FI80680C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bis(substituerad metyl)-metyl-isokinolinderivat. - Google Patents

Description

80680

Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten bis(substi-tuoitu metyyli)-metyyli-isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusia kaavan (I) - r\, i\ mukaisia terapeuttisesti aktiivisia bis(substituoitu metyyli )-metyyli-isokinoliinijohdannaisia ja niiden suoloja, jossa kaavassa

Rl ja R2 merkitsevät alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R3 on vety, alkyyliosassaan 1-4 hiiliatomia sisältävä fenyylialkyyli tai -(^-R4-ryhmä, jossa

X

R4 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli tai NH-fenyyli, X on happi tai rikki, R7 on hydroksyyli, halogeeni tai -O-C-R9-ryhmä,

X

r8 on halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi

tai O-Cj-R^-ryhmä, jossa X

X merkitsee samaa kuin yllä, ja R^ voi tähteestä R4 riippumatta merkitä samaa kuin R4 tai se on fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, Ci_4-alkyyliryhmäl-lä, Ci_4-alkoksiryhmällä tai nitroryhmällä.

Etenkin keksinnössä saadaan aikaan menetelmä kaavan (I) mukaisten isokinoliini-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi .

2 80680

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa R? ja R® merkitsevät kumpikin halogeenia ja R1, ja r3 merkitsevät samaa kuin yllä, voidaan valmistaa halogenoimalla vastaavat kaavan (II)

OH OH

mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa , R^ ja merkitsevät samaa kuin yllä, (menetelmä a-|). Haluttaessa saadut yhdisteet voidaan alkoksyloida tähteen R® kohdalla sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R? ja R® kumpikin merkitsevät -O-C-R^-ryhmää, jossa X ja R^ merkitsee

X

samaa kuin yllä, ja jossa kaavassa (I) R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, valmistetaan keksinnön mukaisesti saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R^, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan alkylointiaineen kanssa, joka pystyy liittämään -O-C-R^.asyyliryhmän 0 (menetelmä a2)·

Erään toisen menetelmän mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan muuntamalla kaavan (III)

II

3 80680

CH OH

mukainen N-substituoitu bis(hydroksimetyyli)-metyyli-johdannainen vastaavaksi O-asyyii_johdannaiseksi N->0-asyyli-migraation avulla (R1, R2, R^ ja X merkitsevät samaa kuin yllä) hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa ja haluttaessa halogenoimalla saatu kaavan (IV) :i°o.....

OH 0-C-R* n

K

mukainen yhdiste (R^, R2, R^ ja X merkitsevät samaa kuin yllä) tai sen happoadditiosuola ja haluttaessa lohkaisemalla asyyli- tai tioasyyliryhmä saadusta kaavan (V)

Hoi O-C-R*

X

mukaisesta yhdisteestä (R^, R2, R1* ja X merkitsevät samaa kuin yllä, Hai on halogeeni) tai haluttaessa muuntamalla saatu kaavan (V) mukainen yhdiste vastaavaksi kaavan (I) mu- 4 80680 kaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 merkitsee -0-^-R4-ryhmää

X

(R4 ja X merkitsevät samaa kuin yllä) 0->N-migraation avulla alkalisessa väliaineessa.

Haluttaessa kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä olevat substi-tuentit R1 ja/tai R2 ja/tai R3 ja/tai R7 ja/tai R8 voidaan muuntaa toisiksi ryhmiksi vastaavien substituenttien määritelmän puitteissa sinänsä tunnetuilla menetelmillä tai kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoaddi-tiosuoloiksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia ja siten niillä on immunosuppressiivinen, antidepressiivinen, analgeettinen, antipyreettinen, antihypoksiaalinen tai vatsahapon eritystä estävä aktiivisuus. Ne ovat edelleen käyttökelpoisia väliaineita biologisesti aktiivisten 2H-atseto[2,1-a]-isokinoliini-johdannaisten valmistuksessa, jotka on esitetty rinnakkaisessa FI-patenttihakemuksessamme 844188. Viimeksi mainitut yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi syklisoimalla kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa ainakin toinen tähteistä R7 ja/tai R8 merkitsee halogeenia, tai niiden suolat.

Julkaisun Chem. Ber. 102, 915 (1969) 1-[bis(hydroksi-metyy-li)-metyyli]-isokinoliini valmistetaan 1-metyyli-isokinolii-nistä formaldehydin avulla. Yhdiste saadaan 60%:n saannolla 40 tuntia kestävän keittämisen jälkeen. Ainoa saadun yhdisteen reaktio, jota tarkastellaan tässä artikkelissa, on sen hydraus platinaoksidikatalysaattorin läsnäollessa, mikä tuottaa vastaavan 5,6,7,8-tetrahydroisokinoliinin 30%:n saannolla. Mitään näiden yhdisteiden N- ja/tai O-substitu-oituja johdannaisia ei valmisteta eikä julkaisussa ole esitetty eikä ehdotettu, että yhdisteet tai niiden johdannaiset olisivat farmaseuttisesti aktiivisia.

Ennestään tunnetaan myös isokinoliinijohdannaisia, joilla on erilaisia farmakologisia vaikutuksia. Näihin kuuluvat US-

II

5 80680 patenttijulkaisussa 3 823 148, DD-patenttijulkaisussa 121 321, SE-patenttijulkaisussa 211 832 sekä DE-hakemusjulkaisussa 1 199 775 esitetyt yhdisteet. Esitettyjen isokino-liinijohdannaisten vaikutusten luonne ja voimakkuus riippuvat yleensä ensisijaisesti 1-aseman substituentista, joka keksinnön mukaisten yhdisteiden kohdalla - erona tunnetun tekniikan mukaisiin yhdisteisiin - on bis(substituoitu metyyli)metyyliryhmä.

US-patenttijulkaisusta 3 823 148 tunnetaan 1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinijohdannaisia, jotka sisältävät l-asemassaan rengasmuotoisia, aromaattisia tai alisyklisiä ryhmiä. Näillä yhdisteillä on antidepressiivinen ja spasmolyyttinen vaikutus .

DE-hakemusjulkaisussa 1 199 775 on esitetty 1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinijohdannaisia, joiden 1-aseman substituentti on metyyli(nitrobentsyyli)metyyli- tai metyyli(nitrofene-tyyli)-ryhmä. Julkaisun mukaan yhdisteillä on kipua lievittäviä ja kouristuksia laukaisevia vaikutuksia.

DD-patenttijulkaisun 121 321 mukaiset tetrahydroisokinolii-nijohdannaiset on substituoitu 1- ja 2-asemissaan alkyyli-tai aralkyyliryhmillä tai vaihtoehtoisesti niiden 1-asemassa on vetyatomi. Niillä yhdisteillä, joiden 2-aseman substituentti on vetyatomi tai alkyyli- tai aralkyyliryhmä, on selityksen mukaan sydänsairauksia tai sydämen rytmihäiriöitä vastustavat vaikutukset.

SE-patenttijulkaisusta 211 832 tunnetaan vielä yllä esitetyn perusrakenteen omaavia isokinoliinijohdannaisia, joiden 2-aseman substituentti on alkyyli-, alkenyyli- tai aralkyyliryhmä ja jotka sisältävät 3-asemassaan vetyatomin tai alkyy-liryhmän. Viitejulkaisun mukaisilla yhdisteillä on 1-aseman substituentteinä substituoitu fenasyyliryhmä. Yhdisteillä on esitetty olevan kipua ja yskän ärsytystä lievittävät vaikutukset.

Keksinnön mukaisilla uusilla 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-johdannaisilla on kipua lievittävän vaikutuksen ja antidep- 6 80680 ressiivisen aktiviteetin lisäksi myös uusia vaikutuksia, kuten kuumetta poistavia, immunosuppressiivisia, mahahapon eritystä ja hypoksiaa estäviä vaikutuksia, joten ne eroavat paitsi rakenteeltaan myös aktiivisuudeltaan oleellisesti tunnetun tekniikan mukaisista yhdisteistä.

Yllä olevissa kaavoissa tähteiden R1, R2 ja R8 määritelmissä käsitettä "alkoksi" käytetään viittaamaan suoraketjuisiin tai haarautuneisiin alkoksiryhmiin, esim. metoksi-, etoksi-, n- tai isopropoksi-, n-, sek- tai tert-butoksi, n- tai iso-pentoksi-, n- tai isoheksyylioksiryhmiin, hiiliatomien määrälle annettujen rajoitusten mukaan. Parhaimpina pidetyt alkoksiryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, etenkin ne merkitsevät metoksia tai etoksia.

Käsite "alkyyli" sellaisenaan tai muiden ryhmien osana tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, kuten esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, isopentyyli-, n-heksyyli- ja isoheksyyli-ryhmiä ottaen huomioon hiiliatomien määrän rajoitukset.

Käsite "alkyyliosassaan 1-4 hiiliatomia sisältävä fenyyli-alkyyli" tähteen R3 määritelmässä merkitsee etenkin bentsyy- liä.

Tähteiden R4 ja R9 määritelmässä "fenyyli" voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on mieluummin valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi ja nitro. Käsite "halogeeni" tarkoittaa kaikkia halogeeni-atomeja, so. fluoria, klooria, bromia ja jodia, mieluummin klooria, bromia ja jodia, etenkin klooria.

X merkitsee sopivimmin happea.

Etenkin etusijalla ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jois-

II

7 80680 sa R7 on hydroksyyli, R8 on -0-C-R9-ryhmä (muut substituen-tit, kuten yllä on määritelty).

Kaavan (II) mukaiset isokinoliini-johdannaiset, joita käytetään lähtöyhdisteinä keksinnön mukaisissa menetelmissä a!) ja a2), ovat uusia yhdisteitä, joiden valmistus on esitetty rinnakkaisissa FI-patenttihakemuksissamme 844184 ja 844185. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R3 merkitsee vety-atomia, voidaan valmistaa saattamalla vastaavat 1-metyyli-3,4-dihydroisokinoliini-johdannaiset tai vastaavat Ι-ίβ-hyd-roksietyyli-3,4-dihydroisokinoliini-j ohdannaiset reagoimaan formaldehydin tai sen hydraatti- tai trimeeristen johdannaisten kanssa alkalisessa väliaineessa ja hydraamalla tämän jälkeen saatu tuote. Yhdisteet, joissa R3 on muu kuin vety, voidaan valmistaa N-substituoimattomista yhdisteistä reagensseilla, jotka ovat sopivia haluttujen R3-ryhmien liittämiseksi, esim. alkyloimalla, aralkyloimalla, asyloi-malla jne. Kaavan (II) mukaisten lähtöyhdisteiden valmistuksessa käytetyt 1-metyyli- ja 1-(β-hydroksietyyli)-3,4-di-hydroisokinoliini-johdannaiset ovat tunnettuja tekniikan tasolla ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi homoveratryyli-amiini- tai vastaavista fenyylietyyliamiini-johdannaisista asyloimalla ja tavanomaisilla isokinoliinin syklisointireak-tioilla, esim. Bischler-Napieralski-synteesillä.

Kaavan (III) mukaiset N-substituoidut bis(hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannaiset (menetelmä b)) ovat kaavan (II) mukaisten yhdisteiden alaryhmä ja ne voidaan valmistaa noudattamalla menetelmiä, joita käytetään viimeksi mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi lähtemällä vastaavista N-substituoimattomista yhdisteistä.

Menetelmän a^) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R7 ja R8 merkitsevät molemmat halogeenia, valmistetaan halogenoimalla kaavan (II) mukaiset bis(hydroksimetyyli ) -metyyli-isokinoliini-johdannaiset (R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä). Halogenointi voidaan suorittaa millä β 80680 tahansa tavanomaisella halogenointiaineella tavallisissa ha-logenointiolosuhteissa. Klooraus voidaan suorittaa kloori-kaasulla, mutta reaktiota on helpompi valvoa, jos haloge-nointiaineena käytetään esimerkiksi sulfinyylidikloridia. Samoin bromaus voidaan suorittaa alkuainebromilla, mutta edullisesti bromausaineena käytetään esim. fosforitribromi-dia. Reaktio-olosuhteet valitaan käytettyjen reagenssien mukaan.

Menetelmän a2) mukaisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R7 ja R8 merkitsevät kumpikin -0-(^-R9-ryhmää, val-

X

mistetaan saattamalla vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan reagenssin kanssa, joka sopii yllä olevan kaavan mukaisen asyyliryhmän liittämiseen. Tähteen R9 merkityksen mukaan asylointi voidaan suorittaa happohalidilla, happo-anhydridillä tai - jos R9 on -NH-fenyyli-ryhmä - vastaavalla isosyanaatilla tai isotiosyanaatilla tavanomaisissa asy-lointireaktioiden reaktio-olosuhteissa.

N-substituoidut kaavan (III) mukaiset bis(hydroksimetyyli)-metyyli-johdannaiset (R1, R2, R4 ja X merkitsevät samaa kuin yllä) voidaan muuntaa vastaaviksi O-asyyli-johdannaisiksi N->0-asyylimigraation avulla happokatalyysillä. N->0-asyyli-migraatio on reversiibeli kemiallinen reaktio, joka on hyvin tunnettu orgaanisessa kemiassa ja joka etenee 0->N-suuntaan aikalisissä olosuhteissa (G. Bernäth, K. Koväcs, K.L. Lang: Acta Chim. Sei. Hung. 65, 347 (1970)).

Haluttaessa yhdisteistä, joissa R7 ja/tai R8 on asyyli, asyyliryhmä(t) voidaan lohkaista pois esimerkiksi happokä-sittelyllä niiden yhdisteiden tuottamiseksi, jotka sisältävät hydroksiryhmän (-ryhmiä) vastaavassa asemassa (asemissa). Haluttaessa asyyliryhmä(t) voidaan samoin korvata toisella asyyliryhmällä (-ryhmillä).

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happo-additiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan sopivien happojen kanssa.

Il 3 80680

Suolanmuodostus voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattisessa Ci_6~alkoho-lissa liuottamalla kaavan (I) mukainen yhdiste liuottimeen ja lisäämällä valittu happo tai sen saman liuottimen kanssa muodostettu liuos ensimmäiseen liuokseen, kunnes se muuttuu hieman happameksi (pH 5 - 6). Tämän jälkeen happoadditiosuo-la eroaa ja se voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla .

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan haluttaessa alistaa lisäpuhdistukseen, esim. uudelleenkitey-tykseen. Uudelleenkiteyttämiseen käytetyt liuottimet valtaan riippuen kiteytettävän yhdisteen liukenevuus- ja kiteytys-ominaisuuksista .

Kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat voidaan muodostaa valmisteiksi terapeuttisia käyttötarkoituksia varten. Keksintö koskee tästä syystä myös farmaseuttisia koostumisia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti sopivan suolan yhdessä farmaseuttisten kantoaineiden ja/tai täyteaineiden kanssa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää tavanomaisia ja parenteraaliseen käyttöön sopivia kantoaineita samoin kuin muita lisäaineita. Kantoaineina voidaan käyttää kiinteitä tai nestemäisiä yhdisteitä, esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, maitosokeria, tärkkelystä, pektiiniä, magneesiumstearaattia, stea-riinihappoa, talkkia, kasviöljyjä, kuten maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, arabikumia, polyalkyleeniglykoleja, ja vaselii-niä (rekisteröity tavaramerkki). Yhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, esimerkiksi kiinteässä (pallomaisina ja kulmikkaina pillereinä, rakeina, kapseleina, esim. kovina gelatiinikapseleina) tai nestemäisessä (injisoitavina öljyisinä tai vesipitoisina liuoksina tai suspensioina) muodossa. Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella laajalti, mutta mieluummin se on 25 mg - 1 g. Koostumukset sisältävät valinnaisesti myös tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusai- ίο 80680 neita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, maku- ja aromiaineita.

Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät valinnaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yhdessä tunnettujen aktiivisten aineosien kanssa. Yksikköannokset valitaan antotavasta riippuen. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, joissa aktiiviset aineosat seulotaan, sekoitetaan, granuloidaan, puristetaan tai liuotetaan. Saadut valmisteet alistetaan sitten tavanomaiseen lisäkäsitte-lyyn, kuten sterilointiin.

Farmakologisia testejä varten käytettiin koiras- ja naaraspuolisia CFLP (LATI) hiiriä, jotka painoivat 18 - 22 g, ja koiraspuolisia Han. Wistar (LATI) rottia, jotka painoivat 160 - 180 g. Testiaineet annettiin oraalisesti 30 mg/kg:n annoksina suspension muodossa, joka sisälsi 5% Tween 80:ä tuntia ennen testejä.

Testimenetelmät 1. Maksimaalinen sähköshokki (hiiret)

Shokki annettiin sarveiskalvoelektrodin avulla (20 mA, 0,2 msek., HSE-Schockgerät tyyppi 207). Eläimien, joilla ei esiintynyt toonista, ekstensorista spasmia sähköshokkikäsit-telyn tuloksena, katsotaan olevan suojattuja (ks. Swinyard et ai.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952)).

2. Metratsolispasmi (hiiret)

Esikäsittelyn jälkeen eläimille annettiin 125 mg/kg penty-leenitetratsolia subkutaanisesti. Eläimien, joissa ei esiintynyt a) kloonista, b) toonista ekstensorista spasmia ja jotka jäivät eloon kokeessa, katsottiin olevan suojattuja. Tarkkailuaika: 1 tunti (Everett L.M. ja Richards R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81_, 402 (1944)).

I

11 80680 3. Tetrabenatsiini-katalepsian esto

Testi suoritettiin koiraspuolisilla rotilla, jotka painoivat 160 - 180 g. Testiaineet annettiin intraperitoneaalisesti 30 mg/kg:n annoksena tuntia ennen tetrabenatsiinin antamista. Eläimiä, jotka, jos niiden etujalat laitettiin 7 cm korkean pylvään päälle, eivät korjanneet eriskummallista asentoaan 30 sekunnin kuluessa, pidettiin kataleptisinä (Delay J. ja Denicker P.: Compt. Rend. Congr. Med. Alenistens Neurologists 19_, 497 (Luxemb.)).

4. Analgeettinen aktiivisuus (hiiret)

Tunti esikäsittelyn jälkeen hiirille annettiin 0,4 ml 0,6%:sta etikkahappoliuosta intraperitoneaalisesti kipusti-mulantiksi. Writhing-syndrooman lukumäärä rekisteröitiin 30 minuutin ajan. Testiyhdisteillä suoritetun käsittelyn tuloksena muodostuneet muutokset suhteutetaan kontrolliryhmän Writhing-syndrooman lukumäärän keskiarvoon ja erotus ilmaistaan prosentteina (Koster R. et ai.: Exp. Ther. 72:74 (1941)).

5. Antipyreettinen aktiivisuus (rotat)

Hypotermia aiheutetaan rotissa Brewerin hiivasuspensiolla (0,5% Brewerin hiivaa, 1% arabikumia 0,3 ml:n tilavuudessa, s.c.). Eläimet käsiteltiin testiaineilla 4 tuntia myöhemmin ja eläinten henkitorven lämpötila rekisteröitiin ELAB-lämpö-mittarilla (tyyppi TE-3) 4 tunnin ajan. Antipyreettinen aktiivisuus ilmaistaan eläinten prosenttimääränä, joilla on vähintään yksi astetta alhaisempi lämpötila kuin liuottimellä käsitellyn kontrolliryhmän keskimäärällä. (Nimegeers C.J.E. et ai.: Arzneimittel Forsch. 25:15/9 1975)).

1-[1'-(hydroksimetyyli)-1'-( bentsoyyli-oksimetyyli)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridin (yhdiste A) ja 1-[1'-(hydroksimetyyli)-1'-(m,p,m'-trimetok-sibentsoyylioksimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi-l,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinihydrokloridin (yhdiste B) analgeettinen 12 80680 aktiivisuus on 4 kertaa ja vastaavasti 3,7 kertaa suurempi kuin Na-salisylaatin. Yhdisteen C(1-[1'-(hydroksimetyyli)-1'-(/p-klooribentsoyyli/-oksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetok-si-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini) ja yhdisteen D(1-[1'-(hydroksimetyyli-1'-(/p-klooribentsoyyli/-oksimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksii,2,3,4-tetrahydroisokinoliini) aktiivisuutta on myös arvioitu. Testitulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1

Aineet Antispasmiaktiivisuus Antitetra- Analgeet- Anti- maks.sähkö- metratsoli benatsii- tinen ak- pyreet-shokki a b niaktii- tiivisuus tinen visuus aktii visuus (%) (%) (%)

Yhdiste A 20,0 - 20,0 35,0X 28,0X 10,0

Yhdiste B - - 20,0 - 30,0X 30,0

Yhdiste C - - 20,0 20,0

Yhdiste D - - 20,0 40,0 20,0

Na-salisy- - - 20,0 - 113,0X 110,0X

laatti - = tehoton x = ED50 (mg/kg) p.o.

Keksintöä selitetään yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 1-[bis(kloorimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus A) 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7- dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini

II

13 80680 0,01 moolia (2,7 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä liuotetaan 50 ml:aan bentseeniä hieman lämmittäen ja liuokseen lisätään liuos, jossa on 0,015 moolia (0,6 g) natriumhydroksidia 10 ml:ssa vettä. 0,011 moolia (0,5 g) bentsoyylikloridia lisätään tipoittain reaktioseokseen jäähdyttäen ja sekoittaen. Kun happokloridin lisäys on päättynyt, seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasia uutetaan kaksi kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan aiotun tuotteen tuottamiseksi.

Sulamispiste: 161 - 163°C (metanoli/eetteri).

Saanto 95%.

Analyysi yhdisteelle C21H25NO5 (371,43): laskettu: C 67,91%, H 6,78%, N 3,77%; löydetty: C 67,72%, H 6,98%, N 4,00%.

B) 0,01 mooliin (3,7 g) 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä, joka on valmistettu vaiheen A) mukaisesti, lisätään 0,04 moolia (5 ml) sulfinyylidikloridia jääjäähdytyksessä noin 5 - 10 minuutissa. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen sulfinyylikloridin ylimäärä haihdutetaan, jäännös jäähdytetään, se tehdään al-kaliseksi natriumbikarbonaattiliuoksella, ja sitä uutetaan kolmella 30 ml:n annoksella eetteriä. Uute kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan noin 10 ml:aan. Jäähdytettäessä saadaan aiottu yhdiste kiteisessä muodossa. Sulamispiste: 170 - 171°C (etanoli).

Saanto 53%.

Analyysi yhdisteelle C21H23CI2NO3 (408,31): laskettu: C 61,77%, H 5,68%, N 3,43%, Cl 17,39%; löydetty: C 61,35%, H 5,95%, N 3,80%, Cl 17,76%.

14 80680

Esimerkki 2 1-[1'- (hydroksimetyyli)-1''-(bentsoyylioksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinihydrokloridin valmistus 0,01 moolia (3,7 g) esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistettua 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista etanolia. Ylimäärä absoluuttista etanolista vetykloridiliuosta lisätään liuokseen ja reaktio-seosta kuumennetaan sitten palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja saatu kiteinen tuote kiteytetään uudelleen absoluuttisesta etanolista. Sulamispiste 211 - 214°C.

Saanto: 95%.

Analyysi yhdisteelle C21H26clN05 (407,90): laskettu: C 61,84%, H 6,42%, N 3,43%; löydetty: C 61,78%, H 6,55%, N 3,60%.

Taulukossa 1 esitetyt yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla valitsemalla sopivat lähtöaineet. Palautusjäähdy-tysaika on 1 - 6 tuntia asyyliryhmän substituenttien mukaan.

Il is 80680 o

4J

c Λ m iH C- CO

<0 en en co co <0 ^ m i - e- e- o r~- co h- o o en e- o m h-1 en m co o un en co en en o h- H +0 ' *V ·. ··, ·*·.·* r* 'J ',n .o m ia n <ΐ co e- en co m- m co r- m £ 2 >, 2 3 ^ *2. h ^2 e- o m» co un un e— ^ <—i co en c\j Ϊ ^ ,- a un o O O m ^ m en co o o en ,T> cijj ·>·· »v ► ·. ·>*·- ·>·· Λη <c en -u> un n- h- n- e- en m uo m co uo en .r* U m <d tn tn o co ,-ι Ό h ϋ ...... ...... ...... ......

$2,2? o r: s o r: eu co r: r: o r: r; tn -h <i> ' io e ^ I ..u tn 0 h ‘Cj \

— ,—) CU C O -H e- -H —I -H co -H

IQ W ~ -H ,H ,_, Ctn M CO H Ui CJ h

_ C H o 4-1 CO o r—1 n r—1 O (D CO O

M .5 e u o I e le I C u) I · e eu -- 3 co to n u co to 4-i ή £ oj

H ~ Q Ή *H O 4J e ^ CO 4J φ CO

•4 1)1 cl Ή CO a) H (U r-ltuajoo'0^ O ,_! -H to V ^ ° ·* >1 Ui 2 4J Ό « <D >i 3 g £ *5 --4 m i m un en un 6-1 ω ui <u o o o o o

JO 4-J h e 3 3 3 S

0<D O -H i—i co rH o /H un rH un u -o S eo y a o co co en otn 'to· n cu <- ►, zo * o ·> co·' >i h- «JS —i CO un co en en un CJ >-l •G * £ 7* r: ne cc e- reen r: co — 00 2c1 o m co en m n- co h-

1 ' 5 ο1 1-1 Ή CJ CO

H ni * ϋ y 0 -J, O

4-} r—H

Q) I

W —I

h tn ,—x

ifl JO 4— I

JO O o JO

g -h _Λ Jp e .2 en m r: o 5 rS en n S o H- p r ~ o o co cc: s ^ * * co

'W

1—0 o o

Il o un un o m 3 “ en ή 3 co co 3 3 o co co o

•H

JO

JO

Ui G) en -O- un vo e M ___j_1 16 80680 0 -u c -> (A (#> un un O un co « co σο σο co te en >1 i 4j cv un e- o n ia σο en un rt o oj o n h •h >, 3 m un m co σο c\i e- en en ,h m un h- o cj (I) :0 (d ^ *s * >1 ΗΌ rt N CJ O un CO CO in CM e- VD in a M) n >1 o un un LTt un

i—*I

(0 >- c— <h <MOt> r H c3 noh rt o o C' « o η ,h o c- h tr- cv σο rt o co o en I 4-J #" ·* ». »> *k »k »v ·%·>»*.

ω j-> h- r- m c— un m a o cv > o m en o n (0 a) o un un n un ή yi d) —< -—* co t—i o f—i tue co a dc o cd r—i ω a ω Ή a \ φ ·Η ·Η ·Η

•h e jo -H m ,_, OJ 3 r-ι m o -H

g — -H CO J-v C\J O 30 H CO φ φ un ,_) j ^ο-Ρ ·._ω ^ C Γ* ° -iC4J -Ho hO ° ' - h * π! · e l tfl -u le h — a e- o .u o 4-) en m n 4J m a <o rn ή CO h oj cnj <u CO +J en φ φ h· »-H rH CO O CV E (—i O :—i """ I—1 φ un un n- 1 u-n o O O e

0) O ’—1 *—< ·. J O

f-HC—' C\l CV Z; 3

o *H f-! H I—H —( I—I

e g m co un oh- o o co un o Ηχο, cv en un m en h- unen ocn « -h ro ·> cv·- cv *> cv ·· m ·- > h a en a cv a o χ rH χ n- nj>i h- h- h h- r\> ma mo « >, CV Ή cv H- cv h- cv h- cv x-

tri J* CO CO O CO CO

'""', ^ cv ^ ?. d| ^ <—> ch C-J ( ; m so m cv ~ id _ rH rH a CO P-l co o o re o H- H- H H- ~ a a a m ξι o o o o x

— CO CO CO 3 O

cv 3 id -u o o o

«Il uo O un ro O

ο a m a a m ^ <H CV a CU cv a

id 3 O 3 3 CO

r-“I

•H

o a. -*

X H

Η Φ c- CO cm O H

a -H H rH

II

17 80680 0 4-> ^ S ί CO LP CO CP. CP.

(O P- p- p- p- co en , 7J cm rp lp o o p- rn h u) un cp o cm cm P- H W CO P- CP rH LP. CM CO O CP Cn LP. Lp. LP.

rn .p. m ·*·*·> ·. ♦. ^ «t ·. ♦« ·\ Φ\ Φν *.

S, )_, T3 O P W UJ n CP p- CM CM LP. CM ΙΛ W

^ O LP. LP. LP. LP.

^ ^ rH CM OOH P- O O O P- X- CM CP. p- e 3 LP. CP. CO CO CO CP CP O CP.OCP. p in p < ! +J ·.·.»> * * *· * ^ ~ ·.·.·,

U54J O O CM P- O CM CP. O CM CM LP. CM X" UP CM

rt 0) O un un lp. un

-n M

o e: S O X X o X X o X X o χ x a> u ω

•H

OU Ή 03 P r~l -H CM CM -H O -H O -r-e

•H ^ , CP «H On O ή P- t-H

E° "S Ή O Ή e γ-ηΟ r-HO .—I o 2 i e irt i £ ie ie -M z. P- rt O -u un «o cp (ö un to e'^CM-u lo m un -u1 cp -u CO (—Id) i—1 p-1 Φ H 0J r—I Q) un un 1 Λ >- co CO o o a> o o o o x s r? c x s es m cp O i—i t—| i—I i—i i—i

E £ O CO OP- OP O O OP

.:. \ U — CP cm en O O — P- COCO

m » rn·- cm ·- cm *· : S τ' — un X P- Cd o X o X p £ jp un cp —cp o im H> p o . 551 cm ^ cm =* cm un cm x- CMun - 56 ·* o o o o o ..: f—>

- *—' cJ

: P4 cm m m /—> /—. /—. /—. t—\ « — |

: S' S' Hl JP Hl Hl C

CP O O · O '~_CM CM

X OPn OCJ OX| -H iH

._i m| ._> ,_> o o JP JM j- JM P p

To Hl ~Ov3 To.T» To To O v_j o o o o

. CM

^ ~ O o o «3 “ J?' O JP o j* •Γ"t cp cp

_ rH CM X CM X CM

X O o o o o

^ -H

o H

3 u

O 2 CM rp X~ LP O

rH S r—{ i—| rH rH /H

0 -rl

m | “5 T

H I__«__I I_ ie 80680

Esimerkki 17 1-[bis(kloorimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus 0,01 moolia (3,0 g) 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia jauhe-taan ja suspendoidaan 6,5 ml:aan sylfinyylikloridia. Seosta kuumennetaan sitten hieman sekoittaen 30 minuutin ajan. Sul-finyylidikloridin ylimäärä tislataan pois tyhjössä (ejekto-risuutinpumppu), jäännös otetaan bentseeniin ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljyinen jäännös kiteytetään etanolin ja eetterin seoksesta.

Sulamispiste: 216 - 219°C.

Saanto: 76%.

Analyysi yhdisteelle C]_4H20cl3NO2 (340,68): laskettu: C 49,36%, H 5,92%; löydetty: C 49,76%, H 6,12%.

Vastaava dietoksianalogi voidaan valmistaa 1-[bis(hydroksimetyyli ) -metyyli]-6,7-dietoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinolii-nihydrokloridista vastaavalla tavalla.

Sulamispiste: 149 - 153°C (etanoli/eetteri.

Saanto: 73%.

Analyysi yhdisteelle C16H24CI3NO2: laskettu: C 52,12%, H 6,56%; löydetty: C 52,65%, H 6,37%.

Esimerkki 18 1-[bis(bromimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidin valmistus

Suspensioon, jossa on 0,01 moolia (3,5 g) l-[bis(hydroksi-metyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii-: niä 30 ml:ssa absoluuttista bentseeniä, lisätään 0,03 moolia (20 ml) fosforitribromidia annoksittain-jääjäähdytyksessä ja 19 80680 sekoittaen. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen lisätään 20 ml kylmää vettä ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen vielä 10 minuuttia. Jäähtymisen jälkeen kaksi faasia erotetaan ja bentsenifaasi uutetaan kahdella 20 ml:n annoksella vettä. Yhdistetyt vesifaasit pestään kahdella 20 ml:n annoksella dietyylieetteriä. Vesifaasin pH säädetään sitten arvoon 8 natriumhydroksidilla ja sitä uutetaan neljällä 30 ml:n annoksella eetteriä. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Liuos, jossa on vetybromidia absoluuttisessa etanolissa, lisätään jäännökseen, jolloin saadaan 1-[bis(bromimetyyli)-metyyli ] - 6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydro-bromidi kiteisessä muodossa.

Sulamispiste 188 - 190°C (etanoli/eetteri).

Saanto: 78%.

Analyysi yhdisteelle Ci6H24Br3N02 (502,09): laskettu: C 38,27%, H 4,82%, N 2,79%; löydetty: C 38,26%, H 4,92%, N 2,78%.

Esimerkki 19 1-[bis(bromimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-. ,· tetrahydroisokinoliinihydrobromidin valmistus 0,01 mooliin (3,7 g) l-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dietoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä lisätään 100 ml ab-soluuttista tetrakloorimetaania ja liuos kyllästetään ve-tybromidikaasulla jääjäähdytyksessä. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa lähtöaineen hydrobromidin tuottamiseksi viskoosina massana. Tähän jäännökseen lisätään 0,03 moolia (20 ml) fosforitribromidia ja seosta kuumennetaan vesi-hauteen päällä 4 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen aiottu yhdiste eroaa reaktioseoksesta kiteisenä aineena. Yhdiste suodatetaan ja pestään perusteellisesti absoluuttisella eetterillä tai absoluuttisella asetonilla. Saadun yhdisteen fysikaaliset ja spektroskooppiset arvot ovat identtisiä esimerkin 18 mukaisesti valmistetun yhdisteen arvojen kanssa.

Esimerkki 20 20 80680 1-[1'- (kloorimetyyli)-1''-(bentsoyylioksi)-metyyli)- 6.7- dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydro-kloridin valmistus Lähdettäessä 1-[11 -(hydroksimetyyli)-1''-(bentsoyylioksi-metyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinistä, joka on valmistettu esimerkin 2 mukaisesti, ja noudattamalla muutoin esimerkissä 1 vaiheessa B) esitettyä menetelmää saadaan aiottu tuote, jonka sulamispiste (96%:sesta etanolista suoritetun kiteyttämisen jälkeen) 196 -198 °C.

Analyysi yhdisteelle C21H25CI2NO2 (426,25): laskettu: C 59,14%, H 5,91%, N 3,25%, Cl 16,63%; löydetty: C 60,54%, H 6,20%, N 3,44%, Cl 16,58%.

Esimerkki 21 1—[11 — (kloorimetyyli)-11'-(hydroksimetyyli)-metyyli]- 6.7- dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydro-kloridin valmistus 0,01 mooliin (4,26 g) esimerkin 20 mukaisesti valmistettua 1—[1'-(kloorimetyyli)-1''-(bentsoyylioksimetyyli)-metyyli]- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia keitetään 2,5 tuntia seoksessa, jossa on 50 ml 10%:sta vesipitoista vetykloridiliuosta ja 10 ml etanolia. Haihduttamisen jälkeen saadaan aiottu yhdiste kiteisessä muodossa. Sulamispiste (96%:sesta etanolista suoritetun uudelleenkite-yttämisen jälkeen): 216 -219°C.

Saanto 67%.

Analyysi yhdisteelle C14H21CI2NO3 (322,23): laskettu: C 52,18%, H 6,56%, N 4,34%, Cl 22,00%; löydetty: C 52,68%, H 6,56%, N 4,48%, Cl 21,86%.

Esimerkki 22 2i 80680 1- [bis (fenyylikarbamoyylioksimetyyli)-metyyli]- 2- bentsyyli-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinin valmistus A) 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-2-bentsyyli- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-hydrokloridi 0,01 moolia (3,7 g) esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistettua N-bentsoyyli-yhdistettä saatetaan reagoimaan 3 g:n kanssa litiumtetrahydroaluminaatti(III):a absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa. Reaktioseosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 3 tuntia, viimeistellään tavanomaisella tavalla ja sitten muunnetaan aiotuksi hydrokloridisuolaksi. Sulamispiste 177 -179°C (etanoli/eetteri).

Saanto:69%.

Analyysi yhdisteelle C21H28CINO4 (393,90): laskettu: C 64,03%, H 7,16%, N 3,56%; löydetty: C 63,65%, H 7,53%, N 3,12%.

B) 0,01 moolia vaiheessa A) saatua yhdistettä keitetään 0,02 moolin kanssa fenyyli-isosyanaattia 4-6 tuntia. Reak-tioseoksen haihdutus tuottaa aiotun yhdisteen kiteisessä muodossa.

Sulamispiste: 185eC (tolueeni).

. . Analyysi yhdisteelle C35H37N3O6 (597,70): laskettu: C 70,57%, H 6,26%, N 7,05%; löydetty: C 70,09%, H 6,33%, N 6,54%.

Taulukossa 2 esitetyt kaavan (1/2) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla valitsemalla sopivasti lähtöaineet.

22 80680 ετΛ c— r- o in co ση ω c\j on pj Z *v · «k * ·>. — vo vo [-- a co cn- cr\ f- r- f- η on c- iH o O co t- ♦» ·· ·. · * ·* ,H3>1 in v3 .o c- in in moo >1 o o

>1 <U <U

mm>, in ro o cn co C m :o On CO CO ^ CM <- <C i-H r—I r \ * * ~ * ·> * υ CO O' m in t- Οι vo vo νθ vo vo vo

O

I o . -H

m — c -o 2 c ’•j C Jjj ¢)

Jjj fj "ti S? i*n j) <· Q) "M O ro w . λ m m

*> r-1 (0 P 2 m O ^ O O

V 3 -H o , o 7 I C

Q) tn a j * c * c ίο ^ cm Z >3- <u m m O _q vo O tr- -° -H r-l rH r-i Ό

-£ I

>1 -H

«N r-i O >, O <U >, •*m ie o cm f- c— ·*·* ><uc o O o

3 rt rt o -h m CO ΠΗ "rt" O

^ * rt O rt X νθ X o X r- 33 ^ S Ä in » m · O · J® “ men me-- m'rt· 6-1 X o x m x cm invo O m invo Γ* mmm ^ o o o e rä ^ en m in m m x xxx

<0 VO O VO

vj O O o xxx z; x x m m ci x m o x m o

νθ X X

O O X

CM O O O

x o o a

II

rH

ci O o o . mmm

Jj XXX

3 o o o

M

o § m m

m CM CM CM

M____ 23 80680

Esimerkki 26 1- [bis (fenyylikarbamoyylioksimetyyli)-metyyli]- 2- (fenyylikarbamoyyli)-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus 0,01 moolia 1-[bis(hydroksimetyyli)-metyyli]-6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniä saatetaan reagoimaan 0,03 moolin kanssa fenyyli-isosyanaattia tolueenissa, kuten on esitetty esimerkissä 22. Saadaan aiottu tuote, jolla on samat fysikaaliset ja analyyttiset ominaisuudet kuin esimerkin 25 mukaisella tuotteella (taulukko 2).

Esimerkki 27 1-[1’-(hydroksimetyyli)-l11 -(bentsoyylioksimetyyli)-metyyli]-2-bentsoyyli-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinin valmistus 0,01 moolia (4,08 g) 1—[11 -(hydroksimetyyli)-1'1 -(bentsoyylioksimetyyli )-metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-terahydroiso-kinoliinihydrokloridia suspendoidaan 50 ml:aan bentseeniä ja lisätään suspensioon, jossa on 25 ml 2 M vesipitoista nat-riumhydroksidiliuosta. 0,011 moolia bentsoyylikloridia lisätään sekoittaen reaktioseokseen ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia uutetaan kahdella 50 ml:n annoksella bentseeniä. Kuivaamalla yhdistettyjä orgaanisia faaseja sekä haihduttamalla ne kuiviin saadaan aiottua tuotetta kiteisessä muodossa.

Sulamispiste 135 - 138eC (bentseeni).

Saanto: 85%.

Analyysi yhdisteelle C28H29NO6 (475,56): laskettu: C 70,72%, H 6,15%, N 2,95%; löydetty: C 71,05%, H 5,92%, N 3,01%.

24 80680

Esimerkki 28 1-[1'-(hydroksimetyyli)-1''-(bentsoyylioksimetyyli)-metyyli]-2-(N1-fenyylitiokarboksamido)-6,7-dimetoks i- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin valmistus 5 mmoolia (2,04 g) 1-[11 -(hydroksimetyyli)-1(bentsoyyli-oksimetyyli)-Metyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisoki-noliinihydrokloridia liuotetaan 20 ml:aan vettä, liuokseen lisätään 5 ml 10%:sta vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja sitten sitä uutetaan kolmella 20 ml:n annoksella bentsee-niä. Yhdistetyt bentseenifaasit kuivataan, minkä jälkeen lisätään 5 mmoolia fenyyli-isotiosyanaattia. 24 tunnin kuluttua saostunut tuote suodatetaan pois ja kiteytetään etanolista aiotun tuotteen tuottamiseksi.

Sulamispiste: 155 -158°C.

Saanto: 79%.

Analyysi yhdisteelle C28H30N2O5s (506,61): laskettu: C 66,38%, H 5,97%, N 5,53%; löydetty: C 66,58%, H 6,35%, N 5,16%.

Claims (5)

25 80680

1. Menetelmä kaavan (I) :so·' ... fS. C' rs r\ i \ mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten bis(substituoitu metyyli)-metyyli-isokinoliini-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R3 on vety, 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä fenyylialkyyli tai -C-R4-ryhmä, jossa X R4 on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli tai -NH-fenyyli, X on happi tai rikki, R7 on hydroksyyli, halogeeni tai -0-j£-R9-ryhmä, X Rg on halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai 0-C-R9-ryhmä, jossa K X merkitsee samaa kuin yllä, ja R9 voi tähteestä R4 riippumatta merkitä samaa kuin R4 tai se on fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, Ci_4-alkyyliryhmäl-lä, Ci_4-alkoksiryhmällä tai nitroryhmällä, tunnettu siitä, että kaavan (II) 26 80680 C ι:) CM CM mukainen bis (hydroksimetyyli)-metyyli-isokinoliini-johdan-nainen, jossa kaavassa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan a^) halogenointiaineen kanssa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R7 ja R8 merkitsevät molemmat halogeenia, ja haluttaessa alkoksyloidaan selektiivisesti saatu yhdiste kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tuottamiseksi, jossa kaavassa R7 on halogeeni ja R8 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai a2) yhdisteen kanssa, joka on sopiva -0-Cj-R9-ryhmän liittä- X miseksi niiden kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R7 ja R8 kumpikin merkitsevät -0-C-R9-ryhmää, Λ jossa X, R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin yllä, tai b) muunnetaan kaavan (III) 27 80680 'isQj·* ..... CH OH mukainen N-substituoitu bis(hydroksimetyyli)-metyyli-johdannainen, jossa kaavassa R1, R2, R4 ja X merkitsevät samaa kuin yllä, vastaavaksi O-asyyli-johdannaiseksi N->0-asyyli-migraation avulla hapon katalyyttisen määrän läsnäollessa, ja haluttaessa halogenoimalla saatu kaavan (IV) ..... OH O* OR* n mukainen yhdiste jossa kaavassa R1, R2, R4 ja X merkitsevät samaa kuin yllä, tai sen suola, ja haluttaessa lohkaistaan asyyli- tai tioasyyli-ryhmä saadusta kaavan (V) Hoi O-C-R* II X mukaisesta yhdisteestä,jossa kaavassa R1, R2, R4, X ja Hai merkitsevät samaa kuin yllä, tai haluttaessa muunnetaan saa- 28 80680 tu kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1, R2, r4 ja Hai on yllä määritellyt merkitykset, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 merkitsee -0-C-R4-ryh- X mää 0->N-asyylimigraation avulla alkalisessa väliaineessa j a/tai haluttaessa muunnetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste sen suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että menetelmän muunnelmassa a^) halogenointi suoritetaan sopivalla halidilla.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että menetelmän muunnelmassa a2) happohalidia tai happoanhydridiä käytetään yhdisteenä, joka on sopiva -O-C-R9-ryhmän liittämiseksi. X

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vastaavaa isosyanaattia tai iso-tiosyanaattia menetelmän muunnelmassa a2) yhdisteenä, joka on sopiva -O-C-R9-ryhmän liittämiseksi, jossa ryhmässä R9 on X -NH-fenyyliryhmä.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että menetelmän muunnelmassa b) käytetään happona mineraalihappoa, sopivimmin kloorivetyhappoa. Il 29 80680