 나타난다. 용해시키고, 테트라하이드로푸란중에서 실온하에 1.0M 보란 160cc로 1시간 동안 처리한다. 이 반응물을 2시간 동안 환류시킨후 냉각시킨다. 과량의 시약을 무수 메탄올을 조심스럽게 가하여 파괴한다. 이 용액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사로 남은 시럽을 스팀욕하에서 1시간 동안 6N 염산 40cc로 처리하고, 냉각시키고, 47

수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에테르로 3회 추출시킨다. 합한 유기상을 소금물로 한번 세척하고, 진공중에서 농축시킨다음, 쿠겔로르 장치에서 115-118°/0.1mmHg하에 증류시키면, 변하기 쉬운 황색 오일상 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-

-프로필아인 21.6g이 산출된다.

무수에탄올 52cc중의 나트륨금속 2.38g(0.103그람원자)의 용액에 실온에서 니트로 화합물 18.51g(0.07몰)을 한번에 가하고 이어서 디에틸옥살레이트 15.42g(0.013몰)을 가한다. 이 반응물을 질소하에서 약 20분간 환류시키고, 냉각시킨 다음 얼음물 700cc로 급냉시키고 3N-염산으로 산성화한다. 이 수용액을 작은 부피의 에테르로 세척하고, 고체 탄산나트륨을 사용하여 pH8.5로 염기성화 시킨후, 에테르로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 포화된 소금물로 세척하고, 무수황산마그네슘위에서 건조시키고, 목탄으로 정화시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 이 잔사를 차가운 석유 에테르로 연마하고, 여과시킨다음, 공기 건조시키면 황색분말인 에틸 6-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2-니트로페닐-피루베이트 6.0g이 생성된다. 이 연마물을 진공중에서 농축시키고, 증류시키면 회수된 출발물질 7.3g이 생성되며, 이를 재순환시킨다. 같은 방식으로, 총 3회 재순환시키면 11.0g의 에틸-6-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2-니트로페닐피루베이트가 산출된다.

2

수산화나트륨 196cc중의 피루베이트 10.24g(28.1밀리몰)의 냉각(10°)용액을 30

과산화수소 5.0cc로 수분간 적가하여 처리한다. 냉욕을 제거하고, 1시간반 동안 계속 교반시키면 반응물의 색깔이 한층 엷어진다.

소량의 불용성 물질을 여과시켜 제거한다. 진한 염산을 약 12cc조심스럽게 가하여(기포발생) PH를 1.5로 조정한다. 이 용액을 45

하에, 진공중에서 농축시키고, 물을 사용하여 재구성하고 2번더 증발시킨다. 이 잔사를 최소 부피의 물은 염산으로 슬러리화시키고 여과시킨다음, 공기 건조시키면, 흰색분말인 2-니트로-6-(2-디-

-프로필아미노-에틸)페닐아세트산 염산염 6.40g이 산출된다.

보통 체격의 사람예게 활성성분으로서 4-(2-디-

-프로필-아미노에틸)-2(3H)-인돌론 염산염을 사용할 경우, 고혈압 억제활성을 나타내는 대표적인 용량은 경구 투여가 적합하고, 하루에 1번 내지 4번 경구 투여되는 각 투여 단위의 경우 약 100내지 250

범위의 염기 당량중에서 선택될 수 있다.

다음의 실시예들은 오로지 본 발명 화합물의 제조방법과 용도를 설명하기 위한 것이다. 온도는 섭씨온도이다. 이들 실시예에 대한 기타 변형은 본 분야의 전문가에게 명백할 것이다.

[실시예 1]

4-(2-디-

-프로필아미노에틸)-7-하이드록시-2(3H)-인돌론 브롬화수소산염 3.44g(9.63밀리몰), 디메틸포름아미드 22cc, 5-플로로-1-페닐- 1H-테트라졸 1.79g(9.91밀리몰), 아세톤 220cc, 물 10cc와 무수의 탄산칼륨 2.90g(21밀리몰)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 박층의 크로마토그라피 분석(실리카겔 GF, 에틸아세테이트 : 메탄올 : 진한 암모니아수를 75 : 23 : 2로 섞은 화합물)하면 반응이 완료되었음을 나타낸다.

반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨 후에. 무기염을 여과시켜 제거하고, 아세톤으로 세척한다. 합한 여액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류 시럽을 포화 염수로 희석시키고 디에틸에테르로 3회 추출한다. 수집된 추출물들을 무수황산마그네슘상에서 건조시킨후에 목탄으로 정화시킨 다음, 침전이 완료될때까지 에테르성 염화수소로 처리한다. 이 고체를 디에틸에테르로 슬러리화시키고, 여러번 경사시키고, 여과시키고 공기-건조시키면, 황갈색의 4-(2-디-

-프로필아미노에틸)-7-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일옥시)-2(3H)-인돌론 염산염 3.8g(86

)가 산출된다. 뜨거운 아세토니트릴 270cc로서 재결정시키면 융점 245-246

인 미정질의 생성물 2.6g(59

)이 생성된다. 모액을 증발시키고, 잔사를 뜨거운 아세토니트릴 25cc로서 재결정시키면, 융점 244-245

생성물 400

이 추가로 수득된다.

페닐테트라졸에테르 2.64g(5.78밀리몰), 빙초산 200cc 및 카본상의 10

팔라듐 1.49g의 혼합물을 파르 장치로 50

, 적당한 압력에서 20시간 동안 수소화 반응시킨다. 이 따뜻한 반응 혼합물을 유리 섬유 여과지로 여과시키고, 이 촉매를 뜨거운 빙초산으로 완전히 세척한다. 여액을 진공중에서 농축시키고, 연황색의 밀랍같은 잔사를 물과 에틸아세테이트중에 분할시킨다. 수성상을 3N-염산으로 산성화 시킨후에, 유기상을 분리시키고 1N-염산으로 한번 추출한다. 합한 수성상을 10

수산화나트륨 수용액을 시용하여 pH8.5로 조정하고, 에틸아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 염수로 1회 역세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고, 목탄으로 정화시킨후, 에테르성 염화수소로 처리하고, 진공중에서 증발시키면, 1.64g(90

)의 연황색 결정성 고체인 4-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론 염산염이 산출된다. 뜨거운 아세토니트릴 60cc로 재결정시됐고, 약 50cc로 농축시키면 융점 240-242

인 연황색의 미정질분말 1.26g(74

)가 산출된다.

염산염(500

)을 에테르/5

탄산나트륨 용액의 존재하에 흔들어서 섞는다. 에테르층을 분리시키고, 건조시킨 다음 증발시키면, 유리염기가 산출되는데, 이 유리염기는 에테르중의 염기의 분취량을 과량의 각 산과 반응시켜 메탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 설페이트, 또는 설파메이트염 같은 다른 염 형태를 제조하는데 사용된다.

[실시예 2]

2-메틸-3-니트로페닐아세트산 22.0g(0.105몰)과 티오닐클로라이드 25cc의 혼합물을 천천히 가열해서 75°로 되게하고, 많은 량의 기체의 방출히 조절되도록 한다. 온도를 올리고, 이 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물로 나오는 담황색의 시럽을 무수 톨루엔으로 여러번 씻어낸 다음, 무수 톨루엔 100cc로 희석시키고, 물 150cc중의 탄산나트륨 13g과 디-n-프로필아민 14.5cc(10.6g, 0.12몰)을 함유하는 톨루엔 150cc로 이루어진 냉각시킨(10

) 혼합물에 매우 천천히 교반시키면서 가한다. 30분후에 빙욕을 제거한다. 1시간 동안 계속 교반시킨다. 고체의 탄산나트륨 0.5g을 추가로 이 반응물에 가한다. 15분후에 유기상을 분리시키고, 5

탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 2N염산으로 세척한 뒤에, 마지막으로 물로 세척한다. 유기용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시키고, 펌프로 용매를 제거하면 담황색의 시럽인 2-메틸-3-니트로페닐-N,N-

-프로필아세트아미드 29.5g이 산출된다.

시럽 전량(105밀린몰)을 무수테트라하이드로푸란 250cc에 용해시키고, 테트라하이드로푸란중에서 실온하에 1.0M 보란 160cc로 1시간 동안 처리한다. 이 반응물을 2시간 동안 환류시킨후 냉각시킨다. 과량의 시약을 무수 메탄올을 조심스럽게 가하여 파괴한다. 이 용액을 진공중에서 농축시킨다. 잔사로 남은 시럽을 스팀욕하에서 1시간 동안 6N 염산 40cc로 처리하고, 냉각시키고, 40

수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에테르로 3회 추출시킨다. 합한 유기상을 소금물로 한번 세척하고, 진공중에서 농축시킨다음, 루겔로르 장치에서 115-118°/0.1mmHg하에 증류시키면, 변하기 쉬운 황색 오일상 2-메틸-3-니트로페닐에틸-N,N-디-

-프로필아민 21.6g이 산출된다.

무수에탄올 52cc중의 나트륨금속 2.38g(0.103그람원자)의 용액에 실온에서 니트로 화합물 18.51g(0.07몰)을 한번에 가하고 이어서 디에틸옥살레이트 15.42g(0.013몰)을 가한다. 이 반응물을 질소하에서 약 20분간 환류시키고, 냉각시킨 다음 얼음물 700cc로 급냉시키고 3N-염산으로 산성화한다. 이 수용액을 작은 부피의 에테르로 세척하고, 고체 탄산나트륨을 사용하여 pH8.5로 염기성화 시킨후, 에테르로 3회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 포화된 소금물로 세척하고, 무수황산마그네슘위에서 건조시키고, 목탄으로 정화시킨 다음 진공중에서 농축시킨다. 이 잔사를 차가운 석유 에테르로 연마하고, 여과시킨 다음, 공기 건조시키면 황색분말이 에틸 6-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2-니트로페닐-피루베이트 6.0g이 생성된다. 이 연마물을 진공중에서 농축시키고, 증류시키면 회수된 출발물질 7.3g이 생성되며, 이를 재순환시킨다. 같은 방식으로, 총 3회 재순환시키면, 11.0g의 에 틸-6-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2-니트로페닐피루베이트가 산출된다.

2

수산화나트륨 196cc중의 피루베이트 10.249(28.1밀리몰의 냉각(10°)용액을 30

과산화수소 5.0cc로 수분간 적가하여 처리한다. 냉욕을 제거하고, 1시간반 동안 계속 교반시키면 반응물의 색깔이 한층 엷어진다. 소량의 불용성 물질을 여과시켜 제거한다. 진한 염산을 약 12cc 조심스럽게 가하여(기포발생)pH를 1.5로 조정한다. 이 용액을 45

하에, 진공중에서 농축시키고, 물을 사용하여 재구성하고 2번더 증발시킨다. 이 잔사를 최소부피의 묽은 염산으로 슬러리화시키고 여과시킨다음, 공기 건조시키면, 흰색분말인 2-니트로-6-(2-디-

-프로필아미노-에틸)페닐아세트산 염산염 6.40g이 산출된다.

2-니트로-6-(2-디-

-프로필아미노에틸)-페닐아세트산 염산염 5.83g(16.9밀리몰)과 에탄올 250cc중의 탄소상의 5

팔라듐 0.6g의 혼합물을 적당한 압력하에서 5시간반 동안 수소화 반응시킨다. 이 촉매를 여과시키고, 에탄올로 세척한 다음, 이 여액을 진공중에서 증발 건조시킨다. 흰색의 잔사를 뜨거운 아세토니트릴 550cc로 결정화시키면 융점 240 내지 242

인 4-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론 염산염 3.89g이 산출된다.

[실시예 3]

4-(2-아미노-에틸)-7-하이드록시-2(3H)-인돌론 브롬화수소산염 2.73g(10.7밀리몰), 디메틸포름아미드 220cc, 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸 1.86g(10.3밀리몰), 물 10cc와 무수탄산칼륨 2.9g(21밀리몰)의 흔합물을 실온에서 2일동안, 박층 분석이 출발물질이 하나도 남아 있지 않다는 것을 지시할때까지 교반시킨다. 이 반응물을 여과시키고, 이 여액을 묽은 염산으로 산성화시키고, 진공중에서 농축시킨다음, 잔사를 무수에탄올로 연마한다. 이 연마물을 목탄으로 정화시키고 나서 진공중에서 증발시켜 건조시킨다. 4-(2-아미노에틸)-7-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일옥시)-2(3H)-인돌론의 염산염을 50

, 적합한 압력에서 탄소상의 10

팔라듐을 가질 무게로 50중량

를 사용하여 빙초산 200cc중에서 20시간 동안 직접적으로 수소화 반응시킨다. 따뜻한 반응 혼합물을 여과시킨다. 이 촉매를 뜨거운 아세트산으로 충분히 세척한다. 이 여액을 진공중에서 농축시킨후에 이 잔사를 묽은 염산으로 수회 스트리핑시키고 에탄올로 결정화시키면 4-(2-아미노에틸)-2(3H)-인돌론 염산염이 생성된다.

[실시예 4]

실시예 3에서와 같이 제조된 4-(2-아미노에틸)-2(3H)-인돌론 염산염 0.5g, 이소부틸알데히드 2.2g. 목탄상의 5

팔라듐 0.3g과 빙초산 75㎖의 혼합물을 적합한 수소압에서 5시간 동안 수소화시킨다. 이 촉매를 여과시켜 분기시키고, 아세트산으로 세척한다. 이 결합된 모액-세척제를 진공에서 증발시키면 잔사가 수득되며, 이 잔사를 차가운 메탄올중에 용해시키고, 메탄올성 브롬화수소로 처리하고, 농축·냉각시키떤 4-(2-디-이 소부틸 아미노-에틸)-2(3H)-인돌론 브롬화수소산염이 생성된다.

[실시예 5]

4-(2-아미노에틸)-2(3H)-인돌론 0.9g, 4-벤질옥시페닐-아세트알데히드 0.23g, 목탄상의 10

팔라듐 0.25g과 에탄올 100㎖의 혼합물을 수소가 완전히 흡착될때가지 50°, 50p,s,i에서 수소화시킨다. 여과시킨 후에, 모액을 증발시키면 잔사로서 4-[2-(4-하이드록시펜에틸-이미노)-에틸]-2(3H)-인돌론이 생성된다. 알콜중의 이러한 염기를 과량의 메탄설폰산으로 처리하면 메탄설폰산염이 생성된다.

이 반응을 4-

-프로필아미노-에틸-7-하이드록시--2(3H)-인돌론과 부틸알데히드를 사용하여 반복시키면 4-

-부틸-

-프로필아미노-에틸-7-하이드록시-2(3H)- 인돌론 염산염이 생성된다.

[실시예 6]

실시예 1에서 4-(2-디-

-프로필아미노페틸)-7-하이드록시-2(3H)-인돌론 브롬화수소산염 대신에 4-(3-디메틸아미노프로필)-7-하이드록시-2(3H)-인돌론-브롬화수소산염(미합중국 특허 번호 제4,314,944호) 2.2g을 치환시키면, 4-(3- 디-메틸아미노프로필)-7-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일옥시)-2(3H)-인돌론 염산염 및 진술한 바와 같은 에탄디설포네이트염은 물론 4-(3-디메틸아미노-프로필)-2(3H)-인돌론염기 생성된다.

4-

-프로필아미노에틸-7-하이드록시-2(3H)-인돌론 브롬화수소산염을 치환하면, 4-

-프로필아미노에틸-2(3H)-인돌론-염산염이 생성된다.

4-디메틸아미노프로필-7-하이드록시-2(3H)-인돌론 브롬화수소산염을 치환하면, 4-디메틸아미노프로필-2(3H)-인돌론 염산염이 생성된다.

[실시예 7]

7-아미노에틸-2(3H)-인돌론(10g)을 아세토니트릴중에서 수시간 동안 가볍게 가열시켜 알릴브로마이드 2몰 당량 및 트리에틸아민 4당량과 반응시킨다. 이 반응 혼합물을 증발시킨다. 이 잔사를 물중에 현탁시킨다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 세척하고, 건조시킨다음, 증발시키면 4-디-알릴아미노-에틸-2(3H)-인돌론이 생성된다. 이 물질(1g)을 에테르-에탄올중에 용해시키고, 메탄설폰산으로 처리하면 메탄설폰산염이 산출된다. 벤질브로마이드를 사용하면 4-디벤질아미노에틸-2(3H)-인돌론이 생성된다.

[실시예 8]

무수 테트라하이드로푸란(10cc)를 질소하에 20

에서 핵산중의 2.4M

-부틸리늄 2.0cc(4.8밀리몰)로 처리하고, 이어서 4-디-

-프로필아미노에틸-7-메톡시-2(3H)-인돌론 염산염 0.49g(1.5밀리몰)과 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.349g(3밀리몰)로 처리한다. 기체발생과 염의 해리가 관찰된다.

이 반응 혼합물을 건조한 얼음-프로판을 욕중에서 냉각시키고 요오도메탄 1.5밀리몰로 1회 처리한다. 냉욕하에 10분 동안 교반시킨 후 냉욕을 제거하고 2시간 동안 계속 교반시킨다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 20cc로 급냉시키고 에틸에테르로 희늑시킨다. 유기층을 분리시킨다. 잔류물질을 다시 두번 추출한다. 합한 건조 추출물을 진공중에서 농축시키고, 에틸에테르와 4염화탄소로 스트리핑시킨다.

이 고체물질을 분석하먼 10

출발물질과 디 3-메틸화된 생성물과 모노 3-메틸화된 생성물의 50 : 50 혼합물과의 혼합물임이 입증된다. 이 혼합물을 재알킬화시키면 3,3-디메틸-4-디-

-프로필아미노에틸-7-메톡시-2(3H)-인돌론 169

이 생성된다.

이 물질을 3브롬화붕소를 사응하여 가수분해 시킨후, 전술한 바와 같은 조생성물의 형태로 탈하이드록실화시키면 3, 3-디메틸-4-디-

-프로필아미노에틸-2(3H)-인돌론 염산염이 생성된다.

탄소-알킬화 반응공정은 -70

에서 같은 량을 사용하지만, 메틸요오다이드 0.61cc(9.8밀리몰)을 사용하여 반복한다. 이 혼합물을 -25'로 가온하고, 1시간 동안 그 온도를 유지시키고, 이어서 실온에서 3시간 동안 유지시킨다. 위에서 설명한 바와 같이 처리하면, 4-디-

-프로필-아미노에틸-7-메톡시-3-메틸-2(3H)-인돌론이 회수된다. 이것을 3브롬화붕소로 처리하고 나서 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸로 처리하면 4-디-트-프로필-아미노에틸-3-메틸-2(3H)-인돌론 염산염이 생성된다.

[실시예 9]

3-니트로-2-메틸-페닐아세트산 20.0g(0.102몰)을 메틸렌클로라이드 250cc와 혼합시키고, 여기에 티오닐클로라이드(34.99g, 0.294몰)의 메틸렌클로라이드(10대 1)중의 용액을 가한다. 이 혼합물을 2시간반 동안 환류시키면 출발물질이 적외선 분석으로 더이상 검출되지 않는다.

이 용액을 진공중에서 농축시키면 오일이 생성된다. 톨루엔을 가하고 혼합물을 재농축시키면 오일이 생성된다. 이것을 톨루엔 150cc중에 용해시킨다.

2ℓ의 비이커중에 물 400cc, 톨루엔 200cc, 탄산칼륨 35.35g(0.256몰) 및 N-

-프로필-N-4-메톡시펜에틸아민 23.54g(0.102몰)을 투입한다. 이 용액을 교반시킨다. 이러한 아민은 4-메톡시펜에틸아민을 프로피오닐클로라이드를 사용하여 N-아실화시키고, 이어서 생성되는 아미드를 수소화붕소 환원시킴으로써 제조한다.

산플로라이드의 톨루엔 용액을 적가한다. 이 혼합물을 격렬하게 교반시킨다. 주말에 걸쳐 계속 교반시킨다.

톨루엔층을 분리시키고, 수성 혼합물을 톨루엔으로 추출한다. 합한 톨루엔층을 황산마그네슘위에서 건조시키고 여과시킨다. TLC(실리카겔 지이 에프 ·판(GF plates) ; 클로로포름/메탄올) : rf-0.70-0.80, 0.45, 0.00-0.50에서 흔적량 ; 마지막 유분은 닌하이드린에 대해서 양의 수이다.

이 용액을 농축시키면, 오일상 N-4-메톡시펜에틸-N-

-프로필-2-메틸-3-니트로페닐-아세트아미드 39.06g이 생성된다.

기체 그로마토그라피 분석을 하면 순도가 97

로 나타난다. 단하나의 불순물이 나타난다.

NMR로 톨루엔이 흔적량 있음을 알 수 있다. 이 오일을 높은 진공하에 주위온도에서 방치하면 94.7

의 아미드 35.76g, 96.6밀리몰이 산출된다.

아세트아미드(35.75g, 96.6밀리몰)을 테트라하이드로푸란 257cc중에 용해시키고 교반시킨다. 이 용액에 테트라하이드로푸란중의 보란(0.193몰)을 가한다. 이 첨가는 적가방법으로, 눈에 띄는 발열이 없이 이뤄진다. 이 반응 혼합물을 교반시킨다.

분취량을 제거시키고, 메탄올(기체생성)로 희석시킨 다음에 끓여서 부피를 작게한다. TLC(클로로포름/메탄올) : 출발물질 rf=0.80-0.90 ; 0.77에서 흔적량 ; 반응 혼합물 rf=0.40-0.50, 0.90에서는 보다 소량, GLC는 출발물질이 존재하지 않는것을 나타낸다.

그리고 나서 용매의 대부분을 진공중에서 제거하고, 플라스크를 빙욕으로 냉각시킨다. 메탄올을 약 500cc 가하고, 반응 혼합물을 작은 부피로 감소시킨다. 남은 오일을 에테르로 희석시키면 흐린 용액으로 된다. 에 용액을 여과시킨다음, 이 에테르 용액을 염화수소 기체로 포화시키면 결정체가 생셍되며, 그후 이를 오일화 시킨다.

이 오일화된 물질을 에탄올로 용해시킨다.

오일을 5

탄산나트륨 및 에테르와 혼합시킨다. 천천히 용해되고, 어떤 불용성 물질에 존재한다. 이 에테르성 용액을 건조시키고(전체부피 : 400cc) 농축시키면 오일 31.5g이 수득된다.

이 오일을 증류시킨다. 이 물질이 200°/1.5mm에서 18.74g의 호박색의 오일로써 증류된다.

그리고나서 증류를 다시 시작한다. 추가로 9.7g의 짙은 호박색의 오일이 얻어진다.

첫번째 유분에 대한 TLC(클로로포름/메탄올=9 : 1) : rf=7.65-0.80이고, 닌하이드린에 대해서 양의 수, 이 유분은 이동된다 : 유분 1은 18.4g이고, 유분 2는 8.96g이다. 유분 1과 유분 2의 총 수득량은 N-

-프로필-N-4-메톡시페닐에틸-3-니트로-2-메틸펜에틸아민 27.3g(79.5

)이다.

50cc 3구 플라스크를 건조시키고, 건조된 질소로 씻어낸다. 여기에 에테르 약 10cc와 1칼륨금속을 큰 조각으로 1.1g(28밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 교반시킨다.

이 혼합물에 무수에탄올을 8.3cc와 에테르 6.7cc의 혼합물을 가한다. 이 첨가 반응은 발열을 수반한다. 2시간반 후에, 이 용액이 극도로 끈적끈적하기 때문에 에테르를 추가로 가한다. 20분간 교반시키고, 이어서 에테르를 가하면 칼륨금속이 전혀 존재하지 않게 된다.

디에틸옥살레이트(3.8cc, 20밀리몰)을 한번에 가한다. 이 혼합물은 약간 더 진한 황색으로 된다. 이 용액을 약 15분간 교반시킨다.

아민(10.0g, 28밀리몰)을 소량의 에테르에 용해시키고 나서 조금씩 가한다. 이 혼합물은 현저한 자줏빛으로 바뀐다. 이 용액을 37분간 교반시킨 후, 마개를 딥고 밤새방치한다.

약 10cc의 물 및 10cc의 에테르를 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 물(300cc)로 희석시키고 에테르로 추출한다. 이 추출물을 소금물로 세척한다. 소금물 용액를 수성층에 가한다. 이것으로 말미암아 진한 오일이 수용액으로부터 분리된다. 용액의 pH는 약 8이다. 오일이 가수분해되지 않은 에스테르를 함유하는 경우에, 이 혼합물(물+오일)을 12

수산화나트륨용액 75cc로 희석시키고, 한시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 에테츠로 추출시키고나서 10

염산으로 산성화시킨다. 오일/고무질이 형성되면, 이를 클로로포름으로 추출한다. 이 추출물을 소금물로 세척시킨다음 건조시킨다. 이 추출물을 여과시킨다. TLC(에틸 아세테이트/메탄올/암모니아, 75 : 23 : 2) ; rf=대부분 0.55-0.60, 그밖에 0.80, 0.40, 0.35, 0.00에서 흔적량 ; 기준물질을 재결정화시킬, rf=0.55-0.60.

진공중에 농축시키면 기포가 심하게 발생하므로, 처음엔 이 용액을 질소의 흐름하에서 가열하여 농축시킨다. 진공중에서 마지막으로 농축시키면 누르스름한 색깔의 기포가 발생한다. 이 기포를 에테르로 처리하고 여과시키면 누르스름한 분말 5.5g이 생성된다. 에틸아세테이트로 소량을 처리하면 융점 174°(d.)인 결정물질이 생성된다.

5.5g의 분말과 5.25g의 분말(이것은 다른 제조방법으로부터 수득한 것임)을 합하고, 끓는 에틸아세테이트(300cc)로 처리한다. 약간의 거므스름한 고무상 물질이 생기는데, 이 물질은 다루기 어려운 물질로 남는다. 이 용액을 따라내어 100cc로 농축시킨다음, 냉각시키면 고체의 침전물이 생성되며, 이 침전물을 여과시킨 후 차가운 에틸아세테이트로 세척한다. 흡인여과시키면 이 결정의 색깔이 점점 짙어져서 연황갈색에서 갈색으로 한다. 이 물질은 또한 끈끈하게된다. 이 물질은 메틸렌클로라이드로 처리하고 여과시킨다.

이 용액을 농축시켜 150cc로 되게한다. 소량을 에테르로 희석시키면 연한 색의 결정이 생성된다. 고무상 물질이 대규모로 생성된다. 이 소량의 결정체를 24

하에 진공중에서 1시간 동안 가열한다.

이 고무질의 물질을 에테르로 처리하면, 약간 진한 고체입자와 함께 연 갈색의 결정이 생성된다. 이 분말(8.73g)을 공기 건조시키면 3.32g의 분말이 수득된다. 이 물질을 치환된 피루브산의 염산염으로서 분리시킨다. 이 피루브산(5.0g, 10.7밀리몰)을 새롭게 제조된 27

수산화나트륨 50cc중에서 교반시킨다. 이 용액을 빙욕으로 10

로 냉각시킨다. 과산화수소(30

용액 3.03cc, 27밀리몰)을 첨가시키면 발열 반응이 일어나서 18

로 된다. 이 온도를 천천히 냉각시켜 4

로 되게한다.

이 혼합물을 교반시킨다. 30분후에 추가로 30

과산화물 1.0cc를 가한다(9밀리몰). 추가로 30분간 교반시킨 후에 이 혼합물을 진한 염산으로 산성화시키면 처음엔 결정체가 산출되었다가, 이것이 고무상의 물질로 된다. 이 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출시킨다. 이 추출물을 소금물로 세척시키고, 건조시킨 다음에 여과시킨다. 이 응액을 농축시키면 기포(4.9g)가 산출되는데, 이것을 다른 제조방법으로부터 얻은 3.2g과 합한다. 이 합한 유분을 에테르 슬러리로 여과시킨다. 그리고나서, 이 물질을 묽은 수산화나트륨에 용해시키고, 여과시킨 후, 에멀젼을 형성하는 경향이 있는 메틸렌클로라이드 클로로포름으로 추출한다. 유제를 붕괴시키고 메틸렌클로라이드-클로로포름층을 분리시키고 건조시킨다. TLC는 단한가지 성분-목적하는 페닐아세트산을 지시한다. 이 용액을 여과시키고나서, 이 여액을 농축시키면 기포(4.4g)가 생성된다.

아세트산 화합물(9.9밀리몰, 4.15g)을 목탄상의 5

팔라듐 500

과 혼합시키고, 에탄올 250cc로 희석시킨다. 이 용액에 12N염산 1.0cc(12밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 파르수소화장치 위에서 적합한 압력, 수소 존재하에서 흔들어서 섞는다.

부분적으로 환원된 물질을 분리시키고, 염산으로 산성화된 에탄올중의 새로운 5

팔라듐 촉매로서 추가로 환원시킬 필요가 있으므로, 접촉 환원반응은 완만하게 진행시킨다. 최후로, 이 반응 혼합물을 가열해서 50

로 되게하고 적합한 수소압하에서 수시간동안 흔들어서 섞는다. 박층 크로마토그라피 분석(클로로포름/메탄올을 4 : 1로 사용한 실리카겔 GF)은 두가지 생성물의 혼합물이 형성되는 것을 지시한다. 이들은 용출제로서 클로로포름/메탄올을 95 : 5로 사용하여 실리카겔 60메쉬 150g상에서 크로마토그라피로서 분리시킨다. 목적하는 생성물은 8-41유분(각각 20cc)로 용출되고, 합한 용액을 농축시키면 1.0g이 생성된다. 유사한 시스템을 사용하고 클로로포름(100

)로 용출시켜 42-67유분(2.5g)을 재크로마토그라피시키면 합한 유분 47-101(각각 10cc)로부터 0.88g이 생성된다. 이 두가지 물질을 합하고 아세토니트릴로 재결정시키면 4-(N-

-프로필-N-4-메톡시펜에틸-아미노에틸)-2(3H)-인돌론 0.99g(융점 156-158

)이 수득된다.

이 인돌론(2.0g, 2.57밀리몰)을 48

브롬화수소산 20cc와 혼합시킨다. 환류하에 3시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 메탄올의 도움으로 큰 플라스크로 옮기고, 진공중에서 농축시키면 오일이 수득된다.

아세톤으로 4회 연마시키고 진공중에서 농축시키면 누르스름한 기포, 4-[N--프로필-N-(4-하이드록시-펜에틸)-2-아미노에틸]-2(3H)-인돌론 브롬화수소산염(1.2g)이 얻어진다. TLC 실리카겔 GF/(클로로포름/메탄올, 4 : 1).출발물질 rf=0.65 ; 반응 생성물의 rf=0.55 : 융점이 175°(d.)이상인 재결정된 산출물 0.95g.

염기는 에테르/클로로포름/수성 탄산나트륨중에서 500

의 생성물을 흔들어 섞고, 유기층으로부터 분리시키면 형성된다. 이를 에테르-클로로포름중에서 각 산의 과량과 반응시켜 메탄설폰산과 염산염으로 전환시킨다.

[실시예 10]

4-(2-디-

-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론 염산염(125

)을 유당 200

과 마그네슘 스테아레이트 2

과 혼합시키고, 경질 젤라틴캡슐에 채우고 나서 협심증 또는 고혈압증환자에게 하루에 1번 내지 3번 투여한다.

Claims

다음 일반식(II)의 화합물을 환원 조건하에서 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서 R은 각각 수소, C_1-6저급알킬, 벤질, 알릴, 펜에틸 또는 4-하이드록시펜에틸이고, R¹, R²및 R³는 각각 수소 또는 C_1-4저급알킬이며, n은 1 내지 3이다.
제1항에 있어서, 4-(2-디-
-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 4-(
-프로필-4-하이드록시펜에틸아미노에틸)-2(3H)-인돌론 또는 이의 산부가 염을 제조하는 방법.
다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산부가염.

상기 식에서 R은 각각 수소, C_1-6저급알킬, 벤질, 알릴, 펜에틸 또는 4-하이드록시펜에틸이고 ; R¹, R²및 R³는 각각 수소 또는 C_1-4저급알킬이며 ; n은 1 내지 3이다.
제4항에 있어서, 4-(2-디-
-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론인 화합물.
제4항에 있어서, 4-(2-디-
-프로필아미노에틸)-2(3H)-인돌론염산염인 화합물.
일반식(III)의 화합물을 산결합제의 존재하에서 반응성 5-할로-1-페닐-1H-테트라졸과 반응시켜 7-(1-페닐-1H-테트라졸릴-5-일옥시)인돌론을 생성시킨 후, 생성된 인돌론을 수소화 반응 조건하에서 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서 R은 각각 수소, C_1-6저급알킬, 벤질, 알릴, 펜에틸 또는 4-하이드록시펜에틸이고, 단 일반식(III)의 화합물에서 R은 수소가 아니어야하며, R¹, R²및 R³은 각각 수소 또는 C_1-4저급알킬이고, n은 1 내지 3이다.
제7항에 있어서, 4-(2-아미노에틸)-2(3H)-인돌론 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 폐환된 생성물을 알킬화시키는 방법.
제1항 또는 제9항에 있어서, 본 분야에 공지된 방법에 의하여 보호그룹을 제거하는 방법.