JPS60109567A - ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体 - Google Patents
ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体Info
- Publication number
- JPS60109567A JPS60109567A JP59223092A JP22309284A JPS60109567A JP S60109567 A JPS60109567 A JP S60109567A JP 59223092 A JP59223092 A JP 59223092A JP 22309284 A JP22309284 A JP 22309284A JP S60109567 A JPS60109567 A JP S60109567A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- compound
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
以下全白
本発明は、下記式（１）；
〔上式中、
Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシを表わし、Ｒ５は、水素、アル
キル部分９１〜４個の炭素原Ｒ４は、１〜５個の炭素原
子を有するアルキル、フェニル、置換フェニル、または
−ＮＨ−フェニルであり１ Ｘは、酸素またはイオウである）、 Ｒは、ヒドロキシル、ノーロダン、または−〇−Ｃ−Ｒ
’１ 基であり、 ′ Ｒ８は、ノ・口ｒン、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、または−〇−Ｃ−Ｒ基であシ、１ （式中、 Ｘは、前記定義と同じ意味を有し、そしてＲ９は Ｒ４
から独立してＲ４の定義と同じ意味を有することができ
るか、または−ＮＨ（Ｃ１〜４−アルキル）基もしくは
Ｃ３〜６−シクロアルキル基である〕で表わされる新規
なビス（置換メチル）−メチル−イソキノリン誘導体お
よびその塩に関する。
原子を有するアルコキシを表わし、Ｒ５は、水素、アル
キル部分９１〜４個の炭素原Ｒ４は、１〜５個の炭素原
子を有するアルキル、フェニル、置換フェニル、または
−ＮＨ−フェニルであり１ Ｘは、酸素またはイオウである）、 Ｒは、ヒドロキシル、ノーロダン、または−〇−Ｃ−Ｒ
’１ 基であり、 ′ Ｒ８は、ノ・口ｒン、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、または−〇−Ｃ−Ｒ基であシ、１ （式中、 Ｘは、前記定義と同じ意味を有し、そしてＲ９は Ｒ４
から独立してＲ４の定義と同じ意味を有することができ
るか、または−ＮＨ（Ｃ１〜４−アルキル）基もしくは
Ｃ３〜６−シクロアルキル基である〕で表わされる新規
なビス（置換メチル）−メチル−イソキノリン誘導体お
よびその塩に関する。
本発明の別の見地に従って、式（１）の化合物およびそ
の塩の製造方法を提供する。
の塩の製造方法を提供する。
式中、Ｉｔ７およびＲ８がおのおのノ・ロダンを表わし
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである、式（
１）の化合物を、下記式（■）： 〔上式中、Ｒ，ＲおよびＲ３は前記定義のものである〕
の対応する化合物をノ蔦ログン化することによって調製
することができる（工程ａｔ）。所望ならば、得られた
化合物を、自体公知の方法によって Ｒ８の位置でアル
コキシル化してもよい０式中、Ｒ７およびＲ８が、おの
おの、式中のＸおよびＲ９が前記定義のものである一〇
−Ｃ−Ｒ”ｒ表わ１ し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである、式
（１）の化合物を、本発明に従って、式中のＲ１Ｒ２お
よびＲ３が前記定義のものである式（Ｉｔ）の化合物全
一 ０− Ｃ−Ｒ９アシル基を導入するに適した１ アシル化剤と反応させることによって調製する（工程Ｉ
Ｌ２ ）。
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである、式（
１）の化合物を、下記式（■）： 〔上式中、Ｒ，ＲおよびＲ３は前記定義のものである〕
の対応する化合物をノ蔦ログン化することによって調製
することができる（工程ａｔ）。所望ならば、得られた
化合物を、自体公知の方法によって Ｒ８の位置でアル
コキシル化してもよい０式中、Ｒ７およびＲ８が、おの
おの、式中のＸおよびＲ９が前記定義のものである一〇
−Ｃ−Ｒ”ｒ表わ１ し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである、式
（１）の化合物を、本発明に従って、式中のＲ１Ｒ２お
よびＲ３が前記定義のものである式（Ｉｔ）の化合物全
一 ０− Ｃ−Ｒ９アシル基を導入するに適した１ アシル化剤と反応させることによって調製する（工程Ｉ
Ｌ２ ）。
別の工程に従い、触媒量の酸の存在下に、Ｎ→０アシル
マイグレーションにより、下記式（■）：ＯＨＯＨ のＮ−を換ビス（ヒドロキシルメチル）−メチル−誘導
体を対応するＯ−アシル誘導体（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およ
びＸは前記定義のもの）に転換すること、および、所望
ならば、得られた下記式（［Ｖ）１ の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸは前記定義のもの
）またはその酸付加塩をハロ）ｆ７化すること、および
、所望ならば、得られた下記式（■）：１ の化合物（ａ、ＲｌＲおよびＸは前記定義のものであり
、Ｈａｌけハロゲンである）ふらアシル基もしくはチオ
アシル基を分離すること、または、所望ならば、アルカ
リ性媒体中で、Ｏ−＋Ｎアシルマイグレーションによシ
、得られた式（Ｖ）の化合物を、式中のＲが一〇−Ｃ−
Ｒ基を表わす（Ｒお１ よびＸは前記定義のもの）対応する式（１）の化合物に
転換することによって、式（１）の化合物を調製する〇 所望ならば、式（１）の化合物中の置換基Ｒおよび／ま
たはＲおよび／またはＲおよび／またはＲ７および／ま
たけＲ８を、自体公知の方法によって、それぞれの置換
基につψて定義内の他の基に転換することができる。ま
たは、式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に転換すること
ができる。
マイグレーションにより、下記式（■）：ＯＨＯＨ のＮ−を換ビス（ヒドロキシルメチル）−メチル−誘導
体を対応するＯ−アシル誘導体（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およ
びＸは前記定義のもの）に転換すること、および、所望
ならば、得られた下記式（［Ｖ）１ の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸは前記定義のもの
）またはその酸付加塩をハロ）ｆ７化すること、および
、所望ならば、得られた下記式（■）：１ の化合物（ａ、ＲｌＲおよびＸは前記定義のものであり
、Ｈａｌけハロゲンである）ふらアシル基もしくはチオ
アシル基を分離すること、または、所望ならば、アルカ
リ性媒体中で、Ｏ−＋Ｎアシルマイグレーションによシ
、得られた式（Ｖ）の化合物を、式中のＲが一〇−Ｃ−
Ｒ基を表わす（Ｒお１ よびＸは前記定義のもの）対応する式（１）の化合物に
転換することによって、式（１）の化合物を調製する〇 所望ならば、式（１）の化合物中の置換基Ｒおよび／ま
たはＲおよび／またはＲおよび／またはＲ７および／ま
たけＲ８を、自体公知の方法によって、それぞれの置換
基につψて定義内の他の基に転換することができる。ま
たは、式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に転換すること
ができる。
式（１）の化合物は、生物学的に活性であって、免疫抑
制性、抗うつ性、鎮痛性、解熱性、抗低酸素性（ａｎｔ
ｉｈｙｐｏｘｉａｌ ）または胃酸分あ抑制性活性を示
す。式（１）の化合物は、さらに、生物学的に活性な２
Ｈ−アゼト（２，１−８）−インキノリン誘導体の製造
における有用な中間体であり、このことは、我々の係属
中のハンガリー特許第３６５５／８３号明細書中に開示
されている。後者の化合物は、例えば、式中のＲおよび
凡の最低１つがハロゲンを表わす式（１）の化合物、ま
たはその塩の閉環によって調製することができる。
制性、抗うつ性、鎮痛性、解熱性、抗低酸素性（ａｎｔ
ｉｈｙｐｏｘｉａｌ ）または胃酸分あ抑制性活性を示
す。式（１）の化合物は、さらに、生物学的に活性な２
Ｈ−アゼト（２，１−８）−インキノリン誘導体の製造
における有用な中間体であり、このことは、我々の係属
中のハンガリー特許第３６５５／８３号明細書中に開示
されている。後者の化合物は、例えば、式中のＲおよび
凡の最低１つがハロゲンを表わす式（１）の化合物、ま
たはその塩の閉環によって調製することができる。
従来の技術
Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、１０２．９１５（１９６９年）に従
って、ホルムアルデヒドを用いて１−メチル−イソキノ
リン−１））ら１−〔ビス（ヒドロキシ−メチル）−メ
チル〕−イソキノリンを調製した。この化合物は、４０
時間の煮沸の後、６０係の収率で得られた。この論文中
で試験された、得られた化合物の唯一の反応は、酸化白
金触媒の存在下でのこの化合物の水素化であり、それに
よって対応する５、６，７．８−テトラヒドロイソキノ
リンを３０係の収率で得た。これらの化合物のＮ−およ
び／または〇−置換誘導体は調製されず、また、これら
の化合物またはその誘導体が医薬的に活性であろうとい
う開示も示唆もされなかった。
って、ホルムアルデヒドを用いて１−メチル−イソキノ
リン−１））ら１−〔ビス（ヒドロキシ−メチル）−メ
チル〕−イソキノリンを調製した。この化合物は、４０
時間の煮沸の後、６０係の収率で得られた。この論文中
で試験された、得られた化合物の唯一の反応は、酸化白
金触媒の存在下でのこの化合物の水素化であり、それに
よって対応する５、６，７．８−テトラヒドロイソキノ
リンを３０係の収率で得た。これらの化合物のＮ−およ
び／または〇−置換誘導体は調製されず、また、これら
の化合物またはその誘導体が医薬的に活性であろうとい
う開示も示唆もされなかった。
発明の構成
上記式中 ａｌ 、Ｃ２およびＲ８の定義において、「
アルコキシ」なる語は、炭素原子数に対して与えられた
限定に依存して、直鎖または枝分れ鎖のアルコキシ基、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−もしくはイソプ
ロポキシ基、ｎ−１ｌＩｅＣ・−もしくはｔｅｒｔ、−
ブトキシ基、ｎ−もしくはイソペントキシ基、ｎ−もし
くはイソヘキシノｌ／コキシ基を指すように用いる。好
ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有して
おり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシである
。
アルコキシ」なる語は、炭素原子数に対して与えられた
限定に依存して、直鎖または枝分れ鎖のアルコキシ基、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−もしくはイソプ
ロポキシ基、ｎ−１ｌＩｅＣ・−もしくはｔｅｒｔ、−
ブトキシ基、ｎ−もしくはイソペントキシ基、ｎ−もし
くはイソヘキシノｌ／コキシ基を指すように用いる。好
ましいアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有して
おり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシである
。
「アルキル」なる語は、それ自体でまたは他の基の一部
として、炭素原子数に対する限定を考慮して、直鎖また
は枝分れ鎖のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基
、ｎ−グロビル基、イソブチル基、ｎ−グチル基、イソ
ブチル基、１ｌｅｅ、−ブチル基、ｔｅｒＬ−ブチル基
、ｎ−ペンチル基、イン（メチル基、ｎ−ヘキシル基お
よびイソヘキシル基を指すように用いる。
として、炭素原子数に対する限定を考慮して、直鎖また
は枝分れ鎖のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基
、ｎ−グロビル基、イソブチル基、ｎ−グチル基、イソ
ブチル基、１ｌｅｅ、−ブチル基、ｔｅｒＬ−ブチル基
、ｎ−ペンチル基、イン（メチル基、ｎ−ヘキシル基お
よびイソヘキシル基を指すように用いる。
Ｒ３の定義において「アルキル部分中に１〜４個の炭素
原子を含有するアラルキル」なる語は、好ましくはＣ１
〜４−アルキル−フェニル基を表わし、さらに好ましく
はベンジルを表わす。
原子を含有するアラルキル」なる語は、好ましくはＣ１
〜４−アルキル−フェニル基を表わし、さらに好ましく
はベンジルを表わす。
Ｒ４およびＲ９の定義において、「フェニル」は、１個
もしくはそれ以上の置換基、好ましくは、）・ログン、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシおよびニトロからなる群より選
ばれる１個もしくはそれ以上の置換基によって置換され
ていてもよい。「ハロダン」なる語は、すべてのハロケ
９ン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を、好ましくけ塩素、臭素およびヨウ素を、さらに好ま
しくけ塩素を含むように用いる。
もしくはそれ以上の置換基、好ましくは、）・ログン、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシおよびニトロからなる群より選
ばれる１個もしくはそれ以上の置換基によって置換され
ていてもよい。「ハロダン」なる語は、すべてのハロケ
９ン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を、好ましくけ塩素、臭素およびヨウ素を、さらに好ま
しくけ塩素を含むように用いる。
Ｘは、好ましくは酸素を表わす。
式中、Ｒがヒドロキシルであり、Ｒが一〇−Ｃ−Ｒ９１
基である（他の置換基は前記定義のものである）、式（
１）の化合物は、とシわけ好ましい。
１）の化合物は、とシわけ好ましい。
本発明に従い、工程ａ １ ）およびＣ２）において出
発化合物として用いる、式（ＩＩ）のイソキノリン誘導
体は、新規な化合物であり、その製造は我々の係属中の
ハンガクー特許出願第３６５１／８３号および第３６５
２／８３号明細書に開示されている。式中のＲが水素原
子を表わす式（［）の化合物は、アルカリ性媒体中で、
対応する１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘
導体または対応する１−（β−ヒドロキシエチル）−３
、４−ジヒドロイソキノリン誘導体を、ホルムアルデヒ
ドまたはその水和物もしくは三量体誘導体と反応させ、
次いで得られた生成物を水素化することによって調製す
ることができる。式中のＲ３が水素以外である前記化合
物は、所望のＲ基の導入、例えば、アルキル化、アラル
キル化、アシル化等に適した反応体によってＮ−非置換
化合物から調製することができる。式（■）の出発化合
物の調製に用いられる１−メチル−および１−（β−ヒ
ドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導
体は、当業界で公知であシ、例えば、アシル化および通
常のインキノリン項化反応、例えば、ビシュラーーナピ
エラルスキー合成によって、ホモペラトリルアミンまた
は対応するフェニルエチルアミン誘導体から調製するこ
とができる。
発化合物として用いる、式（ＩＩ）のイソキノリン誘導
体は、新規な化合物であり、その製造は我々の係属中の
ハンガクー特許出願第３６５１／８３号および第３６５
２／８３号明細書に開示されている。式中のＲが水素原
子を表わす式（［）の化合物は、アルカリ性媒体中で、
対応する１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘
導体または対応する１−（β−ヒドロキシエチル）−３
、４−ジヒドロイソキノリン誘導体を、ホルムアルデヒ
ドまたはその水和物もしくは三量体誘導体と反応させ、
次いで得られた生成物を水素化することによって調製す
ることができる。式中のＲ３が水素以外である前記化合
物は、所望のＲ基の導入、例えば、アルキル化、アラル
キル化、アシル化等に適した反応体によってＮ−非置換
化合物から調製することができる。式（■）の出発化合
物の調製に用いられる１−メチル−および１−（β−ヒ
ドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導
体は、当業界で公知であシ、例えば、アシル化および通
常のインキノリン項化反応、例えば、ビシュラーーナピ
エラルスキー合成によって、ホモペラトリルアミンまた
は対応するフェニルエチルアミン誘導体から調製するこ
とができる。
式（＋ｎ５のＮ−ｆｔ置換ビスヒドロキシメチル）−メ
チルイソキノリン誘導体（工程ｂ））は、式（ｎ）の化
合物の組であり、対応するＮ−非置換化合物から出発し
て、後者の化合物の調製に用いられる方法に従って調製
することができる。
チルイソキノリン誘導体（工程ｂ））は、式（ｎ）の化
合物の組であり、対応するＮ−非置換化合物から出発し
て、後者の化合物の調製に用いられる方法に従って調製
することができる。
工程！Ｌ１）に従って、式中のＲおよび凡 の双方がハ
ロダンを表わす式（１）の化合物を、式（ｎ）のビス（
ヒドロキシメチル）−メチルイソキノリン誘導体（Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３は前記定義のもの）をハロダン化する
ことによって調製する。この７１０ｒン化は、通常のハ
ロダン化の条件下で、任意の通常のハロダン化剤を用い
て実施することができる。塩素化は、塩素ガスを用いて
実施することができるが、この反応は、例えば、塩化チ
オニル（二塩化スルフィニル）ｔ−７１０ダン化剤とし
て用いる場合に制御しやすい。同様に、臭素化は、元素
状臭素を用いて実施することができるが、よシ好ましく
は、臭素化剤として、例えば、三臭化リンを用いる。反
応条件は、用いる具体的な反応体に依存して選択する◎ 工程ａ ２ ）に従りて、式中のＲおよびＲ８の双方が
一〇−Ｃ−Ｒ基を表わす式（１）の化合物は、式Ｉ （ｎ）の対応する化合物を、前記式のアシル基を導入す
るに適した反応体と反応させることによって調製する。
ロダンを表わす式（１）の化合物を、式（ｎ）のビス（
ヒドロキシメチル）−メチルイソキノリン誘導体（Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３は前記定義のもの）をハロダン化する
ことによって調製する。この７１０ｒン化は、通常のハ
ロダン化の条件下で、任意の通常のハロダン化剤を用い
て実施することができる。塩素化は、塩素ガスを用いて
実施することができるが、この反応は、例えば、塩化チ
オニル（二塩化スルフィニル）ｔ−７１０ダン化剤とし
て用いる場合に制御しやすい。同様に、臭素化は、元素
状臭素を用いて実施することができるが、よシ好ましく
は、臭素化剤として、例えば、三臭化リンを用いる。反
応条件は、用いる具体的な反応体に依存して選択する◎ 工程ａ ２ ）に従りて、式中のＲおよびＲ８の双方が
一〇−Ｃ−Ｒ基を表わす式（１）の化合物は、式Ｉ （ｎ）の対応する化合物を、前記式のアシル基を導入す
るに適した反応体と反応させることによって調製する。
Ｒの意味に依存して、アシル化は、酸ハロダン化物、酸
無水物、またＦｉＲが−Ｎ）Ｉ−Ｃ１〜４−アルキル基
もしくは−ＮＨＮツーニル基である場合には対応するイ
ンシアネートもしくはイソチオシアネートを用いて、ア
シル化反応に対する通常の反応条件下に実施することが
できる。
無水物、またＦｉＲが−Ｎ）Ｉ−Ｃ１〜４−アルキル基
もしくは−ＮＨＮツーニル基である場合には対応するイ
ンシアネートもしくはイソチオシアネートを用いて、ア
シル化反応に対する通常の反応条件下に実施することが
できる。
式（Ｉｌｌ）のＮ−置換ビス（ヒドロキシメチル）−メ
チル紡導体（Ｒ％Ｒ，ＲおよびＸは前記定義のもの）は
、酸触媒作用によるＮ−＋Ｏアシルマイグレーションに
よって対応するＯ−アシル誘導体に転換することができ
る。Ｎ −＋ Ｏアシルマイグレーションは、有機化学
の分野に公知の可逆の化学反応であり、アルカリ性条件
下では０→Ｎ方向に進む〔ジー、ペルナス（Ｇ、 Ｂｅ
ｒｎａｔｈ ） 、ケー。
チル紡導体（Ｒ％Ｒ，ＲおよびＸは前記定義のもの）は
、酸触媒作用によるＮ−＋Ｏアシルマイグレーションに
よって対応するＯ−アシル誘導体に転換することができ
る。Ｎ −＋ Ｏアシルマイグレーションは、有機化学
の分野に公知の可逆の化学反応であり、アルカリ性条件
下では０→Ｎ方向に進む〔ジー、ペルナス（Ｇ、 Ｂｅ
ｒｎａｔｈ ） 、ケー。
コバックス（Ｋ、 Ｋｏｖａｃｓ ） ＃クー。エル、
ラング（Ｋ、Ｌ、Ｌａｎｇ ）： Ａｃｔａ Ｃｈｌｍ
、Ｓｃｉ、Ｈｕｎｇ。
ラング（Ｋ、Ｌ、Ｌａｎｇ ）： Ａｃｔａ Ｃｈｌｍ
、Ｓｃｉ、Ｈｕｎｇ。
６５．３４７（１９７０年）〕。
所望ならば、式中のＲおよび／またはＲがアシルである
前記化合物から、例えば、酸処理によってアシル基を分
離して、各位置にヒドロキシル基を含有する化合物を得
ることができる。所望ならば、さらに、アシル基を他の
アシル基によって置換することもできる。
前記化合物から、例えば、酸処理によってアシル基を分
離して、各位置にヒドロキシル基を含有する化合物を得
ることができる。所望ならば、さらに、アシル基を他の
アシル基によって置換することもできる。
式（１）の化合物は、適当な酸を用いた反応によって、
その酸付加塩に転換することができる。
その酸付加塩に転換することができる。
塩形成は、例えば、不活性有機溶剤、例えば、Ｃ４〜６
脂肪族アルコール中で、前記溶剤中に式Ｃ１）の化合物
を溶解し、選ばれた酸または前記と同じ溶剤を用いて形
成したその酸の溶液を、全体が若干の酸性（ｐＨ５〜６
）になるまで最初の溶液に加えることによって実施する
ことができる。その後、この酸付加塩は、分離し、例え
ば、濾過によって反応混合物から取り出すことができる
。
脂肪族アルコール中で、前記溶剤中に式Ｃ１）の化合物
を溶解し、選ばれた酸または前記と同じ溶剤を用いて形
成したその酸の溶液を、全体が若干の酸性（ｐＨ５〜６
）になるまで最初の溶液に加えることによって実施する
ことができる。その後、この酸付加塩は、分離し、例え
ば、濾過によって反応混合物から取り出すことができる
。
所望ならば、式（１）の化合物またはその塩を、一層の
精製、例えば、再晶出に付すことができる。
精製、例えば、再晶出に付すことができる。
再晶出に用いる溶剤は、晶出される化合物の溶解度特性
および晶出特性に依存して選ばれる。
および晶出特性に依存して選ばれる。
式（１）の新規化合物およびその生理学的に許容される
塩は、治療上の目的に対して配合することができる。従
って、本発明は、活性成分として少なくとも１種の式（
１）の化合物またはその生理学的に許容される塩を、医
薬担体および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成
物にも関する。この目的に対する通常の担体でありかつ
非経口的または経腸的投与に適する担体ならびに他の添
加剤を用いてもよい。担体として、固体化合物または液
体化合物、例えば、水、ｒラチン、ラクトース、乳糖、
澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、タルク、植物油、例えば、落下牛油、オリーブ油
、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール、およびワ
セリン（登録商標）を用いることができる。前記化合物
を、通常の医薬配合物として、例えば、固体（球状およ
び角状の錠剤、糖剤、カプセル剤、例えば、硬ｒラチン
カプセル剤）の形で、または液体（注射可能な油性がで
きる。固体担体の量は、広い範囲内で変えることができ
るが、２５■〜１ｇの間の量が好ましい。この組成物は
、場合により、通常の医薬添加物、例えば、防腐剤、湿
潤剤、浸透圧調整のための塩、緩衝剤、香味物質および
芳香物質をも含有している。
塩は、治療上の目的に対して配合することができる。従
って、本発明は、活性成分として少なくとも１種の式（
１）の化合物またはその生理学的に許容される塩を、医
薬担体および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成
物にも関する。この目的に対する通常の担体でありかつ
非経口的または経腸的投与に適する担体ならびに他の添
加剤を用いてもよい。担体として、固体化合物または液
体化合物、例えば、水、ｒラチン、ラクトース、乳糖、
澱粉、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、タルク、植物油、例えば、落下牛油、オリーブ油
、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール、およびワ
セリン（登録商標）を用いることができる。前記化合物
を、通常の医薬配合物として、例えば、固体（球状およ
び角状の錠剤、糖剤、カプセル剤、例えば、硬ｒラチン
カプセル剤）の形で、または液体（注射可能な油性がで
きる。固体担体の量は、広い範囲内で変えることができ
るが、２５■〜１ｇの間の量が好ましい。この組成物は
、場合により、通常の医薬添加物、例えば、防腐剤、湿
潤剤、浸透圧調整のための塩、緩衝剤、香味物質および
芳香物質をも含有している。
本発明に係る組成物は、場合により、他の公知な活性成
分と共に式（１）の化合物を含有している。
分と共に式（１）の化合物を含有している。
単位投与量は投与経路に依存して選択される。医薬組成
物は、ふるい分け、混合、造粒、加圧または活性成分の
溶解を含む通常の方法によって調製する。次いで、得ら
れた配合物を、さらに通常の処理、例えば、滅菌に付す
。
物は、ふるい分け、混合、造粒、加圧または活性成分の
溶解を含む通常の方法によって調製する。次いで、得ら
れた配合物を、さらに通常の処理、例えば、滅菌に付す
。
薬理試験に対して、おのおの１８〜２２Ｉ！の重さの両
方の性のＣＦＬＰ（ＬＡＴＩ ）マウス、およびおのお
の１６０〜１８０Ｆの重さの雄の）ｔａｎ、 Ｗｉｓｔ
ａｒ（ＬＡＴＩ）ラットヲ用いた。試験物質を、経口的
に、試験方法 １、最大電気ショック（マウス） ショックを、角膜の電極を通して与えた（２０ｍＡ、
０．２ｍ５ｅｃ、 Ｈ４Ｆ ８ｃｈｏｃｋｇｅｒａｔ
ｔ３’ｐ−２０７）。
方の性のＣＦＬＰ（ＬＡＴＩ ）マウス、およびおのお
の１６０〜１８０Ｆの重さの雄の）ｔａｎ、 Ｗｉｓｔ
ａｒ（ＬＡＴＩ）ラットヲ用いた。試験物質を、経口的
に、試験方法 １、最大電気ショック（マウス） ショックを、角膜の電極を通して与えた（２０ｍＡ、
０．２ｍ５ｅｃ、 Ｈ４Ｆ ８ｃｈｏｃｋｇｅｒａｔ
ｔ３’ｐ−２０７）。
電気シヨ、り処理の結果として持続性の伸筋痙縮を示さ
ない動物を保護されたと考える〔スウィンヤード（５ｗ
１ｎｙａｒｄ ）等： Ｊｅ Ｐｈａｒｍａｅｏｌｌｌ
ＥｘｐａＴｈｅｒ、１０６．３１９（１９５２年）を参
照されたい〕。
ない動物を保護されたと考える〔スウィンヤード（５ｗ
１ｎｙａｒｄ ）等： Ｊｅ Ｐｈａｒｍａｅｏｌｌｌ
ＥｘｐａＴｈｅｒ、１０６．３１９（１９５２年）を参
照されたい〕。
２、 メトラゾール痙縮（マウス）
前処理の後、動物に、１２５１１１１９／ｋｇのペンチ
レンチトラゾールを皮下的に投与した。ａ）間代性の伸
筋痙縮、ｂ）持続性の伸筋痙縮を示さず、かつ試験に生
き残った動物を保護されたと考えた。
レンチトラゾールを皮下的に投与した。ａ）間代性の伸
筋痙縮、ｂ）持続性の伸筋痙縮を示さず、かつ試験に生
き残った動物を保護されたと考えた。
観察時間＝１時間〔工ヴアレット エル・エム。
（ｇｖａｒｅｔｔ Ｌｅ Ｍ、 ）およびリチャーズ
アール。
アール。
ケイ、 （Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ｒ，Ｋ、 ） ： Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｅｏｌ。
Ｐｈａｒｍａｅｏｌ。
Ｅ３ｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ８１．４０２（１９４４年）
）。
）。
試験を、おのおの１６０〜１８０Ｉの重さの雄う、トに
ついて実施した◎試験物質を、テトラベナジン投与の１
時間前に、３ｏｍｙ／ｖの投与ｉで、腹腔内に投与した
。前肢が７６ｎの高さの柱の上に置かれた場合に、３０
秒以内にその異様な位置を修正しない動物を、カタレプ
シーであると考えた〔ディレィ ジェイ、 （Ｄｅｌａ
ｙ Ｊ、 ）およびデニッカー ビイ、 （Ｄｅｎｌｅ
ｋｅｒ Ｐ、 ） ： Ｃｏｍｐｔ。
ついて実施した◎試験物質を、テトラベナジン投与の１
時間前に、３ｏｍｙ／ｖの投与ｉで、腹腔内に投与した
。前肢が７６ｎの高さの柱の上に置かれた場合に、３０
秒以内にその異様な位置を修正しない動物を、カタレプ
シーであると考えた〔ディレィ ジェイ、 （Ｄｅｌａ
ｙ Ｊ、 ）およびデニッカー ビイ、 （Ｄｅｎｌｅ
ｋｅｒ Ｐ、 ） ： Ｃｏｍｐｔ。
Ｒｅｎｄ、 Ｃｏｎｇｒ、 Ｍｅｄ、 Ａｌｅｎｉａｔ
ｅｎｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｌｓｔｓｌ ９．４９７ （
Ｌｕｘｅｍｂ、））。
ｅｎｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｌｓｔｓｌ ９．４９７ （
Ｌｕｘｅｍｂ、））。
４、鎮痛活性（マウス）
前処理の１時間後、マウスに、痛みの刺激として、０．
６％の酢酸溶液０．４ ＃Ｉ／ １に腹腔内に投与した
。
６％の酢酸溶液０．４ ＃Ｉ／ １に腹腔内に投与した
。
苦悶（ｗｒｉｔｈｉｎｇ ）症候群の頻度を３０分間に
わたり記録した。試験化合物による処理の結果として観
察された変化を、対照群における苦悶症候群の頻度の平
均値に関連づけ、その差をパーセントで表わす〔コスタ
−アーＡ／ 、 （Ｋｏｓｔｅｒ Ｒ，）等：ＥＸＰ、
Ｔｈｅｒ、７２ニア４（１９４１年）〕。
わたり記録した。試験化合物による処理の結果として観
察された変化を、対照群における苦悶症候群の頻度の平
均値に関連づけ、その差をパーセントで表わす〔コスタ
−アーＡ／ 、 （Ｋｏｓｔｅｒ Ｒ，）等：ＥＸＰ、
Ｔｈｅｒ、７２ニア４（１９４１年）〕。
５、解熱活性（ラット）
ブルーアの酵母懸濁液（０，３ｍの容量中０．５チのブ
ルーアの酵母、１憾のアラビアゴム、皮下）を用いて、
う、ｙ）に高熱を引き起こした。４時間後に試験物質を
用いて動物を処理し、動物の気管の温度を、４時間にわ
たＪ、ｇＬＡＢ温度計（ｔｙｐ−Ｔｇ−３）ｔ：用いて
記録した。解熱活性を、溶剤で処理した対照群の平均よ
シ最低１℃低い温度を有する動物のパーセントで表わし
た〔ニメジールスシー、ジェイ、イー、 （Ｎｉｍｅｇ
ｅｅｒｓ Ｃ，Ｊ、 Ｅ、 ）等： Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｅｈ、 ２５ ： １５／ ９（１
９７５年）〕。
ルーアの酵母、１憾のアラビアゴム、皮下）を用いて、
う、ｙ）に高熱を引き起こした。４時間後に試験物質を
用いて動物を処理し、動物の気管の温度を、４時間にわ
たＪ、ｇＬＡＢ温度計（ｔｙｐ−Ｔｇ−３）ｔ：用いて
記録した。解熱活性を、溶剤で処理した対照群の平均よ
シ最低１℃低い温度を有する動物のパーセントで表わし
た〔ニメジールスシー、ジェイ、イー、 （Ｎｉｍｅｇ
ｅｅｒｓ Ｃ，Ｊ、 Ｅ、 ）等： Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｅｈ、 ２５ ： １５／ ９（１
９７５年）〕。
１− （１’−（ヒドロキシメチル） −１’−（ベン
ゾイル−オキシメチル）−メチル）−６，７−シメトキ
シー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロ
クロリド（化合物Ａ）および１− ［１’−（ヒドロキ
シメチル） −１’−（ｍ ｔ ｐ ｅ ｍ’−）リメ
トキシペンゾイルオキシメチル）−メチル〕−６，７−
ジェトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイノキノリ
ンヒドロクロリド（化合物Ｂ）の鎮痛活性は、サリチル
酸ナトリウムの鎮痛活性よシ、おのおの４倍および３．
７倍高い。試験結果を第１表に示す。
ゾイル−オキシメチル）−メチル）−６，７−シメトキ
シー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロ
クロリド（化合物Ａ）および１− ［１’−（ヒドロキ
シメチル） −１’−（ｍ ｔ ｐ ｅ ｍ’−）リメ
トキシペンゾイルオキシメチル）−メチル〕−６，７−
ジェトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイノキノリ
ンヒドロクロリド（化合物Ｂ）の鎮痛活性は、サリチル
酸ナトリウムの鎮痛活性よシ、おのおの４倍および３．
７倍高い。試験結果を第１表に示す。
実施例 ′
以下の限定的でない実施例によって、本発明の詳細な説
明する。
明する。
実施例１
１−（ビス（クロルメチル）−メチル：）−２−ベンゾ
イル−６，７−シメトキシーｉ、２．ａ。
イル−６，７−シメトキシーｉ、２．ａ。
４−テトラヒドロイノキノリンの調製
Ａ）１−［ビス（ヒドロキシメチル）−メチルツー２−
ベンゾイル−６，７−ジメトキシ−１，２゜３．４−テ
トラヒドロイソキノリン ０．０１モル（２，７ｇ）の１−〔ビス（ヒドロキシメ
チル）−メチル）−６，７−シメトキシー１．２１３，
４−テトラヒトロインキノリンを、軽く加熱しながら５
０ｍのベンゼン中に溶力１し、１０ゴの水中０．０１５
モル（０，６，Ｐ）の水酸化ナトリウムの溶液をこの溶
液に加えた。０．０１１モル（０，５，１の塩化ベンゾ
イル全、冷却および攪拌下に滴下してこの反応混合物に
加えた。酸塩化物の添加が終了したら、混合物全室温で
１時間攪拌し、その後有機相を分離し、水性相をクロロ
ポルムで２回抽出した。−緒にした有機相を乾燥させ蒸
発させて目的の化合物を得た＠ 融点＝１６１〜１６３℃（メタノール／エーテル）収率
：９５係 Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ５（３７１，４３）としての分析：計
算値：Ｃ６７，９１係、Ｈ６，７８係、Ｎ３．７７係実
験値：Ｃ６７，７２係、Ｈ６，９８係、Ｎ４．００係Ｂ
）工程Ａ）に従って調製した０、０１モル（３，７ｇ）
の１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチルツー２−ベ
ンゾイル−６，７−ノメトキシー１，２゜３．４−テト
ラヒドロイソキノリンに対して、約５〜１０分間内に水
冷下に、０．０４モル（５ＷＬｌ）の塩化チオニルを添
加した。この反応混合物を、室温で２４時間放置に付し
、その後過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残渣を冷却し
、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、毎
回３０ｒＩＬ１部分のエーテルを用いて３回抽出した。
ベンゾイル−６，７−ジメトキシ−１，２゜３．４−テ
トラヒドロイソキノリン ０．０１モル（２，７ｇ）の１−〔ビス（ヒドロキシメ
チル）−メチル）−６，７−シメトキシー１．２１３，
４−テトラヒトロインキノリンを、軽く加熱しながら５
０ｍのベンゼン中に溶力１し、１０ゴの水中０．０１５
モル（０，６，Ｐ）の水酸化ナトリウムの溶液をこの溶
液に加えた。０．０１１モル（０，５，１の塩化ベンゾ
イル全、冷却および攪拌下に滴下してこの反応混合物に
加えた。酸塩化物の添加が終了したら、混合物全室温で
１時間攪拌し、その後有機相を分離し、水性相をクロロ
ポルムで２回抽出した。−緒にした有機相を乾燥させ蒸
発させて目的の化合物を得た＠ 融点＝１６１〜１６３℃（メタノール／エーテル）収率
：９５係 Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ５（３７１，４３）としての分析：計
算値：Ｃ６７，９１係、Ｈ６，７８係、Ｎ３．７７係実
験値：Ｃ６７，７２係、Ｈ６，９８係、Ｎ４．００係Ｂ
）工程Ａ）に従って調製した０、０１モル（３，７ｇ）
の１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチルツー２−ベ
ンゾイル−６，７−ノメトキシー１，２゜３．４−テト
ラヒドロイソキノリンに対して、約５〜１０分間内に水
冷下に、０．０４モル（５ＷＬｌ）の塩化チオニルを添
加した。この反応混合物を、室温で２４時間放置に付し
、その後過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残渣を冷却し
、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、毎
回３０ｒＩＬ１部分のエーテルを用いて３回抽出した。
抽出物全硫酸ナトリウムで乾燥させ、約１０−まで蒸発
させた。冷却により、目的の化合物を、結晶の形で得た
口 融点：１７０〜１７１℃（エタノール）収率：５３チ Ｃ２，ｕ、ｃｚ２Ｎｏ、 （４０８，３１）としての分
析二計算値：Ｃ６１，７７チ、Ｈ５，６８チ、Ｎ３．４
３憾。
させた。冷却により、目的の化合物を、結晶の形で得た
口 融点：１７０〜１７１℃（エタノール）収率：５３チ Ｃ２，ｕ、ｃｚ２Ｎｏ、 （４０８，３１）としての分
析二計算値：Ｃ６１，７７チ、Ｈ５，６８チ、Ｎ３．４
３憾。
Ｃｔ１７．３９係
実験値：Ｃ６１，３５１Ｈ５，９５％、Ｎ３．８０％。
Ｃ１１７，７６係
実施例２
１− （１’−（ヒドロキシメチル）−１〃−Ｃベンゾ
イルオキシメチル）−メチル）−６、７−シメトキシー
１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロ
リドの調製 実施例１の工程Ａに従って調製した、０．０１モル（３
，７ｇ）の１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕
−２−ベンゾイル−６，７−シメトキシー１．２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン’ｋ、２０ｍ／の無水エ
タノール中に溶かした。過剰量の無水エタノール性塩化
水素溶液をこの溶液に加え、次いで、この′反応混合物
を４時間還流した。
イルオキシメチル）−メチル）−６、７−シメトキシー
１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロ
リドの調製 実施例１の工程Ａに従って調製した、０．０１モル（３
，７ｇ）の１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕
−２−ベンゾイル−６，７−シメトキシー１．２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン’ｋ、２０ｍ／の無水エ
タノール中に溶かした。過剰量の無水エタノール性塩化
水素溶液をこの溶液に加え、次いで、この′反応混合物
を４時間還流した。
その後、反応混合物を蒸発させ、得られた結晶生酸物を
無水エタノールから再晶出させた。
無水エタノールから再晶出させた。
融点：２１１〜２１４℃
収率：９５憾
Ｃ２１Ｈ２６ＣｔＮＯ５（４０７，９０）としての分析
：計算値：Ｃ６１，８４係、Ｈ６，４２係ｔ Ｎ３．４
３係実験値：Ｃ６１，７８係、Ｈ６，５５係、Ｎ３．６
０係第１表に示した化合物を、同様な方法で、出発物質
を適切に選択することによって調製することができる。
：計算値：Ｃ６１，８４係、Ｈ６，４２係ｔ Ｎ３．４
３係実験値：Ｃ６１，７８係、Ｈ６，５５係、Ｎ３．６
０係第１表に示した化合物を、同様な方法で、出発物質
を適切に選択することによって調製することができる。
アシル基の置換基忙依存して、還流時間は、１〜６時間
である。
である。
以！・−示白
実施例１７
１−〔ビス（クロロメチル）−メチル）−６，７−シメ
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒ
ドロクロリドの調製 ０．０１モル（３，０，９）の１−〔ビス〔ヒドロキシ
メチル〕−メチル）−６，７−シメトキシーｔ、２，３
．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリドを粉砕
し、６．５１１／の塩化チオニル中に懸濁した。次いで
、この混合物を、攪拌下に３０分間軽く加熱した。過剰
の塩化チオニルを真空下（エゼクタークエットポンｆ）
に留去し、との残渣をベンゼン中に取υ入れ、蒸発乾個
した。得られた油駅の残渣を、エタノールおよびエーテ
ルの混合物から晶出させた。
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒ
ドロクロリドの調製 ０．０１モル（３，０，９）の１−〔ビス〔ヒドロキシ
メチル〕−メチル）−６，７−シメトキシーｔ、２，３
．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリドを粉砕
し、６．５１１／の塩化チオニル中に懸濁した。次いで
、この混合物を、攪拌下に３０分間軽く加熱した。過剰
の塩化チオニルを真空下（エゼクタークエットポンｆ）
に留去し、との残渣をベンゼン中に取υ入れ、蒸発乾個
した。得られた油駅の残渣を、エタノールおよびエーテ
ルの混合物から晶出させた。
融点＝２１６〜２１９℃
収率ニア６＊
Ｃ，４）Ｉ２ｏＣ６３Ｎｏ２（３４０，６８）としての
分析：計算値：Ｃ４９，３６俤、Ｈ５，９２係実験値：
Ｃ４９，７６係、Ｈ６，１２チ前記に対応する類似のシ
ェドキシ化合物は、同様の方法によりて、１−（ビス（
ヒドロキシメチル）−メチル）−６，７−ジエトキシー
１，２゜３．４−テトラヒトロインキノリンヒドロクロ
リドから調製することができる。
分析：計算値：Ｃ４９，３６俤、Ｈ５，９２係実験値：
Ｃ４９，７６係、Ｈ６，１２チ前記に対応する類似のシ
ェドキシ化合物は、同様の方法によりて、１−（ビス（
ヒドロキシメチル）−メチル）−６，７−ジエトキシー
１，２゜３．４−テトラヒトロインキノリンヒドロクロ
リドから調製することができる。
融点：１４９〜１５３℃（エタノール／エーテル）収率
ニア３憾 Ｃ１６Ｈ２４ＣＬ、ＮＯ，（３６８，７３）としての分
析：計算値：Ｃ５２，１２係、Ｈ６，５６憾実験値：Ｃ
５２，６５係、Ｈ６，３７係実施例１８ １−〔ビス（ブロモメチル）−メチル）−６，７−ジェ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリンヒ
ドロクロリドの調製 ３０ｍの無水ベンセフ９０．０１モル（３，５，９）の
１−〔ビス−（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６．７
−ジエトキシー１．２，３．４−テトラヒトロインキノ
リンの懸濁液に対して、０．０３モル（２０ｍ）の三臭
化リンを、水冷および攪拌下に分割して加えた。この反
応混合物ｆ、４５分間還流した。冷却後、２０−の冷水
を加え、さらに１０分間この混合物を還流した。冷却後
、２相を分離して、ベンゼン相を毎回２０ｄ部分の水を
用いて２回抽出した。−緒にした水性相を、毎回２０１
ｄ部分のジエチルエーテルを用いて２回洗浄した。次い
で、水性相を水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に調整し
、毎回３０ゴ部分のエーテルを用いて４回抽出した。抽
出物を乾燥させ蒸発させた。
ニア３憾 Ｃ１６Ｈ２４ＣＬ、ＮＯ，（３６８，７３）としての分
析：計算値：Ｃ５２，１２係、Ｈ６，５６憾実験値：Ｃ
５２，６５係、Ｈ６，３７係実施例１８ １−〔ビス（ブロモメチル）−メチル）−６，７−ジェ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリンヒ
ドロクロリドの調製 ３０ｍの無水ベンセフ９０．０１モル（３，５，９）の
１−〔ビス−（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６．７
−ジエトキシー１．２，３．４−テトラヒトロインキノ
リンの懸濁液に対して、０．０３モル（２０ｍ）の三臭
化リンを、水冷および攪拌下に分割して加えた。この反
応混合物ｆ、４５分間還流した。冷却後、２０−の冷水
を加え、さらに１０分間この混合物を還流した。冷却後
、２相を分離して、ベンゼン相を毎回２０ｄ部分の水を
用いて２回抽出した。−緒にした水性相を、毎回２０１
ｄ部分のジエチルエーテルを用いて２回洗浄した。次い
で、水性相を水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に調整し
、毎回３０ゴ部分のエーテルを用いて４回抽出した。抽
出物を乾燥させ蒸発させた。
無水エタノール中臭化水素の溶液を、残渣に加え、１−
〔ビス（ブロモメチル）−メチル）−６、７−ジェトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロインキノリンヒドロ
プロミドを結晶の形で得た。
〔ビス（ブロモメチル）−メチル）−６、７−ジェトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロインキノリンヒドロ
プロミドを結晶の形で得た。
融点＝１８８〜１９０℃（エタノール／エーテル）収率
ニア８係 Ｃ，６Ｈ２４Ｂｒ３Ｎｏ□（５０２，０９）としての分
析：計算値：Ｃ３８，２７係、Ｈ４，８２チ、Ｎ２．７
９係実験値：Ｃ３８，２６憾、Ｈ４，９２係、Ｎ２．８
７係実施例１９ １−〔ビス（ブロモメチル）−メチル）−６，７−シエ
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒ
ドロプロミドの調製 ０．０１モル（２，７，９）の１−［ビス（ヒドロキシ
メチル）−メチル］−６．７−ジエトキシー１．２，３
．４−テトラヒドロイソキノリンに対して、１００Ｒ１
の無水テトラクロロメタンを加え、この溶液を水冷下に
臭化水素ガスを用いて飽和した。溶剤を減圧下に蒸発さ
せて、前記出発物質のヒドロプロミドを粘稠物質として
得た。この残渣に対して、０．０３モル（２０ｍ）の三
臭化リンを加え、この混合物を湯浴で４時間加熱した。
ニア８係 Ｃ，６Ｈ２４Ｂｒ３Ｎｏ□（５０２，０９）としての分
析：計算値：Ｃ３８，２７係、Ｈ４，８２チ、Ｎ２．７
９係実験値：Ｃ３８，２６憾、Ｈ４，９２係、Ｎ２．８
７係実施例１９ １−〔ビス（ブロモメチル）−メチル）−６，７−シエ
トキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒ
ドロプロミドの調製 ０．０１モル（２，７，９）の１−［ビス（ヒドロキシ
メチル）−メチル］−６．７−ジエトキシー１．２，３
．４−テトラヒドロイソキノリンに対して、１００Ｒ１
の無水テトラクロロメタンを加え、この溶液を水冷下に
臭化水素ガスを用いて飽和した。溶剤を減圧下に蒸発さ
せて、前記出発物質のヒドロプロミドを粘稠物質として
得た。この残渣に対して、０．０３モル（２０ｍ）の三
臭化リンを加え、この混合物を湯浴で４時間加熱した。
冷却後、目的の化合物を、結晶質として反応混合物から
分離した。この化合物を濾過によって取り出し、無水エ
ーテルまたは無水アセトンを用いて十分に洗浄した。得
られた化合物の物理的および分光的データは、実施例１
８４Ｃより調製した化合物のデータと一致した。
分離した。この化合物を濾過によって取り出し、無水エ
ーテルまたは無水アセトンを用いて十分に洗浄した。得
られた化合物の物理的および分光的データは、実施例１
８４Ｃより調製した化合物のデータと一致した。
実施例２０
１− （１’−（クロロメチル）−１”−（ベンゾイル
オキシメチル）−メチル）−６、７−シメトキシー１．
２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド
の調製 実施例２に従って調製した、１−（ｘ’−（ヒドロキシ
メチル）−１“−（ベンゾイルオキシメチル）−メチル
’）−６、７−シメトキシー１ｔ２−３＊４−テトラヒ
ドロイソキノリンから出発して、さらに実施例１、工程
Ｂ〕に記載の方法を実施することによって、（９６’ｌ
エタノールからの晶出後）１９６〜１９８℃の融点を有
する目的化合物を得た。
オキシメチル）−メチル）−６、７−シメトキシー１．
２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド
の調製 実施例２に従って調製した、１−（ｘ’−（ヒドロキシ
メチル）−１“−（ベンゾイルオキシメチル）−メチル
’）−６、７−シメトキシー１ｔ２−３＊４−テトラヒ
ドロイソキノリンから出発して、さらに実施例１、工程
Ｂ〕に記載の方法を実施することによって、（９６’ｌ
エタノールからの晶出後）１９６〜１９８℃の融点を有
する目的化合物を得た。
Ｃ２１Ｈ２，Ｃ４２ＮＯ□（４２６，２５）としての分
析：計算値：Ｃ５９，１４チｔＨ５，９１係、Ｎ３．２
５憾。
析：計算値：Ｃ５９，１４チｔＨ５，９１係、Ｎ３．２
５憾。
ｃｔ１６．６３係
実験値：Ｃ６０，５４係、Ｈ６，２０係、Ｎ３．４４係
。
。
ＣＬ １６．５８係
実施例２１
１− ＣＩ’−（クロロメチル）−１”−（ヒドロキシ
メチル）−メチル）−６，７−シメトキシー１．２，３
．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリドの調製 実施例２０に従うて調製した、０．０１モル（４，２６
１１）の１−（１’−（りａｏメｆル）−ｆ−（ベンゾ
イルオキシメチル）−メチル）−６，７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロ
リドｔ：、ｌＯ％塩化水素水溶液５０Ｉｎｌとエタノー
ル１０ｍＡ’との混合物中で２．５時間煮沸した。蒸発
後、目的化合物を結晶の形で得た。
メチル）−メチル）−６，７−シメトキシー１．２，３
．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリドの調製 実施例２０に従うて調製した、０．０１モル（４，２６
１１）の１−（１’−（りａｏメｆル）−ｆ−（ベンゾ
イルオキシメチル）−メチル）−６，７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロ
リドｔ：、ｌＯ％塩化水素水溶液５０Ｉｎｌとエタノー
ル１０ｍＡ’との混合物中で２．５時間煮沸した。蒸発
後、目的化合物を結晶の形で得た。
融点（９６チエタノールからの再晶出後）：２１６〜２
１９℃ 収率：６７チ Ｃ、４Ｈ２，ＣＬ２Ｎｏ、 （３２２，２３）としての
分析：計算値：Ｃ５２，１８俤、Ｈ６，５６係、Ｎ４．
３４チ。
１９℃ 収率：６７チ Ｃ、４Ｈ２，ＣＬ２Ｎｏ、 （３２２，２３）としての
分析：計算値：Ｃ５２，１８俤、Ｈ６，５６係、Ｎ４．
３４チ。
ＣＬ２２．００チ
実験値：Ｃ５２，６８俤、Ｈ６，５６俤、Ｎ４．４８係
。
。
ＣＬ ２１．８６係
実施例２２
１−〔ビス（フェニルカルバモイルオキシメチル）−メ
チル〕−２−ベンジル−６，７−シメトキシー１．２，
３．４−テトラヒトロインキノリンの調製 Ａ）１−（ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−
ベンジル−６，７−ジメトキシ−１，’２゜３．４−テ
トラヒドロイソキノリンヒドロクロリド 実施例１、工程Ａに従りて調製した、０．０１モル（３
，７１のＮ−ベンゾイル化合物を、無水テトラヒドロフ
ラン中３ｇのテトラヒドロアルミン酸リチウム（ＩＩＩ
）と反応させた。この反応混合物を、３時間還流し、通
常の方法で後処理し、次いで目的のヒドロクロリド塩に
転換した。
チル〕−２−ベンジル−６，７−シメトキシー１．２，
３．４−テトラヒトロインキノリンの調製 Ａ）１−（ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−
ベンジル−６，７−ジメトキシ−１，’２゜３．４−テ
トラヒドロイソキノリンヒドロクロリド 実施例１、工程Ａに従りて調製した、０．０１モル（３
，７１のＮ−ベンゾイル化合物を、無水テトラヒドロフ
ラン中３ｇのテトラヒドロアルミン酸リチウム（ＩＩＩ
）と反応させた。この反応混合物を、３時間還流し、通
常の方法で後処理し、次いで目的のヒドロクロリド塩に
転換した。
融点：１７７〜１７９℃（エタノール／エーテル）収率
：６９係 Ｃ２１Ｈ２８Ｃ６Ｎ０４（３９３，９０）としての分析
：計算値：Ｃ６４，０３％、Ｈ７，１６係、Ｎ３．５６
幅実験値：Ｃ６３，６５係、Ｈ７，５３係、Ｎ３．１２
％Ｂ）工程Ａ）によって得られた０９０１モルの化合物
を、４〜６時間、０．０２モルのイソシアン酸フェニル
と共に煮沸した。この反応混合物を蒸発させて、目的化
合物を結晶の形で得た。
：６９係 Ｃ２１Ｈ２８Ｃ６Ｎ０４（３９３，９０）としての分析
：計算値：Ｃ６４，０３％、Ｈ７，１６係、Ｎ３．５６
幅実験値：Ｃ６３，６５係、Ｈ７，５３係、Ｎ３．１２
％Ｂ）工程Ａ）によって得られた０９０１モルの化合物
を、４〜６時間、０．０２モルのイソシアン酸フェニル
と共に煮沸した。この反応混合物を蒸発させて、目的化
合物を結晶の形で得た。
融点：１８５℃（トルエン）
Ｃ３５Ｈ３７Ｎ３０６（５９５，７０）としての分析：
計算値：Ｃ７０，５７１Ｈ６，２６％、Ｎ７．０５４実
験値：Ｃ７０，０９％、Ｈ６，３３’ｌ、Ｈ６，５４％
第２表に示した式（１／２）の化合物は、同様の方法で
、出発物質を適当に選択することによって調製すること
ができる。
計算値：Ｃ７０，５７１Ｈ６，２６％、Ｎ７．０５４実
験値：Ｃ７０，０９％、Ｈ６，３３’ｌ、Ｈ６，５４％
第２表に示した式（１／２）の化合物は、同様の方法で
、出発物質を適当に選択することによって調製すること
ができる。
以下余白 −
実施例２７
１−［ビス（フェニルカルバモイルオキシメチル）−メ
チル）−２−（フェニルカルバモイル）−６，７−シメ
トキシー１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリンの
調製 ０．０１モルの１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチ
ル）−６，７−シメトキシー１，２，３゜４−テトラヒ
ドロイソキノリンを、実施例２２に記載の如く、トルエ
ン中で０．０３モルのイソシアン酸フェニルと反応させ
て、目的化合物を得た。
チル）−２−（フェニルカルバモイル）−６，７−シメ
トキシー１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリンの
調製 ０．０１モルの１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチ
ル）−６，７−シメトキシー１，２，３゜４−テトラヒ
ドロイソキノリンを、実施例２２に記載の如く、トルエ
ン中で０．０３モルのイソシアン酸フェニルと反応させ
て、目的化合物を得た。
この化合物は、実施例２６の生成物（第２表）と同じ物
理的および分析的特性を有していた。
理的および分析的特性を有していた。
実施例２８
１− ＣＩ’−（ヒドロキシメチル） −１″−（ベン
ゾイルオキシメチル）−メチル〕−２−ベンゾイル−６
，７−シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリンの調製 ０．０１モル（４，０８ＪＦ）（７）１−（１／−（ヒ
ｌ’。
ゾイルオキシメチル）−メチル〕−２−ベンゾイル−６
，７−シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリンの調製 ０．０１モル（４，０８ＪＦ）（７）１−（１／−（ヒ
ｌ’。
キシメチル）−１“−（ベンゾイルオキシメチル）−メ
チル’）−６、７−シメトキシー１．２．３．４−テト
ラヒドロイソキノリンヒドロクロリドを５０ｄのベンゼ
ン中に懸濁させ、この懸濁液に対して、２Ｍの水酸化ナ
トリウム水溶液２５ｍＡ！を加えた。０．０１１モルの
塩化ベンゾイルを攪拌しながら反応混合物に加え、この
混合物を室温で１時間攪拌した。有機相を分離し、水性
相を毎回５０一部分のベンゼンを用いて２回抽出した。
チル’）−６、７−シメトキシー１．２．３．４−テト
ラヒドロイソキノリンヒドロクロリドを５０ｄのベンゼ
ン中に懸濁させ、この懸濁液に対して、２Ｍの水酸化ナ
トリウム水溶液２５ｍＡ！を加えた。０．０１１モルの
塩化ベンゾイルを攪拌しながら反応混合物に加え、この
混合物を室温で１時間攪拌した。有機相を分離し、水性
相を毎回５０一部分のベンゼンを用いて２回抽出した。
−緒にした有機相を乾燥させ、そして蒸発させて、目的
化合物を結晶の形で得た。
化合物を結晶の形で得た。
融点＝１３５〜１３８℃（ベンゼン）
収率：８５係
Ｃ２８Ｈ２，Ｎｏ６（４７５，５６）としての分析：計
算値：Ｃ７０，７２憾、ｌ（６，１５憾、Ｎ２．９５悌
実験値：Ｃ７１，０５係、Ｎ５．９２係、Ｎ３．０１係
実施例２９ １− ［１’−（ヒドロキシメチル〕−１“−（ベンゾ
イルオキシメチル）−メチル］ −２−（Ｎ’−フェニ
ル−チオカルデキサミド）−６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製 ５ミリモル（２，０４Ｊｌの１− ［： １’−（ヒド
ロキシメチル）−１９−（ベンゾイルオキシメチル）−
メチル］−６．７−シメトキシー１．２，３゜４−テト
ラヒドロイソキノリンヒドロクロリドを２０ｍ１の水中
に溶かし、この溶液に対して、１０チの水酸化ナトリウ
ム水溶液５ ｍｌ ＠加え、次いで、それを毎回２０ｍ
／部分のベンゼンを用いて３回抽出した。−緒にしたベ
ンゼン相を乾燥させ、その後、５ミリモルのフェニルイ
ンチオシアネートを加えた。２４時間後、沈殿した生成
物を濾過して取り出し、エタノールから晶出させて、目
的の化合物を得た◎ 融点：１５５〜１５８℃ 収率ニア９係 ｃ２８ｕ、ｏＮ２ｏ５Ｓ（５０６，６１）としての分析
：計算値：Ｃ６６，３８チ、Ｈ５，９７ｑｂ、Ｈ５，５
３チ実験値：Ｃ６６，５８俤、Ｈ６，３５係、Ｈ５，１
６チ１；１． ｉ−ホロ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ 、’ 識別記号 庁内整理番号ＣＬ ０発 明 者 アテイラ ソバジャ ハンガリー国あ ＠発明者 エレメル イゼル ハンガリー国８ ■発明者 ジョルジイ ハヨス ハンガリー国ツア、５
９ ＠発明者 エバ パロシ ハンＨ’）−’ｇ−＠発明者
ラスズロ デネス ハンガリー（０発 明 者 ラス
ズロ スズポルニ ハンガリー国イ ウツツア、７ 、キスバルダ、コダリ ゼット、ウツツア。
算値：Ｃ７０，７２憾、ｌ（６，１５憾、Ｎ２．９５悌
実験値：Ｃ７１，０５係、Ｎ５．９２係、Ｎ３．０１係
実施例２９ １− ［１’−（ヒドロキシメチル〕−１“−（ベンゾ
イルオキシメチル）−メチル］ −２−（Ｎ’−フェニ
ル−チオカルデキサミド）−６，７−ジメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製 ５ミリモル（２，０４Ｊｌの１− ［： １’−（ヒド
ロキシメチル）−１９−（ベンゾイルオキシメチル）−
メチル］−６．７−シメトキシー１．２，３゜４−テト
ラヒドロイソキノリンヒドロクロリドを２０ｍ１の水中
に溶かし、この溶液に対して、１０チの水酸化ナトリウ
ム水溶液５ ｍｌ ＠加え、次いで、それを毎回２０ｍ
／部分のベンゼンを用いて３回抽出した。−緒にしたベ
ンゼン相を乾燥させ、その後、５ミリモルのフェニルイ
ンチオシアネートを加えた。２４時間後、沈殿した生成
物を濾過して取り出し、エタノールから晶出させて、目
的の化合物を得た◎ 融点：１５５〜１５８℃ 収率ニア９係 ｃ２８ｕ、ｏＮ２ｏ５Ｓ（５０６，６１）としての分析
：計算値：Ｃ６６，３８チ、Ｈ５，９７ｑｂ、Ｈ５，５
３チ実験値：Ｃ６６，５８俤、Ｈ６，３５係、Ｈ５，１
６チ１；１． ｉ−ホロ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ 、’ 識別記号 庁内整理番号ＣＬ ０発 明 者 アテイラ ソバジャ ハンガリー国あ ＠発明者 エレメル イゼル ハンガリー国８ ■発明者 ジョルジイ ハヨス ハンガリー国ツア、５
９ ＠発明者 エバ パロシ ハンＨ’）−’ｇ−＠発明者
ラスズロ デネス ハンガリー（０発 明 者 ラス
ズロ スズポルニ ハンガリー国イ ウツツア、７ 、キスバルダ、コダリ ゼット、ウツツア。
、フタペスト ■、ルペニイ ウッツア、６、フタペス
ト ■、ジャポル アロン ウラ、フタペスト ＸＩ
スザボルチカ エム。
ト ■、ジャポル アロン ウラ、フタペスト ＸＩ
スザボルチカ エム。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式（■）： 〔上式中、 Ｒ１およびＲは、ヒドロキシルまたは１〜６個の炭素原
子金有するアルコキシを表わし、Ｒ５は、水素、アルキ
ル部分９１〜４個の炭素原子を有するアラルキル、また
は−〇−Ｒ基であり、１ （式中、 Ｘ Ｒ４は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、フェニ
ル、置換フェニル、または−ＮＨ−フェニルであり、 Ｘは、酸素またはイオウである）、 Ｒは、ヒドロキシル、ハロダン、またバー０−Ｃ−Ｒ９
１ 基であり、 Ｘ Ｒは、ハロダン、１〜４個の炭素原子を有するＸｔＩｉ
、前記定義と同じ意味を有し、そしてＲ９は １４から
独立してＲ４の定義と同じ意味を有することができるか
、または−Ｎｆ（（Ｃ１〜４−アルキル）基もしくは０
３〜６−シクロアルキル基である〕で表わされる、ビス
（置換メチル）−〔上式中、 Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシルまたは１〜６個の炭素
原子を有するアルコキシを表わし、Ｒ５は、水素、アル
キル部分中１〜４個の炭素原Ｒ４は、１〜５個の炭素原
子を有するアルキル、フェニル、置換フェニル、または
−Ｎ！（−フェニルであり、 Ｘは、酸素またはイオウである）、 Ｒ８は、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するＸは、
前記定義と同じ意味を有し、そしてｔｔ９は Ｒ４から
独立してＲ４の定義と同じ意味を有することができるか
、または−Ｎｆ（（Ｃ４〜４−アルキル）基もしくはＣ
３〜６−シクロアルキル基である〕で表わされる、ビス
（置換メチル）−メチル−イソキノリン誘導体 ま る汚 ゛ たン１漬学的に許容されるｎ塩を、医薬担体および／ま
たは医薬賦形物と共に含んでなる医薬組成物。 ３６ 下記式（Ｉ）： 〔上式中、 Ｒ１およびＲは、ヒドロキシルまたは１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシを表わし、Ｒ３は、水素、アルキ
ル部分中１〜４個の炭素原子を有するアラルキル、また
は−Ｃ−Ｒ基であり１、あや、 斐 Ｒ４は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、フェニ
ル、置換フェニル、または−ＮＨ−フェニルであり、 Ｘは、酸素またはイオウである）、 Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロゲン、または−〇−Ｃ−Ｒ
９１ 基であり Ｘ Ｒ８は、ノ・口ダン、１〜４個の炭素原子を有するＸは
、前記定義と同じ意味を有し、そしてＲ９は、Ｒ４から
独立してＲ４の定義と同じ意味を有することができるか
、または−１ＪＨ（Ｃ１〜４−アルキル）基もしくはＣ
３〜６−シクロアルキル基である〕で表わされる、ビス
（置換メチル）−メチル−イソキノリン誘導体およびそ
の塩の製造方法であって、下記の工程： 下記式（１）： 〔上式中、Ｒ，ＲおよびＲ５は前記定義のものである〕
で表わされる、ビス（ヒドロキシメチル）−メチル−イ
ソキノリン誘導体を、 ａｌ） ハロゲン化剤と反応させて、式中のＲお、よび
Ｒの双方がハロゲンを表わす式（１）の化合物全製造す
ること、および、所望ならば、選択的に、得られた化合
物をアルコキシル化して、式中のＲ７がハロダンを表わ
しかつＲが１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであ
る式（１）の化合物を得ること、もしくは ａ ２ ） −〇 −Ｃ−Ｒ基を導入するに適した化合
１ 物と反応させて、式中のＲおよびＲの双方が−０−Ｃ−
Ｒ基を表わしかつＲ，Ｘ％Ｒ、Ｒお１ よびＲが前記定義のものである式（１）の化合物を製造
すること、または、 ｂ）下記式（ｌｉｔ） ： ＯＨＯＨ 〔上式中、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＸは前記定義のものである
〕で表わされる、Ｎ−置換ビス（ヒドロキシメチル）−
メチル誘導体を、触媒量の酸の存在下に、Ｎ→０アシル
マイグレーションによりて対応するＯ−アシル誘導体に
転換すること、および、 所望ならば、得られた下記式（■）： １ （上式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ’およびＸは前記定義のもの
である〕で表わされる化合物またはその塩をノ・ログ／
化すること、および、所望ならば、得られた下記式（Ｖ
）： 〔上式中、ＲｌＲ，ＲおよびＸは前記定義のものであｌ
、Ｈａｌはハロゲノである〕で表わされる化合物からア
シル基またはチオアシル基を分離すること、または、所
望ならば、 式中のＲ’、Ｒ２、Ｒ’およびＨａｌが前記定義のもの
である、得られた式（Ｖ）の化合物を、アルカリ性媒体
中で、０→Ｎアシルマイグレーシヨンによって、式中の
Ｒが一〇−Ｃ−Ｒ基を表わす対応す１ る式（１）の化合物に転換すること、および／または、
所望表らば、 前記の任意の方法によって製造した式（１）の化合物に
おいて、公知の方法によって、基ＲおよｌまたはＲ２お
よび／またはＲ３および／またはＲ′および／またはＲ
８を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の定義内でお
のおの別の基に転換すること、および／または、所望な
らば、 得られた式（１）の化合物をその塩に転換すること を含んでなる方法。 ４、工程ａ １ ）において、ハロゲン化が適当なハロ
ダン化物を用いて実施される、特許請求の範囲第３項記
載の方法。 ５、工程＠２）において、酸ハロゲン化物または酸無水
物が、−０−Ｃ−Ｒ基を導入するに適したＩ 化合物として用いられる、特許請求の範囲第３項記載の
方法。 ６、工程ｉｚ）において、対応するインシアネートまた
はインチオシアネートが、式中のＲが−ＮＨ−（Ｃ，〜
４−アルキル）基または−ＮｕＮツーニル基である、−
０−Ｃ−Ｒ基の導入に適した化合１ 物として用いられる、特許請求の範囲第３項記載の方法
。 ７、工程ｂ）において、鉱酸、好ましくは塩酸が酸とし
て用いられる、特許請求の範囲第３項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833653A HU189764B (en) | 1983-10-25 | 1983-10-25 | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
| HU2251/3653/1983 | 1983-10-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60109567A true JPS60109567A (ja) | 1985-06-15 |
Family
ID=10964927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59223092A Pending JPS60109567A (ja) | 1983-10-25 | 1984-10-25 | ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4654351A (ja) |
| EP (1) | EP0153994B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60109567A (ja) |
| AT (1) | ATE36321T1 (ja) |
| CA (1) | CA1271761A (ja) |
| DE (1) | DE3473269D1 (ja) |
| DK (1) | DK508584A (ja) |
| FI (1) | FI80680C (ja) |
| HU (1) | HU189764B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186810B (en) * | 1983-10-25 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2h-azeto/2,1-a/ isoquinoline-derivatives |
| GB8601796D0 (en) * | 1986-01-24 | 1986-02-26 | Zambeletti Spa L | Compounds |
| FR2853649B1 (fr) * | 2003-04-09 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562280A (en) * | 1967-08-30 | 1971-02-09 | Hoffmann La Roche | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| GB1386076A (en) * | 1971-06-03 | 1975-03-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Isoquinoline derivatives |
| DD121321A1 (ja) * | 1975-04-24 | 1976-07-20 | ||
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
-
1983
- 1983-10-25 HU HU833653A patent/HU189764B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-25 AT AT84112854T patent/ATE36321T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-25 EP EP84112854A patent/EP0153994B1/en not_active Expired
- 1984-10-25 DK DK508584A patent/DK508584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-10-25 US US06/664,849 patent/US4654351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-25 FI FI844186A patent/FI80680C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-25 DE DE8484112854T patent/DE3473269D1/de not_active Expired
- 1984-10-25 CA CA000466331A patent/CA1271761A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-25 JP JP59223092A patent/JPS60109567A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI844186A0 (fi) | 1984-10-25 |
| US4654351A (en) | 1987-03-31 |
| DK508584D0 (da) | 1984-10-25 |
| CA1271761A (en) | 1990-07-17 |
| DE3473269D1 (en) | 1988-09-15 |
| HU189764B (en) | 1986-07-28 |
| ATE36321T1 (de) | 1988-08-15 |
| FI844186L (fi) | 1985-04-26 |
| FI80680C (fi) | 1990-07-10 |
| EP0153994B1 (en) | 1988-08-10 |
| DK508584A (da) | 1985-04-26 |
| FI80680B (fi) | 1990-03-30 |
| EP0153994A1 (en) | 1985-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JPS6215546B2 (ja) | ||
| US20030083336A1 (en) | Phenylpiperazinyl derivatives | |
| EP1246817B1 (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| JPH0523269B2 (ja) | ||
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| KR900003277B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| US4218448A (en) | Antihypertensive polyfluorohydroxyisopropyl bicyclic and tricyclic carbostyrils | |
| GB1571242A (en) | 3,3 - dichloro - 2 - azetidinone derivatives | |
| EP1790646A1 (fr) | Derives de Isoquinoline et Benzo[h]Isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en thérapeutique en tant qu'antagonistes du recepteur de l'histamine H3. | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JPS6130674B2 (ja) | ||
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPS60109567A (ja) | ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体 | |
| EP0175452B1 (en) | 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents | |
| US3982001A (en) | 4-(3.4-Methylene dioxy phenyl)-piperidines | |
| JPS60132962A (ja) | Ｎ−置換イソキノリン誘導体 | |
| JPH0368554A (ja) | ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物 | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| KR900005021B1 (ko) | 1-펜옥시-3-히드록시 인돌릴 알킬아미노-3-프로판올류 및 그 제조방법 | |
| CA1055949A (en) | 4-aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo(3,4-b) indoles | |
| US3966761A (en) | Novel amino-indazole compounds | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
| GB2126230A (en) | Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof |