CN1113872C - 三环苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉 - Google Patents

三环苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉 Download PDF

Info

Publication number
CN1113872C
CN1113872C CN98801734A CN98801734A CN1113872C CN 1113872 C CN1113872 C CN 1113872C CN 98801734 A CN98801734 A CN 98801734A CN 98801734 A CN98801734 A CN 98801734A CN 1113872 C CN1113872 C CN 1113872C
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
benzo
ketone
isoquinoline
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98801734A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1243510A (zh
Inventor
M·博斯
H·斯塔德勒
J·维克曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1243510A publication Critical patent/CN1243510A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1113872C publication Critical patent/CN1113872C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉类化合物。由于本发明化合物可以结合5-羟色胺受体(5HT2)，因此，它们特别适用于治疗和预防中枢神经系统疾病，如抑郁症，双相性精神障碍，焦虑症，睡眠和性功能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或不同种类的疼痛有关的病症，人格障碍或强迫观念与行为障碍，社会恐怖或恐慌发作，器质性精神障碍，童年期精神障碍，攻击性疾病，与年龄有关的记忆障碍和行为障碍，成瘾，肥胖，贪食症等；由创伤，中风和神经变性疾病等引起的神经系统损伤；心血管疾病，如高血压，血栓形成，中风等；以及肠胃病，如胃肠道运动功能障碍。

Description

三环苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉
本发明涉及三环化合物，尤其是涉及通式I的苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉以及式I化合物的可药用酸加成盐，其中R1-R4  各独立地代表氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或苯基，
      或者R2和R3一起表示-O-CH2-O-；R5      代表氢，低级烷基或苄基；及n        代表0或1，但是，外消旋的2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮除外。
除了外消旋的2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮(DE 19 26 022)之外，式I化合物都是新的。本公开所述化合物有消炎性质，因此被用来消除炎症以及挫伤，扭伤或骨折造成的水肿。
由于本发明化合物可以结合5-羟色胺受体(5HT2)，因此，它们特别适用于治疗或预防中枢神经系统疾病，如抑郁症，双相性精神障碍，焦虑症，睡眠和性功能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或不同种类的疼痛有关的病症，人格障碍或强迫观念与行为障碍，社会恐怖症或恐慌症，器质性精神障碍，童年期精神障碍，攻击性疾病，与年龄有关的记忆障碍和行为障碍，成瘾，肥胖，贪食症等；由创伤，中风和神经变性疾病等引起的神经系统损伤；心血管疾病，如高血压，血栓形成，中风等；以及肠胃病，如胃肠道运动功能障碍。
本发明的目的分别是式I化合物和可药用酸加成盐，其外消旋体混合物及相应的对映体，作为药物活性成分，这些化合物及其盐的制备，含有式I化合物或其可药用酸加成盐的药物，这些药物的生产和式I化合物及其可药用盐在控制或预防疾病，尤其是上述各种疾病和障碍方面的用途，以及相应药物各自的生产方法。但是，命名已知的化合物不包括在上述本发明目的之内。
术语“低级”指最多7个，优选最多4个碳原子的基团；“烷基”指直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，2-丁基或叔丁基，而“烷氧基”指通过氧原子连接的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基。
“卤素”指Cl，Br，F或I。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸或有机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等形成的盐。
其中优选R4代表氢，R5代表甲基，而n代表1的化合物。在这些优选化合物中，R1代表氢，羟基，卤素或甲基，R2代表氢或乙基，而R3代表氢，甲基或甲氧基。
属于本发明范围的由通式I定义的一类物质中的一些特别优选的代表是：外消旋-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；(+)-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；(+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；及(+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮。
根据本发明，通式I化合物及其可药用酸加成盐可以用目前已知的方法制备，包括a)将通式II化合物
Figure C9880173400071
其中R6代表低级烷基，环化成通式IA化合物，
Figure C9880173400072
或者b)将通式III化合物
Figure C9880173400081
环化成通式IB化合物，或者c)烷基化或苄基化其中R5代表氢的通式I化合物，或者d)脱烷基化其中R5代表烷基或苄基的通式I化合物，或者e)将R1-R4中至少一个代表烷氧基的通式I化合物转变成羟基化合物，及f)如果需要，将所得式I化合物转变成可药用酸加成盐。
根据方法a)，通式II相应取代的乙酸酯的环化反应可以在约120℃用多磷酸进行。甲苯特别适于作为溶剂。另一种环化反应包括相应的酯与磷酰氯在强碱存在下反应。
根据方法b)，将式III化合物环化成式IB化合物的反应过程(见流程2)类似方法a)。先将多磷酸和甲苯的混合物与相应的乙酸酯在约120℃反应几小时，然后用已知方法纯化产物。
根据方法c)，氮环上的N原子的烷基化或苄基化反应是用烷基卤或苄基卤，优选用甲基溴，乙基溴，丙基溴或苄基溴来进行的。通常是将R5代表氢的通式I化合物与上述烷基卤或苄基卤在碱性盐如K2CO3存在下，在DMF水溶液中及约125℃下反应。
根据方法d)，氮环上N原子的脱烷基化过程是通过在室温下和无水氯仿中用卤化氰，优选溴化氰处理其中R5代表烷基的通式I的化合物，然后加热回流，减压浓缩后再与盐酸一起回流沸腾几小时实现。另一种可能的方法是用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯处理相应的化合物。
根据方法e)，将其中R1-R4之一代表烷氧基的通式I化合物转变为其中R1-R4之一代表羟基的式I化合物。通常是先将相应的式I化合物转变成盐酸盐形式，然后在约-70℃用BBr3的二氯甲烷溶液将后者转变成对应的羟基化合物。
已经发现，这些化合物的酸加成盐特别适于药物应用。在将由上述方法制成的各种式I化合物进行最后分离前将相应的酸加到式I化合物中就可以得到相应的的酸加成盐。
制备式I化合物需要的前体化合物可以根据流程1和2制备。
流程1描述了其中n代表0的式I化合物的制备过程。在实施例1a-1h中以化合物顺式-7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮为例对其合成步骤进行了详细描述。
n代表1的通式I化合物的制备如流程图2所示。在实施例8a-8i中以化合物反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮为例详细描述了由通式IV化合物制备式IBa和IBb化合物的过程。
                   流程1(相应于实施例1)
Figure C9880173400101
                流程2(相应于实施例8)
Figure C9880173400111
本发明式I化合物与5-羟色胺受体的结合用标准方法体外测定。用以下测定法对本发明化合物进行研究：a)根据S.J.Peroutka等人在《脑研究(Brain Research)》， 584，191-196(1992)上所述的[3H]-5-HT结合测定法对其与5HT2C受体的结合进行测定。b)根据T.Branchek等人在《分子药理学(MolecularPharmacology)》 38，604-609(1990)上所述的[3H]-DOB结合测定法对其与5HT2A受体的结合进行测定。
因此得到试验化合物的pki值(pki＝-log10Ki)。Ki定义如下： Ki = IC 50 1 + [ L ] K D 式中，IC50值表示使50％与受体结合的配体被置换的试验化合物的浓度，用nM表示。[L]是配体的浓度，而KD值是配体的离解常数。
如此测定的本发明一些化合物的活性如下表所示：
  化合物   实施例          实验方法
       a5HT2A        b5HT2C
    ABCDEFGHIJK     813151731414344464748     6.90＜55.176.2＜55.967.21＜5＜55.835.13     7.987.227.267.867.577.618.477.007.847.328.14
A＝外消旋-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮B＝外消旋-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮C＝外消旋-顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮D＝外消旋-顺式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮E＝外消旋-顺式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮F＝外消旋-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮G＝(+)-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮H＝(+)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮I＝(+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮J＝(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮K＝(+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
式I化合物及其可药用酸加成盐可以，例如以药物制剂形式被用作药物。所说药物制剂可以，例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软明胶胶囊剂，溶液，乳液或悬浮液形式口服给药。也可以，例如以栓剂形式直肠给药，以注射液形式胃肠外给药，或者经鼻给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以与对药物惰性的无机或有机载体一起加工制成药物制剂。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等都可以被用作如片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。适合软明胶胶囊剂的载体有：植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，软明胶胶囊剂一般不需要载体。适合溶液和糖浆剂的载体有，例如水，多元醇，甘油，植物油等。适合栓剂的载体有，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
而且，这些药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，为改变渗透压而加的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他对治疗有用的物质。
含有式I化合物或其可药用酸加成盐以及惰性载体的药物也是本发明目的之一。包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐与一种或多种惰性载体一起制成盖仑制剂(galenical)形式的制备所说药物的方法也是本发明的目的之一。
根据本发明，可将通式I化合物及其可药用酸加成盐制成相应的药物用于治疗或预防中枢神经系统疾病，如抑郁症，双相性精神障碍，焦虑症，睡眠和性功能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛和其他与头痛或不同种类的疼痛有关的病症，人格障碍或强迫观念与行为障碍，社会恐怖症或恐慌症，器质性精神障碍，童年期精神障碍，攻击性疾病，与年龄有关的记忆障碍和行为障碍，成瘾，肥胖，贪食症等；由创伤，中风和神经变性疾病等引起的神经系统损伤；心血管疾病，如高血压，血栓形成，中风等；以及肠胃病，如胃肠道运动功能障碍。药物的剂量可以在很宽的范围内变化，当然，要适合于各种具体情况下的治疗对象。在口服给药情况下，通式I化合物的剂量或其可药用酸加成盐对应的剂量约为0.01-500mg，当然，如果需要，也可以超过这个上限。每日剂量可以单剂形式或分成几个单剂给药。
下列实施例用于更详细地说明本发明，而不是要以任何方式限制本发明。所有给出的温度值均以摄氏度表示。
实施例1顺式-7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b- 六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮a)在-40℃及搅拌的同时将39.4mL(63mmol)1.6N正丁基锂的己烷溶液用15分钟加到28.3g(66mmol)溴化乙氧羰基甲基-三苯磷鎓于200mL四氢呋喃的悬浮液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后冷却到-70℃，再用30分钟滴加11.6g(60mmol)4-乙基-3，5-二甲氧基-苯甲醛于100mL四氢呋喃中的溶液。接着，将混合物在室温下继续搅拌16小时，然后倒入600mL饱和氯化钠溶液中，并用乙醚萃取(2×800mL)。合并的有机相用600mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)和真空浓缩。所得粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯5∶1)纯化，得到12.5g(79％)3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)丙烯酸乙酯，为白色固体。b)将12.5g(47.3mmol)的(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)丙烯酸乙酯，40mL硝基甲烷和10mL 40％Triton B的甲醇溶液的混合物在60℃搅拌15小时。然后将反应混合物倒在50mL冰和50mL 3N硫酸中，用乙酸乙酯萃取(2×300mL)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(2×100mL)，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到15.1g(98％)3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸乙酯，为黄色油状物。c)搅拌的同时将溶解于300mL乙醇中的15.1g(46.4mmol)3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-4-硝基-丁酸乙酯在阮内镍(Raney-nickel)上氢化2.5小时。滤除催化剂，用乙醇洗涤几次，并将合并的乙醇相浓缩至200mL。反应混合物用1.7g乙酸钠和50mg对甲苯磺酸处理，并加热回流24小时。然后，真空浓缩混合物，残余物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化，得到8.85g(76％)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮，为米色固体，m.p.156℃。d)搅拌的同时用括勺将3.12g(78mmol)氢化钠分散液(60％的油分散液)加到8.85g(35.5mmol)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮于250mL四氢呋喃和2mL二甲基甲酰胺的悬浮液中，并将混合物在室温下继续搅拌1小时。之后，用3.52mL(106.5mmol)甲基碘处理反应混合物，并在室温搅拌继续16小时。然后，将反应混合物倒入400mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(2×600mL)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(2×300mL)，干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇39∶1)纯化，得到8.08g(86％)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮，为米色固体。e)搅拌的同时将刚在0℃由1.35mL(9.5mmol)二异丙胺和5.93mL(9.5mmol)1.6N正丁基锂的己烷溶液制成的LDA于20mL无水四氢呋喃中的溶液滴加到冷却至-70℃的2g(7.6mmol)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮于20mL无水四氢呋喃的溶液中。将混合物在-70℃继续搅拌30分钟，然后用30分钟滴加1.23mL(8.35mmol)溴乙酸叔丁酯于20mL四氢呋喃中的溶液。之后，在不除去冷浴的情况下继续搅拌混合物22小时，温度慢慢达到室温。将混合物倒入150mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(2×250mL)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)和真空浓缩。所得粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化。除了得到0.54g离析物外还得到1.23g(基于转化率分别为43％和58％)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)乙酸叔丁酯，为浅黄色油状物。f)室温下搅拌的同时用32.6mL(32.6mmol)1M硼烷-THF复合物溶液处理1.23g(3.26mmol)(4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酸叔丁酯，然后加热回流7小时。之后，将反应混合物冷却到0℃，向其中缓慢滴加10mL甲醇，并真空浓缩混合物。残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到0.9g(76％)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-乙酸叔丁酯，为无色油状物。g)将1.08g(2.97mmol)4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-乙酸叔丁酯和11g多磷酸的混合物在120℃搅拌75分钟。接着，用28％NaOH和乙酸钠将反应混合物的pH调至6，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)和真空浓缩。所得粗产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 15∶1∶0.1)纯化，得到0.4g(49％)顺式-7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮，为无色油状物。h)搅拌的同时将168mg(1.45mmol)富马酸和50mL乙醚加到0.4g(1.45mmol)顺式-7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮于0.5mL的乙醇中。将混合物在室温下继续搅拌17小时，然后滤出固体，得到0.55g(97％)7-乙基-6-羟基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为白色固体，m.p.195℃。
实施例2顺式-7-乙基-6，8-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢- 苯并[e]异吲哚-5-酮a)将150mg(0.41mmol)(4-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-乙酸酯，1.5mL三氟乙酸和0.15mL三氟乙酸酐的混合物在室温搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入50mL冰水中，用28％NaOH调成碱性并用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)和真空浓缩。所得粗产物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 15∶1∶0.1)纯化，得到15mg(13％)顺式-7-乙基-6，8-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮，为无色油状物。b)搅拌的同时将6mg(0.05mmol)富马酸、10mL己烷和10mL乙醚加到15mg(0.05mmol)顺式-7-乙基-6，8-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮于0.1mL乙醇的溶液中。将混合物继续在室温下搅拌2小时，然后滤出固体，得到15mg(75％)顺式-7-乙基-6，8-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为米色固体，m.p.148℃。
实施例3顺式-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚 -5-酮
用类似实施例1d)-h)所述方法，由4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮得到顺式-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为白色固体，m.p.193℃。
实施例4顺式-2，8-二甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮
用类似实施例1b)-h)所述方法，由3-(3-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯得到顺式-2，8-二甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为白色固体，m.p.153℃。
实施例5顺式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氧-苯并[e]异吲哚-5 -酮
用类似实施例1b)-h)所述方法，由3-(3-氯-苯基)丙烯酸乙酯得到顺式-8-氯-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶0.5)，为白色固体，m.p.213℃。
实施例6顺式-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮
用类似实施例1e)-h)所述方法，由1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮得到顺式-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶0.5)，为白色固体，m.p.203℃。
实施例7顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚 -5-酮
用类似实施例1e)-h)所述方法，由4-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮得到顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-苯并[e]异吲哚-5-酮富马酸盐(1∶1)，为白色固体，m.p.173℃。实施例8反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b -六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮a)将130mL 40％氢氧化苄基三甲基铵的甲醇溶液(Triton B)加到126.5g(651.2mmol)4-乙基-3，5-二甲氧基-苯甲醛和80.89g(651.2mmol)甲基甲硫基甲基亚砜于300mL四氢呋喃的溶液中，并将混合物加热回流5小时。加入300mL二氯甲烷后用200mL 0.5M硫酸萃取混合物。干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。剩余物经色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到134.6g(69％)(E)-2-乙基-5-(2-甲基次磺酰基(sulphanyl)-2-甲基-亚磺酰基-乙烯基)-1，3-二甲氧基苯，为无色油状物。从己烷结晶后得到无色晶体，m.p.82-83℃。b)将400mL浓甲醇盐酸溶液加到130.0g(433mmol)(E)-2-乙基-5-(2-甲基次磺酰基-2-甲基亚磺酰基-乙烯基)-1，3-二甲氧基苯于200mL甲醇的溶液中，并将混合物在50℃搅拌4小时。然后，蒸发甲醇，剩余物在300mL二氯甲烷和200mL饱和碳酸氢钠溶液中分配。水相用二氯甲烷洗涤(2×200mL)，干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。剩余物经色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)纯化，得到100.5g(94％)(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯，为无色蜡状物质，Rf＝0.345(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)。c1)将80.43g(337.5mmol)(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)乙酸甲酯于400mL甲苯中的溶液滴加到22.1g(506mmol)NaH(55％的矿物油分散液)于400mL四氢呋喃和40.86g(346mmol)草酸二甲酯的悬浮液中，并将混合物在室温搅拌65小时。将反应混合物倒在300mL冰水中，用乙醚洗涤(2×250mL)。水相用25％HCl调节至pH1，然后用乙醚萃取(3×300mL)。于燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。将如此得到的2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-3-氧代-琥珀酸二甲酯(101.9g，314.3mmol)悬浮于150mL水中，用61mL(812mmol)37％甲醛水溶液处理。接着，向其中慢慢滴加43.4g碳酸钾于150mL水的溶液，并将混合物在室温搅拌12小时，然后用乙醚萃取(3×250mL)。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。剩余物经色谱(硅胶，己烷/二氯甲烷1∶2)纯化，得到44.5g(53％)2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯，为无色蜡状物，Rf＝0.635(硅胶，二氯甲烷/己烷2∶1)。c2)将18.9g(630mmol)多聚甲醛，92.8g(672mmol)碳酸钾和3.1g(8.4mmol)碘化四丁基铵加到100g(420mmol)2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)丙烯酸甲酯于200mL甲苯的溶液中。将混合物加热至80℃反应6小时，然后冷却，并用150mL水处理。分离各相，水相用甲苯萃取(2×120mL)。干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并蒸发。剩余物经色谱(硅胶，己烷/二氯甲烷2∶1)纯化，得到70.5g(67％)2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯，为无色蜡状物，Rf＝0.635(硅胶，二氯甲烷/己烷2∶1)。d)将78.4g(313mmol)2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯和47.7g(364mmol)3-甲氨基-丙酸乙酯的溶液在室温搅拌48小时。反应混合物经色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化和从己烷结晶，得到71.1g(59％)3-[(2-乙氧羰基-乙基)-甲基-氨基]-2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，为无色晶体，m.p.74-75℃。e)在80℃，将53.51g(140.3mmol)3-[(2-乙氧羰基-乙基)-甲基-氨基]-2-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙酸甲酯于150mL甲苯中的溶液滴加到11.62g(266.3mmol)氢化钠(在矿物油中占55％)于150mL甲苯的悬浮液中，然后将混合物加热回流15小时。将溶液冷却到室温，用6N盐酸将pH调至1。分离出甲苯并用150mL 6N盐酸萃取一次。将酸相加热回流20小时。冷却到室温后用28％NaOH将混合物pH调至14，并用二氯甲烷萃取(3×250mL)。有机相用200mL水和200mL饱和氯化钠溶液各洗涤一次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化和从己烷重结晶，得到34.4g(88％)3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-酮，为浅黄色晶体，m.p.84-85℃。f)在0℃将39mL(262.4mmol)膦酰基乙酸三甲酯于450mL四氢呋喃中的溶液滴加到9.54g(238.5mmol)氢化钠(在矿物油中占55％)于450mL四氢呋喃的悬浮液中，并将混合物搅拌30分钟。然后，用33.15g(119.5mmol)3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-酮于450mL四氢呋喃中的溶液处理所得白色悬浮液，并将混合物在50℃搅拌2小时。冷却到室温后将混合物倒在500mL冰水中并用乙醚萃取(3×400mL)。有机相用400mL水和400mL饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化和从己烷重结晶，得到36.33g(91％)(E)-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-叉(ylidene)]乙酸甲酯，为浅黄色晶体，m.p.110-112℃。g1)将25.76g(1060mmol)镁屑加到35.33g(106mmol)(E)-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-叉)]乙酸甲酯于850mL甲醇的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。用Dicalite过滤溶液，然后蒸发。剩余物在300mL二氯甲烷和500mL饱和氯化铵溶液中分配。水相用二氯甲烷萃取(3×250mL)。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)纯化，得到7.16g(20％)顺式-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-乙酸甲酯，为无色油状物，Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)和23.51g(66％)[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-乙酸甲酯，为无色油状物，Rf＝0.12(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)。g2)将11.7g(35.3mmol)的(E)-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-叉)]乙酸甲酯于100mL甲醇中的溶液用500mg Pd/C处理，同时在室温用氢气氢化12小时。滤除催化剂，蒸发滤液。经色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)纯化，得到9.14g(77％)顺式-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯，为无色油状物，Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)和2.56g(21％)反式-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯，为无色油状物，Rf＝0.12(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)。g3)将6.4g(19.3mmol)(E)-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-叉)]乙酸甲酯于100mL甲醇中的溶液用1.08g(20mmol)甲醇钠处理，然后将混合物加热回流6小时。蒸发溶液，剩余物在50mL乙酸甲酯和50mL水中分配。干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将所得无色油状物溶解于50mL甲醇，用125mg Pd/C处理，并在室温用氢气氢化12小时。滤除催化剂，蒸发滤液。经色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)纯化，得到5.68g(88％)顺式-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯，为无色油状物，Rf＝0.23(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/NH4OH200∶10∶1)。h)将140g多磷酸和50mL甲苯的混合物加热至120℃，并用13.9g(41.5mmol)顺式-[3-(4-乙基-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯于120mL甲苯中的溶液处理。将反应混合物在120℃搅拌3小时，然后慢慢倒入500mL 80℃的水中。用28％氢氧化钠溶液将混合物调节至pH12，然后用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH 110∶10∶1)纯化，得到8.64g(68％)反式-8-乙基-7，9-二甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，为无色油状物，Rf＝0.32(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH 110∶10∶1)，用富马酸将其转化成富马酸盐(1∶1)，该盐溶点为：194-195.5℃。i)  用盐酸在乙酸乙酯中将3.9g(13mmol)反式-8-乙基-7，9-二甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮转化成盐酸盐，然后将其溶解于280mL二氯甲烷中。将溶液冷却到-70℃，并用15.4mL 1M BBr3的二氯甲烷溶液处理。15分钟后除去冷却浴。待溶液达到室温后搅拌1小时，然后将其倒入200mL冰/饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取(3×250mL)。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH 110∶10∶1)纯化，得到2.50g(67％)反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸将其转化成富马酸盐(1∶1)，m.p.201-203℃。
实施例9顺式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b -六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例1h)和i)所述方法，由顺式-8-乙基-7，9-二甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮得到顺式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸将其转化成富马酸盐(1∶1)，m.p.221-223℃。
实施例10反式-8-溴-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b- 六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮a)将2mL 1N NaOH溶液加到0.726g(1.87mmol)反式-[3-(4-溴-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯于3mL乙醇的溶液中，并将此混合物在50℃搅拌30分钟。蒸发溶液，剩余物经高真空干燥。将所得钠盐悬浮于5mL乙腈中。加入278mg(2mmol)碳酸钾后将悬浮液在0℃用0.913mL(10mmol)磷酰氯处理，然后将混合物在50℃搅拌2小时。之后，将混合物倒入10mL水中，用28％NaOH将混合物调节至pH12，然后用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化，得到0.385g(58％)反式-8-溴-7，9-二甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.226-228℃。b)将0.421g(1∶11mmol)反式-8-溴-7，9-二甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮盐酸盐于40mL二氯甲烷中的溶液在-70℃用1.23mL 1M BBr3的二氯甲烷溶液处理。15分钟后除去冷却浴。待溶液达到室温后搅拌1小时，然后将其倒入80mL冰/饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取(3×60mL)。干燥(Na2SO4)有机相，过滤并蒸发。经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化，得到0.315g(83％)反式-8-溴-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.257-259℃。
用类似于实施例8a)，b)，c1)，d)，e)，f)和g1)所述方法，由4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛制备所使用的[3-(4-溴-3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]乙酸甲酯。
实施例11反式-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H -苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例8c1)，d)，e)，f)，g1)，h)和i)所述方法，由(3，5-二甲氧基-苯基)乙酸甲酯得到反式-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例12顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，11b-六氢-2H-8，10-二氧杂-2-氮 杂-环戊二烯并[b]菲-6-酮
用类似实施例10a)所述方法，由顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-哌啶-4-基)乙酸甲酯得到顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，11b-六氢-2H-8，10-二氧杂-2-氮杂-环戊二烯并[b]菲-6-酮，用富马酸将其转化成富马酸盐(1∶0.75)，m.p.＞250℃。
用类似实施例8f)和g3)所述方法，由3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-哌啶-4-酮得到上述顺式-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-哌啶-4-基)乙酸甲酯。
实施例13顺式-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮和顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例8f)，g3)和h)所述方法，由3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-酮得到顺式-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例14反式-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮
用类似实施例8f)，g1)和h)所述方法，由3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-酮得到反式-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例15顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉- 6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-间-甲苯基-丙烯酸甲酯得到顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例16反式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉- 6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-间-甲苯基-丙烯酸甲酯得到反式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例17顺式-9-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮，反式-9-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮，顺式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-7-氯-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(3-氯-苯基)丙烯酸甲酯得到顺式-9-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，反式-9-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，顺式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例18反式-8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(4-氟-苯基)丙烯酸甲酯得到反式-8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例19顺式-8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-(4-氟-苯基)丙烯酸甲酯得到顺式-8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例20反式-2，8-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉- 6-酮
用类似实施例8 d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-邻-甲苯基-丙烯酸甲酯得到反式-2，8-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例21顺式-2，8-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉- 6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-邻-甲苯基-丙烯酸甲酯得到顺式-2，8-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例22反式-8-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氧-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮
用类似实施例8f)，g1)和h)所述方法，由3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-酮得到反式-8-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.222℃。
实施例23顺式-8-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮
用类似实施例8f)，g3)和h)所述方法，由3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-酮得到顺式-8-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例24反式-8-乙基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(4-乙基-苯基)丙烯酸甲酯得到反式-8-乙基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.226℃。实施例25顺式-8-乙基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-(4-乙基-苯基)丙烯酸酯得到顺式-8-乙基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例26反式-8-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮和顺式-8-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(4-氯-苯基)丙烯酸酯得到反式-8-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和顺式-8-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例27顺式-7，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮
用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由3，5-二氟苯基-乙酸甲酯得到顺式-7，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞230℃。
实施例28反式-7，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮
用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由3，5-二氟苯基-乙酸甲酯得到反式-7，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例29顺式-7，9-二氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮和反式-7，9-二氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由3，5-二氯苯基-乙酸乙酯得到顺式-7，9-二氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-7，9-二氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例30反式-9-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮和反式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由3-氟苯基-乙酸乙酯得到反式-9-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例31顺式-9-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮和顺式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H- 苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由3-氟苯基-乙酸乙酯得到顺式-9-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和顺式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例32顺式-2-甲基-8-苯基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮
用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由(4-苯基)-苯基-乙酸甲酯得到顺式-2-甲基-8-苯基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例33反式-2-甲基-8-苯基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮
用类似实施例8 c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由(4-苯基)-苯基-乙酸甲酯得到反式-2-甲基-8-苯基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例34顺式-8，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮
用类似实施例8 c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由3，4-二氟苯基-乙酸甲酯得到顺式-8，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例35反式-8，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮
用类似实施例8 c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由3，3-二氟苯基-乙酸甲酯得到反式-8，9-二氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例36顺式-10-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮
用类似实施例8f)，g3)和h)所述方法，由3-(2-氟苯基)-1-甲基哌啶酮得到顺式-10-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例37反式-10-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮
用类似实施例8f)，g1)和h)所述方法，由3-(2-氟苯基)-1-甲基哌啶酮得到反式-10-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例38顺式-10-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮和反式-10-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g2)和h)所述方法，由2-(2-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯得到顺式-10-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和反式-10-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将它们转化成对应的盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例39顺式-2，10-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由2-(2-甲基-苯基)丙烯酸甲酯得到顺式-2，10-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例40反式-2，10-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮
用类似实施例8d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由2-(2-甲基-苯基)丙烯酸甲酯得到反式-2，10-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例41反式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮
用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g3)和h)所述方法，由(3，5-二甲基-苯基)乙酸甲酯得到反式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例42顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮
用类似实施例8c2)，d)，e)，f)，g1)和h)所述方法，由(3，5-二甲基-苯基)乙酸甲酯得到顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐，m.p.＞250℃。
实施例43(-)-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
将3.08g(8.6mmol)(+)-O，O-二苯甲酰基酒石酸加到2.58g(8.6mmol)反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮于40mL乙醇的溶液中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。接着加热回流，并加入足够的乙醇直到得到清澈的溶液(约80mL)。冷却到室温后滤出所产生的晶体(2.52g)，将其溶解于50mL二氯甲烷和50mL 2N碳酸钠溶液的混合物中。用二氯甲烷洗涤碳酸钠溶液层一次。干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。用HCl在甲醇中将所得到的黄色油状物(1.18g)转化成盐酸盐。用二异丙醚/乙醇重结晶，得到0.86g(+)-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，m.p.261-263℃，[α]589＝+28.6(c＝0.5，H2O)。
将用(+)-O，O-二苯甲酰基酒石酸结晶后形成的母液蒸发，剩余物在二氯甲烷和2N碳酸钠溶液中分配。水相用二氯甲烷洗涤两次。干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。将如此得到的浅黄色油状物(1.39g(4.8mmol))溶解于20mL乙醇中，并用1.72g(4.8mmol)的(-)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸处理。接着，加热回流混合物，加入足够的乙醇直到得到清澈的溶液(约40mL)。冷却到室温后滤出所产生的晶体(2.26g)，将其溶解于50mL二氯甲烷和50mL 2N碳酸钠溶液的混合物中。用二氯甲烷洗涤碳酸钠溶液层一次。干燥(MgSO4)有机相，过滤并蒸发。用HCl在甲醇中将所得到的黄色油状物(1.22g)转化成盐酸盐。用二异丙醚/乙醇重结晶，得到0.82g(-)-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，m.p.261-263℃，[α]589＝-29.2(c＝0.5，H2O)。
实施例44(+)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮和(-)-顺式-7-甲氧基-2-甲基- 1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例43所述方法，用(+)-O，O-二苯甲酰基酒石酸对顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行结晶，得到(+)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮盐酸盐，m.p.＞250℃，[α]589＝+2.6(c＝0.5，H2O)。
通过用(-)-O，O-二苯甲酰基酒石酸结晶，得到(-)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐。用乙醇重结晶后得到(-)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮盐酸盐，m.p.＞250℃，[α]589＝-2.4(c＝0.5，H2O)。
实施例45(-)-反式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯 并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例43所述方法，用(+)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸对反式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行结晶，得到(+)-反式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-反式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮盐酸盐，m.p.＞250℃，[α]589＝+39.5(c＝0.5，甲醇)。
通过用(-)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸结晶，得到(-)-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用HCl在甲醇中将其转化成盐酸盐。用乙醇重结晶后得到(-)-反式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮盐酸盐，m.p.＞250℃，[α]589＝-41.2(c＝0.5，甲醇)。
实施例46(+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异 喹啉-6-酮和(-)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢- 2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例43所述方法，用(+)-O，O-二苯甲酰基酒石酸对顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行结晶，得到(+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.230.5-232℃，[α]589＝+6.8(c＝0.5，H2O)。
通过用(-)-O，O-二苯甲酰基酒石酸结晶，得到(-)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(-)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.230.5-232℃，[α]589＝-5.6(c＝0.5，H2O)。
实施例47(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮和(-)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六 氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮
用类似实施例43所述方法，用(+)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸对顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行结晶，得到(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.219-220℃，[α]589＝+22.8(c＝0.5，H2O)。
通过用(-)-O，O’-二苯甲酰基酒石酸结晶，得到(-)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(-)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.219-220℃，[α]589＝-22.8(c＝0.5，H2O)。
实施例48(-)-顺式-2-甲基-1，3 4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉 -6-酮和(+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并 [h]异喹啉-6-酮
用类似实施例43所述方法，用(-)-O，O’-二-对甲苯甲酰基酒石酸对顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行结晶，得到(-)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(-)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.206.5-208.5℃，[α]589＝-21.6(c＝0.5，H2O)。
通过用(+)-O，O’-二-对-甲苯甲酰基酒石酸结晶，得到(+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，再用富马酸在乙醇中将其转化成富马酸盐。用乙醇重结晶后得到(+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮富马酸盐(1∶1)，m.p.207-209℃，[α]589＝+20.8(c＝0.5，H2O)。
实施例49顺式-8-氟-2-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮a)将0.45g(1.92mmol)8-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮溶解于6mL无水氯仿中，并在室温下用15分钟将其滴加到244mg(2.3mmol)溴化氰于2mL无水氯仿的溶液中。接着，将混合物继续加热回流75分钟，之后真空浓缩，溶于12mL2N盐酸中并加热回流6小时。然后，用3N氢氧化钠溶液使混合物呈碱性，并用乙醚萃取(3×50mL)。合并的有机相用70mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到0.29g(69％)顺式-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，为黄色油状物。b)将0.29g(1.32mmol)顺式-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮、0.12mL(1.39mmol)溴丙烷、0.2g(1.45mmol)碳酸钾和20mL无水DMF的混合物加热至125℃反应1小时。然后，将混合物倒入3mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取一次。有机相用40mL饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得粗产物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 9∶1∶0.2)，得到220mg(63％)顺式-8-氟-2-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，为黄色油状物。用MeOH/HCl将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例50顺式-8-氟-2-乙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮
用类似实施例49b)所述方法，通过用乙基溴对顺式-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行烷基化，得到顺式-8-氟-2-乙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用MeOH/HCl将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例51顺式-2-苄基-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹 啉-6-酮
用类似实施例49b)所述方法，通过用苄基溴对顺式-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行烷基化，得到顺式-2-苄基-8-氟-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用MeOH/HCl将其转化成盐酸盐，m.p.＞220℃。
实施例52(+)-7，9-二甲基-2-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h] 异喹啉-6-酮
用类似实施例49b)所述方法，通过用溴丙烷对(+)-7，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮进行烷基化，得到(+)-7，9-二甲基-2-丙基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，用富马酸将其转化成富马酸盐(1∶1)，m.p.220.5-226.5℃，[α]589＝+33.7(c＝0.5，H2O)。
其中所使用的(+)-7，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮按如下方法制备：a2.1)在100℃将0.76mL(5.65mmol)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯加到500mg(2.26mmol)(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮和120mg K2CO3于20mL甲苯的悬浮液中，并将混合物加热回流16小时。将溶液冷却到室温后将其倒入40mL冰水中。水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。剩余物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，得到890mg(97％)的7，9-二甲基-6-氧代-3，4，4a，5，6，10b-六氢-1H-苯并[h]异喹啉-2-羧酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油状物。a2.2)将250mg锌粉加到890mg(2.2mmol)7，9-二甲基-6-氧代-3，4，4a，5，6，10b-六氢-1H-苯并[h]异喹啉-2-羧酸2，2，2-三氯乙酯于10mL冰醋酸的溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。过滤溶液，然后用28％NaOH将溶液调整到pH10。水相用二氯甲烷萃取(2×30mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。剩余物经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH 200∶10∶1)纯化，得到420mg(83％)7，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮，为无色油状物。实施例A
用常规方法制备含有下列组分的片剂：
                                mg/片活性成分                             100乳糖粉                               95白玉米淀粉                           35聚乙烯吡咯烷酮                       8羧甲基淀粉钠                         10硬脂酸镁                             2
片重                             250实施例B
用常规方法制备含有下列组分的片剂：
                                mg/片活性成分                             200乳糖粉                               100白玉米淀粉                           64聚乙烯吡咯烷酮                       12羧甲基淀粉钠                         20硬脂酸镁                             4
片重                             400实施例C
用常规方法制备含有下列组分的囊剂：
                               mg/胶囊活性成分                             50乳糖晶体                             60微晶纤维素                           34滑石                                 5硬脂酸镁                             1
胶囊中填充物重                   150
将适当颗粒大小的活性物质，乳糖晶体和微晶纤维素均匀混合，过筛，然后再与滑石和硬脂酸镁混合。最后将混合物填充到适当尺寸的硬明胶胶囊中。

Claims (7)

1.通式I化合物以及式I化合物的可药用酸加成盐，
Figure C9880173400021
其中R1-R4  各独立地代表氢，卤素，羟基，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基或
     苯基，或者R2和R3一起表示-O-CH2-O-；R5      代表C1-C7烷基或苄基；及n       代表0或1，但是，外消旋的2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮除外。
2.根据权利要求1的通式I化合物，其中R4代表氢，R5代表甲基以及n代表1。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1代表氢，羟基，卤素或甲基，R2代表氢或乙基以及R3代表氢，甲基或甲氧基。
4.根据权利要求1的化合物，所述化合物是下列各化合物：外消旋-反式-8-乙基-7-羟基-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-7-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-2，9-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-7-氯-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-7-氟-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；外消旋-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；(+)-反式-8-乙基-7-羟在-9-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；(+)-顺式-8-甲氧基-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；(+)-顺式-2，7-二甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；(+)-顺式-2，7，9-三甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；或(+)-顺式-2-甲基-1，3，4，4a，5，10b-六氢-2H-苯并[h]异喹啉-6-酮；
5.含有根据权利要求1-4任一项所述的化合物和治疗惰性的载体材料的药物组合物。
6.制备根据权利要求1-4任一项所述的化合物的方法，该方法包括
a)将通式II化合物
Figure C9880173400031
其中R6代表C1-C7烷基，
环化成通式IA化合物，
其中取代基R1-R5的定义同权利要求1中所述，或者
b)将通式III化合物
Figure C9880173400041
环化成通式IB化合物，
Figure C9880173400042
其中R1-R5的定义同权利要求1中所述，R6的定义在本权利要求前面已给出，或者
c)将其中R5代表氢的通式I化合物烷基化或苄基化，或者
d)将其中R5代表烷基或苄基的通式I化合物脱烷基化，或者
e)将R1-R4中至少一个代表烷氧基的通式I化合物转变成羟基化合物，及
f)如果需要，将所得式I化合物转变成可药用酸加成盐。
7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物在制备通过与5-羟色胺受体结合而预防或治疗下列疾病的药物中的用途，如抑郁症，双相性精神障碍，焦虑症，睡眠和性功能障碍，精神病，精神分裂症，偏头痛，人格障碍或强迫观念与行为障碍，社会恐怖或恐慌发作，器质性精神障碍，童年期精神障碍，攻击性疾病，与年龄有关的记忆障碍和行为障碍，成瘾，肥胖，贪食症等，由创伤、中风和神经变性疾病等引起的神经系统损伤，高血压，血栓形成，以及胃肠道运动功能障碍。
CN98801734A 1997-01-08 1998-01-07 三环苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉 Expired - Fee Related CN1113872C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97100172 1997-01-08
EP97100172.2 1997-01-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1243510A CN1243510A (zh) 2000-02-02
CN1113872C true CN1113872C (zh) 2003-07-09

Family

ID=8226353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98801734A Expired - Fee Related CN1113872C (zh) 1997-01-08 1998-01-07 三环苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6310208B1 (zh)
KR (1) KR100433609B1 (zh)
CN (1) CN1113872C (zh)
AR (1) AR011358A1 (zh)
CO (1) CO4930268A1 (zh)
ES (1) ES2212264T3 (zh)
HR (1) HRP980003A2 (zh)
MA (1) MA26461A1 (zh)
PE (1) PE44199A1 (zh)
PT (1) PT958285E (zh)
TR (1) TR199901586T2 (zh)
ZA (1) ZA9817B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011097797A1 (zh) * 2010-02-10 2011-08-18 Peng Jinlian 多酚丙烯酸衍生物，其制备方法以及在制备药物中的应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
EP2216023A4 (en) 2007-11-15 2013-03-13 Takeda Pharmaceutical CONDENSED PYRIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
CN101648865B (zh) * 2008-08-16 2013-03-20 重庆市科学技术研究院 多酚丙烯酸衍生物及其在药物中的应用
WO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
CN112028878A (zh) * 2020-09-11 2020-12-04 江阴迈康升华医药科技有限公司 一种多氢异喹啉衍生物及其制备方法和医疗用途
WO2022221774A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Aryl-ring-substituted 3-phenylazetidines and their use in methods for treating 5-ht2 responsive conditions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1926022A1 (de) * 1968-05-27 1969-12-04 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen
EP0201085A2 (en) * 1985-05-07 1986-11-12 Pennwalt Corporation 6-Phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenz(h) isoquinolines
EP0461353A1 (en) * 1990-03-30 1991-12-18 Abbott Laboratories Biogenic amine uptake inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03101658A (ja) * 1989-09-13 1991-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd ピロリジン酢酸誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1926022A1 (de) * 1968-05-27 1969-12-04 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen
EP0201085A2 (en) * 1985-05-07 1986-11-12 Pennwalt Corporation 6-Phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenz(h) isoquinolines
EP0461353A1 (en) * 1990-03-30 1991-12-18 Abbott Laboratories Biogenic amine uptake inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011097797A1 (zh) * 2010-02-10 2011-08-18 Peng Jinlian 多酚丙烯酸衍生物，其制备方法以及在制备药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000069962A (ko) 2000-11-25
AR011358A1 (es) 2000-08-16
KR100433609B1 (ko) 2004-05-31
CN1243510A (zh) 2000-02-02
TR199901586T2 (xx) 1999-10-21
ZA9817B (en) 1998-07-08
US6310208B1 (en) 2001-10-30
ES2212264T3 (es) 2004-07-16
PT958285E (pt) 2004-05-31
HRP980003A2 (en) 1998-10-31
MA26461A1 (fr) 2004-12-20
PE44199A1 (es) 1999-05-06
CO4930268A1 (es) 2000-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1056607C (zh) 三环吡唑衍生物
CN1112365C (zh) 哌啶衍生物及制备方法和用途
CN1113872C (zh) 三环苯并[e]异吲哚和苯并[h]异喹啉
CN1144529A (zh) 杂环化合物，它们的制备和应用
JPH06502165A (ja) 治療上有用な２−アミノテトラリン誘導体
CN85101761A (zh) 新型色胺衍生物的制备方法和应用
WO1992001670A1 (en) Excitatory amino acid antagonists
DE69820989T2 (de) Tricyclische benz[e]isoindole und benz[h]isochinoline
US4139634A (en) Indole derivatives and process for preparing the same
JPS60258162A (ja) ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン
CN1131868C (zh) 作为药物的三环△3－哌啶
CN1052729C (zh) 20位含有氨基取代基的甾类化合物及其制法、用途和含有它们的药物组合物
JPH11511135A (ja) 医薬的に有用なベンゾモルファン誘導体製造の中間体であるノルベンゾモルファン、特に（−）−（１ｒ，５ｓ，２”ｒ）−３’−ヒドロキシ−２−（２−メトキシプロピル）−５，９，９−トリメチル−６，７−ベンゾモルファンの製造法
CA2376876C (fr) Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1293066C (zh) 反式稠合的3,3a,8,12b－四氢－2H－二苯并[3,4∶6,7]环庚三烯并[1,2－b]呋喃衍生物的制备
EP0994102A1 (fr) Dérivés cycliques à chaíne cycloalkylénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2008000968A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1337956A (zh) 新的吗啉代苯甲酰胺盐
CN1249055C (zh) 哌嗪基羰基喹啉和异喹啉
EP0062919B1 (de) Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
CN1278249A (zh) 用作药物的联苯基衍生物
FR2907452A1 (fr) "nouveaux derives indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
WO2008000967A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0534856A1 (fr) Ethers d'oximes de thiénocyclopentanones, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20030709

Termination date: 20100208