CN1337956A - 新的吗啉代苯甲酰胺盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物的药用盐或所述盐的溶剂化物其中式(I)化合物为(R)－对映体,(S)－对映体或外消旋体形式,制备它们的方法,含有所述治疗有活性化合物的药物制剂和所述活性化合物在治疗中的用途。

Description

新的吗啉代苯甲酰胺盐
本发明涉及新的(R)-对映体，(S)-对映体或外消旋体形式的N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺的药用盐或所述盐的溶剂化物，其制备方法，含有所述盐或溶剂化物的药物制剂以及所述活性盐或溶剂化物在治疗中的应用。
本发明目的是提供治疗用的化合物，特别是在哺乳动物包括人体内被称为h5-HT1B-受体(以前称为5-HT1Dβ受体)的5-羟基色胺受体亚基上具有选择性作用的化合物，该化合物易于被制成药物制剂。
本发明的另一目的是提供口服后有治疗作用的化合物。
现有技术
不同的用作5-HT1D拮抗剂的哌嗪取代的苯甲酰基苯胺衍生物公开于EP533266，EP533267，EP533268，GB2273930和WO95/11243。
WO94/13659公开了非常宽范围的在芳环的对位被哌啶基或哌嗪基取代的稠合苯并化合物，所述这类化合物能够与5-HT1A受体结合。
WO94/21619公开了可以被哌啶基或哌嗪基取代的全芳香萘环系化合物，所述化合物据称也是有效的5-羟色胺(5HT1)激动剂和拮抗剂。
EP402923公开了2-氨基烷基或亚烷基芳香取代的并且在四氢萘环的5位具有进一步氮取代的1，2，3，4-四氢萘衍生物，所述化合物用作多巴胺激动剂。
发明的背景技术
各种中枢神经系统疾病如抑郁，焦虑等，可能出现神经递质去甲肾上腺素(NA)和/或5-羟色胺(5-HT)的失调，后者也称为血清素。最常用于治疗抑郁的药物被认为是通过改进这两者或其中之一的生理性激动剂的神经传递而起作用的。似乎，5-HT神经传递的增加主要影响抑郁的心境和焦虑，然而去甲肾上腺素神经传递的增加则影响出现在抑郁患者中的迟缓症状。
血清素，即5-HT的活性被认为与多种不同类型的精神疾病有关。例如认为5-HT的活性的增加与焦虑有关，当5-HT释放减少时与抑郁有关。血清素另外还与各种饮食疾病，胃肠疾病，心血管调节和性行为有关。
下列碱形式的式I化合物具有极低的水溶性和缓慢的释放率且释放率是pH依赖的，即在胃和肠中的释放率是不同的。从药物制剂的观点来看很难将该碱快速足够地溶解并在胃液中保持相同的溶解直至足够量的物质被吸收。5-HT受体
5-HT的各种作用与5-羟色胺能(serotonergic)神经元刺激多种激素如皮质醇，催乳激素，β-内啡肽，加压素等等的分泌有关。每一种激素的分泌显然可以在几种不同的5-HT(血清素)受体亚型的特定碱基上调节。借助于分子生物学技术，迄今为止这些受体可以被分成5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7且5-HT1受体可以进一步被分为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1E和5-HT1F亚型。每一种不同的受体亚型涉及血清素的不同功能并且具有不同特性。5-HT传递的调节
5-HT在神经末端的释放是由两种不同亚型的5-HT受体反馈-调节的。抑制的5-HT1A自身受体位于细胞体的中缝核中，经5-HT的刺激减少在5-HT神经元中的冲动传播并且因此减少5-HT在神经末端的释放。另一种抑制的5-HT受体亚型位于5-HT神经末端，h5-HT1B受体(啮齿动物的r5-HT1B受体)通过控制5-HT的释放量调节5-HT的突触浓度。体外和体内实验均表明这些末端自身受体的拮抗剂因此通过神经冲动增加5-HT的释放量。
末端h5-HT1B自身受体拮抗剂的使用将因此增加突触的5-HT浓度并且增强在5-HT系统中的传递。由此产生抗抑郁作用使其可用作抗抑郁的药物。
h5-HT1B受体亚型的其它定位也存在。大部分的这些突触后受体似乎位于其它神经元系统的神经末端(所谓异受体)。由于h5-HT1B受体介导抑制性响应，该受体亚型的拮抗剂也可能增加除5-HT以外的其它神经递质的释放。
具有h5-HT1B活性的化合物根据已知的和被确认的药理试验可以被分成完全激动剂，部分激动剂和拮抗剂。
本发明公开
本发明的目的是提供在h5-HT1B受体上具有选择作用，优选拮抗特性的化合物，并且具有好的生物利用度和易于被制成药物制剂。本发明化合物令人惊异地可以解决上述问题，因为它们可以快速足够地溶解并且在胃液中保持溶解直至有足够量的化合物能够被吸收。
因此，本发明提供式I化合物的药用盐或所述盐的溶剂化物，其中式I化合物是(R)-对映体，(S)-对映体或外消旋体。(I)条件是
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2S，3S)-酒石酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺苯磺酸盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺1，2-乙二磺酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺马来酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺硫酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺D-葡萄糖酸盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺琥珀酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺甲磺酸盐
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(S)-马来酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺柠檬酸二氢盐和
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺盐酸盐除外，这些盐对h5-HT1B受体具有高选择性作用，易于制成药物制剂并且在口服后也显示有足够的生物利用度。
优选的对映体异构体是(R)-对映体。
优选的化合物是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺L-乳酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二氢溴酸盐，(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺单氢溴酸盐和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二盐酸盐。
有机和无机酸均可用于形成本发明的无-毒药用酸加成盐。可例举的酸有例如硫酸，硝酸，磷酸，草酸，盐酸，甲酸，氢溴酸，柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，palmoicacid，乙二磺酸，氨基磺酸，琥珀酸，丙酸，乙醇酸，苹果酸，葡糖酸，丙酮酸，苯乙酸，4-氨基苯甲酸，邻氨基苯甲酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，4-羟基苯甲酸，3，4-二羟基苯甲酸，3，5-二羟基苯甲酸，3-羟基-2-萘甲酸，烟酸，甲磺酸，乙磺酸，羟基乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，磺胺酸，萘磺酸，抗坏血酸，环己基氨基磺酸，富马酸，马来酸和苯甲酸。如果合适，式I化合物可以形成半-，单-，倍半-，二-或三盐或所述酸的任意其它盐的组合。这些盐可以用本领域已知的方法容易地制备。
本发明优选的溶剂化物是水合物。其它的溶剂化物可以从溶剂如乙酸乙酯，乙醇或丙酮制备。盐的溶剂化物可以用本领域已知的方法容易地制备。药物制剂
本发明的第二个方面是提供含有治疗有效量的对映体或外消旋体形式的式I化合物的药用盐或所述盐的溶剂化物，或所述盐和/或溶剂化物的组合为活性成分，任选地与稀释剂，赋形剂或惰性载体结合的易于制备的药物制剂。
本发明化合物通常以药物制剂的形式口服，通过直肠或经注射给药，其中药物剂型中含有本发明化合物的药用无毒酸加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，乳酸盐，乙酸盐，磷酸盐，硫酸盐，氨基磺酸盐，柠檬酸，酒石酸盐，草酸盐等等或这样的盐的溶剂化物为活性成分。剂型可以是固体，半固体或液体制剂。活性物质在用于注射的制剂中通常占制剂重量的0.1％到99％之间，特别是占制剂重量的0.5％至20％，而在适于口服的制剂中占制剂重量的0.2％至50％。
为了制备用于口服的剂量单位形式的含有本发明化合物的药物制剂，可以将所选化合物与固体赋形剂，如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉如马铃薯淀粉，玉米淀粉或支链淀粉，纤维素衍生物，粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮，和润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸钙，聚乙二醇，蜡，石蜡等等混合，然后将其压制成片剂。如果需要包衣，可以将按上述方法制备的药芯用浓缩的糖溶液包衣，糖溶液可以含有例如阿拉伯胶，明胶，滑石，二氧化钛等等。另外，药片可以用本领域技术人员已知的溶解在易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中的聚合物包衣。染料可以加入包衣中以便于区别含有不同活性物质或不同量的活性化合物的片剂。
为了制备软明胶胶囊，可以将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有活性物质颗粒和上述用于制备片剂的赋形剂，如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉(如马铃薯淀粉，玉米淀粉或支链淀粉)，纤维素衍生物或明胶。药物的液体或半固体也可以填入硬明胶胶囊中。
用于直肠的剂量单位可以是溶液或悬浮液或可以制成含有活性物质与中性脂肪基质混合物的栓剂，或含有活性物质和植物油或石蜡油混合物的明胶直肠胶囊。用于口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮液形式，例如含有约0.1％至约20％重量的上述活性物质，余量为糖和乙醇，水，甘油和聚乙二醇的混合物。该液体制剂可任选地含有着色剂，调味剂，糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其它本领域技术人员已知的赋形剂。
用于注射的胃肠外给药的溶液可以制成活性物质的水溶性药用盐的水溶液，优选浓度为约0.1％至约10％重量。这些溶液也可以含有稳定剂和/或缓冲剂并且通常可以是各种剂量单位的安瓿。
本发明化合物在用于人的治疗中的适宜日剂量，口服为约0.01-100mg/kg体重，以及胃肠外给药为0.001-100mg/kg体重。
本发明化合物可以与5-HT再摄取抑制剂联合使用，所述抑制剂有例如氟西汀，帕罗西汀，西酞普兰，氯丙咪嗪，舍曲林，阿拉丙酯或氟伏沙明，优选帕罗西汀或西酞普兰。其它可能的联合用药是用本发明化合物与单胺氧化酶抑制剂一起使用，所述抑制剂有例如吗氯贝胺，反苯环丙胺，溴法罗明(brofaromide)或苯乙肼，优选吗氯贝胺或苯乙肼。本发明化合物另一可能的联合用药是与5-HT1A拮抗剂一起使用，所述拮抗剂有例如公开在WO96/33710中的化合物，优选(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。医学和药学应用
本发明的另一方面是提供本发明化合物在作为h5-HT1B拮抗剂，部分激动剂或完全激动剂，优选作为拮抗剂在治疗中的应用，以及在治疗5-羟基色胺介导的疾病中的应用。这类疾病的例子为CNS的疾病如心境障碍(抑郁，严重抑郁症，严重抑郁发作，精神抑郁症，季节性情感障碍，双相性精神障碍的抑郁期)，焦虑症(强迫观念与行为症，惊恐性障碍伴/不伴广场恐怖，社会恐怖症，特异性恐怖，泛化性焦虑症，创伤后精神紧张性障碍)，人格障碍(冲动控制障碍，拔毛发癖(trichotellomania))，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍(sexual disturbances)，酒精中毒，烟草滥用(tobauoabuse)，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍(与年龄有关的记忆力减弱，早老性和老年性痴呆)，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病(如高催乳素血症)，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节，疼痛，高血压。羟基色胺介导的疾病的其它实例是尿失禁，血管痉挛和肿瘤(如肺癌)生长控制。制备方法
本发明也涉及制备本发明化合物的方法。中间体的制备方法
(i)将为外消旋体或为对映异构体的式II化合物苄基化得到式III化合物，(II)可以通过使其与适宜的苄基化试剂，如苄基卤如苄基溴或苄基氯或活化的醇，如苯磺酸苄基酯(benzylesylate)或甲苯磺酸苄基酯反应而进行。反应可以用式II化合物的盐或碱在适宜的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，丙酮或乙腈中用适宜的碱如NaOH，NaHCO3，K2CO3或三烷基胺如三乙基胺在+20℃至+150℃的温度下进行。适宜的催化剂，如碘化钾或碘化钠的存在可以增加反应速度。
(ii)将式III化合物去甲基化得到式IV化合物，
Figure A0080301000132
(III)可以通过将式III化合物用酸性试剂如HBr，HI，HBr/CH3COOH，BBr3，AlCl3，吡啶-HCL或用碱性亲核试剂如CH3C6H4S-或C2H5S-在适宜的溶剂中处理而进行。适宜的溶剂可以是二氯甲烷或氯仿且反应可以在-78℃至+60℃之间进行。
(iii)式IV化合物到式V化合物的转化(IV)                             (V)可将式IV化合物与式VI化合物反应
Figure A0080301000142
(VI)其中X代表离去基团，如卤素如氯，溴或碘或烷基或芳基磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基且Ra和Rb是氢原子或低级烷基如甲基。该反应可以用式IV化合物与碱如K2CO3，Na2CO3，KOH，NaOH，BuLi或NaH反应得到的盐进行。反应可以在适宜的溶剂，如非质子溶剂如二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯，苯或石油醚中进行且反应温度可以是+20℃至+150℃。
(iv)式V化合物重排为式VII化合物
Figure A0080301000151
(V)                             (VII)可以通过在适宜的溶剂，如非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，1，1，3，3-四甲基尿素，四氢呋喃或六甲基磷酸三酰胺中与适宜的碱例如K2CO3，KOH，叔丁醇钾或NaH在+20℃至+150℃的温度范围内进行。在适宜的助溶剂，如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或六甲基磷酸三酰胺以适宜的浓度存在于溶剂中可以提高反应速度。
(v)式VII化合物水解为式VIII化合物，可以在酸性条件下用酸如H2SO4，HCl或HBr在适宜的溶剂如H2O，乙醇，甲醇或其混合物中进行，反应温度可以在+20℃至+100℃之间，或在碱性条件下用碱如NaOH或KOH在适宜的溶剂，如H2O，乙醇，甲醇或其混合物中进行，反应温度可以在+20℃至+100℃之间。
(vi)式VIII化合物到式IX化合物的转化(VIII)                                 (IX)可以通过将式VIII化合物与式X化合物反应来进行，
Figure A0080301000161
(X)
该方法可以在适宜的溶剂，如非质子/无水溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在偶合剂，如N，N’-羰基二咪唑存在下进行，且反应温度可以为+20℃至+130℃之间。接着将二酰亚胺(imide)用适宜的还原剂，如LiAlH4在适宜的溶剂，如乙醚或四氢呋喃中进行还原，且反应温度为+20℃和回流温度之间。
(vii)  式IX化合物卤化得到式XI化合物
Figure A0080301000162
(IX)                               (XI)可以通过在用适宜的卤化剂如，Br2，Cl2，I2，ICl，或SO2Cl2进行芳香亲电取代而进行。反应可以用式IX化合物的盐或碱在适宜的溶剂，如乙酸，HCl/乙醇或水中有或没有适宜的碱，如碱金属乙酸盐如乙酸钠存在下进行且反应温度在-20℃和室温之间。(XI)                              (XII)
(viii)式XI化合物到式XII化合物的转化可以通过金属-卤素交换而进行，反应在适宜的无水溶剂如四氢呋喃或乙醚中用适宜的烷基-锂或金属如丁基锂，锂或镁交换，然后用甲基碘处理且反应可以在-78℃至室温的温度下进行，接着用含有钯，铑，铂或镍的适宜催化剂在适宜溶剂如乙酸或乙醇中氢化除去苄基，且反应温度在+20℃至+120℃之间。最终产物的制备方法
本发明的另一目的是提供通过将式XII化合物用活化的4-吗啉代苯甲酸酰化并将该碱与有机或无机酸在有或没有溶剂存在下反应形成盐而制备本发明化合物的方法，(XII)                         (I)因此，酰化可以通过将式XII化合物与4-吗啉代苯甲酸的酰基氯或酰基溴在适宜的溶剂，如二氯甲烷或氯仿中与适宜的碱，如三烷基胺，如三乙胺反应而进行，且反应温度为-20℃和回流温度之间，或通过将4-吗啉代苯甲酸的羧酸官能团用活化剂，如N，N’-羰基二咪唑，N，N’-二环己基碳化二亚胺或二苯基次膦酰氯在有或没有适宜的碱如N-甲基吗啉存在下，在适宜的溶剂，如N，N’-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中活化而进行，且反应可以在+20℃至+150℃的温度下进行。
而且，式I化合物的药用盐可以通过将碱与适宜的酸在适宜的溶剂如醇，如甲醇，乙醇或2-丙醇或其它适宜的溶剂如水，乙酸乙酯，己烷，四氢呋喃，丙酮，乙腈，氯仿或其混合物中反应获得，该反应可以在-30℃和回流温度之间的各种温度下进行。上述方法形成的盐可以形成溶剂化物。
制备实施例
下列实施例用于说明，但不限制本发明。
实施例1(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘
在(R)-8-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氢萘盐酸盐(24g，0.11mol)的乙腈(600ml)溶液中加入碳酸钾(53g，0.39mol)，碘化钾(催化量)和苄基溴(34ml，0.28mol)。将反应混合物回流搅拌35小时。
过滤除去沉淀后真空除去乙腈，将残余物在乙醚和水之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到粗产品，将其用硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)为洗脱剂。得到：36g(91％)为白色固体的标题化合物：mp 105-107℃；[α]21 D+124°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)357(100，M+)。
实施例2(R)-7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘醇
将(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘(43g，0.12mol)溶解在乙醚(800ml)中并滴加过量的HCl乙醚溶液。过滤沉淀并真空干燥得到白色固体。将该粗品(42g，0.11mol)溶解在无水二氯甲烷中(1L)并冷却至-60℃。在该溶液中滴加溶解在无水二氯甲烷(100ml)中的三溴化硼(16mL，0.15mol)。使反应温度达到-5℃并保持过夜。在该冰冷却的溶液中滴加2M氢氧化铵水溶液并将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空除去溶剂得到粗残余物。硅胶色谱(洗脱剂：二氯甲烷)纯化得到34g(收率93％)为粘稠澄清油状物的标题化合物：[α]21 D+118°(c1.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)343(53，M+)。
实施例3(R)-2-(7-N，N-二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺
将(R)-2-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘醇(10g，29mmol)在无水二噁烷(150mL)和氢化钠(80％在油中，0.96g，32mmol)中搅拌1小时。加入2-溴-2-甲基丙酰胺(4.8g，29mmol；公开于：Coutts，I.G.C.；Southcott，M.R.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1990，767-770)并将反应混合物在100℃加热2.5小时。冷却后，过滤除去沉淀的溴化钠，将滤液真空蒸发并将残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到粗产物，将粗产物在硅胶柱上纯化用二氯甲烷洗脱。得到：9.6g(76％)为白色结晶的标题化合物：mp 125-126℃；[α]21 D+98°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(13，M+)。实施例4(R)-N-(7-N，N-二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
在(R)-2-(7-N，N-二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺(9.1g，21mmol)的无水1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)和干燥N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入氢化钠(80％在油中，1.4g，47mmol)并将反应物在130℃加热8小时。将该溶液倾倒入冰水混合物中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。在硅胶上色谱纯化(洗脱剂：三氯甲烷/用NH3饱和的乙醇溶液；100∶0.5)。得到：7.6g(收率：84％)白色晶体：mp 134-135℃；[α]21 D+130°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)428(1，M+)。
实施例5(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氢萘
将(R)-N-(7-N，N-二苄基氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(7.4g，17mmol)溶解在乙醇(200mL)和20％HCl水溶液(300mL)的混合物中并加热回流8小时。真空除去乙醇并将所剩溶液用乙醚洗涤两次后用冰浴冷却。用45％氢氧化钠水溶液碱化后，将混合物用三氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。在硅胶柱上纯化用三氯甲烷洗脱。得到：3.8g(收率76％)为浅棕色油状物的标题化合物：[α]21 D+124°(c0.9，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)342(92，M+)。
实施例6(R)-1-(7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-4-N-甲基哌嗪-2，6-二酮
将1，1’-羰基二咪唑(6.0g，37mmol)搅拌下加入甲基亚氨基二乙酸(2.7g，18mmol)的无水四氢呋喃(250ml)悬浮液中。将反应混合物加热回流1.5小时。然后加入(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氢萘(5.7g，17mmol)并继续回流搅拌17小时。再加入1，1’-羰基二咪唑(2.9g，18mmol)并再连续加热回流17小时。真空蒸发溶剂并将粗产物用硅胶柱纯化以氯仿/NH3饱和的乙醇(100∶0.5)洗脱。得到：6.6g(87％)为油状物的标题化合物：[α]21 D+90°(c0.52，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)453(8，M+)。
实施例7(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢萘
将(R)-1-(7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮(1.4g，3.1mmol)加入氢化锂铝(0.57g，15mmol)的无水乙醚(70mL)悬浮液中。将反应化合物加热回流7小时。将反应通过加入水(0.60mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.60mL)和再一次的水(1.8mL)淬灭。将混合物过滤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。在硅胶柱上纯化用三氯甲烷/NH3饱和的乙醇(100∶2)洗脱。得到：1.0g(收率79％)为粘稠油状物的标题化合物：[α]21 D+53°(c0.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)425(2，M+)。
实施例8(R)-5-溴-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢萘
在(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢萘(2.8g，6.5mmol)和乙酸钠(6.8g，83mmol)的乙酸(100mL)溶液中一次加入溴(370mL，7.2mmol)并将反应液搅拌5分钟。真空除去溶剂并将残余固体在水和二氯甲烷之间分配然后用冰浴冷却。将水相用2M氢氧化钠水溶液碱化并进行相分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发并将所得粗产物在硅胶柱上纯化用三氯甲烷/NH3饱和的乙醇(100∶2)洗脱。得到：2g(61％)粘稠棕色油状物：EIMS(70eV)m/z(相对强度)503和505(0.6，M+)。
实施例9(R)-2-N，N-二苄基氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢萘
在氩气下将(R)-2-N，N-二苄基氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢萘(16g，0.31mmol)溶解在新蒸馏的四氢呋喃(300mL)中并冷却至-78℃。在最高温度-76℃用45分钟向该溶液中滴加正丁基锂(19mL，1.6M的己烷液，0.31mmol)。将深绿色溶液再搅拌20分钟。在最高-74℃的温度用25分钟向该溶液中滴加甲基碘(1.9mL，0.31mmol)在新蒸馏的四氢呋喃(10mL)中的溶液使绿色消失。将反应混合物在-78℃搅拌50分钟再在0℃搅拌50分钟。将反应用异丙醇(3mL)淬灭并将溶剂真空蒸发。将残余物在乙酸乙酯(300mL)和H2O(30mL)之间分配并进行相分离，将有机相用盐水(30mL)洗涤。干燥(Na2SO4)，并真空蒸发溶剂得到15g粗产物，用硅胶柱纯化用乙酸乙酯/三乙胺(100∶l)洗脱得到11g(收率82％)为棕色油状物的标题化合物：EIMS(70eV)m/z(相对强度)439(5，M+)；[α]22 D+86°(c0.05，CHCl3)。
实施例10(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-萘
将(R)-2-N，N-二苄基氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢萘(28g，64mmol)溶解于乙酸(280ml)并将其转入Buchi玻璃高压釜(1L)中。加入10％的钯/炭(2.8g，含有50％的H2O)。将反应混合物在70℃和5巴的氢气压下搅拌3.5小时。过滤除去催化剂并真空蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)之间分配并用冰浴冷却。通过加入NaOH(45％)水溶液将pH调节至12并进行相分离。将水相再用乙酸乙酯萃取(2×100mL)并将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空蒸发溶剂得到18g(收率99％)为棕色油状物的标题化合物：EIMS(70eV)m/z(相对强度)259(34，M+)；[α]22 D-1.1°(c0.09，CHCl3)。
实施例11(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺
将4-吗啉代苯甲酸(23.3g，113mmol；公开于：Degutis，J.；Rasteikiene，L.；Degutiene，A.Zh.Org.Khim，1978，14(10)，2060-2064)和1，1’-羰基二咪唑(19.2g，118mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中，将其在75℃搅拌2小时并冷却至室温。在该溶液中加入(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢萘(27.8g，107mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液。将反应混合物搅拌58小时得到白色浆液。过滤除去沉淀并真空干燥得到13.3g粗产物。将母液真空浓缩至干得到65g粗产物，将其在CH2Cl2(500mL)和H2O(70mL)之间分配。将有机相用H2O(70mL)和盐水(2×70mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空蒸发溶剂得到40g。将两部分合并用无水甲醇重结晶三次，得到33.6g(收率70％)为无色针状结晶的标题化合物：mp 236-237℃；EIMS(70eV)m/z(相对强度)448(3，M+)；[α]22 D-60°(c0.15，CHCl3)。(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺的盐
所有的熔点用差式扫描量热法(DSC)测定。温度扫描率从室温开始为每分钟10℃。样品在氮气氛下在有松盖子的铝锅中观察。
实施例12(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺L-乳酸盐
在(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(1.0g，2.2mmol)的甲醇(40mL)热溶液中加入L-乳酸(240mg，2.7mmol)并将溶液冷却至室温。真空蒸发溶剂并将白色残余物加热下溶解在2-丙醇(20mL)中。加入乙醚(10mL)后，将溶液冷却至室温。过滤出所形成的沉淀并真空干燥得到360mg(收率30％)为白色结晶的所需产品：mp 130-140℃；C27H36N4O2xC3H6O3的元素分析理论值：C，66.9；H，7.9；N，10.4。实测值：C，66.6；H，7.9；N，10.3。
实施例13(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺L-抗坏血酸盐
在(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(1.0g，2.2mmol)的甲醇(30mL)热溶液中加入L-抗坏血酸(475mg，2.7mmol)的甲醇(20mL)溶液并将溶液冷却至室温。真空蒸发约25mL的溶剂并将残余溶液(25mL)室温静置2.5小时。过滤结晶并真空干燥得到1.3克(收率92％)为浅灰色结晶的标题化合物：mp 235-245℃；C27H36N4O2xC6H8O6xH2O的元素分析理论值：C，61.7；H，7.2；N，8.7。实测值：C，61.9；H，7.0；N，8.9。
实施例14
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺水杨酸盐
在(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(1.0g，2.2mmol)的乙醇(50mL)的沸腾溶液中加入水杨酸(400mg，2.9mmol)的乙醇(10mL)溶液。真空浓缩溶剂并将残余溶液(20mL)冷却至室温。将溶液置于冰箱中过周末。过滤结晶并真空干燥得到1.2克(收率86％)为白色结晶的标题化合物：mp235-240℃；C27H36N4O2×C7H6O3的元素分析理论值：C，69.6；H，7.2；N，9.6。实测值：C，69.5；H，7.2；N，9.5。
实施例15(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺羟乙酸盐
在(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(1.0g，2.2mmol)的乙醇(50mL)的热溶液中加入羟乙酸(200mg，2.6mmol)的乙醇(10mL)热溶液。真空浓缩溶剂并将残余溶液(20mL)沸腾并加入乙酸乙酯直至溶液浑浊。沸腾几分钟后，将溶液冷却并置于冰箱中过夜。过滤结晶并真空干燥得到1.0克(收率83％)为白色结晶的标题化合物：C27H36N4O2×C7H6O3×2H2O的元素分析理论值：C，62.1；H，7.9；N，10.0。实测值：C，62.7；H，7.7；N，9.6。
实施例16(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二氢溴酸盐
将(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2.0g，4.5mmol)溶解在无水四氢呋喃(55mL)中并加入HBr的乙醚溶液直至溶液为酸性。将白色固体过滤，用乙醚洗涤并干燥得到粗固体。将粗固体用绝对乙醇/乙酸乙酯重结晶得到0.78克(收率29％)白色透明结晶：mp 250-265℃；C27H38Br2N4O2的元素分析理论值：C，53.1；H，6.3；Br，26.2；N，9.2。实测值：C，53.0；H，6.4；Br，26.3；N，9.0。
实施例17(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二盐酸盐
将(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2.0g，4.5mmol)溶解在无水四氢呋喃(55mL)中并加入HCl的乙醚溶液直至溶液为酸性。将白色固体过滤，用乙醚洗涤并干燥得到粗的吸湿性的固体。将该固体粗品用乙醇/乙酸乙酯重结晶两次得到0.11g(收率16％)小的硬白色结晶：C27H38Cl2N4O2的元素分析理论值：C，62.2；H，7.3；Cl，13.6；N，10.7。实测值：C，62.1；H，7.4；Cl，13.4；N，10.8。
实施例18
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺单氢溴酸盐
将咪唑(16.3g，239mmol)溶解在异丙醇(170mL)中并滴加氢溴酸(34％w/w乙酸溶液，49.5mL，218mmol)。在40℃，将该溶液加入(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(89.2g，198mmol)的异丙醇(710mL)浆液中。加完后将混合物加热回流3小时。冷却至0℃后过滤收集结晶并在60℃真空干燥得到98.5g(收率93.6％)粗单氢溴酸盐。
将上述粗单氢溴酸盐(96.6g，182mmol)用95％乙醇(5％水v/v，598mL)和乙酸乙酯(2280mL)在60-70℃重结晶并将浆液缓慢冷却至-10℃后过滤。过滤收集结晶并在60℃真空干燥得到87.7g(收率91％)浅粉色结晶：mp 265℃(分解)。
    1H NMR(300MHz.DMSO-d6)6 8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，6.92-7.08(m，1H)，7.01(d，J＝7.5 Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，3.61-4.07(m，5H)，2.42-3.61(m，16H)，2.84(s，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.15(s，3H)，1.63-1.88(m，1H).药理学
从豚鼠枕骨皮质释放[3H]-5-HT的电场刺激
通过电场刺激使[3H]-5-HT从预先用[3H]-5-HT温育的豚鼠枕骨皮质切片释放。该释放与由神经刺激引起的释放类似，即从5-羟色胺能神经末端的胞吐释放，依赖于Ca2+在培养基中的存在。5-HT在神经末端的释放水平是通过自身受体调节的，在豚鼠(与人类似)中该受体属于h5-HT1B受体亚型。因此，h5-HT1B受体激动剂能降低由场刺激导致的[3H]-5-HT释放量，同时该受体型的拮抗剂增加释放量。因此用该方法测试化合物是测定新的h5-HT1B受体激动剂和拮抗剂的效能和功能作用的常规筛选技术。方法和材料
缓冲液(mM)NaHCO3(25)，NaH2PO4.H2O(1.2)，NaCl(117)，KCl(6)，
MgSO4×7H2O(1.2)，CaCl2(1.3)，EDTANa2(0.03)。缓冲液在使用前至少充气30分钟。缓冲液在室温的pH为7.2但在37℃升至约7.4。枕骨皮质切片的制备
将豚鼠(200-250g)处死并除去全部大脑。分割枕骨皮质并用McIIwain切碎机将其切成0.4×4mM的片。在切片前用镊子小心除去组织的白色部分。将切片在5ml缓冲液中在5mM氯化帕吉林存在下温育。再用0.1mM[3H]-5-HT温育30分钟后将切片转移至试管中并用相同体积的缓冲液洗涤三次。用塑料移液管将切片转移至溢流(Superfusion)室并用2.5μM再摄取抑制剂西酞普兰存在下的缓冲液以流速0.5ml/min冲洗40分钟。5-HT释放的电刺激
以每2mL收集溢流的缓冲液流分。将切片用一连串脉冲频率为3Hz的电流刺激，对第4和第13流分在2ms的期间和30mA的电流刺激3分钟。将实验药物从第8流分加入直至实验结束。结果
第一次电(或K+)刺激引起标准量的[3H]-5-HT释放(S1)。在第一和第二次刺激前在介质中加入h5-HT1B拮抗剂，在第二次刺激后引起剂量依赖的释放(S2)增加。见图1。
用在第二次刺激[3H]-5-HT释放量除以第一次刺激的释放量的百分数S2/S1的比来评价药物在递质释放上的作用。(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺和其相应的盐溶解性的测定方法
将过量的(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺或其相应的盐加入纯水中。将溶液在水浴中搅拌过夜，并用恒温器(Julabo SW和U3，60冲程/分钟)将温度保持在25℃。将饱和溶液离心并用0.45□m Gelman GHP Acrodisc13过滤器过滤，稀释并通过HPLC测定。结果
碱(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺在25℃在水中的溶解度为0.034mg/mL
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺不同的盐在25℃在水中的溶解度
 盐(实施例)               溶解度mg/mL
 L-乳酸盐                 18.8
 L-抗坏血酸盐             4.2
 水杨酸盐                 0.29
 羟乙酸盐                 ＞23.6
 二氢溴酸盐               4.6
从上述碱化合物和其一些代表性的盐的比较可以清楚地看出式(I)化合物的盐在很大程度上比碱更易溶于水，因此更适合被制成药物制剂。

Claims (31)

1.式I化合物的药用盐或所述盐的溶剂化物，其中式I化合物为(R)-对映体，(S)-对映体或外消旋体(I)条件是下列化合物除外：
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2S，3S)-酒石酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(2R，3R)-酒石酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺苯磺酸盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺1，2-乙二磺酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺马来酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺硫酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺D-葡萄糖酸盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺琥珀酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺甲磺酸盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺(S)-马来酸氢盐，
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺柠檬酸二氢盐和
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1的药用盐或所述盐的溶剂化物，其中式I化合物是(R)-对映体。
3.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺L-乳酸盐或其溶剂化物。
4.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺L-抗坏血酸盐或其溶剂化物。
5.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺水杨酸盐或其溶剂化物。
6.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺羟乙酸盐或其溶剂化物。
7.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二氢溴酸盐或其溶剂化物。
8.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺单氢溴酸盐或其溶剂化物。
9.根据权利要求1的盐或溶剂化物，它是(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉代苯甲酰胺二盐酸盐或其溶剂化物。
10.一种药物制剂，含有治疗有效量的权利要求1-9之任一项的盐或其溶剂化物或所述盐和/或溶剂化物的组合为活性成分，任选结合稀释剂，赋形剂或惰性载体。
11.根据权利要求10的药物制剂，用于治疗5-羟基色胺介导的疾病。
12.根据权利要求10或11的药物制剂，用于治疗心境障碍，焦虑症，人格障碍，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍，酒精中毒，烟草滥用，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节障碍，疼痛，高血压，尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制。
13.根据权利要求12的药物制剂，用于治疗严重抑郁症。
14.根据权利要求1-9之任一项定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗。
15.根据权利要求14定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗中枢神经系统疾病。
16.根据权利要求15定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗心境障碍，焦虑症，人格障碍，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍，酒精中毒，烟草滥用，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节障碍，疼痛，高血压。
17.根据权利要求16定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗严重抑郁症。
18.根据权利要求14定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制。
19.根据权利要求14定义的权利要求1的盐或溶剂化物，用于治疗5-羟基色胺介导的疾病。
20.根据权利要求19定义的盐和溶剂化物，用作h5-HT1B拮抗剂。
21.权利要求1-9之任一项定义的盐或溶剂化物在生产用于治疗中枢神经系统疾病和/或尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制的药物中的用途。
22.根据权利要求21的盐或溶剂化物的用途，为在生产用于治疗心境障碍，焦虑症，人格障碍，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍，酒精中毒，烟草滥用，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节障碍，疼痛，高血压的药物中的应用。
23.根据权利要求22的盐或溶剂化物的用途，为在生产用于治疗严重抑郁症的药物中的应用。
24.权利要求1-9之任一项定义的盐或溶剂化物在生产用于治疗5-羟基色胺介导的疾病的药物中的应用。
25.根据权利要求24的用途，其中根据权利要求1-9之任一项的盐或溶剂化物用作h5-HT1B拮抗剂。
26.治疗中枢神经系统疾病和/或尿失禁，血管痉挛和肿瘤生长控制的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物包括人服用治疗有效量的权利要求1-9之任一项定义的盐或溶剂化物。
27.根据权利要求26的方法，用于治疗心境障碍，焦虑症，人格障碍，肥胖，厌食，贪食症，经前综合症，性障碍，酒精中毒，烟草滥用，孤独症，注意力缺陷，活动过强症，偏头痛，记忆障碍，病理性攻击，精神分裂症，内分泌疾病，中风，运动障碍，帕金森氏病，温度调节障碍，疼痛，高血压。
28.根据权利要求27的方法，用于治疗严重抑郁症。
29.根据权利要求26的方法，用于治疗5-羟基色胺介导的疾病。
30.根据权利要求29的方法，其中根据权利要求1-9之任一项的盐或溶剂化物用作h5-HT1B拮抗剂。
31.制备权利要求1的式I化合物的盐或所述盐的溶剂化物的方法，通过用活化的4-吗啉代苯甲酸酰化式XII化合物，(XII)                          (I)
并将该碱与有机或无机酸反应形成有或没有溶剂化物的盐。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0002729D0 (sv) * 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
AR055424A1 (es) 2005-09-12 2007-08-22 Wyeth Corp Formulacion de liberacion sostenida y usos de la misma
GT200600416A (es) * 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
GT200600414A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
US20080033050A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
RU2540464C2 (ru) * 2012-05-28 2015-02-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Водорастворимое производное амида салициловой кислоты, обладающее транквилизирующей, ноотропной и анальгезирующей активностью
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919624A1 (de) 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT533268E (pt) 1991-09-18 2002-02-28 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d
DK148392D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB2273930A (en) 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
JP2810236B2 (ja) * 1993-03-16 1998-10-15 フアイザー・インコーポレイテツド ナフタレン誘導体
WO1995011243A1 (en) 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds

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