KR100433609B1 - 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린 - Google Patents

트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린 Download PDF

Info

Publication number
KR100433609B1
KR100433609B1 KR10-1999-7006175A KR19997006175A KR100433609B1 KR 100433609 B1 KR100433609 B1 KR 100433609B1 KR 19997006175 A KR19997006175 A KR 19997006175A KR 100433609 B1 KR100433609 B1 KR 100433609B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
benzo
hexahydro
cis
isoquinolin
Prior art date
Application number
KR10-1999-7006175A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000069962A (ko
Inventor
뵈스미하엘
슈타틀러하인쯔
비히만위르겐
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority claimed from PCT/EP1998/000043 external-priority patent/WO1998030546A1/en
Publication of KR20000069962A publication Critical patent/KR20000069962A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100433609B1 publication Critical patent/KR100433609B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 벤조[e]이소인돌 및 벤조[h]이소퀴놀린에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 화합물은 세로토닌 수용체(5HT2)에 결합할 수 있기 때문에, 이는 중추 신경 장애(예: 우울병, 이극 장애, 불안 상태, 수면 및 성 장애, 정신병, 정신분열병, 편두통 및 두통 또는 다른 종류의 두통과 관련된 다른 조건, 개인적 장애 또는 강박 장애, 사회적 공포증 또는 공황 발병, 정신 유기 장애, 유년 시절 정신 장애, 공격력, 연령과 관련된 기억 장애 및 행동 장애, 기벽, 비만증, 식욕항진 등), 외상, 발작, 신경 변성 장애 등으로 인한 신경계 손상, 심혈관 장애(예: 고혈압증, 혈전증, 발작 등) 및 위장 장애(예: 위장관 고유운동성의 기능 장애)를 치료하거나 예방하는 데 특히 적합하다.

Description

트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린{Tricyclic benzo[ｅ]isoindoles and benzo[ｈ]isoquinolines}
본 발명은 트리사이클릭 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 라세미성 2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 제외한 화학식 I의 벤조[e]이소인돌 및 벤조[h]이소퀴놀린, 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐이거나,
R2및 R3은 함께 -O-CH2-O-이고,
R5는 수소, 저급 알킬 또는 벤질이며,
n은 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 라세미성 2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온(독일 공개특허공보 제19 26 022호)을 제외하고는 신규한 화합물이다. 당해 공개특허공보에 기재되어 있는 화합물은 염증 뿐만 아니라 수종에 따르는 좌상, 염좌 또는 골절에 사용하기 위한 소염 특성을 갖는다.
본 발명에 따르는 화합물은 세로토닌 수용체(5HT2)에 결합할 수 있기 때문에, 이들은 중추 신경 장애(예: 우울병, 이극 장애, 불안 상태, 수면 및 성 장애, 정신병, 정신분열병, 편두통 및 두통 또는 다른 종류의 두통과 관련된 다른 조건, 개인적 장애 또는 강박 장애, 사회적 공포증 또는 공황 발병, 정신 유기 장애, 유년 시절의 정신 장애, 공격력, 연령과 관련된 기억 장애 및 행동 장애, 기벽, 비만증, 식욕항진 등), 외상, 발작, 신경 변성 장애 등으로 인한 신경계 손상, 심혈관 장애(예: 고혈압증, 혈전증, 발작 등) 및 위장 장애(예: 위장관 고유운동성의 기능 장애)를 치료하거나 예방하는 데 특히 적합하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 라세미성 혼합물 및 이의 상응하는 에난티오머 그 자체 및 약제학적 활성 물질로서의 이들 화합물, 이러한 화합물 및 염의 제조방법, 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 함유하는 약제, 이러한 약제의 제조방법,질환, 특히 위에서 언급한 종류의 질환과 장애의 조절 또는 예방에 있어서 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도 및 상응하는 약제를 제조하기 위한 용도이다. 단지, 명명된 공지 화합물 그 자체는 이전에 정의한 바와 같은 본 발명의 목적에서 제외된다.
용어 "저급"은 탄소수 최대 7, 바람직하게는 4 이하인 잔기를 나타내고, "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 잔기(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸 또는 t-부틸)를 나타내며, "알콕시"는 산소원자를 통해 결합된 알킬 그룹(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시)을 나타낸다.
"할로겐"은 Cl, Br, F 또는 I를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 무기 또는 유기 산(예: 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.
R4가 수소이고 R5가 메틸이며 n이 1인 화합물이 바람직하다. 따라서, R1이 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 메틸이고 R2가 수소 또는 에틸이며 R3이 수소, 메틸 또는 메톡시인 화합물이다.
본 발명의 범주에서 화학식 I로 정의되는 물질 중의 부류를 대표하는 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
라세미성-트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온,
라세미성-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온,
라세미성-시스-2,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온,
라세미성-시스-7-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온,
라세미성-시스-7-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온,
라세미성-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온,
(+)-트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온,
(+)-시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온,
(+)-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및
(+)-시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 IA의 화합물로 환화시키거나, (b) 화학식 III의 화합물을 화학식 IB의 화합물로 환화시키거나, (c) R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 알킬화시키거나 벤질화시키거나, (d) R5가 알킬 또는 벤질인 화학식 I의 화합물을 탈알킬화시키거나, (e) R1내지 R4중의 하나 이상이 알콕시 그룹인 화학식 I의 화합물에서 알콕시 그룹(들)을 하이드록시 그룹(들)으로 전환시키고, 경우에 따라, (f) 수득한 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 전환시킴으로써 공지된 방법 그 자체로 본 발명에 따라 제조할 수 있다.
위의 화학식 IA 내지 화학식 III에서,
R1내지 R5는 위에서 정의한 바와 같고,
R6은 저급 알킬이다.
방법 변형(a)에 따라, 화학식 II의 상응하게 치환된 아세트산 에스테르의 환화(a)는 약 120℃의 반응온도에서 폴리인산으로 수행할 수 있다. 톨루엔이 용매로서 특히 적합하다. 또 다른 환화 방법은 강한 염기의 존재하에서의 상응하는 에스테르와 옥시염화인과의 반응을 포함한다.
방법 변형(b)에 따르는 화학식 III의 화합물의 화학식 IB의 화합물로의환화(참조: 반응식 2)는 방법 변형(a)와 유사하게 수행한다. 폴리인산과 톨루엔과의 혼합물을 약 120℃에서 수 시간 동안 상응하는 아세트산 에스테르와 반응시키고, 생성물을 공지된 방법에 따라 정제한다.
방법 변형(c)에 따라, 질소 환의 N원자에서의 알킬화 또는 벤질화는 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드, 바람직하게는 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, 프로필 브로마이드 또는 벤질 브로마이드를 사용하여 수행한다. 편리하게는, R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 약 125℃에서 무수 DMF 속에서 알칼리 염(예: K2CO3)의 존재하에 앞에서 언급한 알킬 할라이드 또는 벤질 할라이드와 반응시킨다.
질소 환의 N원자에서의 탈알킬화는, R5가 알킬인 화학식 I의 화합물을 무수 클로로포름 속에서 실온에서 시아노겐 할라이드, 바람직하게는 시아노겐 브로마이드로 처리하고, 이어서 환류하에 가열한 다음, 감압하에 농축시키고, 다시 환류하에 염산과 함께 수 시간 동안 비등시킴으로써, 방법 변형(d)에 따라 수행한다. 또 다른 가능성은 상응하는 화합물을 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하는 것이다.
방법 변형(e)에 따라, R1내지 R4중의 하나가 알콕시 그룹인 화학식 I의 화합물을 R1내지 R4중의 하나가 하이드록시 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환시킨다. 이는 상응하는 화학식 I의 화합물을 염산염으로 전환시키고, 후자를 약 -70℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 BBr3용액을 사용하여 상응하는 하이드록시 화합물로전환시켜 편리하게 수행한다.
이들 화합물의 약제학적 용도를 위해, 이들의 산 부가염이 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 상응하는 산을 화학식 I의 화합물에 첨가하는 것은 언급한 방법 변형의 결과에서 이들의 최종 분리에 앞서 편리하게 수행한다.
화학식 I의 화합물 제조용 전구체로서 필요한 화합물은 반응식 1과 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1은 n이 0인 화학식 I의 화합물의 제조를 나타낸다. 합성 단계는 시스-7-에틸-6-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온을 제조하기 위한 실시예로서 실시예 1a 내지 1h에 상세히 기재되어 있다.
n이 1인 화학식 I의 화합물의 제조는 반응식 2에 기재되어 있다. 화학식 IV의 화합물로부터 출발하는 화학식 IBa의 화합물과 화학식 IBb의 화합물을 제조하기 위한 상세한 설명은 트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 제조하기 위한 구체적인 실시예로서 실시예 8a 내지 실시예 8i에 기재되어 있다.
(실시예 1에 따름)
(실시예 8에 따름)
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 세로토닌 수용체에 대한 결합은 생체내에서 표준방법으로 측정한다. 화합물은 다음에 주어진 분석에 따라 조사한다:
a) 5HT2C수용체에 대한 결합은 문헌[참조: S. J. Peroutka et al., Brain Research584, 191-196(1992)]의 방법에 따르는 [3H]-5-HT 결합 분석법에 따른다.
b) 5HT2A수용체에 대한 결합은 문헌[참조: T. Branchek et al., Molecular Pharmacology38, 604-609(1990)]의 방법에 따르는 [3H]-DOB 결합 분석법에 따른다.
시험 화합물의 PKi값(PKi= -log10Ki)이 주어진다. Ki 값은 다음 수학식 I로 정의한다.
위의 수학식 I에서,
IC50값은 수용체 결합 리간드의 50%가 대체된 nM에서의 시험 화합물의 농도이고,
[L]은 리간드의 농도이며,
KD값은 리간드의 해리상수이다.
이렇게 하여 측정한 본 발명에 따르는 일부 화합물의 활성은 다음 표 1로부터 명백해질 것이다.
화합물 실시예 시험 방법
a5HT2A b5HT2C
ABCDEFGHIJK 813151731414344464748 6.90〈55.176.2〈55.967.21〈5〈55.835.13 7.987.227.267.867.577.618.477.007.847.328.14
A=라세미성-트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
B=라세미성-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
C=라세미성-시스-2,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
D=라세미성-시스-7-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
E=라세미성-시스-7-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
F=라세미성-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
G=(+)-트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
H=(+)-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
I=(+)-시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
J=(+)-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
K=(+)-시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 약제로서, 예를 들면, 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약제학적 제제는, 예를 들면, 정제, 제피정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 예를 들면, 좌약의 형태로 직장 투여하거나, 예를 들면, 주사 용액의 형태로 비경구 투여하거나, 비내 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 약제학적 제제 제조용의 약제학적 불활성 무기 또는 유기 담체를 사용하여 처리할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들면, 정제, 제피정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀용으로 적합한 담체는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캅셀의 경우에는 일반적으로 담체가 필요없다. 용액과 시럽을 제조하기에 적합한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로적합한 담체는, 예를 들면, 천연 오일, 경유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약제학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 변화용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 기타 치료학적으로 가치 있는 물질을 함유할 수도 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염과 치료학적 불활성 담체를 함유하는 약제는 본 발명의 목적이고, 이의 제조방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 위약 투여 형태로 만듦을 포함한다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 중추 신경 장애(예: 우울병, 이극 장애, 불안 상태, 수면 및 성 장애, 정신병, 정신분열병, 편두통 및 두통 또는 다른 종류의 두통과 관련된 다른 조건, 개인적 장애 또는 강박 장애, 사회적 공포증 또는 공황 발병, 정신 유기 장애, 유년 시절 정신 장애, 공격력, 연령과 관련된 기억 장애 및 행동 장애, 기벽, 비만증, 식욕항진 등), 외상, 발작, 신경 변성 장애 등으로 인한 신경계 손상, 심혈관 장애(예: 고혈압증, 혈전증, 발작 등) 및 위장 장애(예: 위장관 고유운동성의 기능 장애)를 치료하거나 예방하고, 각각 상응하는 약제를 제조하는 데 사용할 수 있다. 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 있어서 개별적인 요건에 부합할 것이다. 경구 투여의 경우, 투여량은, 상한이 나타내는 것이 밝혀지는 경우, 상한을 초과할 수 있지만, 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 500mg의 범위 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 상응하는 양이다. 1일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 수회의 단일 투여량으로서 나누어 투여할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 실시예를 보다 상세히 설명한다. 그러나, 특정 방법으로 이의 범위를 한정하지 않는다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.
실시예 1
시스-7-에틸-6-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온
a) 헥산 중의 n-부틸리튬의 1.6N 용액 39.4mL(63mmol)를 -40℃에서 교반하면서 15분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 200mL 중의 에톡시카보닐메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드 28.3g(66mmmol)의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, -70℃로 냉각시킨 다음, 30분에 걸쳐서 테트라하이드로푸란 100mL 중의 4-에틸-3,5-디메톡시-벤즈알데하이드 11.6g(60mmol)의 용액으로 적가 처리한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 염화나트륨 용액 600mL 속으로 부어넣은 다음, 디에틸 에테르 800mL를 매회 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 600mL로 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제한다. 에틸 3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴레이트를 백색 고체로서 12.5g(79%) 수득한다.
b) 에틸 (4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴레이트 12.5g(47.3mmol), 니트로메탄 40mL 및 메탄올 중의 트리톤 B의 40% 용액 10mL의 혼합물을 60℃에서 15시간에 걸쳐서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 50mL와 3N 황산 50mL 속으로 부어넣고, 에틸 아세테이트 300mL를 매회 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 100mL를 매회 사용하여 2회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 에틸 3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-4-니트로-부타노에이트를 황색 고체로서 15.1g(98%) 수득한다.
c) 에탄올 300mL에 용해된 에틸 3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-4-니트로-부타노에이트 15.1g(46.4mmol)을 2.5시간에 걸쳐서 교반하면서 라니-니켈(Raney-nickel)에서 수소화한다. 촉매를 여과하고, 에탄올을 사용하여 수회 세척한 다음, 합한 에탄올 상을 진공하에 농축시켜, 용적이 200mL로 되도록 한다. 반응 혼합물을 아세트산나트륨 1.7g과 p-톨루엔설폰산 50mg으로 처리하고, 환류하에 24시간에 걸쳐서 가열한다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)로 정제한다. 융점이 156℃인 4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온을 베이지색 고체로서 8.85g(76%) 수득한다.
d) 수소화나트륨 현탁액(오일 중의 60%) 3.12g(78mmol)을 교반하면서 약수저를 사용하여 테트라하이드로푸란 250mL와 디메틸포름아미드 2mL 중의 4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온 8.85g(35.5mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸 요오다이드 3.52mL(106.5mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 추가로 교반한다. 이어서,반응 혼합물을 빙수 400mL 속으로 부어넣고, 에틸 아세테이트 600mL를 매회 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 300mL를 매회 사용하여 2회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 39:1)로 정제한다. 4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피롤리딘-2-온을 베이지색 고체로서 8.08g(86%) 수득한다.
e) 디이소프로필아민 1.35mL(9.5mmol)와 헥산 중의 n-부틸-리튬의 1.6N 용액 5.93mL(9.5mmol)로부터 0℃에서 갓 제조한 무수 테트라하이드로푸란 20mL 중의 LDA 용액을 무수 테트라하이드로푸란 20mL 중의 4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피롤리딘-2-온 2g(7.6mmol)의 -70℃로 냉각된 용액에 교반하면서 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 추가로 교반하고, 테트라하이드로푸란 20mL 중의 t-부틸 브로모아세테이트 1.23mL(8.35mmol)의 용액을 30분에 걸쳐서 적가한다. 그 후, 냉각 욕을 제거하지 않고 온도가 서서히 실온으로 되도록 하면서, 혼합물을 22시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 빙수 150mL 속으로 부어넣고, 에틸 아세테이트 250mL를 매회 사용하여 2회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조악한 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제한다. 유리체(educt) 0.54g 이외에, t-부틸-(4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아세테이트를 담황색 오일로서 1.23g(43% 및, 전환률을 기준으로 하여 58%)수득한다.
f) 테트라하이드로푸란 20mL 중의 t-부틸-(4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아세테이트 1.23g(3.26mmol)의 용액을 교반하면서 1M 보란-THF 착물 용액 32.6mL(32.6mmol)로 실온에서 처리하고, 환류하에 7시간 동안 가열한다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 10mL를 서서히 적가한 다음, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제한다. t-부틸-(4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)-아세테이트를 무색 오일로서 0.9g(76%) 수득한다.
g) t-부틸-(4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸피롤리딘-3-일)-아세테이트 1.08g(2.97mmol)과 폴리인산 11g과의 혼합물을 120℃에서 75분에 걸쳐서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 28% NaOH와 아세트산나트륨을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 메틸렌 클로라이드 100mL를 매회 사용하여 3회 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50mL로 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 수득한 조악한 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 15:1:0.1)로 정제한다. 시스-7-에틸-6-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온을 무색 오일로서 0.4g(49%) 수득한다.
h) 푸마르산 168mg(1.45mmol)과 디에틸 에테르 50mL를 교반하면서 에탄올 0.5mL 중의 시스-7-에틸-6-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 0.4g(1.45mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 고체를 여과한다. 융점이 195℃인 7-에틸-6-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 푸마레이트(1:1)를 백색 고체로서 0.55g(97%) 수득한다.
실시예 2
시스-7-에틸-6,8-디메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온
a) (4-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-아세테이트 150 mg(0.41mmol), 트리플루오로아세트산 1.5mL 및 트리플루오로아세트산 무수물 0.15mL의 혼합물을 실온에서 2시간에 걸쳐서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수 50mL 속으로 부어넣고, 28% NaOH를 사용하여 염기성이 되도록 한 다음, 메틸렌 클로라이드 100mL를 매회 사용하여 2회 세척한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 50mL로 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 수득한 조악한 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 15:1:0.1)로 정제한다. 시스-7-에틸-6,8-디메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온을 무색 오일로서 15mg(13%) 수득한다.
b) 푸마르산 6mg(0.05mmol), 헥산 10mL 및 디에틸 에테르 10mL를 교반하면서 에탄올 0.1mL 중의 시스-7-에틸-6,8-디메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 15mg(0.05mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 고체를 여과한다. 융점이 148℃인 시스-7-에틸-6,8-디메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 푸마레이트(1:1)를 베이지색 고체로서 15mg(75%) 수득한다.
실시예 3
시스-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온
실시예 1d) 내지 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 4-(3-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-온으로부터 융점이 193℃인 시스-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 푸마레이트(1:1)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 4
시스-2,8-디메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온
실시예 1b) 내지 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 에틸 3-(3-메틸-페닐)-아크릴레이트로부터 융점이 153℃인 시스-2,8-디메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 푸마레이트(1:1)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 5
시스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온
실시예 1b) 내지 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 에틸 3-(3-클로로-페닐)-아크릴레이트로부터 융점이 213℃인 시스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 푸마레이트(1:0.5)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 6
시스-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온
실시예 1e) 내지 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 1-메틸-4-페닐-피롤리딘-2-온으로부터 융점이 203℃인 시스-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 푸마레이트(1:0.5)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 7
시스-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온
실시예 1e) 내지 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 4-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-피롤리딘-2-온으로부터 융점이 173℃인 시스-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로-벤조[e]이소인돌-5-온 푸마레이트(1:1)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 8
트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
a) 메탄올 중의 40% 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드의 40% 용액(트리톤 B) 130mL를 테트라하이드로푸란 300mL 중의 4-에틸-3,5-디메톡시-벤즈알데하이드 126.5g(651.2mmol) 및 메틸 메틸티오메틸 설폭사이드 80.89g(651.2mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 메틸렌 클로라이드 300mL를 첨가한 후, 0.5M 황산 200mL를 사용하여 혼합물을 추출한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하여 (E)-2-에틸-5-(2-메틸설파닐-2-메틸-설피닐-비닐)-1,3-디메톡시벤젠을 무색 결정으로서 134.6g(69%) 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화하여, 융점이 82 내지 83℃인 무색 결정을 수득한다.
b) 진한 메탄올성 염산 용액 400mL를 메탄올 200mL 중의 (E)-2-에틸-5-(2-메틸설파닐-2-메틸설피닐-비닐)-1,3-디메톡시벤젠 130.0g(433mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 300mL와 포화 탄산수소나트륨 용액 200mL 사이에 분배한다. 메틸렌 클로라이드 200mL를 사용하여 수성 상을 2회 세척하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:9)하여, Rf가 0.345(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:9)인 메틸 (4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트를 무색 왁스로서 100.5g(94%) 수득한다.
c1) 톨루엔 400mL 중의 메틸 (4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트 80.43g(337.5mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 400mL와 디메틸 옥살레이트 40.86(346mmol) 중의 NaH(광유 중의 55%) 22.1g(506mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 300mL 속으로 부어넣고 디에틸 에테르 250mL로 2회 세척한다. 25% HCl을 사용하여 수성 상을 pH 1로 조정하고, 디에틸 에테르 300mL로 3회 추출한다. 합한 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 디메틸 2-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-3-옥소-숙시네이트(101.9g, 314.3mmol)를 물 150mL에 현탁시키고, 포름알데하이드 용액(물 중의 37%) 61mL(812mmol)로 처리한다. 이어서, 물 150mL 중의 탄산칼륨 43.4g의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 250mL를 사용하여 3회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/메틸렌 클로라이드 1:2)하여, Rf가 0.635(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/헥산 2:1)인 메틸 2-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴레이트를 무색 왁스로서 44.5g(53%) 수득한다.
c2) 파라포름알데하이드 18.9g(630mmol), 탄산칼륨 92.8g(672mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 3.1g(8.4mmol)을 톨루엔 200mL 중의 메틸 2-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴레이트 100g(420mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 이어서 물 150mL로 처리한다. 상을 분리하고, 톨루엔 120mL를 사용하여 수성 상을 2회 추출한다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/메틸렌 클로라이드 2:1)하여, Rf가 0.635(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/헥산 2:1)인 메틸 2-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴레이트를 무색 왁스로서 70.5g(67%) 수득한다.
d) 메틸 2-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴레이트 78.4g(313mmol)과 에틸 3-메틸아미노-프로피오네이트 47.7g(364mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:1)하고, 헥산으로부터 결정화하여, 융점이 74 내지 75℃인 메틸 3-[(2-에톡시카보닐-에틸)-메틸-아미노]-2-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-프로피오네이트를 무색 결정으로서 71.1g(59%) 수득한다.
e) 톨루엔 150mL 중의 메틸 3-[(2-에톡시카보닐-에틸)-메틸-아미노]-2-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-프로피오네이트 53.51g(140.3mmol)의 용액을 80℃에서 톨루엔 150mL 중의 수소화나트륨(광유 중의 55%) 11.62g(266.3mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 환류하에 15시간 동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 6N 염산을 사용하여 pH 1로 조정한다. 톨루엔을 분리하고, 6N 염산 150mL를 사용하여 1회 추출한다. 산성 상을 환류하에 20시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 28% NaOH을 사용하여 혼합물을 pH 14로 조정하고, 메틸렌 클로라이드 250mL를사용하여 3회 추출한다. 물 200mL를 사용하여 유기 상을 1회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 200mL를 사용하여 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 증발시킨다. 헥산으로부터 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)하고 결정화하여, 융점이 84 내지 85℃인 3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-온을 담황색 결정으로서 34.4g(88%) 수득한다.
f) 테트라하이드로푸란 450mL 중의 트리메틸 포스포노아세테이트 39mL(262.4mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 450mL 중의 수소화나트륨(광유 중의 55%) 9.54g(238.5mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 백색 현탁액을 테트라하이드로푸란 450mL 중의 3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-온 33.15g(119.5mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 500mL 속으로 부어넣고, 디에틸 에테르 400mL를 사용하여 3회 추출한다. 물 400mL를 사용하여 유기 상을 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 400mL를 사용하여 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 헥산으로부터 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)하고 결정화하여, 융점이 110 내지 112℃인 메틸 (E)-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일리덴]아세테이트를 담황색 결정으로서 36.33g(91%) 수득한다.
g1) 마그네슘 셰이빙(shaving) 25.76g(1060mmol)을 메탄올 850mL 중의 메틸 (E)-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일리덴]아세테이트 35.33g(106mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디칼리트(Dicalite)를 통하여 용액을 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 300mL와 포화 염화암모늄 용액 500mL 사이에 분배한다. 메틸렌 클로라이드 250mL를 사용하여 수성 상을 3회 추출한다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH 200:10:1)하여, Rf가 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH 200:10:1)인 메틸 시스-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일]-아세테이트를 무색 오일로서 7.16g(20%) 수득하고, Rf가 0.12(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH 200:10:1)인 메틸-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일]-아세테이트를 무색 오일로서 23.51g(66%) 수득한다.
g2) 메탄올 100mL 중의 메틸 (E)-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일리덴]아세테이트 11.7g(35.3mmol)의 용액을 목탄상 Pd 500mg으로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 수소를 사용하여 수소화한다. 촉매를 여과한 다음, 여액을 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH 200:10:1)하여, Rf가 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH 200:10:1)인 메틸 시스-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일]-아세테이트를 무색 오일로서 9.14g(77%) 수득하고, Rf가 0.12(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH 200:10:1)인 메틸 트란스-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일]-아세테이트를 무색 오일로서 2.56g(21%) 수득한다.
g3) 메탄올 100mL 중의 메틸 (E)-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일리덴]아세테이트 6.4g(19.3mmol)의 용액을 나트륨 메틸레이트 1.08g(20mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 메틸 아세테이트 50mL와 물 50mL 사이에 분배한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 무색 오일을 메탄올 50mL에 용해시키고, 목탄상 Pd 125mg으로 처리한 다음, 실온에서 12시간 동안 수소를 사용하여 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH 200:10:1)하여, Rf가 0.23(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH 200:10:1)인 메틸 시스-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일]-아세테이트를 무색 오일로서 5.68g(88%) 수득한다.
h) 폴리인산 140g과 톨루엔 50mL와의 혼합물을 120℃로 가열하고, 톨루엔 120mL 중의 메틸 시스-[3-(4-에틸-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일]-아세테이트 13.9g(41.5mmol)의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 80℃에서 물 500mL 속으로 서서히 부어넣는다. 28% 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 pH 12로 조정하고, 에틸 아세테이트 300mL를 사용하여 3회 추출한다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 110:10:1)하여, Rf가 0.32(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 110:10:1)인 트란스-8-에틸-7,9-디메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 무색 오일로서 8.64g(68%)수득하고, 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트(1:1)(융점: 194 내지 195.5℃)로 전환시킨다.
i) 트란스-8-에틸-7,9-디메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 3.9g(13mmol)을 에틸 아세테이트 중의 HCl을 사용하여 염산염으로 전환시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드 280mL에 용해시킨다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 중의 1M BBr3용액 15.4mL로 처리한다. 15분 후, 빙욕을 제거한다. 용액이 실온으로 도달한 후, 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 얼음/포화 탄산수소나트륨 용액 200mL 속으로 부어넣은 다음, 메틸렌 클로라이드 250mL를 사용하여 3회 추출한다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 110:10:1)하여 트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 2.50g(67%) 수득하고, 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트(1:1)(융점: 201 내지 203℃)로 전환시킨다.
실시예 9
시스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 1h) 및 i)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 시스-8-에틸-7,9-디메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 시스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트(1:1)(융점: 221 내지 223℃)로 전환시킨다.
실시예 10
트란스-8-브로모-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
a) 1N NaOH 용액 2mL를 에탄올 3mL 중의 메틸 트란스-[3-(4-브로모-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일]-아세테이트 0.726g(1.87mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시킨다. 이렇게 하여 수득한 나트륨 염을 아세토니트릴 5mL에 현탁시킨다. 탄산칼륨 278mg(2mmol)을 첨가한 후, 현탁액을 0℃에서 옥시염화인 0.913mL(10mmol)로 처리하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물 10mL 속으로 부어넣고, 28% NaOH을 사용하여 pH 12로 조절한 다음, 에틸 아세테이트 15mL를 사용하여 3회 추출한다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5)하여 트란스-8-브로모-7,9-디메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 0.385g(58%) 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 226 내지 228℃)으로 전환시킨다.
b) 메틸렌 클로라이드 40mL 중의 트란스-8-브로모-7,9-디메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 염산염 0.421g(1:11mmol)의 용액을 -70℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 1M BBr3의 용액 1.23mL로 처리한다. 15분 후, 냉욕을 제거한다. 용액이 실온으로 도달한 후, 용액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 얼음/포화 탄산수소나트륨 용액 80mL 속으로 부어넣은 다음, 메틸렌 클로라이드 60mL를 사용하여 3회 추출한다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)하여 트란스-8-브로모-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 0.315g(83%) 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 257 내지 259℃)으로 전환시킨다.
사용되는 메틸 [3-(4-브로모-3,5-디메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-일]-아세테이트는 실시예 8a), b), c1), d), e), f) 및 g1)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈알데하이드로부터 제조한다.
실시예 11
트란스-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c1), d), e), f) g1), h) 및 i)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 (3,5-디메톡시-페닐)-아세테이트로부터 트란스-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]-이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 12
시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,11b-헥사하이드로-2H-8,10-디옥사-2-아자-사이클로펜타[b]페난트렌-6-온
실시예 10a)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 시스 (3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-메틸-피페리딘-4-일)-아세테이트로부터 시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,11b-헥사하이드로-2H-8,10-디옥사-2-아자-사이클로펜타[b]페난트렌-6-온을 수득하고, 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트(1:0.75)(융점: 250℃ 초과)로 전환시킨다.
사용되는 메틸 시스-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-메틸-피페리딘-4-일)-아세테이트를 실시예 8f) 및 g3)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-메틸-피페리딘-4-온으로부터 제조한다.
실시예 13
시스-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-온으로부터 시스-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온과 시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 14
트란스-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 3-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-온으로부터 트란스-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 15
시스-2,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f) g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-m-톨릴-아크릴레이트로부터 시스 2,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 16
트란스-2,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-m-톨릴 아크릴레이트로부터 트란스-2,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 17
시스-9-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온, 트란스-9-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온, 시스-7-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 트란스-7-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-(3-클로로-페닐)-아크릴레이트로부터 시스-9-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온, 트란스-9-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온, 시스-7-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및트란스-7-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 18
트란스-8-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-(4-플루오로-페닐)-아크릴레이트로부터 트란스-8-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 19
시스-8-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-(4-플루오로-페닐)-아크릴레이트로부터 시스-8-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 20
트란스-2,8-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-o-톨릴-아크릴레이트로부터 트란스-2,8-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 21
시스-2,8-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-o-톨릴-아크릴레이트로부터 시스-2,8-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 22
트란스-8-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-온으로부터 트란스-8-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 222℃)으로 전환시킨다.
실시예 23
시스-8-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 3-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-피페리딘-4-온으로부터 시스-8-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 24
트란스-8-에틸-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-(4-에틸-페닐)-아크릴레이트로부터 트란스-8-에틸-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 226℃)으로 전환시킨다.
실시예 25
시스-8-에틸-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 2-(4-에틸-페닐)-아크릴산 에스테르로부터 시스-8-에틸-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 26
트란스-8-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 시스-8-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 2-(4-클로로-페닐)-아크릴산 에스테르로부터 트란스-8-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온과 시스-8-클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 27
시스-7,9-디플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 3,5-디플루오로페닐-아세테이트로부터 시스-7,9-디플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 230℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 28
트란스-7,9-디플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g 1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 3,5-디플루오로페닐-아세테이트로부터 트란스-7,9-디플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 29
시스-7,9-디클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 트란스-7,9-디클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 에틸 3,5-디클로로페닐-아세테이트로부터 시스-7,9-디클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온과 트란스-7,9-디클로로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 30
트란스-9-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 트란스-7-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 에틸 3-플루오로페닐아세테이트로부터 트란스-9-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온과 트란스-7-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 31
시스-9-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 시스-7-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 에틸 3-플루오로페닐 아세테이트로부터 시스-9-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온과 시스-7-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 32
시스-2-메틸-8-페닐-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 (4-페닐)-페닐 아세테이트로부터 시스-2-메틸-8-페닐-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 33
트란스-2-메틸-8-페닐-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 (4-페닐)-페닐 아세테이트로부터 트란스-2-메틸-8-페닐-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 34
시스-8,9-디플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 3,4-디플루오로페닐-아세테이트로부터 시스-8,9-디플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 35
트란스-8,9-디플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 3,3-디플루오로-페닐 아세테이트로부터 트란스-8,9-디플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 36
시스-10-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-피페리돈으로부터 시스-10-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 37
트란스-10-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-피페리돈으로부터 트란스-10-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 38
시스-10-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 트란스-10-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g2) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-(2-메톡시-페닐)-아크릴레이트로부터 시스-10-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온과 트란스-10-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이들을 염산염(융점: 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 39
시스-2,10-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-(2-메틸-페닐)-아크릴레이트로부터 시스-2,10-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 40
트란스-2,10-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 2-(2-메틸-페닐)-아크릴레이트로부터 트란스-2,10-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 41
트란스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g3) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 (3,5-디메틸-페닐)-아세테이트로부터 트란스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 42
시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 8c2), d), e), f), g1) 및 h)에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 메틸 (3,5-디메틸-페닐)-아세테이트로부터 시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 250℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 43
(-)-트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
(+)-O,O-디벤조일타르타르산 3.08g(8.6mmol)을 에탄올 40mL 중의 트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 2.58g(8.6mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 환류하에 가열하고, 충분한 에탄올을 첨가하여 청정한 용액(약 80mL)을 수득한다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 결정(2.52g)을 여과하고, 메틸렌 클로라이드 50mL와 2N 탄산나트륨 용액 50mL와의 혼합물에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 탄산나트륨 용액을 1회 세척한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 수득한 황색 오일(1.18g)을 메탄올 중의 HCl을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 디이소프로필 에테르/에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 261 내지 263℃이고 [α]589가 +28.6(c = 0.5, H2O)인 (+)-트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 염산염을 0.86g 수득한다.
(+)-O,O-디벤조일타르타르산을 사용하여 결정화한 모액을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 2N 탄산나트륨 용액 사이에 분배한다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 수성 상을 2회 세척하고, 유기 상을 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 담황색 오일[1.39g(4.8mmol)]을 에탄올 20mL에 용해시키고, (-)-O,O-디벤조일타르타르산 1.72g(4.8mmol)으로 처리한다. 이어서, 혼합물을 환류하에 가열하고, 충분한 에탄올을 첨가하여 청정한 용액(약 40mL)을 수득한다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 결정(2.26g)을 여과하고, 메틸렌 클로라이드 50mL와 2N 탄산나트륨 용액 50mL와의 혼합물에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드를 사용하여 탄산나트륨 용액을 1회 세척한다. 유기 상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 이렇게 하여 수득한 황색 오일(1.22g)을 메탄올 중의 HCl을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 디이소프로필 에테르/에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 261 내지 263℃이고 [α]589가 -29.2(c = 0.5, H2O)인 (-)-트란스-8-에틸-7-하이드록시-9-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 염산염을 0.82g 수득한다.
실시예 44
(+)-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 (-)-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 43에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, (+)-O,O-디벤조일타르타르산을 사용하여 결정화한 시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 (+)-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 250℃를 초과하고 [α]589가 +2.6(c = 0.5, H2O)인 (+)-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 염산염을 수득한다.
(-)-O,O-디벤조일타르타르산을 사용하여 결정화하여 (-)-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염으로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 250℃를 초과하고 [α]589가 -2.4(c = 0.5, H2O)인 (-)-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 염산염을 수득한다.
실시예 45
(-)-트란스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 43에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, (+)-O,O'-디벤조일타르타르산을 사용하여 결정화한 트란스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 (+)-트란스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염으로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 250℃를 초과하고 [α]589가 +39.5(c = 0.5, 메탄올)인 (+)-트란스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 염산염을 수득한다.
(-)-O,O'-디벤조일타르타르산을 사용하여 결정화하여 (-)-시스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 메탄올 중의 HCl을 사용하여 이를 염산염으로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 250℃를 초과하고 [α]589가 -41.2(c = 0.5, 메탄올)인 (-)-트란스-7-메톡시-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 염산염을 수득한다.
실시예 46
(+)-시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 (-)-시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 43에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, (+)-O,O-디벤조일타르타르산을 사용하여 결정화한 시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 (+)-시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 에탄올 중의 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 230.5 내지 232℃이고 [α]589가 +6.8(c = 0.5, H2O)인 (+)-시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 푸마레이트(1:1)를 수득한다.
(-)-O,O-디벤조일타르타르산을 사용하여 재결정화하여 (-)-시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 에탄올 중의 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 230.5 내지 232℃이고 [α]589가 -5.6(c = 0.5, H2O)인 (-)-시스-2,7-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 푸마레이트(1:1)를 수득한다.
실시예 47
(+)-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 (-)-시스-2,7,7-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 43에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, (+)-O,O'-디벤조일타르타르산을 사용하여 결정화한 시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 (+)-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 에탄올 중의 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 219 내지 220℃이고 [α]589가 +22.8(c = 0.5, H2O)인 (+)-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 푸마레이트(1:1)를 수득한다.
(-)-O,O-디벤조일타르타르산을 사용하여 결정화하여 (-)-시스-2,7,7-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 에탄올 중의 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 219 내지 220℃이고 [α]589가 -22.8(c = 0.5, H2O)인 (-)-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 푸마레이트(1:1)를 수득한다.
실시예 48
(-)-시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 및 (+)-시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 43에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, (-)-O,O'-디-p-톨루오일타르타르산을 사용하여 결정화한 시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 (-)-시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 에탄올 중의 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 206.5 내지 208.5℃이고 [α]589가 -21.6(c = 0.5, H2O)인 (-)-시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 푸마레이트(1:1)를 수득한다.
(+)-O,O'-디-p-톨루오일타르타르산을 사용하여 결정화하여 (+)-시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 에탄올 중의 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트로 전환시킨다. 에탄올로부터 재결정화한후, 융점이 207 내지 209℃이고 [α]589가 +20.8(c = 0.5, H2O)인 (+)-시스-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 푸마레이트(1:1)를 수득한다.
실시예 49
시스-8-플루오로-2-프로필-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
a) 8-플루오로-2-메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 0.45g(1.92mmol)을 무수 클로로포름 6mL에 용해시키고, 실온에서 15분에 걸쳐서 무수 클로로포름 2mL 중의 시아노겐 브로마이드 244mg(2.3mmol)의 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 환류하에 75분 동안 추가로 가열하고, 진공하에 농축시킨 다음, 2N 염산 12mL를 사용하여 후처리하고, 환류하에 6시간에 걸쳐서 가열한다. 이어서, 3N 수산화나트륨 용액을 사용하여 혼합물이 염기성으로 되도록 하고, 디에틸 에테르 50mL를 매회 사용하여 3회 세척한다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 70mL로 1회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 시스-8-플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 황색 오일로서 0.29g(69%) 수득한다.
b) 시스-8-플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 0.29g(1.32mmol), 브로모프로판 0.12mL(1.39mmol), 탄산칼륨 0.2g(1.45mmol) 및 무수 DMF 20mL의 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 물 3mL 속으로 부어넣고, 포화 염화나트륨 용액 40mL를 사용하여 1회 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시킨다. 수득한 조악한 생성물을 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 9:1:0.2)로 정제한다. 시스-8-플루오로-2-프로필-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 황색 오일로서 220mg(63%) 수득하고, MeOH/HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 50
시스-8-플루오로-2-에틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 49에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 에틸 브로마이드를 사용하여 알킬화한 시스-8-플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 시스-8-플루오로-2-에틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, MeOH/HCl을 사용하여 이를 염산염(융점 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 51
시스-2-벤질-8-플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 49에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 벤질 브로마이드를 사용하여 알킬화한 시스-8-플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 시스-2-벤질-8-플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, MeOH/HCl을 사용하여 이를 염산염(융점: 220℃ 초과)으로 전환시킨다.
실시예 52
(+)-7,9-디메틸-2-프로필-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온
실시예 49에 기재되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 브로모프로판을 사용하여 알킬화한 (+)-7,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온으로부터 (+)-7,9-디메틸-2-프로필-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 수득하고, 푸마르산을 사용하여 이를 푸마레이트(1:1)[융점: 220.5 내지 226.5℃, [α]589= +33.7(c = 0.5, H2O)]로 전환시킨다.
사용되는 (+)-7,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온은 다음과 같이 제조한다:
a 2.1) 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 0.76mL(5.65mmol)를 100℃에서 톨루엔 20mL 중의 (+)-시스-2,7,9-트리메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 500mg(2.26mmol) 및 K2CO3120mg의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수 40mL 속으로 부어넣는다. 에틸 아세테이트 50mL를 사용하여 수성 상을 2회 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)하여 2,2,2-트리클로로에틸 7,9-디메틸-6-옥소-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[h]이소퀴놀린-2-카복실레이트를 무색 오일로서 890mg(97%) 수득한다.
a 2.2) Zn 분말 250mg을 빙초산 10mL 중의 2,2,2-트리클로로에틸 7,9-디메틸-6-옥소-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-1H-벤조[h]이소퀴놀린-2-카복실레이트 890mg(2.2mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용액을 여과하고, 28% NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정한다. 메틸렌 클로라이드 30mL를 사용하여 수성 상을 2회 추출하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/NH4OH 200:10:1)하여 7,9-디메틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온을 무색 오일로서 420mg(83%) 수득한다.
실시예 A
다음 조성의 정제를 일반적인 방법으로 제조한다.
mg/정제
활성 성분 100
분말 락토스 95
백색 옥수수 분말 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸 전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
실시예 B
다음 조성의 정제를 일반적인 방법으로 제조한다.
mg/정제
활성 성분 200
분말 락토스 100
백색 옥수수 분말 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸 전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제 중량 400
실시예 C
다음 조성의 캅셀을 제조한다.
mg/캅셀
활성 성분 50
결정 락토스 60
미세결정성 셀룰로스 34
탈크 5
마그네슘 스테아레이트 1
캅셀 중량 150
입자 크기가 적절한 활성 물질, 결정성 락토스 및 미세결정성 셀룰로스를 서로 균일하게 혼합하고, 체질한 다음, 탈크와 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캅셀 속으로 충전시킨다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C7알킬, C1-C7알콕시 또는 페닐이거나,
    R2및 R3은 함께 -O-CH2-O-이고,
    R5는 C1-C7알킬 또는 벤질이며,
    n은 0 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    라세미성-시스-7-에틸-6-하이드록시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로벤조[e]이소인돌-5-온,
    라세미성-시스-7-에틸-6,8-디메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로벤조[e]이소인돌-5-온,
    라세미성-시스-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로벤조[e]이소인돌-5-온,
    라세미성-시스-2,8-디메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로벤조[e]이소인돌-5-온,
    라세미성-시스-8-클로로-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로벤조[e]이소인돌-5-온,
    라세미성-시스-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로벤조[e]이소인돌-5-온 또는
    라세미성-시스-7-메톡시-2-메틸-1,2,3,3a,4,9b-헥사하이드로벤조[e]이소인돌-5-온 화합물
  3. 시스-2-메틸-1,1,3,4,4a,5,11b-헥사하이드로-2H-8,10-디옥사-2-아자-사이클로펜타[b]-페난트렌-6-온 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 라세미성-시스-8-플루오로-2-프로필-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 삭제
  6. 우울증, 양극성 장애, 불안 상태, 수면장애 및 성장애, 정신병, 정신분열증, 편두통, 두통 및 통증 관련 증상, 인격 장애 또는 강박 장애, 사회 공포증 또는 공황상태, 기질성 정신 장애, 유년기 정신 장애, 공격증, 노화 관련 기억장애 및 행동장애, 중독증, 비만증, 및 식욕항진과 같이 5-HT2 수용체로 매개된 중추신경장애를 치료하거나 예방하기 위한, 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함하는 약제.
  7. (a) 화학식 II의 화합물을 120℃에서 폴리인산과 반응시키거나 강염기 존재하에 옥시인산염과 반응시켜 화학식 IA의 화합물로 환화시키거나,
    (b) 화학식 III의 화합물을 120℃에서 폴리인산과 반응시켜 화학식 IB의 화합물로 환화시키거나,
    (c) R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 125℃에서 알칼리염 존재하에 알킬할라이드 또는 벤질할라이드와 반응시켜 알킬화 또는 벤질화시키거나,
    (e) R1내지 R4중의 하나 이상이 알콕시 그룹인 화학식 I의 화합물을 상응하는 염산염으로 전환한 후 -70℃에서 BB3용액과 반응시켜 알콕시 그룹(들)을 하이드록시 그룹(들)으로 전환시키는 것을 포함하는,
    제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 II
    화학식 IA
    화학식 III
    화학식 IB
    위의 화학식 IA 내지 화학식 III에서,
    R1내지 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, R6은 C1-C7알킬이다.
  8. 라세미성 시스-8-플루오로-2-에틸-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 라세미성 시스-2-벤질-8-플루오로-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 라세미성 (+)-7,9-디메틸-2-프로필-1,3,4,4a,5,10b-헥사하이드로-2H-벤조[h]이소퀴놀린-6-온 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제7항에 있어서, 수득된 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
KR10-1999-7006175A 1997-01-08 1998-01-07 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린 KR100433609B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97100172.2 1997-01-08
EP97100172 1997-01-08
PCT/EP1998/000043 WO1998030546A1 (en) 1997-01-08 1998-01-07 TRICYCLIC BENZO[e]ISOINDOLES AND BENZO[h]ISOQUINOLINES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000069962A KR20000069962A (ko) 2000-11-25
KR100433609B1 true KR100433609B1 (ko) 2004-05-31

Family

ID=8226353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7006175A KR100433609B1 (ko) 1997-01-08 1998-01-07 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6310208B1 (ko)
KR (1) KR100433609B1 (ko)
CN (1) CN1113872C (ko)
AR (1) AR011358A1 (ko)
CO (1) CO4930268A1 (ko)
ES (1) ES2212264T3 (ko)
HR (1) HRP980003A2 (ko)
MA (1) MA26461A1 (ko)
PE (1) PE44199A1 (ko)
PT (1) PT958285E (ko)
TR (1) TR199901586T2 (ko)
ZA (1) ZA9817B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
EP2216023A4 (en) 2007-11-15 2013-03-13 Takeda Pharmaceutical CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
CN101648865B (zh) * 2008-08-16 2013-03-20 重庆市科学技术研究院 多酚丙烯酸衍生物及其在药物中的应用
US20120253036A1 (en) 2009-12-11 2012-10-04 Yukinori Nagakura Agent for treating fibromyalgia
WO2011097797A1 (zh) * 2010-02-10 2011-08-18 Peng Jinlian 多酚丙烯酸衍生物，其制备方法以及在制备药物中的应用
WO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2019-07-04 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
CN112028878A (zh) * 2020-09-11 2020-12-04 江阴迈康升华医药科技有限公司 一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途
WO2022221774A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Aryl-ring-substituted 3-phenylazetidines and their use in methods for treating 5-ht2 responsive conditions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1926022A1 (de) * 1968-05-27 1969-12-04 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678791A (en) 1985-05-07 1987-07-07 Pennwalt Corporation 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression
JPH03101658A (ja) * 1989-09-13 1991-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd ピロリジン酢酸誘導体
US5180733A (en) 1990-03-30 1993-01-19 Abbott Laboratories Biogenic amine uptake inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1926022A1 (de) * 1968-05-27 1969-12-04 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1113872C (zh) 2003-07-09
CN1243510A (zh) 2000-02-02
ZA9817B (en) 1998-07-08
CO4930268A1 (es) 2000-06-27
US6310208B1 (en) 2001-10-30
PE44199A1 (es) 1999-05-06
HRP980003A2 (en) 1998-10-31
PT958285E (pt) 2004-05-31
AR011358A1 (es) 2000-08-16
TR199901586T2 (xx) 1999-10-21
MA26461A1 (fr) 2004-12-20
ES2212264T3 (es) 2004-07-16
KR20000069962A (ko) 2000-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US5296482A (en) (Benzocycloalkyl) alkylamines
KR100348029B1 (ko) 트리사이클릭1-아미노에틸피롤유도체및이의제조방법
EP0690843B1 (en) Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity
DE60023146T2 (de) Kondensierte indolinderivate und deren verwendung als 5ht-,insbesondere 5ht2c, rezeptorliganden
KR100225702B1 (ko) 인돌 유도체
NZ272731A (en) Tricyclic-1-aminoethylpyrazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPH07149723A (ja) １−アミノエチルインドール誘導体
KR20070062609A (ko) 5-ｈｔ2ｃ 아고니스트로서의 피롤로인돌, 피리도인돌 및아제피노인돌
JPH08501559A (ja) セロトニン受容体剤
JPH0641132A (ja) ピラジノインドール類
EP0162695B1 (en) 6-oxygenated-1,3,,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
KR100433609B1 (ko) 트리사이클릭 벤조[ｅ]이소인돌 및 벤조[ｈ]이소퀴놀린
JP3297058B2 (ja) 三環式ベンゾ［ｅ］イソインドール及びベンゾ［ｈ］イソキノリン
US3317524A (en) Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino[1, 2-a]indoles
CA2367681A1 (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
US20080214542A1 (en) Arylpiperazine Derivatives and their Use as Selective Dopamine D3 Receptor Ligands
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4622336A (en) 3,3-dialkyl-and 3,3-alkylene-indoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising them
JPH04230685A (ja) インドロナフチリジン類
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3503990A (en) 6-aryl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindole derivatives
EP0238883A1 (en) Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use
JP2956788B2 (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20080407

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee