KR19990008276A - 아자시클로알칸 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료에의 이용 - Google Patents

아자시클로알칸 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료에의 이용 Download PDF

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KR19990008276A
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베도야주리따마누엘
디아즈마르틴후안안토니오
델솔모레노그레고리오
마르틴에스꾸데로뻬레즈울삐아노
히메네즈바르게노마리아돌로레스
로마나츠페르레르마갈리
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에.뚜레레메뜨르
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Abstract

다음 화학식 I의 아자시클로알칸 유도체, 그것의 제조방법 및 그것의 치료에의 이용.
(화학식 I)
상기식에서 R1과 R2은 수소원자, 알킬기 또는 페닐기를 나타내거나 또는 R1과 R2는 함께 옥소기를 형성하고, R3은 수소원자 또는 알킬기를 나타내거나 또는 대안으로 R3는 메틸렌기를 형성하고, R4는 방향족기를 나타내거나 또는 R3이 메틸렌기를 형성할 때 R4는 한 개의 탄소원자가 Y에 연결되고 이 탄소원자와 인접한 다른 탄소원자는 상기 메틸렌기와 연결되는 페닐기를 나타내고, R5은 R7이 수소원자이거나 벤질기인 OR7기이거나 N4-메틸피페라진일기이거나 또는 대안으로 R8이 히드록실, 피리딜메틸 또는 페닐메틸기인 NHR8기이고, A는 임의로 치환된 방향족 고리이고, n은 1또는 2이고 X는 CH, O 또는 N이고, Y는 CH2, 0 또는 S이다.

Description

아자시클로알칸 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료에의 이용
본발명의 주제는 아자시클로알칸 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료에의 이용, 특히 당뇨병, 비만 및 과혈당증의 치료에의 이용이다.
본발명의 아자시클로알칸 유도체는 다음 화학식 I에 해당한다.
상기식에서 같거나 다른 R1과 R2는 각각 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 또는 환 알킬기, 또는 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알킬기로, 1 또는 2 개의 할로겐원자로 또는 R6이 수소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알킬기인 COOR6로 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 또는 R1과 R2는 함께 옥소기를 형성하고,
R3는 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알킬기를 나타내거나, 대안으로 R3는 메틸렌기를 형성하고,
R4는 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알킬기로 또는 1 또는 2개의 할로겐원자로 또는 니트로기로 또는 R6이 상기 정의된 것과 같은 COOR6기로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 피리딜기로부터 선택된 방향족기를 나타내거나 또는 R3가 메틸렌기를 형성할 때 R4는, 한 개의 탄소원자는 Y에 연결되고 이 탄소와 인접한 다른 탄소원자는 상기 메틸렌기와 연결되는 페닐렌기를 나타내고,
R5는 R7이 수소원자 또는 벤질기인 OR7기 이거나 N4-메틸피페라진일이거나 대안으로 R8가 히드록실, 피리딜메틸 또는 페닐메틸기인 NHR8기이고,
n 은 1 또는 2이고,
A는 1 또는 2개의 할로겐원자, 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 1 또는 2개의 선형 또는 분지 알킬기로, 니트로기로, R6이 상기에 정의된 것과 같은 COOR6기로, 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 1 또는 2개의 선형 또는 분지 알콕시기로 또는 메틸렌 디옥시기로 임의로 치환된 방향족 고리이고,
X는 CH, 0 또는 N이고
Y는 CH2, O 또는 S이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 및 염기와 염을 형성하는데 이것은 본발명의 일부이다. 본발명에 따라, 바람직한 염은 나트륨염과 칼슘염이고 이것은 R7이 나트륨 또는 칼슘원자를 나타내는 것과 같다.
화학식 I의 화합물들은 비대칭 탄소원자로 이루어진다. 따라서 그것들은 거울상 이성질체 형태로 존재할수 있다. 이 거울상 이성질체 뿐만아니라 라세미 혼합물을 포함한 그것의 혼합물은 본발명의 일부이다.
본발명의 구성내에서, 하기 용어는 다음의 의미를 가진다:
옥소기는 기 = 0 을 나타내고,
방향족기는 3내지 14개의 탄소원자 뿐만아니라 황, 산소 및 질소로 구성된 그룹으로부터 임의로 선택된 헤테로원자로 이루어진 불포화고리로 구성되며 상기 고리는 그것의 선택적인 치환기를 고려하여 최대 수의 불포화기를 가진다.
게다가, n이 1 또는 2일 때 이것은 괄호안에 포함된 탄소원자의 수가 1 또는 2임을 의미한다. n이 1일 때 본발명에 따른 아자시클로알칸 유도체는 디히드로-1H-피롤유도체이다. n이 2일 때 본발명에 따른 아자시클로알칸 유도체는 테트라히드로피리딘 유도체이다.
본발명의 바람직한 구체예에 따라, A는 티오펜, 벤젠, 푸란 및 나프탈렌으로 구성된 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 이 방향족기는 상기 지적된 것과 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
본발명의 또다른 이로운 특징에 따라, n은 1이고, R5은 히드록실기이다. 게다가, R4는 바람직하게는 치환되지 않은 페닐기이다.
본발명에 따른 화합물의 아군으로서 특히 화학식 II의 γ-옥소-α-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c] 피롤-5-부탄산의 유도체로 구성되는 것을 들수 있다.
상기식에서 R5은 화학식 I에 정의된 것과 같고 같거나 다른 R9와 R10은 수소원자, 할로겐원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알킬기를 나타낸다. 순수한 거울상 이성질체, 라세미 이성질체를 포함하는 거울상 이성질체의 혼합물 뿐만아니라 화학식 II의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 본발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 부록 1의 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다. 이 방법에 따라 화학식 III의 R1, R2, A 및 n이 화학식 I에서와 같이 정의된 화합물을
다음 화학식 IV의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서 R3, R4, X 및 Y 는 화학식 I에서와 같이 정의되고 R11은 할로겐원자 또는 히드록실기를 나타내고 R12은 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알콕시기이거나 벤질옥시기와 같은 알콕시 부분이 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 페닐알콕시기이다.
이 반응은 디클로로메탄과 같은 용매에서 트리에틸아민 및/또는 이소부틸 클로로포름에이트 또는 카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 산 작용기를 활성화시키기위한 약제의 존재하에 수행될 수 있다. 그래서 R1, R2, R3, R4, R12, A, n, X 및 Y가 상기 의미를 갖는 화학식 Ia의 화합물이 제조된다. 그래서 R5가 벤질옥시기인 화학식 I의 화합물은 R12를 벤질옥시기인 것으로서 선택함으로써 직접적으로 획득될 수 있다.
R5이 히드록실기인 화학식 Ib의 본발명의 화합물은 예를들어 수산화나트륨 또는 염산에 의한 화학식 Ia 의 화합물의 가수소분해 또는 가수분해로 획득될수 있다.
R5은 N4-메틸피페라진일기 또는 R8이 히드록실, 피리딜메틸 또는 페닐메틸기인 NHR8기인 화학식 I의 본발명의 화합물은 카르보닐 디이미다졸의 존재하에서 화학식 Ia의 화합물을 Z가 N4-메틸피페라진일기 또는 상기 정의된 바와같이 NHR8기를 나타내는 화학식 HZ의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 본 분야에 숙련된 사람에게 잘 알려진 방법에 따라, 특히 프랑스 특허출원 제93 07538호에 기술된 방법에 따라 또는 예를들어 Tetrahedron Letters, 36, 5877-5880 (1995)에서와 같이 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, A는 임의로 치환된 벤젠기이고 n은 1이고 R1과 R2는 각각 수소원자를 나타내는 화학식 III의 화합물은 특히 부록 2의 반응식 2와 3에 나타낸 2개의 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2의 방법에 따라, R13이 할로겐원자, NO2기, 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지된 알킬기를 나타내는 화학식 V 의 화합물을 R13이 상기 지적된 의미를 갖는 화학식 VI의 이미드 화합물을 제조하기 위하여 우레아와 반응시켰다. 그런다음 화학식 VI의 화합물의 이미드 작용기를 R13이 상기 지적된 의미를 갖는 화학식 IIIa 의 화합물을 획득하기 위하여 3플루오르화 붕소 에테르 착화합물의 존재하에 붕수소화나트륨의 도움으로 환원시켰다.
반응식 3에 따라, R14이 할로겐원자를 나타내는 화학식 VII의 화합물을 연속적으로 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 n-부틸리튬과 같은 강염기와 반응시킨 다음 N,N-디메틸포름아미드와 반응시키고 그런다음 붕수소화나트륨과 반응시키고 마지막으로 화학식 VIII의 화합물을 획득하기 위하여 염산과 반응시켰다. 후자를 수소화나트륨으로 처리하고 그런다음 R14가 할로겐원자를 나타내는 화학식 IIb의 화합물을 획득하기 위하여 물의 존재하에 칼륨 tert-부톡사이드로 처리하였다.
화학식 IV의 화합물은 예를들어 J. Am. Chem. Soc., 90, 3495-3502 (1968) 또는 J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993) 같은 문헌에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
다음의 실시예들은 본발명을 설명한다. 분석은 화합물의 구조를 뒷받침한다.
실시예1
γ-옥소-α(R, S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-푸로 [3,4-c]피롤-5-부탄산
1.1.- 3,4-푸란디메탄올.
테트라히드로푸란 95㎖중의 디에틸 3,4-푸란디카르복실레이트 7.2g(39mmol)의 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란중의 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 95㎖ (95mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고 그런다음 0℃에서 물 3.8㎖와 15% 수산화나트륨 용액 3.8㎖를 0℃에서 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 테트라히드로푸란 100㎖ 로 3번 세척한 다음 모인 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 기름 생성물 4.26g을 얻었다. 수율 85%.
1.2.- 3,4-비스(클로로메틸)푸란
클로로포름 30㎖중의 티오닐클로라이드 7.5㎖ (105.3 mmol)의 용액을 0℃에서 클로로포름 30㎖중의 3,4-푸란디메탄올 5.3g (41.36mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 그런다음 혼합물을 얼음-냉수 100㎖ 에 부었다. 유기상을 따라내고 냉수 50㎖로 두 번 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다음 증발 건조시켰다. 기름 생성물 3.97g을 얻었다. 수율 58%.
1.3.- 5-벤조일-5,6-디히드로-4H-푸로[3,4-c] 피롤.
기름중의 수소화나트륨의 분산물 0.72g(18mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 20㎖중의 벤즈아미드 0.75g (6 mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 90분동안 교반한 다음 N,N-디메틸포름아미드 20㎖중의 3,4-비스(클로로메틸) 푸란 1g (6mmol)의 용액을 첨가했다. 용액을 2.5시간동안 교반하고 0℃까지 냉각하고 물 50㎖를 첨가하고 용액을 에틸아세테이트 50㎖로 3번 추출했다. 모은 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다음 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리 혼합물인 에틸아세테이트/헥산 1/4의 도움으로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색고체 0.42g을 얻었다. 수율 32%. 융점 : 84.5 - 85.5℃
1.4.- 5,6-디히드로-4H-푸로[3,4-c] 피롤.
2.5M 수산화나트륨 수용액 30㎖ (67.5mmol)를 에탄올 20㎖중의 5-벤조일-5,6-디히드로-4H-푸로[3,4-c]피롤 2.7g (12.6mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 6.5시간동안 환류하에 교반하였다. 에탄올을 증류 제거한다음 용액을 디클로로메탄 30㎖로 세 번 추출하였다. 모은 유기상을 염수로 씻고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 기름생성물 1.25g을 획득하였고 그 생성물은 다음 반응에 그대로 사용되었다.
1.5.- 페닐메틸γ-옥소-α(R, S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-푸로 [3,4-c]피롤-5-부탄오에이트.
카르보닐디이미다졸 1.48g (9mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 40㎖중의 페닐메틸 3-카르복시-2(R,S)-(페닐메틸)-1-프로판오에이트 2.5g (8.3mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 90분동안 실온에서 교반한 다음 테트라히드로푸란 40㎖ 중의 5,6-디히드로-4H-푸로[3,4-c]피롤 1g (9mmol)의 용액을 첨가하였다. 2시간후, 혼합물을 얼음-냉수에 붓고 30분동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물 20㎖로 2번 세척하고 진공하에 건조시켰다. 백색 고체 2.85g을 얻었다. 수율 88%. 융점: 101-102℃
1.6.- γ-옥소-α(R, S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-푸로 [3,4-c]피롤-5-부탄산
에탄올 10㎖를 테트라히드로푸란 10㎖중의 페닐메틸 γ-옥소-α(R, S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-푸로 [3,4-c]피롤-5-부탄오에이트 1g (2.56mmol)의 용액에첨가하고 이어서 0℃에서 물 10㎖중의 수산화나트륨 0.308g (7.7mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고 그런다음 2시간동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 농축하고 물 30㎖를 첨가하고 디에틸에테르 35㎖로 2번 세척하였다. 수층을 냉각하고 그런다음 2M 염산용액을 pH2까지 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물 20㎖로 2번 세척하고 감압하에 건조시켰다. 백색 고체 0.47g을 얻었다. 수율 61%. 융점: 135-137℃
실시예 2
5-플루오로-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산
2.1.- N-[(4-플루오로-2-포르밀페닐)메틸]-2,2-디메틸프로판아미드.
헥산중의 n-부틸리튬 2.5M 용액의 22.9㎖ (57.3mmol)를 -78℃에서 테트라히드로푸란 60㎖중의 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,2-디메틸프로판아미드 5g(23.9mmol) 의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간동안 교반하고 -78℃까지 냉각한 다음 N,N-디메틸포름아미드 2㎖를 첨가하고 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 포화 염화암모늄용액 20㎖를 첨가하고 용액을 실온에서 30분동안 교반하고 그런다음 물 50㎖와 에틸아세테이트 100㎖를 첨가하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨다음 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 혼합물로부터 결정화시켰다. 백색고체 3g을 얻었다. 수율 53%. 융점: 62-64℃.
2.2.- N-[[4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]메틸]-2,2-디메틸프로판아미드.
붕수소화나트륨 0.08 (2.1mmol)을 0℃에서 메탄올 15㎖중의 N-[(4-플루오로-2-포르밀페닐)메틸]-2,2-디메틸프로판아미드 0.5g (2.1 mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 4시간동안 교반한 다음 용매를 제거하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 20㎖를 첨가하고 용액을 디클로로메탄 30㎖로 2번 추출하였다. 모은 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 생성물을 에틸아세테이트/헥산 혼합물로부터 백색 고체의 형태로 결정화시켰다. 0.27g을 얻었다. 수율 54%. 융점: 102-103℃
2.3.- N-[[2-클로로메틸)-4-플루오로페닐]메틸]-2,2-디메틸프로판아미드.
N-[[4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]메틸]-2,2-디메틸프로판아미드 2.77g (11.57 mmol)과 진한 염산 20㎖의 혼합물을 60℃에서 20시간동안 가열하였다. 용매를 제거하고 백색 고체 3g을 얻었다. 정량적 수율. 융점: 99-103℃
2.4.- 2-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌.
기름중의 60% 로 수소화나트륨의 분산액 0.49g (12.3mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 70㎖중의 N-[[2-클로로메틸)-4-플루오로페닐]메틸]-2,2-디메틸프로판아미드 2.9g(11.25mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 6N 염산 2㎖를 첨가하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 용리 혼합물인 에틸아세테이트/헥산 1/9의 도움으로 실리카겔 칼럼상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색고체 2.1g을 얻었다. 수율 85%. 융점: 80-82℃
2.5.- 5-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌.
물 0.3㎖ (16.7mmol)를 테트라히드로푸란 140㎖중의 칼륨 tert-부톡사이드 6.6g(54mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 교반한 다음 2-(2,2-디메틸-1-옥소프로필)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌 1.8g (8.13mmol)을 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 48시간동안 교반하고 셀라이트상에서 여과하고 테트라히드로푸란 50㎖로 2번 세척한 다음 여과물을 증발 건조시켰다. 6N 염산 20㎖를 첨가하고 얻은 용액을 에틸아세테이트 20㎖로 2번 세척한 다음 수층을 6N 수산화나트륨으로 pH14 까지 알칼리화하고 에틸아세테이트 30㎖로 3번 추출하였다. 모은 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 기름 생성물 0.69g을 얻었다. 수율 61%.
2.6.- 페닐메틸 5-플루오로-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄오에이트.
이 화합물을 실시예 1의 단계 1.5에 기술된 방법에 따라 페닐메틸 3-카르복시-2(S)-(페닐메틸)-1-프로판오에이트와 5-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌로부터 기름 형태로 얻었다.
2.7.- 5-플루오로-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산.
10% 팔라듐화 탄소 150㎎을 에틸아세테이트 5㎖중의 페닐메틸 5-플루오로-γ-옥소 - α(S)- (페닐메틸)- 2,3-디히드로 -1H- 이소인돌 -2- 부탄오에이트 1.18g (2.83mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 20 psi(137,921 Pa)의 압력에서 2.5시간동안 수소화시켰다. 셀라이트상에서 여과후 용매를 증발시키고 생성물을 디에틸에테르로부터 결정화시켰다. 백색고체 0.6g을 얻었다. 수율 65%. 융점: 136-138℃
실시예3
5-메틸-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산
3.1.- 5-메틸-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온.
5-메틸이소벤조푸란-1,3-디온 8.1g(50mmol)과 우레아 6g (100 mmol)의 혼합물을 170℃에서 45분동안 가열하였다. 용융혼합물을 물위에 붓고 형성된 침전물을 여과시키고 디클로로메탄 250㎖에 용해시킨다음 혼합물을 포화탄산수소나트륨 용액으로, 물로 그리고 염수로 연속적으로 세척하였다. 마지막으로 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 연노란색 고체 5.7g을 얻었다. 수율 71%. 융점: 196-197℃
3.2.- 5-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌.
붕수소화나트륨 1.87g(49.6mmol)을 테트라히드로푸란 50㎖중의 5-메틸-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온 2g(12.4mmol)의 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 테트라히드로푸란 15㎖중의 삼플루오르화 붕소에테르 착화합물 6.25㎖ (49.6mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5시간동안 환류시키면서 가열하고 냉각하고 메탄올 25㎖를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음 6N 염산 25㎖를 첨가하고 혼합물을 1시간동안 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하고 디에틸에테르 40㎖로 두 번 세척하고 증발 건조시켰다. 5N 수산화나트륨 용액 20㎖를 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 100㎖ 로 두 번 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 그런다음 증발 건조시켰다. 기름 생성물 0.65g을 얻었다.
3.3.- 페닐메틸 5-메틸-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄오에이트.
이 화합물을 실시예1의 단계 1.5에 기술된 방법에 따라 페닐메틸 3-카르복시-2(S)-(페닐메틸)-1-프로판오에이트와 5-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌로부터 기름의 형태로 얻었다.
3.4.- 5-메틸-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산.
이 화합물을 실시예2의 단계 2.7에 기술된 방법에 따라 페닐메틸 5-메틸-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄오에이트로부터 기름의 형태로 얻었다. 이 화합물의 나트륨염은 250℃보다 큰 융점을 가지고 있다.
출발물질로서 1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온을 사용한 이 실시예를 재현함에 의해, γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산, γ-옥소-α(R)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산 및 γ-옥소-α(R, S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산을 제조하는 것이 가능했다.
실시예4
α(R, S)-[[(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]아미노]벤젠프로판산
4.1.- 페닐메틸 α(R, S)-[[(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트
테트라히드로푸란 10㎖중의 페닐메틸 α-아미노벤젠프로판오에이트 1.09g(4.26mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 10㎖중의 카르보닐디이미다졸 0.71g(4.39mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분후, 테트라히드로푸란 5㎖중의 2,3-디히드로이소인돌 0.45g (3.76mmol)의 용액을 첨가하고 용액을 16시간동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로메탄 100㎖에 용해시키고 용액을 2N 염산으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 그런다음 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리 혼합물인 에틸아세테이트/헥산: 1/4의 도움으로 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 기름 화합물 1.25g을 얻었다. 수율: 83%.
4.2.- α(R, S)-[[(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]아미노]벤젠프로판산
이 화합물을 실시예 2의 단계 2.7에 기술된 방법에 따라 페닐메틸 α(R, S)-[[(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]아미노]벤젠프로판오에이트로부터 백색고체의 형태로 얻었다. 융점: 185-187℃
실시예 5
트란스-3-[(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산
5.1.- 에틸 페닐메틸 트란스-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-2,3-디카르복실레이트.
테트라히드로푸란 20㎖중의 1,2-비스(브로모메틸)벤젠 1.32g(5 mmol)과 에틸페닐메틸 E-부트-2-엔디오에이트 3.42g (15mmol)을 1시간에 걸쳐서 테트라히드로푸란 20㎖와 헥사메틸포스포르아미드 20㎖의 혼합물중의 염화크롬 1.84g (45mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 48시간동안 교반한 다음 1N 염산 100㎖에 붓고 에틸아세테이트 50㎖로 4번 추출하였다. 모은 유기상을 연속적으로 물 100㎖로, 5N 염화리튬 용액으로, 물 100 ㎖로, 마지막으로 염수로 세척하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시키고 잔류물을 용리 혼합물인 에틸아세테이트/헥산 : 5/95의 도움으로 실리카겔 칼럼상의 크로마토그래피하였다. 기름생성물 0.91g을 얻었다. 수율 47%.
5.2.- 2-에틸 트란스-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,3-디카르복실레이트.
에틸페닐메틸 트란스-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,3-디카르복실레이트 0.9g(2.7mmol)의 용액을 20 psi (137,921 Pa)의 압력에서 10% 팔라듐화 탄소 0.4g 의 존재하에 5시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 증발 건조시켰다. 백색고체 0.65g을 얻었다. 수율 97%. 융점 : 100-103℃
5.3.- 에틸 트란스-3-[(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]-1, 2, 3, 4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트.
염화티오닐 0.38㎖ (5.2mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 10㎖중의 2-에틸 트란스-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-2,3-디카르복실레이트 0.65g(2.6 mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 얻어진 용액을 디클로로메탄 10㎖중의 2,3-디히드로-1H-이소인돌 0.31g (2.6 mmol)의 용액과 트리에틸아민 0.72㎖ (5.2 mmol)에 첨가하고 0℃까지 냉각하였다. 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고 물 10㎖를 첨가하고 유기상을 따라 내고 염수로 씻고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리 혼합물인 에틸아세테이트/헥산 1/4의 도움으로 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색고체 0.55g을 얻었다. 수율 61%. 융점: 119-121℃
5.4.- 트란스-3-[(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산
이 화합물을 실시예1의 단계 1.6에 기술된 방법에 따라 에틸 트란스-3-[(2, 3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트로부터 백색고체의 형태로 얻었다.
융점: 224-226℃ (이 화합물은 이하 표의 번호 23에 기재되어 있다.)
실시예 6
페닐메틸 γ-옥소-α-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄오에이트
6.1.- 페닐메틸 1,1-디메틸에틸 2-(페닐메틸)-1,4-부탄디오에이트.
헥산중의 2.5M 부틸리튬용액 5㎖ (12mmol)를 -5℃에서 건조 테트라히드로푸란 15㎖ 중의 디이소프로필아민 1.66㎖ (12mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 온도에서 30분후, 용액을 -70℃까지 냉각한 다음 테트라히드로푸란 15㎖중의 페닐메틸 3-페닐프로피온에이트 2.40g (10mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분후, 1,1-디메틸에틸 브로모아세테이트 2.26㎖ (14 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반하고 포화 염화암모늄 용액 100㎖에 부었다. 유기상을 따라내고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리혼합물인 에틸아세테이트/헥산 1/10의 도움으로 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 기름 생성물 2g을 얻었다.
6.2.- 페닐메틸 3-카르복시-2-(페닐메틸)-1-프로판오에이트
트리플루오로아세트산 8㎖를 0℃에서 디클로로메탄 16㎖중의 페닐메틸 1,1-디메틸에틸 2-(페닐메틸)-1,4-부탄디오에이트 2g (5.6mmol)의 용액에 첨가했다. 실온에서 7시간후, 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 시클로헥산으로부터 재결정화시켰다. 백색생성물 1.05g을 얻었다. 융점: 86-87℃
6.3.- 페닐메틸 γ-옥소-α-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄오에이트
티오닐 클로라이드 0.49㎖ (6.8mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 15㎖중의 페닐메틸 3-카르복시-2-(페닐메틸)-1-프로판오에이트 1.01g(3.4mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 N,N-디메틸포름아미드 2방울을 첨가했다. 실온에서 2시간후, 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄 25㎖에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 그런다음 디클로로메탄 25㎖중의 트리에틸아민 1.42㎖(10.2mmol)와 5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤 트리플루오로 아세테이트 0.81g(3.4mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 16시간후, 물 25㎖를 첨가하고 유기상을 따라내고 포화염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리 혼합물인 에틸아세테이트/헥산 3/7의 도움으로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 백색고체 0.52g을 얻었다. 융점: 122-124℃
실시예 7
γ-옥소-α-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄산
에탄올 15㎖를 테트라히드로푸란 15㎖중의 페닐메틸 γ-옥소-α-(페닐메틸)- 5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄오에이트의 1.22g (3mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 0℃에서 수산화나트륨 0.36g (9mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 1시간후, 매질을 약 15㎖ 까지 농축시키고 물 15㎖를 첨가한 다음 혼합물을 2N 염산으로 pH2로 산성화시키고 에틸아세테이트 25㎖로 3번 추출하였다. 유기상을 모으고 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄시켜 백색고체 0.71g을 얻었다. 융점:161-163℃
실시예 8
5-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디옥소-3-(페닐메틸)부틸]-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤
카르보닐디이미다졸 0.55g(3.39mmol)을 건조 테트라히드로푸란 15㎖중의 γ-옥소-α-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄산 1g(3.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액은 실온에서 1시간동안 교반한 다음 4-메틸피페라진 0.42㎖(3.8mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 그런다음 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시킨 다음 얻은 용액을 연속적으로 포화 탄산수소나트륨용액 50㎖로 두 번 그리고 포화 염화나트륨용액 20㎖로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 증발 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화시킨후, 백색 고체 1g을 얻었다. 융점: 156-158℃
본발명의 화합물들을 물리적 성질과 함께 하기 표에서 열거하였다. 상기 방법에 따라 그것들을 제조하는 것이 가능하였다.
본발명의 화합물을 여러 가지 생물학적인 시험에서 시험하였다.
특히 그것들을 래트내에서 저혈당증 활성시험을 행하였다. 이 시험을 20시간동안 굶주린 래트에서 행하였다. 시험할 생성물을 경구로 투여하였다. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, No. 2, 489-495 (1994)에서 H. OHNOTA 에 의해 기술된 방법에 따라 생성물을 투여한지 0.5, 1, 2, 3, 5 및 7시간후 꼬리로부터 혈액 샘플을 채취했다.
본발명의 화합물은 1내지 10mg/kg 의 투여량으로 기저 혈당을 30내지 40% 감소시켰다.
결과는 본발명의 화합물들이 생체내에서 저혈당성을 갖는 것을 보여주었다. 따라서 그것들은 과혈당증, 당뇨병 및 비만증을 치료하는데 약물로서 사용될수 있다.
본발명의 화합물은 어떤 적당한 부형제와 혼합되어, 경구 또는 비경구 경로를 통한 투여에 적당한 어떤 형태 또는 약제 조성물, 예를들어 정제, 단단한 젤라틴 캡슐, 당의 정 또는 경구 또는 주사용액의 형태로 제공될 수도 있다.
본발명의 화합물은 성인에게 있어서 경구로 약 5내지 100mg 또는 비경구로 1내지 100mg의 매일의 투여량으로 투여될 수 있다.
부록 1
부록 2
부록 3

Claims (20)

  1. 순수한 거울상 이성질체, 또는 라세미 혼합물을 포함하여 거울상 이성질체의 혼합물의 형태인 다음 화학식 I의 아자시클로알칸 유도체, 그리고 약학적으로 허용가능한 산 및 염기와의 그것의 부가염.
    (화학식 I)
    상기식에서 같거나 다른 R1과 R2는 각각 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 또는 환 알킬기, 또는 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알킬기로 또는 R6이 수소원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지된 알킬기인 COOR6로 임의로 치환된 페닐기를 나타내거나 또는 R1과 R2는 함께 옥소기를 형성하고,
    R3는 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알킬기를 나타내거나, 대안으로 R3는 메틸렌기를 형성하고,
    R4는 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지 알킬기로 또는 1 또는 2개의 할로겐원자로 또는 니트로기로 또는 R6이 상기 정의된 것과 같은 COOR6기로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 피리딜기로부터 선택된 방향족기를 나타내거나 또는 R3가 메틸렌기를 형성할 때 R4는, 한 개의 탄소원자는 Y와 연결되고 이 탄소원자와 인접한 다른 탄소원자는 상기 메틸렌기와 연결되는 페닐기를 나타내고,
    R5는 R7이 수소원자 또는 벤질기인 OR7기 이거나 N4-메틸피페라진일이거나, 대안으로 R8가 히드록실, 피리딜메틸 또는 페닐메틸기인 NHR8기이고,
    n 은 1 또는 2이고,
    A는 1 또는 2개의 할로겐원자, 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 1 또는 2개의 선형 또는 분지 알킬기로, 니트로기로, R6이 상기에 정의된 것과 같은 COOR6기로, 1 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 1 또는 2개의 선형 또는 분지된 알콕시기로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환된 방향족 고리이고,
    X는 CH, 0 또는 N이고
    Y는 CH2, O 또는 S이다. 순수한 거울상 이성질체의 형태이거나 라세미 혼합물을 포함하여 거울상 이성질체의 혼합물 형태인 약학적으로 허용 가능한 산 및 염기와의 그것의 부가염.
  2. 제 1 항에 있어서, A가 티오펜, 벤젠, 푸란 및 나프탈렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 치환된 방향족 고리인 것을 특징으로 하는 유도체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n이 1이고 R5가 히드록실기인 것을 특징으로 하는 유도체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 유도체가 화학식 II의 유도체로 구성되는 것을 특징으로 하는 유도체.
    (화학식 II)
    상기식에서 R5는 제 1 항에 정의한 바와 같고, 같거나 다른 R9와 R10은 수소원자, 할로겐원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지된 알킬기를 나타낸다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 유도체가 R7이 나트륨 원자 또는 칼슘원자를 나타내도록 하는 나트륨염 또는 칼슘염의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 유도체.
  6. γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산.
  7. γ-옥소-α(R)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산.
  8. γ-옥소-α(R, S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산.
  9. 5-플루오로-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산.
  10. 4-플루오로-γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-부탄산.
  11. γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-푸로[3,4-c]피롤-5-부탄산.
  12. γ-옥소-α(R, S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-푸로[3,4-c]피롤-5-부탄산.
  13. γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄산.
  14. γ-옥소-α(R)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄산.
  15. γ-옥소-α(R, S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄산.
  16. 페닐메틸 γ-옥소-α(S)-(페닐메틸)-5,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피롤-5-부탄오에이트.
  17. i) 화학식 III
    (화학식 III)
    (상기식에서 R1, R2, A 및 n 은 제 1 항에 정의된 것과 같다.)의 화합물을 화학식 IV
    (화학식 IV)
    (상기식에서 R3, R4, X 및 Y 는 제 1 항에 정의된 것과 같고 R11은 할로겐원자 또는 히드록실기를 나타내고, R12은 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 선형 또는 분지된 알콕시기이거나 벤질옥시기와 같은 알콕시 부분이 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 페닐알콕시기이다.)의 화합물과 반응시켜 화학식 Ia.
    (상기식에서 R1, R2, R3, R4, R12, A, n, X 및 Y는 상기 주어진 의미를 가진다.)의 화합물을 얻는 단계,
    ii) 적당한 경우, 화학식 Ia의 화합물의 R12기를 가수소분해 또는 가수분해시켜 R5이 히드록실기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    iii) 그 다음, 적당한 경우, R5가 N4- 메틸피페라진일기이거나 R8이 히드록실, 피리딜메틸 또는 페닐메틸기인 NHR8기인 화학식 I의 화합물을 카르보닐디이미다졸의 존재하에 R5가 히드록실기인 화학식 I의 화합물을 Z가 상기 정의된 것과 같은 N4- 메틸피페라진일기 또는 NHR8기를 나타내는 화학식 HZ의 아민과 반응시킴으로써 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 16항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 아자시클로알칸 유도체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약제품.
  19. 적당한 부형제와 혼합하여 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 아자시클로알칸 유도체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
  20. 당뇨병, 과혈당증 또는 비만의 치료를 위한 의약제품의 제조를 위하여 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 아자시클로알칸 유도체의 사용.
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