JP2000506883A - 置換１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents

置換１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 遊離の塩基または製薬上許容しうるその塩または水和物の形態の(Ｒ)−エナンチオマー、(Ｓ)−エナンチオマーまたはラセミ体としての式(Ｉ) 〔式中、ＸはＮまたはCHであり；ＹはNR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2またはNR2SO2であり；R1はＨ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり；R3はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１個または２個を含む複素芳香環であり、これはモノまたはジ置換されていてよく；ｎは０〜４である〕を有する新しいピペリジニル−またはピペラジニル−置換−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体；この化合物を含有する製剤、５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療における化合物の使用、化合物の調製方法および化合物調製のための中間体。

Description

【発明の詳細な説明】 置換1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体 発明の分野 本発明は、遊離の塩基または製薬上許容しうるその塩の形態の(Ｒ)−エナンチ オマー、(Ｓ)−エナンチオマーまたはラセミ体としての新規な化合物、ピペリジ ニル−またはピペラジニル−置換1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン誘導体、そ の調製方法、治療活性化合物を含有する医薬組成物、および治療における活性化 合物の使用に関する。 本発明の目的は治療に用いるための化合物、特に、ヒトを含む哺乳類における ５−ヒドロキシトリプタミン受容体のサブグループ、即ち、5-HT1D−受容体にお いて選択的作用を示す化合物を提供することである。 更にまた、本発明の目的は経口投与後に治療作用を示す化合物を提供すること である。 従来の技術 色々の種類のピペラジニル置換ベンズアニリド誘導体が5-HT1D拮抗剤として特 にEP 533266、EP 533267、EP 533268、GB 2273930およびWO 95／11243号に記載 されている。 WO 94／13659号は芳香環内にパラ置換されたピペリジニルまたはピペラジニル 基を有する極めて広範な種類の縮合ベンゾ化合物を開示しており、この種類の化 合物クラスは5-HT1A受容体に結合すると記載されている。 WO 94／21619号はピペリジニルまたはピペラジニル基で置換されていてよい芳 香族系のナフタレン環系を開示しており、これらの化合物もまた強力なセロトニ ン（5HT1）アゴニストおよび拮抗剤であると記載されている。 EP 402923号はドパミンアゴニストとして作用するテトラリン環内の５位に別 の窒素置換基を有する２−アミノアルキルまたはアルキレン芳香族置換1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレン誘導体を開示している。 発明の背景 鬱病、不安症等のような種々の中枢神経系障害は神経伝達物質ノルアドレナリ ン（NA）および５−ヒドロキシトリプタミン（5-HT）の撹乱が関与していると考 えられ、後者はセロトニンとしても知られている。鬱病の治療で最も頻繁に使用 されている薬剤は、上記生理学的アゴニストの一方または双方の神経伝達を改善 することにより作用すると考えられている。5-HT神経伝達の増強は、主に、抑鬱 した気分と不安に影響し、一方ノルアドレナリン神経伝達の増強は鬱患者で起こ る遅延症状に影響すると考えられる。本発明は5-HT神経伝達に作用する化合物に 関する。 5-HT即ちセロトニンの活性は精神神経障害の多くの種類に関与していると考え られている。例えば、5-HT活性の上昇には不安症が伴い、一方5-HT放出の減少に 鬱病状が伴うと考えられている。セロトニンは更に、摂食障害、胃腸障害、心臓 血管調節および性行動のような広範な状態とも関連している。 5-HT受容体 5-HTの種々の作用はセロトニン作用性のニューロンが数種類のホルモン例えば 、コルチゾール、プロラクチン、β−エンドルフィン、バソプレシンその他の分 泌を刺激するということに関連している。このような他のホルモンの各々の分泌 は数種類の5-HT（セロトニン）受容体サブタイプにより特異的に調節されている と考えられている。分子生物学的手法により今日まで、これらの受容体は5-HT1 、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6および5-HT7に分類されており、5-HT1受 容体は更に、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1Eおよび5-HT1Fサブタイプに別れて いる。各受容体サブタイプは異なるセロトニン機能に関与しており、異なる性質 を有している。 5-HT伝達の調節 神経末端における5-HTの放出は、5-HT受容体の異なる２種のサブタイプにより フィードバック調節される。抑制性5-HT1A自己受容体は縫栓核内の 細胞体上に位置し、これは5-HTにより刺激されると5-HTニューロン内の衝撃波伝 播を低減させ、これにより神経末端における5-HT放出を低下させる。別のサブタ イプの抑制性5-HT受容体は5-HT神経末端、5-HT1D受容体（齧歯類では5-HT1B受容 体）に位置し、これは放出された5-HTの量を制御することにより5-HTのシナプス 内濃度を調節している。すなわちこれらの末端自己受容体の拮抗剤は即ち、in v itroおよびin vitroの実験の両方で明らかにされているとおり、神経衝撃波によ り放出される5-HTの量を増大させる。 末端5-HT1D自己受容体の拮抗剤の使用は従ってシナプス内5-HT濃度を増大させ 、5-HT系における伝達を増強する。即ち、拮抗剤は抗鬱作用をもたらし、鬱病治 療薬として有用となる。 5-HT1D受容体サブタイプの別の局在箇所もある。これらの受容体の大部分は他 のニューロン系の神経末端に位置していると考えられる（ヘテロ受容体と称され る）。5-HT1D受容体は抑制応答を媒介するため、この受容体サブタイプの拮抗剤 は5-HT以外の神経伝達物質の放出も増大させる可能性がある。 5-HT1D活性を有する化合物は、良く知られ容認された薬理学的試験によれば、 完全アゴニスト、部分アゴニストおよび拮抗剤に分類される。 本発明の開示 本発明の第１の目的は、5-HT1D受容体で選択的作用、好ましくは拮抗作用を有 し、良好なバイオアヴェイラビリティーを有する化合物を提供することである。 例えば5-HT1A、5-HT2A、D1、D2A、D3、α1およびα2受容体から選択される他の 受容体に対する作用も研究された。 従って、本発明は、5-HT1D受容体で高度に選択的な作用を有し、経口投与後に 十分なバイオアヴェイラビリティーを示す、遊離の塩基または製薬上許容しうる その塩または水和物の形態の(Ｒ)−エナンチオマー、(Ｓ)−エナンチオマーまた はラセミ体としての下記式（Ｉ）： 〔式中、ＸはＮまたはCHであり； ＹはNR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2またはNR2SO2であり； R1はＨ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり； R2はＨまたはC1〜C6アルキルであり； R3はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリールであり； ここでアリールはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１ 個または２個を含む複素芳香環であり、これはR4および／またはR5でモノまたは ジ置換されていてよく； R4はＨ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1 -C6アルコキシ、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO2CF3、SO2NR6R7、フェニル、フェニ ル−C1〜C6アルキル、フェノキシ、C1〜C6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、SO、 SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子または置換ヘテロ原子１個または２個を 有するC1〜C6アルキル複素環、Ｎ、Ｏ、SO、SOおよびSO2から選択されるヘテロ 原子または置換ヘテロ原子１個または２個を有する場合により置換された複素環 または複素芳香環、ただし場合により存在する置換基はC1〜C6アルキル、C3〜C6 シクロアルキルおよびフェニル−C1〜C6−アルキルから選択されるものであるか ；またはCOR8であり；R5はＨ、OH、CF3、OCF3、ハロゲン、C1〜C6アルキルまた はC1〜C6アルコキシであり； R6はＨ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり； R7はＨ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり； R8はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、NR6R7、フェニルまたはＮ 、Ｏ、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子または置換ヘテロ原子１個または ２個を含む複素環であり； ｎは０〜４である〕 の化合物を提供する。 本明細書においては、C1〜C6アルキルとは直鎖または分枝鎖のものであってよ い。C1〜C6アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ ル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ− ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであってよい。 本明細書においては、C1〜C6アルコキシとは直鎖または分枝鎖のものであって よい。C1〜C6アルコキシはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキ シ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチル オキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ− ヘキシルオキシまたはｉ−ヘキシルオキシであってよい。 本明細書においては、C3〜C6シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロヘキシルである。 本明細書においては、ハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで あってよい。 本明細書においては、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１個または２ 個を有する複素芳香族環とは、好ましくは、５−または６−員の複素芳香族環で あり、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル 、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、 チアゾリルまたはチエニルであってよい。複素芳香族環は置換されていても、未 置換でもよい。 本明細書においては、Ｎ、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子ま たは置換ヘテロ原子１個または２個を有する複素環は、場合により、カルボニル 官能基を有していてよく、好ましくは５−、６−または７−員の複素環であり、 イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニ ル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル 、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、好ましくはピペリジノ、１−ピペ ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルであっ てよい。 本発明の好ましい実施態様はピペリジニルまたはピラジニルが５位にある式Ｉ の化合物に関する。本発明のもっとも好ましい実施態様はピペリジニルまたはピ ラジニルが８位にある式Ｉの化合物に関する。別の可能性としてはピペリジニル またはピペラジニルが６または８位にあるものである。 本発明の別の好ましい実施態様はＹがNHCOまたはCONH、即ちアミドである式Ｉ の化合物に関する。これらの化合物のうち、R3が未置換のフェニルまたはモノ− またはジ置換されたフェニル、特にオルト、メタまたはパラ置換されたフェニル である化合物、そして特に、R4がフェニル、フェニル−C1〜C6アルキル、シクロ ヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、CF3、４−ピペリドン −１−イル、ｎ−ブトキシまたはCOR8(ただしここでR8はフェニル、シクロヘキ シル、４−ピペリドン−１−イル、１−ピペラジニル、モルホリノ、CF3、ピペ リジノまたはNR6R7である)であるものが好ましい。 置換基の適当な組み合わせの例を以下に示す。 ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨであ る； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、 R2はＨであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルま たはフェニルエチルであり、R5はＨである； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフ ェニルエチルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨである； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルである； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフ ェニルエチルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨである； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨである ； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨである ； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨであ る； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルである； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨである； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)−フェニルである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニル エチルであり、R5はＨである； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルである； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨである ； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨであ る； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニル エチルであり、R5はＨである； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨである ； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルである； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨであ る； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はモルホリニルである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフ ェニルエチルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨであ る； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、 R2はＨであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルま たはフェニルエチルであり、R5はＨである； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニル エチルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨである ； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はCOR8であり、R8はNR6R7、R6R7CH3、C2 H5またはC3H7である； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフェニル エチルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨであ る； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたは フェニルエチルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨである ； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はモルホリニル である； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたは フェニルエチルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨである ： ＸはCHであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルである； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルである； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨである ； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルであり、R4はフェニル、フェニルメチルまたはフ ェニルエチルであり、R5はＨである； ＸはCHであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はピペリジニルであり、R5はＨであ る； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3は(CH2)2−フェニルであり、R4はモルホリニルであり、R5はＨであ る； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルであり、R4はCOR8であり、R8はシクロヘキシ ルである； ＸはＮであり、ＹはCONR2であり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はフェニルである； ＸはＮであり、ＹはNR2COであり、R1はＨ、CH3、C2H5またはC3H7であり、R2は Ｈであり、R3はCH2−フェニルである。 好ましい化合物を以下に示す。 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−(トリフルオロアセチル)ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(１−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−ピペリジノベンズアミド、 (Ｓ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−N,N-ジエチルアミノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−プロピルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−エチルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−ブトキシベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−３−メチル−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−（４−エチルフェニル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−(N,N−ジプロピルアミノスルホニル)ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−エチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(１−メチルピペリジン−４−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(１−メチルピペリジン−４−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−ブトキシベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−シクロヘキシルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ− ２−ナフチル〕−４−(４−ピペリドン−１−イル)ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(ピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ フチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 Ｎ−（４−モルホリノカルボニルフェニル）−８−〔４−(メチルピペラジン −１−イル)〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−(４−モルホリノメチル)ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テト ラヒドロ−２−ナフチル〕−４−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)ベンズアミ ド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズアミド、または (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−チオモルホリノベンズアミド。 他の好ましい化合物群を以下に示す。 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−２−メチルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−シアノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−フルオロベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−３−フェノキシベンズアミド。 本発明の化合物は遊離の塩基または製薬上許容しうるその塩または水和物の形 態のラセミ体または(Ｒ)−または(Ｓ)−エナンチオマーの形態である。(Ｒ)−エ ナンチオマーの形態の化合物が好ましい。 本発明の化合物の非毒性の製薬上許容しうる酸付加塩を形成するためには有機 および無機の両方の酸を使用することができる。代表的な酸は、硫酸、硝酸、リ ン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジ ベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモイック酸、エタンジスルホン酸、 スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコ ール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香 酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息 香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、3,5−ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキ シ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒド ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スル ファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファ ミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの酸は当該技術分 野で知られた方法により容易に調製される。 製剤 第２の態様において、本発明は、場合により稀釈剤、賦形剤または不活性担体 と組み合わせて、遊離の塩基または製薬上許容しうるその塩または水和物の形態 のエナンチオマーまたはラセミ体としての式（Ｉ）の化合物の治療有効量を活性 成分として含有する製剤を提供する。 本発明によれば、本発明の化合物は、遊離の塩基または製薬上許容しうる非毒 性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸 塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等として活性成分を 含有する製剤の形態で、通常は経口、直腸内または注射により投与される。剤形 は固体、半固体または液体製剤であることができる。通常は活性物質は製剤の0. 1〜99重量％、特に注射用製剤の0.5〜20重量％、そして経口投与に適する製剤の 0.2〜50重量％を構成する。 経口投与単位形態の本発明の化合物を含有する製剤を調製するためには、選択 された化合物を固体賦形剤、例えば、乳糖、サッカロース、ソルビトール、マン ニトール、澱粉、例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン 、セルロース誘導体、バインダー例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、 または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ リエチレングリコール、ワックス、パラフィ ン等と混合し、次に圧縮成形して錠剤とする。コーティングされた錠剤が必要な 場合は、上記のとおり調製したコアを例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、 二酸化チタン等を含有してよい濃縮糖溶液でコーティングすればよい。あるいは 、揮発性の高い有機溶液または有機溶媒混合物に溶解した当該技術分野で知られ た重合体で錠剤をコーティングすることができる。異なる活性成分または異なる 量の活性成分を含有する錠剤間の識別を容易に行うために、染料を上記コーティ ングに添加してよい。 ソフトゼラチンカプセルを調製するためには、活性物質を例えば植物性油また はポリエチレングリコールと混合してよい。ハードゼラチンカプセルは上記した 錠剤用賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉 類（例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロー ス誘導体またはゼラチンを用いて活性物質の顆粒を含有させてよい。また、液体 または半固体の形態の薬剤をハードゼラチンカプセルに充填することもできる。 直腸内投与のための投与単位は溶液または懸濁液であることができ、あるいは 、中性脂肪基剤との混合物として活性物質を含有する坐薬の形態に、または、植 物性油またはパラフィン油との混合物として活性物質を含有するゼラチンレクタ ルカプセルの形態に調製できる。経口用液体製剤はシロップまたは懸濁液、例え ば上記活性物質約0.1〜約20重量％を含有し、残部は糖類およびエタノール、水 、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。場合により、この ような液体製剤は着色剤、フレーバー剤、サッカリンおよび濃厚化剤としてのカ ルボキシメチルセルロース、または、当該分野で知られた他の賦形剤を含有して よい。 注射による非経腸投与のための溶液は好ましくは0.1〜約10重量％の濃度の活 性物質の水溶性の製薬上許容しうる塩の水溶液として調製できる。これらの溶液 はまた、安定化剤および／または緩衝剤を含有してもよく、また、好都合には種 々の投与単位のアンプルにするのが好都合である。 ヒトの治療における本発明の化合物の適当な一日当たり用量は、経口投与の場 合は約0.01〜100mg／kg体重、非経口投与の場合は0.001〜100mg／kg体重である 。 医薬用および医薬品としての使用 更に別の態様において本発明は5-HD1D拮抗剤、部分的アゴニスト、または完全 アゴニストとして、好ましくは拮抗剤としての治療における式(Ｉ)の化合物の使 用、および５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療における使用をに関する 。このような障害の例はCNSにおける障害、例えば気分障害（鬱病、大鬱症エピ ソード、気分変調、季節性感情障害、双極性障害の鬱期）、不安障害(強迫神経 障害、臨場恐怖を伴う、あるいは、伴わないパニック障害、社会嫌悪、特異的嫌 悪、全般的不安障害、外傷後ストレス障害)、人格障害（衝動制御障害、抜毛癖 ）、肥満、食欲不振、病的飢餓、月経前症候群、性障害、アルコール症、喫煙過 剰、自閉症、注意力欠如、多動性障害、偏頭痛、記憶障害（年齢性記憶不善、前 老人性および老人性痴呆）、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害（例えば高プロラ クチン血症）、卒中、運動異常、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛、高血圧 等である。他の５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の例は、尿失禁、血管痙攣 および腫瘍（例えば肺癌）生育抑制である。 調製方法 本発明はまた式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。この調製方法に関る以下 の記述を通して、有機合成分野の技術者が容易に理解できる方法で種々の反応体 および中間体に場合により適当な保護基を付加し、後でこれを除去してよいこと は理解すべきである。このような保護基を使用するための慣用の方法および適当 な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W ．Greene，Wiley-Interscience，New-York，(1991)に記載されている。 ８位における置換に関して以下に記載した方法は、５位における置換に も適用される。 中間体の調製方法 １.(ｉ)式(II)の化合物を得るための、ラセミ体またはエナンチオマーの何れ かとしての下記式（II）： の化合物のベンジル化は、適当なベンジル化剤、例えばベンジルハライド、例え ばベンジルブロミドまたはベンジルクロリドまたは活性化アルコール例えばベン ジルメシレートまたはベンジルトシレートとの反応により行ってよい。反応は化 合物（II）の塩または塩基を用いて、適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルム アミド、アセトンまたはアセトニトリル中、適当な塩基、例えば、NaOH、NaHCO3 、K2CO3またはトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンを用いて＋20〜＋150 ℃の範囲の温度で行ってよい。適当な触媒、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化 ナトリウムを存在させて反応速度を高めてよい。化合物（II）中の窒素はまた、 ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドのような還元 剤の存在下アリールアルデヒドを用いた還元的アルキル化により、あるいは、触 媒作用により水素およびパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する 適当な触媒を用いて、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、 メタノールまたはエタノール中、保護してもよい。ｐ−トルエンスルホン酸のよ うなプロトン供与体を用いてイミン／エナミンの形成を触媒することができ、そ して、酢酸のような適切な酸によりpHを僅かに酸性に調節することにより反応速 度を高めてよく、これにより化合物（III）を得る。 （ii）式（IV）の化合物を得るための下記式（III）： の化合物の脱メチル化は、化合物を水性HBr、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、 ピリジン−HClのような酸性試薬で、あるいは、CH3C6H4S-またはC2H5S-のような 塩基性親核試薬で、適当な溶媒中、処理することにより行ってよい。適当な溶媒 は塩化メチレンまたはクロロホルムであり、反応は−78℃〜＋60℃で行ってよい 。 （iii）式（IV）の化合物から式（Ｖ）の化合物への変換： は下記式（VI）：〔式中Ｘは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素またはアル カン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ 基であり、RaおよびRbは水素または低級アルキル基例えばメチルである〕の化合 物との反応により行ってよい。方法はK2CO3、Na2CO3、 KOH、NaOH、BuLiまたはNaHのような塩基との反応により得られる式（IV）の化合 物の塩を用いて行ってよい。反応は適当な溶媒、例えば、非プロトン性溶媒、例 えばジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン 、ベンゼンまたは石油エーテル中行ってよく、そして、反応は＋20℃〜＋150℃ で行ってよい。 （iv）式（Ｖ）の化合物から式（VII）の化合物への転位： は適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、1,1,3,3−テト ラメチル尿素、テトラヒドロフランまたはヘキサメチルリン酸トリアミド中、適 当な塩基、例えばK2CO3、K0H、カリウムｔ−ブトキシドまたはNaHを用いて、＋2 0〜＋150℃の範囲の温度で行ってよい。溶媒中適切な濃度で1,3−ジメチル−3,4 ,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド のような補助溶媒を存在させることにより反応速度を高めてよい。 （ｖ）式（VII）の化合物から式（VIII）の化合物への加水分解は、酸性条件 下、酸、例えばH2S04、HClまたはHBrを用いて、適当な溶媒、例えば水、エタノ ール、メタノールまたはこれらの混合物中で行ってよく、反応は＋20〜＋100℃ で行ってよく、あるいは、塩基性条件下、塩基、例えばNaOHまたはKOHを用いて 、適当な溶媒、例えば水、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物中、反 応は＋20〜＋100℃で行ってよい。 （vi）式（VIII）の化合物から式（IX）の化合物への変換： は、下記工程により行ってよい。 ａ） 下記式（Ｘ） 〔式中R1は、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである〕の化合物との 反応を行う。この工程は適当な溶媒、例えば非プロトン性／無水溶媒、例えば、 テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、カップリング試薬例 えばN,N'−カルボニルジイミダゾールの存在下に行ってよく、反応は＋20〜＋13 0℃の温度で行ってよい。反応後、イミドを適当な還元剤、例えばLiAlH4を用い て、適当な溶媒中、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、＋20 ℃〜還流温度の温度で還元する。 あるいは、 ｂ） 式（XI） 〔式中Ｘは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素または臭素またはアルカン−ま たはアレンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり 、そしてR1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである〕の化合物との 反応を行う。この工程は適当な溶媒中、例えばエタノール、ブタノール、N,N− ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルの混合物中、 適当な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3またはKOHを用いて行ってよく、反応は＋20〜 ＋150℃で行ってよい。 あるいは、式（IX）の化合物は下記工程により調製してよい。 （vii）式（ＸVI）の化合物を得るために、ラセミ体またはエナンチオマーと しての式（ＸＶ） 〔式中Rcはハロゲン、例えば臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルスルホニル オキシ基である〕の化合物のベンジル化を、適当なベンジル化剤、例えばベンジ ルハライド、例えばベンジルブロミドまたはベンジルクロリドまたは活性化アル コール、例えばベンジルメシレートまたはベンジルトシレートとの反応により行 う。反応は、化合物（ＸＶ）の塩または塩基を用いて、適当な溶媒、例えばN,N −ジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中、適当な塩基、例え ばNaOH、NaHCO3、K2CO3またはトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンと、 ＋20〜＋150℃の温度で行ってよい。適当な溶媒、例えばアルカリ金属ヨウ化物 、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムを存在させることにより、反応 の速度を早めてよい。 化合物（ＸＶ）の窒素はまた、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウ ムボロハイドライドのような還元剤の存在下アリールアルデヒドを 用いた還元的アルキル化により、あるいは、触媒作用により水素およびパラジウ ム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する適当な触媒を用いて、適当な溶媒 、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはエタノール中、 保護してもよい。ｐ−トルエンスルホン酸のようなプロトン供与体を用いてイミ ン／エナミンの形成を触媒することができ、そして、酢酸のような適切な酸によ りpHを僅かに酸性側に調節することにより反応速度を高めてよく、これにより化 合物（ＸVI）を得る。 （viii）式（ＸVI）の化合物から式（IX）の化合物〔式中R1はC1〜C6アルキル またはC3〜C6シクロアルキル〕への変換は、下記式（ＸVII）の化合物との反応 により行ってよい。 この工程は適当な溶媒中、例えば、非プロトン溶媒中、例えばベンゼン、トル エン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、 適当な塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたはリチウムビス（トリメチル シリル）アミドを用いて、適当なパラジウム触媒、例えばPdX2、L2Pd(O)またはL2 PdX2〔式中Ｘはハロゲン、例えば塩素または臭素であり、Ｌは適当なリガンド 、例えばトリフェニルホスフィン、トリ− ｏ−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリフェニルアルシンまたはジ ベンジリデンアセトンである〕の存在下、そして、リガンドL'、例えばトリフェ ニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2'− ビス（ジフェニルホスフィン）−1,1'−ビナフタレン（ラセミ体またはエナンチ オマーとして）またはトリフェニルアルシンを添加するか添加しないですること なく行ってよく、そして反応は＋20℃〜＋150℃の温度で行ってよく、これによ り式（IX）の化合物を得る。 （ＸVI）から（IX）への変換はまた、（N,N−ジエチルアミノ）トリブチルス ズおよびトリス（ジメチルアミノ）ボランのような試薬を用いながら、適当な溶 媒中、例えば、非プロトン性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、 テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、（ＸVII）からアミノ スタンナンまたはアミノボランへの変換を介して進行させることができ、その後 、上記と同様の条件を用いて、式（IX）の化合物を得る。 式（IX）の化合物は、以下の工程によって調製してもよい。 （ix）R1が水素である式（ＸIII）の化合物の適当なアルキル化剤、例えばＬ が適当な脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素またはアルカ ン−またはアレンスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基で ありR1はC1〜C6アルキルであるR1-Lとのアルキル化。反応は適当な溶媒、例えば N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフ ラン中、適当な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3、NaOHまたはトリアルキルアミン例 えばトリエチルアミンを用いて行ってよい。反応は＋20℃〜＋120℃の温度で行 ってよい。 あるいは、下記工程を用いる。 （ｘ）R1が水素である式（ＸIII）の化合物から式（IX）の化合物への変換を 、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドのような還 元剤の存在下R1が水素またはC1〜C5アルキルである化合物 R1-CHOを用いるか、または、C3〜C6環状ケトンを用いた還元的アルキル化により 、あるいは、触媒作用により水素およびパラジウム、白金、ロジウムまたはニッ ケルを含有する適当な触媒を用いて、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン 、ジオキサン、メタノールまたはエタノール中、行ってよい。ｐ−トルエンスル ホン酸のようなプロトン供与体を用いてイミン／エナミンの形成を触媒すること ができ、そして、酢酸のような適切な酸によりpHを僅かに酸性に調節することに より反応速度を高めてよく、これにより化合物（IX）を得る。 （xi）R1がメチルである場合は、式（ＸIII）の化合物から式（IX）の化合物 への変換は、以下の工程により行ってよい。 ａ） 式（ＸIII）の化合物から式（ＸＬVI）〔式中、ReはC1〜C6アルキルで ある〕の化合物への変換を、アルキルクロロホルメート、例えばエチルクロロホ ルメートのような試薬を用いて、溶媒中、例えば塩化メチレン、クロロホルム、 ジオキサンまたはジエチルエーテル中、適当な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3、NaO Hまたはトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンを用いて、−20℃〜＋60℃ の反応温度で行い、次いで ｂ） 式（ＸＬVI）の化合物から式（IX）の化合物への還元を、適切な還元剤 、例えば、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて、適当な溶媒中、例えば ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、＋20℃〜還流温度の温度で行う 。 （xii）式（IX）の化合物から下記式（XII）〔式中R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである〕の化合物への変 換は、下記工程により行ってよい。 ａ） パラジウム、白金、ロジウム、またはニッケルを含有する触媒を用いた 水素化を、適当な溶媒、例えば酢酸またはエタノール中、＋20℃〜＋120℃の反 応温度で行うか、または ｂ） 脱ベンジル化を適当な溶媒、例えばメタノール中、ギ酸アンモニウムお よびPd／Cの存在下、＋20℃〜還流温度の反応温度で行う。 （ｘiii）R1が水素である場合は、式（VIII）の化合物から式（ＸIII）の化合 物への変換は、Ｘが脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素または臭素またはアル カン−またはアレンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ 基であり、R1が水素である式（XI）の化合物との反応により行ってよい。この工 程は、適当な溶媒中、例えばエタノール、ブタノール、N,N−ジメチルホルムア ミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルの混合物中、適当な塩基、例え ばK2CO3、NaHCO3、NaOHを用いて行っ てよく、反応は＋20℃〜＋150℃で行ってよい。 （ｘiv）R1が水素である式（ＸIII）の化合物から式（ＸIV）の化合物への変 換： 〔式中Rdは適当な保護基である〕を以下の工程により行ってよい。 ａ） パラジウム、白金、ロジウム、またはニッケルを含有する触媒を用いた 水素化を、適当な溶媒、例えば酢酸またはエタノール中、＋20℃〜＋120℃の反 応温度で行うか、または ｂ） 脱ベンジル化を適当な溶媒、例えばメタノール中、ギ酸アンモニウムお よびPd／Cの存在下、＋20℃〜還流温度の反応温度で行う。 上記の反応の後、ピペラジン環の保護を、適当な溶媒中、例えば塩化メチレン またはクロロホルム中、適切な保護試薬、例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネート を用い、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはK2CO3を用いて、−20℃〜 ＋60℃の温度で行い、式（ＸIV）の化合物を得る。 あるいは、式（ＸIV）の化合物は、下記工程により調製してよい。 （ｘｖ）式（ＸVI）の化合物から式（ＸVIII）の化合物への変換〔式中Rdは適 当な保護基、例えば、ベンジルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル基である〕を 、式（ＸIX）の化合物との反応により行ってよい。 この工程は適当な溶媒中、例えば非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエ ン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、適 当な塩基、例えば、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはリチウムビス（トリメチル シリル）アミドを用いて、適当なパラジウム触媒、例えばPdX2、L2Pd(O)またはL2 PdX2〔式中Ｘはハロゲン、例えば塩素または臭素であり、Ｌは適当なリガンド 、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフリルホ スフィン、トリフェニルアルシンまたはジベンジリデンアセトンである〕の存在 下、そしてリガンドL'、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホス フィン、トリフリルホスフィン、2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビ ナフタレン(ラセミ体またはエナンチオマーとして)またはトリフェニルアルシン を添加するか添加しないで行ってよく、そして反応は＋20℃〜＋150℃の温度で 行ってよく、これにより式（ＸVIII）の化合物を得る。 （ＸVI）から（ＸVIII）への変換はまた、(N,N−ジエチルアミノ)トリブチル スズおよびトリス（ジメチルアミノ）ボランのような試薬を用いて適当な溶媒中 、例えば、非プロトン性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、ジオキサン、テト ラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、（ＸIX）からアミノスタ ンナンまたはアミノボランへの変換を介して進行させることができ、その後、上 記と同様の条件を用いて、式(ＸVIII)の化合物を得る。 （ｘvi）式（ＸVIII）の化合物から式（ＸＸ）の化合物への変換は、以下に示 すような当該技術分野で良く知られた方法により式（ＸVIII）の化合物の保護基 Pdを除去することにより行う。 ａ） ｔ−ブチルオキシカルボニル基の加水分解を、適当な溶媒中、例えば塩 化メチレンまたはクロロホルム中、適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸を用い て、＋20℃〜＋60℃の温度で行い、その後 ｂ） ベンジル基の開裂を、パラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含 有する適当な触媒による水素化により、適当な溶媒中、例えば、酢酸またはエタ ノール中、＋20℃〜＋120℃の温度で行うか、あるいは ｃ） 脱ベンジル化を、適当な溶媒中、例えばメタノール中、ギ酸アンモニウ ムおよびPd／Cの存在下、＋20℃〜還流温度の反応温度で行う。 上記の反応の後、ピペラジン環の保護を、適当な溶媒中、例えば、塩化メチレ ンまたはクロロホルム中、適切な保護試薬、例えば、ジ−ｔ−ブチ ルジカーボネートを用い、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはK2CO3 を用いて、−20℃〜＋60℃の温度で行い、式（ＸIV）の化合物を得る。 ２.(ｉ)式(ＸＸII)の化合物を得るための、ラセミ体またはエナンチオマーと しての式（ＸＸＩ）の化合物のハロゲン化は芳香族親電子置換により、適当なハロゲン化剤、例えばBr2、Cl2、I2、IClま たはSO2Cl2を用いて行ってよい。反応は化合物(ＸＸＩ)の塩または塩基を用いて 、適当な溶媒中、例えば酢酸、HCl／エタノールまたは水中で、適当な塩基、例 えば、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウムを用いるか、用いることな く、−20℃〜室温の反応温度で行ってよい。 （ii）式（ＸＸIII）の化合物を得るための、ラセミ体またはエナンチオマー としての式（ＸＸII）の化合物のベンジル化を適当なベンジル化剤、例えば、ベ ンジルハライド、例えばベンジルブロミドまたはベンジルクロリドとの反応によ り行ってよい。反応は、化合物（ＸＸII）の塩または塩基を用いて、適当な溶媒 中、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、アセ トンまたはアセトニトリル中、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、NaOH、Na HCO3またはK2CO3を用いて、＋20℃〜＋150℃の範囲の温度で行ってよい。適当な 触媒、例えばアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化ナ トリウムを存在させることにより、反応の速度を早めてよい。化合物（ＸＸII） の窒素はまた、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライ ドのような還元剤の存在下アリールアルデヒドを用いた還元的アルキル化により 、あるいは、水素およびパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを含有する 適当な触媒を用いて、触媒的に適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、メタノールまたはエタノール中、保護してもよい。ｐ−トルエンスルホ ン酸のようなプロトン供与体を用いてイミン／エナミンの形成を触媒することが でき、そして、酢酸のような適切な酸によりpHを僅かに酸性に調節することによ り反応速度を高めてよく、これにより化合物(ＸＸIII)を得る。 （iii）式(ＸIII)の化合物から式（ＸＸIV）〔式中R1はC1〜C6アルキルまたは C3〜C6シクロアルキルである〕の化合物への変換は適切な無水溶媒中、例えば、 テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当なアルキルリチウムまたは 金属、例えばブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウム粉末を用いて金属− ハロゲン交換を行い、その後、適切なピペリドン例えばＮ−メチル−４−ピペリ ドンで処理し、その後、適宜後処理すること により行ってよい。反応は−78℃〜室温の範囲の反応温度で行ってよい。 （iv）式（ＸＸIV）の化合物から式（ＸＸＶ）の化合物へ還元するには、適当 な還元剤、例えばナトリウムボロハイドライドおよびプロトン化剤、例えばCF3C O0H、CF3SO3HまたはHCOOHによる処理を、適切な溶媒中、例えばテトラヒドロフ ランまたはジエチルエーテル中で行う。反応は０℃〜還流温度の反応温度で行っ てよい。 （ｖ）式（ＸＸVI）の化合物を得るための式（ＸＸＶ）の化合物の脱メチル化 は、化合物を酸性試薬、例えば水性HBr、HI、HBr／酢酸、BBr3、AlCl3、ピリジ ン−HClで、または、塩基性親核試薬、例えば、C2H5S-またはCH3C6H4S-で、適当 な溶媒中処理することにより行ってよい。適当な溶媒は塩化メチレンまたはクロ ロホルムであってよく、そして反応は−78℃〜＋60℃の温度で行ってよい。 （vi）式（ＸＸVI）の化合物から式（ＸＸVII）の化合物への変換は、無水ト リフルオロメタンスルホン酸のような化合物を用いて、適当な溶媒中、例えば、 塩化メチレンまたは四塩化炭素中、塩基、例えば2,4,6−コリジン、トリエチル アミンまたはピリジンの存在下、−78℃〜室温の範囲の反応温度で行ってよい。 （vii）式（ＸＸVII）の化合物から式（ＸＸVIII）の化合物への変換は、以下 の通り行う。 ａ） パラジウム、白金、ロジウム、またはニッケルのような触媒を用いた水 素化を、適当な溶媒中、例えば酢酸またはエタノール中、＋20℃〜＋120℃の反 応温度で行うか、または ｂ） 反応を、適当な溶媒、例えばメタノール中、ギ酸アンモニウムおよびPd ／Cの存在下、＋20℃〜還流温度の反応温度で行う。 あるいは、式（ＸＸVIII）の化合物は以下の通り調製する。 （viii）Rcがハロゲン例えば臭素である式(ＸVI)の化合物から式(ＸＸIX)〔式 中、R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである〕の化合物への変換 を行う。この工程は、適切な無水溶媒中、例えば、テトラヒドロフランまたはジ エチルエーテル中、適当なアルキルリチウムまたは金属、例えばブチルリチウム 、リチウムまたはマグネシウム粉末を用いて金属−ハロゲン交換を行い、その後 、適切なピペリドン例えばＮ−メチル−４−ピペリドンで処理し、その後、適宜 後処理することにより行ってよい。反 応は−78℃〜室温の範囲の反応温度で行ってよい。 （ix）式（ＸＸIX）の化合物を式（ＸＸＸ）の化合物に還元するには、適切な 溶媒中、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当な還元剤、 例えばナトリウムボロハイドライドおよびプロトン化剤、例えばCF3COOH、CF3SO3 HまたはHCOOHで処理してよい。反応は０℃〜還流温度の反応温度で行ってよい 。 （ｘ）式（ＸＸＸ）の化合物から式（ＸＸVIII）〔式中R1はC1〜C6アルキルま たはC3〜C6シクロアルキルである〕の化合物への変換は以下の通り行ってよい。 ａ） パラジウム、白金、ロジウム、またはニッケルを含有する触媒を用いた 水素化を、適当な溶媒、例えば酢酸またはエタノール中、＋20℃〜＋120℃の反 応温度で行うか、または ｂ） 脱ベンジル化を適当な溶媒、例えばメタノール中、ギ酸アンモニウムお よびPd／Cの存在下、＋20℃〜還流温度の反応温度で行う。 ３.(ｉ)保護されたケトンを環状または非環状の他のケタールとして、あるい は、当業界での知られた別の保護基（T.W．Geene，Wiley-Inter-science，New Y ork，1991参照）で保護してもよいSunkyung L.；Stewart P.F.；DavidE.N．Synt h．Commun．1995，25(18)，2775-2780に記載の式（ＸＸＸＩ）の化合物から式（ ＸＸＸII）の化合物への変換： 〔式中R1はC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである〕は、式（ＸVII ）の化合物との反応により行ってよい。 この工程は、適当な溶媒中、例えば、非プロトン溶媒中、例えばベンゼン、ト ルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中 、適当な塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドまたはリチウムビス（トリメチ ルシリル）アミドを用いて、適当なパラジウム触媒、例えばPdX2、L2Pd(O)また はL2PdX2〔式中Ｘはハロゲン、例えば塩素または臭素であり、Ｌは適当なリガン ド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリフリル ホスフィン、トリフェニルアルシンまたはジベンジリデンアセトンである〕の存 在下、そして、リガンドL'、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリル ホスフィン、トリフリルホスフィン、2,2'−ビス（ジフェニルホスフィン）−1, 1'−ビナフタレン（ラセミ体またはエナンチオマーとして）またはトリフェニル アルシンを添加するか添加しないで行ってよく、そして反応は＋20℃〜＋150℃ の温度で行ってよく、これにより式（ＸＸＸII）の化合物を得る。 （ＸＸＸＩ）から（ＸＸＸII）への変換はまた、(N,N−ジエチルアミノ) トリブチルスズおよびトリス（ジメチルアミノ）ボランのような試薬を用いて、 適当な溶媒中、例えば、非プロトン性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、ジオ キサン、テトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、（ＸVII）か らアミノスタンナンまたはアミノボランへの変換を介して進行させることができ 、その後、上記と同様の条件を用いて、式（ＸＸＸII）の化合物を得る。 （ii）式（ＸＸＸII）の化合物から式（ＸＸＸIII）の化合物への変換は、適 当な水性の酸、例えば、HCl、HBrまたは酢酸を用いて、＋20℃〜還流温度の反応 温度で、あるいは、当業界で知られた他の方法（T.W．Geene,Wiley-Interscienc e，New York，1991参照）で行ってよい。 上記反応の後、式（ＸＸＸIII）のケトンから式（ＸＸＸIV）の化合物への変 換を、適切なシアノ化試薬、例えばトシルメチルイソシアニドとの反応を、適切 な塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下、メタノール、エタノールま たはｔ−ブタノールのような少量のアルコールを含有する1,2−ジメトキシエタ ン、ジメチルスルホキシドまたはヘキサメチルリ ン酸トリアミドのような適切な溶媒中、０℃〜＋100℃の温度で行うか、あるい は、シアノヒドリン形成を介して、次いで後式（ＸＸＸIV）の化合物に変換する 。 （iii）式（ＸＸＸIV）の化合物の化合物（ＸＸＸＶ）への加水分解は、酸性 条件下、酸、例えばH2SO4、HCl、HBrを用いて、適当な溶媒中、例えば水、エタ ノール、メタノール、酢酸またはこれらの混合物中で行ってよく、反応は、＋20 ℃〜還流温度で行ってよく、あるいは、塩基性条件下、塩基、例えばNaOHまたは KOHを用いて、適当な溶媒中、例えば、水、エタノール、メタノールまたはこれ らの混合物中、＋20℃〜還流温度で行ってよい。 ４.(ｉ)式(ＸＸＸVII)の化合物を得るためのラセミ体またはエナンチオマーと してのJohnson D.W.；Mander L.N．Aust．J．Chem 1974，27，1277-1286に記載 の式（ＸＸＸVI）の化合物のニトロ化：〔式中ReはC1〜C6アルキルである〕は、芳香族親電子置換により、適当な ニトロ化試薬、例えば硝酸または硝酸＋硫酸を用い、適切な溶媒中、例えば酢酸 、無水酢酸または水中で、−20℃〜室温の反応温度で行ってよい。 （ii）式（ＸＸＸVIII） の化合物を得るための式（ＸＸＸVII）の化合物の脱メチルは、化合物を水性HBr 、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、ピリジン−HClのような酸性試薬で、あるい は、CH3C6H4S-またはC2H5S-のような塩基性親核試薬で処理することにより行っ てよい。適当な溶媒は塩化メチレンまたはクロロホルムであり、反応は−78℃〜 ＋60℃で行ってよい。 化合物（ＸＸＸVII）の脱メチル化の間、エステルの加水分解が起こるが、そ の後酸官能基は当業界での知られた方法でエステルに戻してよい(T.W.Geene,Wil ey-Interscience，New York，1991参照）。 （iii）式（ＸＸＸVIII）の化合物から下記式（ＸＸＸIX）：への変換は、活性化トリフルオロメタンスルホン酸試薬、例えば、無水トリフル オロメタンスルホン酸との反応により、適当な溶媒中、例えば塩化メチレン、ク ロロホルムまたは四塩化炭素中、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリ ジンまたは2,4,6−コリジンの存在下、−78℃〜室温の反応温度で行ってよい。 （iv）式（ＸＸＸIX）の化合物から下記式（ＸＬ）： への変換は、以下の通り行ってよい。 ａ） パラジウム、白金またはニッケルを含有する触媒を用いた水素化を、適 当な溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは酢酸中、＋20℃〜＋120℃の反 応温度で行うか、または ｂ） 反応を、適当な溶媒中、例えばメタノール中、ギ酸アンモニウム例えば トリエチルアンモニウムホルメートおよびPd／Cの存在下、＋20℃〜還流温度の 反応温度で行う。 （ｖ）式（ＸＬ）の化合物から下記式（ＸＬＩ）： への変換は、下記式（XI） 〔式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素または臭素またはアルカン− またはアレンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ り、そしてR1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロア ルキルである〕の化合物との反応により行ってよい。この工程は適当な溶媒中、 例えばエタノール、ブタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル または水とアセトニトリルの混合物中、適当な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3また はKOHを用いて行ってよく、反応は＋20〜＋150℃で行ってよい。 化合物（ＸＬ）の環化の間、エステルの加水分解が起こる場合がある。 （vi）式（ＸＬＩ）の化合物の加水分解は、酸性条件下、酸、例えばH2SO4、H Cl、HBrを用いて、適当な溶媒中、例えば、水、エタノール、メタノール、酢酸 またはこれらの混合物中、＋20℃〜還流温度の温度で行うか、または塩基性条件 下、塩基、例えば、NaOHまたはKOHを用いて、適当な溶媒中、例えば水、エタノ ール、メタノールまたはこれらの混合物中、＋20℃〜還流温度の温度で行い、式 （ＸＸＸＶ）〔式中R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであ る〕の化合物を得る。 （vii） R1が水素である場合、Rdが保護基である式（ＸＬII）の化合物として の式（ＸＸＸＶ）の化合物の保護：は、適切な保護試薬、例えば、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応により、 適当な溶媒中、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム中、適当な塩基、例え ば、トリエチルアミンまたはK2CO3を用いて、−20℃〜＋60℃の温度で行ってよ い。 ５． （ｉ）R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである式（XII）の化 合物から式（ＸＬIII）の化合物への変換は、Ｚが適当な脱離基、例えば、ハロ ゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素であるか、またはアルカン−またはアレ ンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり、R2がC1 〜C6アルキルであるR2-Zのような適当なアルキル化試薬を用いた式（XII）の化 合物のアルキル化により行ってよい。反応は、適当な溶媒中、例えば、N,N−ジ メチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、 適当な塩基、例えば、K2CO3、 NaCO3、NaOHまたはトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンを用いて行って よい。反応は＋20℃〜＋120℃の温度で行ってよい。 （ii）R2がメチルである場合、式（XII）の化合物から式（ＸＬIII）の化合物 への変換は以下の通り行ってよい。 ａ） 式（XII）の化合物から式（ＸＬIV）〔式中R1はC1〜C6アルキルまたはC3 〜C6シクロアルキルであり、ReはC1〜C6アルキルである〕の化合物への変換を 、適切な試薬、例えば、アルキルクロロホルメート、例えばエチルクロロホルメ ートを用いて、溶媒中、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサンまたは ジエチルエーテル中、適当な塩基、例えば、K2CO3、NaHCO3、NaOHまたはトリア ルキルアミン例えばトリエチルアミンを用いて、−20℃〜＋60℃の温度で行い、 次いで ｂ） 式（ＸＬIV）の化合物から式（ＸＬIII）の化合物への還元を、適切な 還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライドを用いて、適当な溶媒中、例 えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、＋20℃〜還流温度で行う 。 最終生成物の調製方法 方法Ａ(ｉ)： ＸがＮである式（XII）またはＸがCHであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6 シクロアルキルである式（ＸＸVIII）の化合物のアシル化は、適切な活性カル ボン酸R3-COL〔式中R3は請求項１の通り定義され、Ｌは脱離基、例えばハロゲン 、例えば塩素である〕を用いて、適当な溶媒中、例えば、塩化メチレンまたはク ロロホルム中、適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ ンを用いて、−20℃〜還流温度の温度で、または、カルボン酸R3-COOH〔式中R3 は請求項１の通り定義される〕を用いながら、活性化試薬、例えば、N,N'−カル ボニルジイミダゾールまたはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、 適当な溶媒中、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン 中、＋20℃〜＋150℃の温度で行ってよく、これによりＹがNR2COであり、R2が水 素であり、ＸがＮまたはCHであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアル キルであり、R3が請求項１で定義される本発明の式（Ｉ）の化合物を得る。 方法Ａ(ii)： ＸがＮまたはCHでありRdが保護基である式（ＸIVａ）の化合物のアシル化は、 適切な活性カルボン酸R3-COL〔式中R3は請求項１の通り定義され、Ｌは脱離基、 例えばハロゲン、例えば、塩素である〕を用いて、適当な溶媒中、例えば、塩化 メチレンまたはクロロホルム中、適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例え ばトリエチルアミンを用いて、−20℃〜還流温度で、または、カルボン酸R3-COO H〔式中R3は請求項１の通り定義される〕を用いながら、活性化試薬、例えば、N ,N'−カルボニルジイミダゾールまたはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド を用いて、適当な溶媒中、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒ ドロフラン中、＋20℃〜＋150℃の温度で行ってよく、その後、保護基Rdの除去 を加水分解により適当な溶媒中、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム中、適 当な酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、＋20℃〜＋60℃の温度で行い、これ により、ＹがNR2COであり、R1およびR2が水素であり、ＸおよびR3が請求項１で 定義される本発明の式（Ｉ）の化合物を得る。 方法Ａ(iii)： ＸがＮまたはCHであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであ り、R2がC1〜C6アルキルである式（ＸＬIIIａ）の化合物のアシル化は、適切な 活性カルボン酸R3-COL〔式中R3は請求項１の通り定義され、Ｌは脱離基、例えば ハロゲン、例えば塩素である〕を用いて、適当な溶媒中、例えば、塩化メチレン またはクロロホルム中、適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエ チルアミンを用いて、−20℃〜還流温度で、カルボン酸R3-COOH〔式中R3は請求 項１の通り定義される〕を用いて、あるいは活性化試薬、例えば、N,N'−カルボ ニルジイミダゾールまたはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、適 当な溶媒中、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中 、＋20℃〜＋150℃の温度で行ってよく、これによりＹがNR2COであり、R2がC1〜 C6アルキルであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、Ｘ およびR3が請求項１で定義される本発明の式（Ｉ）の化合物を得る。 方法Ｂ(ｉ)： ＸがＮまたはCHであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであ る式（ＸＸＸＶａ）の化合物からＹがCONR2であり、R2が水素またはC1〜C6アル キルであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、Ｘおよび R3が請求項１で定義される本発明の式（Ｉ）の化合物への変換は、酸クロリドの ような酸ハイドライドとしての式(ＸＸＸＶａ)の化合物の酸官能基の活性化、あ るいは、活性化試薬、例えば、N,N'−カルボニルジイミダゾールまたはN,N'−ジ シクロヘキシルカルボジイミドを用いて、適当な溶媒中、例えば、塩化メチレン 、クロロホルム、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテ トラヒドロフラン中行い、その後、適切なアミンまたはアニリンHNR2R3を添加す ることにより行ってよく、反応は０℃〜＋120℃で行ってよい。 方法Ｂ(ii)： ＸがＮまたはCHでありRdが保護基である式（ＸＬIIａ）の化合物からＹ がCONR2であり、R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、R1が水素であり、Ｘお よびR3が請求項１で定義される本発明の式（Ｉ）の化合物への変換は、酸クロリ ドのような酸ハイドライドとしての式（ＸＬIIａ）の化合物の酸官能基の活性化 、あるいは、活性化試薬、例えば、N,N'−カルボニルジイミダゾールまたはN,N' −ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、適当な溶媒中、例えば、塩化メチ レン、クロロホルム、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまた はテトラヒドロフラン中行い、次いで、適切なアミンまたはアニリンHNR2R3を添 加することにより、反応温度０℃〜＋120℃で行ってよく、更にその後、＋20℃ 〜＋60℃の温度で、適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、塩化メチレン またはクロロホルムのような適当な溶媒中加水分解のような当業界で知られた方 法で保護基Rdの除去を行う。 方法Ｃ ＸがＮまたはCHであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであ る式（ＸIIａ）の化合物からＹがNR2SO2であり、R2が水素であり、R1がC1〜C6ア ルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＸおよびR3が請求項１で定義される 本発明の式（Ｉ）の化合物への変換は、適切な活性スルホン酸R3SO2L〔式中Ｌは 脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素である〕との反応により、適当な溶媒中、 例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム中、適当な塩基、例えばトリアルキル アミン、例えばトリエチルアミン を用いて行ってよく、反応は−20℃〜＋60℃の温度で行ってよい。 方法Ｄ(ｉ) 上記方法Ａ（ｉ）、Ａ(ii)またはＡ(iii)で得られたＸがＮまたはCHであり、 ＹがNR2COであり、R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、R1が水素、C1〜C6ア ルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＸおよびR3が請求項１で定義される 本発明の式（Ｉ）の化合物(上記(Ｉａ))からＹがNR2CH2であり、Ｘ、R1、R2およ びR3が上記の通り定義される本発明の式（Ｉ）の化合物(上記(Ｉｂ))への還元は 、適切な還元剤、例えば、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて、適当な 溶媒中、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、＋20℃〜還流 温度で行ってよい。 方法Ｄ(ii) 上記方法Ｂ（ｉ）またはＢ(ii)で得られたＸがＮまたはCHであり、Ｙが CONR2であり、R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、R1が水素、C1〜C6アルキ ルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＸおよびR3が請求項１で定義される本発 明の式（Ｉ）の化合物(上記(Ｉｃ))からＹがCH2NR2であり、Ｘ、R1、R2およびR3 が上記の通り定義される本発明の式(Ｉ)の化合物(上記(Ｉｄ))への還元は、適切 な還元剤、例えば、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて、適当な溶媒中 、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、＋20℃〜還流温度で 行ってよい。 方法Ｅ ＸがＮまたはCHであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであ り、R2が水素である式（ＸIIａ）の化合物、またはＸがＮまたはCHであり、R1が Rdであり、Rdが保護基であり、R2が水素である式（ＸIVａ）の化合物、またはＸ がＮまたはCHであり、R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、 R2がC1〜C6アルキルである式（ＸＬIIIａ）の化合物からＹがNR2CH2であり、Ｘ 、 R1およびR2が上記の通り定義され、R3が請求項１の通り定義される本発明の 式（Ｉ）の化合物へのアルキル化は、適切なアルキル化剤、例えば、R2CH2-L〔 式中Ｌは適当な脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素または アルキル−またはアリールスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニル オキシ基である〕を用いて行ってよい。反応は、適当な溶媒中、例えば、N,N− ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中 、適当 な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3、NaOHまたはトリアルキルアミン例えばトリエチ ルアミンを用いて行ってよい。反応は＋20℃〜＋120℃の温度で行ってよい。R1 がRdである場合は、アルキル化の後に、加水分解による保護基Rdの除去を、塩化 メチレンまたはクロロホルムのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸のような 適当な酸を用いて＋20℃〜＋60℃の温度で行う。 方法Ｆ 上記方法Ａ(ii)で得られたＸがＮまたはCHであり、ＹがNR2COであり、R2が水 素またはC1〜C6アルキルであり、R3が請求項１で定義される本発明の式（Ｉｅ） の化合物からＹがNR2COであり、R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、R1がC1 〜C6アルキルであり、ＸおよびR3が請求項１で定義される本発明の式（Ｉｆ）の 化合物へのアルキル化は、適当なアルキル化剤、例えば、R1-L〔式中Ｌは適当な 脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素またはアルキル−また はアリールスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基であり 、R1はC1〜C6アルキルである〕を用いて行ってよい。反応は、適当な溶媒中、例 えば、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはテトラヒ ドロフラン中、適当な塩基、例えばK2CO3、NaHCO3、NaOHまたはトリアルキルア ミン例えばトリエチルアミンを用いて行ってよい。反応は＋20℃〜＋120℃の温 度で行ってよい。 中間体 本発明はまた新しい中間体、即ち、下記式： 〔式中ＺはNH2またはCOOHであり、ＸはCHまたはＮであり、そしてR1はＨ、C1〜C6 アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである〕の中間体も開示する。 本発明は以下の操作実施例により更に説明されるが、これらに限定されない。 特段の記載がない限り、全調製例および実施例で必要な出発物質は市販のもの を用いた。 操作実施例 実施例 １ （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン アセトニトリル(600ml)中の（Ｒ）−８−メトキシ−２−アミノ−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン塩酸塩（24ｇ、0.11モル）の溶液に炭酸カリウム（53ｇ、 0.39モル）、ヨウ化カリウム（触媒量）およびベンジルブロミド（34ml、0.28モ ル）を添加した。反応混合物を35時間還流下に撹拌した。沈殿物を濾過し、アセ トニトリルを真空下に除去した後、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配 した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4)し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成 物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲルカラム上 で精製した。収量：白色固体として標題化合物36ｇ（91％）：融点105〜107℃； 〔α〕21 D＋124°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）357（1 00、M+） 実施例 ２ （Ｓ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン （Ｓ）型を用いて実施例１の操作法に従って標題化合物を合成した。融点106 〜107℃；〔α〕21 D−118°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強 度）357（100、M+） 実施例 ３ （Ｒ）−７−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフトール （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ ナフタレン（43ｇ、0.12モル）をジエチルエーテル(800ml)に溶解し、過剰のエ ーテル性塩酸溶液を滴加した。沈殿を濾過し、真空下に乾燥し、白色固体を得た 。この粗生成物（42ｇ、0.11モル）を無水塩化メチレ ン（１Ｌ）に溶解し、−60℃に冷却した。溶液に無水塩化メチレン（100ml）に 溶解した３臭化ホウ素（16ml、 0.15モル）を滴加した。反応温度を−５℃とし 、そのまま一夜保持した。氷冷溶液に水酸化アンモニウムの２Ｍ水溶液を滴加し 、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、 濾過し、溶媒を真空下に除去し、粗製の残留物を得た。シリカ上のクロマトグラ フィー（溶離剤：塩化メチレン）により粘稠で透明な油状物として標題化合物34 ｇ(93％収率)を得た。〔α〕21 D＋118°(ｃ1.5、クロロホルム)；EIMS（70eV）m /z（相対強度）343（53、M+） 実施例 ４ （Ｓ）−７−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフトール （Ｓ）型を用いて実施例３の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕21 D −116°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）343（100、M+） 実施例 ５ （Ｒ）−２−（７−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チルオキシ）−２−メチルプロパンアミド （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフトー ル（10ｇ、29ミリモル）を１時間水素化ナトリウム(油中80％、0.96ｇ、32ミリ モル)とともに無水ジオキサン(150ml)中撹拌した。２−ブロモ−２−メチルプロ パンアミド(4.8ｇ、29ミリモル；Coutts，I.G.C．；Southcott，M.R.J．Chem．S oc．Perkin Trans．1，1990，767-770に記載)を添加し、反応混合物を2.5時間10 0℃で加熱した。冷却後、析出した臭化ナトリウムを濾過し、濾液を真空下に蒸 発させ、残留物を水と塩化メチレンとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（ Na2SO4）し、濾過し、蒸発させて得られた粗生成物を、溶離剤として塩化メチレ ンを用いたシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物9. 6ｇ（76％）： 融点125〜126℃；〔α〕21 D＋98°(ｃ1.1、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（ 相対強度）428（13、M+） 実施例 ６ （Ｓ）−２−（７−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チルオキシ）−２−メチルプロパンアミド （Ｓ）型を用いて実施例５の操作法に従って標題化合物を合成した。融点124 〜125℃：〔α〕21 D−100°(ｃ0.52、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強 度）428（4、M+） 実施例 ７ （Ｒ）−Ｎ−（７−N,N-ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド 無水1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（10ml ）および乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（100ml）中の（Ｒ）−２−(７−N,N− ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ)−２−メチル プロパンアミド（9.1ｇ、21ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム(油中80％、 1.4ｇ、47ミリモル)を添加し、反応混合物を８時間130℃で加熱した。溶液を氷 と水の混合物に注ぎこみ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（ Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（溶 離剤：クロロホルム／アンモニア飽和エタノール；100：0.5）により白色結晶と して7.6ｇ(84％収率)を得た。融点134〜135℃；〔α〕21 D＋130°(ｃ1.1、クロ ロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）428（1、M+） 実施例 ８ （Ｓ）−Ｎ−（７−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド （Ｓ）型を用いて実施例７の操作法に従って標題化合物を合成した。融点132 〜134℃；〔α〕21 D−132°(ｃ0.53、クロロホルム)；EIMS（70eV） m/z（相対強度）428（＜1、M+） 実施例 ９ （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ タレン （Ｒ）−Ｎ−（７−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナ フチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド(7.4ｇ、17ミリモル) をエタノール（200ml）と20％塩酸水溶液（300ml）の混合物に溶解し、８時間還 流下に加熱した。エタノールを真空下に蒸発させ、残留した溶液を２回ジエチル エーテルで洗浄し、アイスバス上に冷却した。水酸化ナトリウムの45％水溶液で アルカリ化した後、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させた。溶離剤としてクロロホルムを用いた シリカゲルカラム上の精製によりライトブラウン油状物として標題化合物3.8ｇ( 76％収率)を得た。〔α〕21 D＋124°（ｃ 0.9、クロロホルム）；EIMS（70eV）m /z（相対強度）342（92、M+） 実施例 10 （Ｓ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ タレン （Ｓ）型を用いて実施例９の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕21 D −127°(ｃ0.53、クロロホルム)：EIMS（70eV）m/z（相対強度）342（89、M+） 実施例 11 （Ｒ）−１−（７−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チル）−４−Ｎ−メチルピペラジン−2,6−ジオン 1,1'−カルボニルジイミダゾール(6.0ｇ、37ミリモル)を無水テトラヒドロフ ラン（250ml）中のメチルイミノジ酢酸（2.7ｇ、18ミリモル）の撹拌懸濁液に添 加した。反応混合物を1.5時間還流下に加熱した。次に（Ｒ） −２−N,N−ジベンジルアミノ−８−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン (5.7ｇ、17ミリモル)を添加し、還流下の撹拌を17時間継続した。1,1'−カルボ ニルジイミダゾール（2.9ｇ、18ミリモル）を追加し、還流下の撹拌を更に17時 間継続した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗生成物を溶離剤としてクロロホルム／ アンモニア飽和エタノール（100：0.5）を用いながらシリカゲルカラム上で精製 した。収量：油状物として標題化合物6.6ｇ（87％）：〔α〕21 D＋90°(ｃ0.52 、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）453（8、M+） 実施例 12 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−メチルピペラジン−１−イル ）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−１−（７−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナ フチル）−４−メチルピペラジン−2,6−ジオン(1.4ｇ、3.1ミリモル)を無水ジ エチルエーテル（70ml）中のリチウムアルミニウムハイドライド（0.57ｇ、15ミ リモル）の懸濁液に添加した。反応混合物を７時間還流下に加熱した。水（0.60 ml）、水酸化ナトリウム15％水溶液（0.60ml）次いで再度水(1.8ml)を添加する ことにより反応をクエンチングした。混合物を濾過し、乾燥(Na2SO4)し、真空下 に蒸発させた。クロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：２)を溶離剤と するシリカゲルカラム上の精製により、粘稠な油状物として標題化合物1.0ｇ（7 9％収率）を得た。〔α〕21 D＋53°(ｃ0.5、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（ 相対強度）425（2、M+） 実施例 13 （Ｓ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−メチルピペラジン−１−イル) −1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （Ｓ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン（3.0ｇ、8.8ミリモル）、ヨウ化カリウム(73mg、0.4ミリ モル）およびＮ−メチルビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（3.4ｇ、17.6 ミリモル）を窒素雰囲気下アセトニトリル（100ml）および水（17ml）と混合し た。混合物を７時間還流した。反応混合物の温度を室温に戻した後、２Ｍ水酸化 ナトリウム（20ml）を添加した。70mlとなるまで溶媒を真空下に除去した。残留 物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を 真空下に除去し、得られた粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン／エタノール ／濃水酸化アンモニウム(90：9.5：0.5)を用いてシリカゲルカラム上に精製した 。収量：油状物として標題化合物２ｇ（53％）：〔α〕21 D−60°(ｃ1、MeOH);E IMS（70eV）m/z（相対強度）425（0.2、M+） 実施例 14 （Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン メタノール(250ml)中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−メチ ルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（4.0ｇ、9.4ミリ モル）の溶液に、ギ酸アンモニウム(14ｇ、56ミリモル)および活性炭上10％パラ ジウム(1.4ｇ)を添加した。混合物を３時間還流し、次にパラジウムを濾去した 。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび２Ｍ水酸化アンモニウ ム溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下 に蒸発させ、得られた粗生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃 水酸化アンモニウム（90：９：0.5）を用いてシリカゲルカラム上に精製した。 収量：油状物として1.9ｇ（83％）：〔α〕21 D−2.7°(ｃ1.0、クロロホルム)； EIMS（70eV）m/z(相対強度)245（5、M+） 代替法： （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−メチルピペラジン−１−イル )−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（1.0ｇ、2.4ミリモル）を氷 酢酸(70ml)に溶解し、活性炭上10％パラジウム（100mg）を添加し、混合物を50 〜55℃で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を水（ 20ml）に溶解し、アイスバスで冷却した。水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液でアル カリ化した後、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。相を分離させ、有機相を 乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてクロ ロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（90：９：0.5）を用いてシリカ ゲルカラム上で精製し、標題化合物330mg（57％収率）を得た。 実施例 15 （Ｓ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン （Ｓ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−メチルピペラジン−１−イル )−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（0.8ｇ、1.9ミリモル）、活性炭上パラジ ウム(10％、400mg)、ギ酸アンモニウム(1.8ｇ、28ミリモル)、メタノール(25ml) および水(10ml)を窒素雰囲気下混合した。混合物を２時間還流した。触媒を濾去 し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加した。層を分離させ、水 層を３回酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を 真空下に除去し、油状物として標題化合物0.35ｇを得た（75％収率）。〔α〕21 D −22°(ｃ1、MeOH)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）245（5、M+） 実施例 16 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−（ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン（9.8ｇ、39ミリモル）およびビス(２−クロロエチル)アミン塩酸塩（5 .5ｇ、32ミリモル）をｎ−ブタノール（80ml）に溶解した。反応混合物を100℃ で撹拌し、65時間後、混合物を濾過し、溶媒を真空下 に蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム (95：５：0.5)を用いてシリカゲルカラム上で精製することにより、粘稠な油状 物として標題化合物6.0ｇ（51％収率）を得た。〔α〕21 D＋72°(ｃ1.0、クロロ ホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）411（2、M+） 実施例 17 （Ｒ）−２−アミノ−８−（ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ ナフタレン メタノール(400ml)中の(Ｒ)−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−（ピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（5.5ｇ、13ミリモル）の溶液 に、ギ酸アンモニウム（20ｇ、0.32モル）および活性炭上10％パラジウム(1.9ｇ )を添加した。混合物を１時間還流し、次にパラジウムを濾去した。溶媒を真空 下に蒸発させ、残留物を塩化メチレンと水酸化アンモニウム２Ｍ溶液との間に分 配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られ た粗生成物を、溶離剤としてクロロホルム／エタノール／濃水酸化アンモニウム (80：20：2.5)を用いてシリカゲルカラム上で精製した。収量：油状物として標 題化合物2.4ｇ（76％）：〔α〕21 D＋9.9°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV ）m/z(相対強度)231（24、M+） 実施例 18 ｔ−ブチル（Ｒ）−４−(７−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフチル) ピペラジン−１−カルボキシレート 塩化メチレン（400ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(ピペラジン−１−イル )−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（1.5ｇ、6.5ミリモル）およびトリエチル アミン（1.0ml、7.5ミリモル）の氷冷溶液に、塩化メチレン（50ml）中のジ−ｔ −ブチルジカーボネート（1.5ml、6.5ミリモル）を滴加した。添加後、反応混合 物を１時間周囲温度で撹拌し、次に、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 塩化メチレン相を乾燥（Na2SO4）し、濾 過し、真空下に蒸発させ、粗生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール ／濃水酸化アンモニウム(95：５：0.5)を用いてシリカゲルカラム上で精製し、 無色の粘稠な油状物として標題化合物1.0ｇ(45％収率)を得た。〔α〕21 D＋34° (ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z(相対強度)331（100、M+） 実施例 19 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（25ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（100mg、0.41ミリモル）およ びトリエチルアミン（110μL、0.82ミリモル）の氷冷溶液に、塩化メチレン(10m l)中のアセチルクロリド(31μL、0.43ミリモル)を添加した。添加後、反応混合 物を室温に戻し、次に水で洗浄した。相を分離させ、合わせた有機相を乾燥(Na2 SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物を、溶離剤としてクロロ ホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95：４：0.5)を用いてシリカゲル カラム上で精製した。収量：油状物として標題化合物110mg(90％)。酢酸エチル ／ヘキサンから結晶化させて、白色結晶52mg（44％収率）を得た。融点152〜154 ℃；〔α〕21 D＋66°(ｃ0.13、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）28 7（9、M+） 実施例 20 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２− ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（30ml）中のｔ−ブチル−（Ｒ）−４−(７−アミノ−5,6,7,8− テトラヒドロ−１−ナフチル)ピペラジン−１−カルボキシレート（120mg、0.36 ミリモル）およびトリエチルアミン(100μL、0.72ミリモル）の氷冷溶液に塩化 メチレン（５ml）中のアセチルクロリド（26μL、 0.36ミリモル）を滴加した。添加後、反応混合物を20分間周囲温度で撹拌し、次 に水で洗浄した。塩化メチレン相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発さ せ、粗生成物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム (95：５：0.5)を用いてシリカゲルカラム上で精製し、粘稠な油状物130mg（92％ 収率）を得た。EIMS（70eV）m/z（相対強度）373(40、M+)。この油状物を塩化メ チレン（25ml）に溶解し、更に特性化することなくトリフルオロ酢酸(1.0ml)を 添加した。反応混合物を周囲温度で７時間撹拌し、水を添加し混合物をアイスバ ス上で冷却した。水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液でアルカリ性とした後、混合物を ２回塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空 下に蒸発させた。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウ ム(95：５：0.5)を用いてシリカゲルカラム上で精製し、粘稠な油状物として標 題化合物60mg（ｔ−ブチル−（Ｒ）−４−(７−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ −１−ナフチル)ピペラジン−１−カルボキシレートから61％収率）を得た。〔 α〕21 D＋31°(ｃ0.50、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z(相対強度)273（100、 M+） 実施例 21 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−エチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕アセトアミド アセトン（20ml）中の（Ｒ）−Ｎ−〔８−（ピペラジン−１−イル）−1,2,3, 4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕アセトアミド（100mg、0.37ミリモル）、炭酸 カリウム（76mg、0.54ミリモル）およびヨウ化カリウム(15mg、0.10ミリモル)の 混合物に臭化エチル（56μL、0.74ミリモル）を添加し、反応混合物を一夜激し く撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を、溶離 剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95：５：0.5)を用 いてシリカゲルカラム上で精製した。これにより油状物として得られた標題化合 物87mg（78％収率）を酢酸 エチル／ヘキサンから結晶化させた。収量：白色結晶として55mg(50％)：融点14 2〜143℃；〔α〕21 D＋27°(ｃ0.50、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強 度）301（100、M+） 実施例 22 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−（４−プロピルピペラジン−１−イ ル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン アセトン（15ml）中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(ピペラジン −１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(200mg、0.49ミリモル)および 炭酸カリウム（100mg、0.74ミリモル）の混合物に、ヨウ化プロピル(72μL、0.7 4ミリモル)を添加し、反応混合物を50℃で一夜激しく撹拌した。反応混合物を濾 過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をクロロホルム／アンモニア飽和エタ ノール(100：１)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。これにより油 状物として標題化合物180mg(81％収率)を得た。EIMS（70eV）m/z（相対強度）45 3（5、M+） 実施例 23 （Ｒ）−２−アミノ−８−(４−プロピルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン メタノール（15ml）中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−プロ ピルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(180mg、0.4ミ リモル)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.60ｇ、2.4ミリモル)および活性炭上10％ パラジウム（60mg）を添加した。混合物を２時間還流し、次にパラジウムを濾去 した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を塩化メチレンと水酸化アンモニウム２ Ｍ溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下 に蒸発させ、油状物として標題化合物を得た。収量：85mg（78％）：EIMS（70eV ）m/z（相対強度）273（4、M+） 実施例 24 （Ｒ）−Ｎ−〔８−(４−プロピルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（15ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−プロピルピペラジ ン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(85mg、0.31ミリモル)およ びトリエチルアミン（38μL、0.37ミリモル）の氷冷溶液に、塩化メチレン(５ml )中のアセチルクロリド（23μL、0.31ミリモル）を滴加した。添加後、反応混合 物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。塩化メチレン相を乾燥（Na2S O4）し、濾過し、真空下に蒸発させた。残留物を、クロロホルム／アンモニア飽 和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。これに より油状物として得られた標題化合物91mg（93％収率）を、酢酸エチル／ヘキサ ンから結晶化させた。収量：白色結晶として61mg(62％)：融点139〜140℃；〔α 〕21 D＋26°(ｃ0.50、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）315（78、M+ ） 実施例 25 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−ブチルピペラジン−１−イル) −1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン N,N−ジメチルホルムアミド（25ml）中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ −８−(ピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(300mg、0.7 3ミリモル)、炭酸カリウム（150mg、1.1ミリモル）およびヨウ化カリウム(触媒 量)の混合物に、臭化ブチル（130mg、0.95ミリモル）を添加し、反応混合物を60 ℃で一夜激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残 留物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール（100：１）を溶離剤としてシ リカゲルカラム上で精製した。これにより油状物として標題化合物300mg(86％収 率)を得た。EIMS(70eV)m/z（相対強度）467（5、M+） 実施例 26 （Ｒ）−２−アミノ−８−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレン メタノール（20ml）中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−ブチ ルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（300mg、0.63ミ リモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（0.95ｇ、3.8ミリモル）および活性炭上1 0％パラジウム（90mg）を添加した。混合物を２時間還流し、次にパラジウムを 濾去した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を塩化メチレンと水酸化アンモニウ ム２Ｍ溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真 空下に蒸発させ、油状物として標題化合物を得た。収量：100mg(56％)：〔α〕2 1 D -4.6°(ｃ1.3、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）287（10、M+） 実施例 27 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（25ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−ブチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（100mg、0.35ミリモル）およ びトリエチルアミン（53μL、0.53ミリモル）の氷冷溶液に、塩化メチレン(10ml )中のアセチルクロリド（25μL、0.35ミリモル）を滴加した。添加後、反応混合 物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。塩化メチレン相を乾燥（Na2S O4）し、濾過し、真空下に蒸発させた。残留物を、クロロホルム／アンモニア飽 和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。ジエチ ルエーテルから結晶化させた後、白色結晶として標題化合物100mg(89％収率)を 得た。融点118〜120℃；〔α〕21 D＋25°(ｃ0.54、クロロホルム)；EIMS(70eV)m /z(相対強度)329（41、M+） 実施例 28 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−（４−ペンチルピペラジン−１−イ ル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ −８−(ピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（500mg、1. 2ミリモル）、炭酸カリウム（250mg、1.8ミリモル）およびヨウ化カリウム（触 媒量）の混合物に、臭化ペンチル（220mg、1.5ミリモル）を添加し、反応混合物 を60℃で一夜激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた 。残留物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：１)を溶離剤として シリカゲルカラム上で精製した。これにより油状物として標題化合物460mg（79 ％収率）を得た。〔α〕21 D＋55.4°(ｃ1.1、クロロホルム):EIMS（70eV）m/z（ 相対強度）481（3、M+） 実施例 29 (Ｒ)−２−アミノ−８−(４−ペンチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テト ラヒドロナフタレン メタノール（20ml）中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−ペン チルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（450mg、0.94 ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（1.4ｇ、5.6ミリモル）および活性炭上 10％パラジウム（0.14ｇ）を添加した。混合物を２時間還流し、次にパラジウム を濾去した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を塩化メチレンと水酸化アンモニ ウム２Ｍ溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、 真空下に蒸発させ、油状物として標題化合物を得た。収量：180mg（64％）：〔 α〕21 D−3.7°(ｃ0.57、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）301（47 、M+） 実施例 30 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラ ヒドロ−２−ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（30ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−ペンチルピペラジ ン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(170mg、0.57 ミリモル)およびトリエチルアミン（86μL、0.86ミリモル）の氷冷溶液に、塩化 メチレン(10ml)中のアセチルクロリド(41μL、0.57ミリモル)を滴加した。添加 後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。塩化メチレン相 を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル ／ヘキサンから結晶化させた。これにより白色結晶として標題化合物120mg(62％ 収率)を得た。融点119〜120℃；〔α〕21 D＋25°(ｃ0.97、クロロホルム)；EIMS （70eV）m/z（相対強度）343（49、M+） 実施例 31 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−（４−ヘキシルピペラジン−１−イ ル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン N,N−ジメチルホルムアミド（25ml）中の(Ｒ)−２−N,N−ジベンジルアミノ− ８−(ピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(440mg、1.1ミ リモル)、炭酸カリウム（220mg、1.8ミリモル）およびヨウ化カリウム(触媒量) の混合物に、臭化ヘキシル(320μg、2.3ミリモル)を添加し、反応混合物を60℃ で一夜激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留 物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：１)を溶離剤としてシリカ ゲルカラム上で精製した。これにより油状物として標題化合物460mg（79％収率 ）を得た。〔α〕21 D＋37°(ｃ1.2、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z(相対強度 )495(3、M+) 実施例 32 (Ｒ)−２−アミノ−８−(４−ヘキシルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テト ラヒドロナフタレン メタノール（30ml）中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(４−ヘキ シルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（300mg、0.60 ミリモル）の溶液に、ギ酸アンモニウム（0.90ｇ、3.6ミリモル）および活性炭 上10％パラジウム（90mg）を添加した。混合物を２時 間還流し、次にパラジウムを濾去した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を塩化 メチレンと水酸化アンモニウム２Ｍ溶液との間に分配した。有機相を分離し、乾 燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、油状物として標題化合物を得た。 収量：130mg(68％)：〔α〕21 D−2.3°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/ z（相対強度）315（91、M+） 実施例 33 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラ ヒドロ−２−ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（15ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−ヘキシルピペラジ ン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(97mg、0.31ミリモル)およ びトリエチルアミン（51μL、0.37ミリモル）の氷冷溶液に、塩化メチレン(５ml )中のアセチルクロリド（23μL、0.32ミリモル）を滴加した。添加後、反応混合 物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄し残留物を、クロロホルム／アンモ ニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。 ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させた後、白色結晶として標題化合物92 mg（83％収率）を得た。融点117〜118℃；〔α〕21 D＋19°(ｃ1.0、クロロホル ム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）357（43、M+） 実施例 34 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕 トリフルオロアセトアミド 塩化メチレン（10ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(120mg、0.49ミリモル)、ピリ ジン（100μL、1.2ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（20mg、0.16 ミリモル）の氷冷溶液に、無水トリフルオロ酢酸(72μL、0.51ミリモル)を滴加 した。添加後、反応混合物を１時間周囲温度で 撹拌し、次に水で洗浄した。塩化メチレン相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空 下に蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム（ 96：４：0.5）を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。ジエチルエーテ ル／ヘキサンから結晶化させた後、白色結晶として標題化合物41mg（24％収率） を得た。融点158〜159℃；〔α〕21 D＋39°(ｃ0.25、クロロホルム)；EIMS（70e V）m/z（相対強度）341（82、M+） 実施例 35 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕メタンスルホンアミド ピリジン（15ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(120mg、0.49ミリモル)およびトリ エチルアミン（0.50ml、3.6ミリモル）の氷冷溶液にメタンスルホニルクロリド( 62μL、0.54ミリモル)を滴加した。添加後、反応混合物を１時間周囲温度で撹拌 した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をクロロホルム／メタノール／濃水酸化 アンモニウム(96：５：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。ジ エチルエーテルから結晶化させた後、白色結晶として標題化合物100mg(63％収率 )を得た。融点135〜137℃；〔α〕21 D＋22°(ｃ0.50、クロロホルム)；EIMS（70 eV）m/z（相対強度）323（59、M+） 実施例 36 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕シクロヘキサンカルボキサミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.46ミリモル)および トリエチルアミン（92μL、0.66ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml） 中のシクロヘキサンカルボニルクロリド(67μL、0.46ミリモル)を滴加した。添 加後、反応混合物を10分間周囲温度で撹拌し、 に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4 ）し、濾過し、真空下に蒸発させ、残留物をクロロホルム／アンモニア飽和エタ ノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。これにより白 色結晶として標題化合物71mg（45％収率）を得た。融点183〜184℃；〔α〕21 D ＋12°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）355（56、M+） 実施例 37 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕ブタンアミド 塩化メチレン（50ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(300mg、1.2ミリモル)および トリエチルアミン（260μL、1.8ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（10ml） 中のブチリルクロリド（140μL、1.3ミリモル）を滴加した。添加後、反応混合 物を１時間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した 。相を分離させ、合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発さ せ、得られた粗生成物をクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95 ：４：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶とし て標題化合物330mg(86％)：融点131〜132℃；〔α〕21 D＋24°(ｃ0.50、クロロ ホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）315（39、M+） 実施例 38 （Ｒ）−２−Ｎ−ブチルアミノ−８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2, 3,4−テトラヒドロナフタレン 無水ジエチルエーテル（35ml）中の（Ｒ）−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕ブタンアミド(290mg、 0.92ミリモル)の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（100mg、2.8ミリ モル）を添加した。反応混合物を７時間還流下に加熱 し、次に冷却し、水（100μl）、15％水酸化ナトリウム水溶液（100μL）、次い で再度水（530μL）を添加することによりクエンチングした。混合物を、濾過し 、乾燥（Na2SO4）し、真空下に蒸発させた。クロロホルム／メタノール／濃水酸 化アンモニウム(95：５：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製するこ とにより、粘稠な油状物として標題化合物170mg(63％収率)を得た。〔α〕21 D＋ 3.1°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）301（52、M+）。塩 基70mgからジエチルエーテルでオキサレート塩を析出させた。粗製の塩を無水エ タノールから再結晶させ、白色結晶77mg（69％収率）を単離した。融点167〜168 ℃ 実施例 39 （Ｒ）−Ｎ−ブチル−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3, 4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（15ml）中の（Ｒ）−２−Ｎ−ブチルアミノ−８−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(91mg、0.30ミリモ ル)およびトリエチルアミン（50μL、0.36ミリモル）の氷冷溶液に、塩化メチレ ン(５ml)中のアセチルクロリド(23μL、0.36ミリモル)を滴加した。添加後、反 応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。塩化メチレン相を乾燥 （Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させた。クロロホルム／メタノール／濃水 酸化アンモニウム(95：５：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製し、 粘稠な油状物として標題化合物99mg(96％収率)を得た。〔α〕21 D＋14°(ｃ1.0 、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）343（30、M+）。ジエチルエー テルでオキサレート塩を析出させ、粗製の塩を無水のエタノール／ジエチルエー テルから再結晶させ、白色結晶97mg（73％収率）を単離した。融点153〜154℃ 実施例 40 (Ｒ)−２−Ｎ−メチルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2, 3,4−テトラヒドロナフタレン 無水1,4−ジオキサン中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジン− １−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(250mg、1.0ミリモル)およびトリ エチルアミン（210μL、1.5ミリモル）の溶液に、エチルクロロホルメート（110 μL、1.2ミリモル）を滴下し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。僅かに黄色 の、濁った溶液を真空下に蒸発させ、残留物をクロロホルムと水との間に分配し た。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗 製の油性の生成物をジエチルエーテル（30ml）および少量のテトラヒドロフラン （8.0ml）に溶解した。リチウムアルミニウムハイドライド（230mg、6.3ミリモ ル）を添加し、反応混合物を20時間還流下に加熱し、冷却し、次に水（240μL） 、15％水酸化ナトリウム水溶液（240μL）次いで再度水（720μL）を添加するこ とによりクエンチングした。混合物を濾過し、乾燥(Na2SO4）し、真空下に蒸発 させた。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95： ５：0.5)を用いてシリカゲルカラム上で精製し、粘稠な油状物として標題化合物 120mg（47％収率）を得た。〔α〕21 D＋20°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70e V）m/z（相対強度）259（64、M+） 実施例 41 （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3, 4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−Ｎ−メチルアミノ−８−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(85mg、0.33ミリモ ル)およびトリエチルアミン（55μL、0.4ミリモル）の氷冷溶液に、塩化メチレ ン(５ml)中のアセチルクロリド(25μL、0.35ミリモル)を滴加した。添加後、反 応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、合わせ た有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物を 、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95：５：0.5)を溶離剤と してシリカゲルカラム上で精 製した。収量：油状物として標題化合物61mg(66％)：〔α〕21 D＋54°(ｃ1.0、 クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）301（18、M+） 実施例 42 （Ｒ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン（200mg、0.81ミリモル）およびアセトン(0.20ml、2.7ミ リモル)をメタノール（5.0ml）に溶解した。酢酸でpHを６とし、ナトリウムシア ノボロハイドライド(66mg、1.1ミリモル)を添加した。周囲温度で３時間の後、 溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をクロロホルムと水との間に分配した。水相を 水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液でアルカリ性化し、相を分離させた。有機相を乾 燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー （溶離剤：クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95：５：0.5)に より、粘稠で透明な油状物として標題化合物110mg（47％収率）を得た。〔α〕2 1 D ＋3°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）287（23、M+） 実施例 43 （Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）− 1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕アセトアミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−Ｎ−イソプロピルアミノ−８−（４− メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（110mg、0. 38ミリモル）およびトリエチルアミン(63μL、0.46ミリモル)の氷冷溶液に、塩 化メチレン（５ml）中のアセチルクロリド(31μL、0.40ミリモル)を滴加した。 添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離さ せ、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた 粗生成物を、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95：５：0.5) を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：油状物として標題化合物 120mg(92％)：〔α〕21 D−24°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対 強度）329（31、M+）。ジエチルエーテルでオキサレート塩を析出させ、粗製の 塩を無水エタノール／ジエチルエーテルから再結晶させ、白色結晶85mg（48％収 率）を単離した。融点181〜183℃ 実施例 44 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−1,1'−ビフェニル−４−カルボキサミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(100mg、0.41ミリモル)および トリエチルアミン（62μL、0.45ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml） 中の４−ビフェニルカルボニルクロリド（89mg、0.41ミリモル）を滴加した。添 加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ 、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗 生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール（100：2.5）を溶離剤として シリカゲルカラム上で精製 した。収量：白色結晶として標題化合物100mg（59％）：融点232〜233℃；EIMS （70eV）m/z（相対強度）425（11、M+） 実施例 45 （Ｒ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−Ｎ−（４−フェニル） ベンジルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 無水ジエチルエーテル（75ml）およびテトラヒドロフラン（８ml）中の（Ｒ） −〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２− ナフチル〕−1,1'−ビフェニル−４−カルボキサミド（210mg、0.49ミリモル） の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(95mg、2.5ミリモル)を添加した 。反応混合物を４時間還流下に加熱し、冷却、次に水（95μl）、15％水酸化ナ トリウム水溶液（95μL）、次いで再度水(290μL)を添加することによりクエン チングした。混合物を濾過し、乾燥（NaSO4）し、真空下に蒸発させた。クロロ ホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95：４：0.5)を溶離剤としてシリ カゲルカラム上で精製することにより、粘稠な油状物として標題化合物180mg（8 7％収率）を得た。〔α〕21 D＋15°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z( 相対強度)411（7、M+） 実施例 46 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド 無水N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中の４−カルボキシ−２−フェニルチ アゾール（88mg、0.43ミリモル）の溶液に1,1'−カルボニルジイミダゾール（73 mg、0.45ミリモル）を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭素の発生 が停止した時点（30分後）で、反応混合物を室温に冷却し、無水N,N−ジメチル ホルムアミド（５ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジン−１ −イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ ン(100mg、0.41ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を17時間周囲温度で撹 拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。クロロホルム／アンモニア飽和エタノール(1 00：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製し、白色結晶として標題化合 物99mg(56％収率)を得た。融点175〜176℃；〔α〕21 D−85°(ｃ1.0、クロロホ ルム)；EIMS(70eV)m/z（相対強度）432(6、M+) 実施例 47 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−２−（４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド 無水N,N-ジメチルホルムアミド（25ml）中の４−カルボキシ−２−(４−ピリ ジル)チアゾール（89mg、0.43ミリモル）の溶液に1,1'−カルボニルジイミダゾ ール（73mg、0.45ミリモル）を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭 素の発生が停止した時点（30分後）で、反応混合物を室温に冷却し、無水N,N-ジ メチルホルムアミド（５ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（100mg、0.41ミリモル）の 溶液を添加した。反応混合物を17時間周囲温度で撹拌し、溶媒を真空下に蒸発さ せた。クロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリ カゲルカラム上で精製し、白色結晶として標題化合物110mg（61％収率）を得た 。融点187〜188℃；〔α〕21 D−82°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z( 相対強度)433（2、M+） 実施例 48 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕ベンズアミド 塩化メチレン（30ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（210mg、0.86ミリモル）およ びトリエチルアミン（180μL、1.28ミリモル）の氷冷溶液に 塩化メチレン(５ml)中のベンゾイルクロリド（130mg、0.90ミリモル）を滴加し た。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分 離させ、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得ら れた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤と してシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物250mg（8 4％）：融点195〜196℃；〔α〕21 D−31°(ｃ1.0、CHCL3)；EIMS（70eV）m/z（ 相対強度）349（53、M+） 実施例 49 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−メトキシベンズアミド 塩化メチレン（30ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン− １−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（130mg、0.53ミリモル）および トリエチルアミン(110μL、0.80ミリモル)の氷冷溶液に塩化メチレン(５ml)中の ４−メトキシベンゾイルクロリド（95mg、0.56ミリモル）を滴加した。添加後、 反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、合わ せた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物 をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール（100：３）を溶離剤としてシリカ ゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物143mg（71％）：融 点186〜187℃；〔α〕21 D−52°(ｃ0.50、CHCL3)；EIMS（70eV）m/z（相対強度 ）379（23、M+） 実施例 50 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−シアノベンズアミド 塩化メチレン（25ml、中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（130mg、0.53ミリモル）およ びトリエチルアミン（110μL、0.80ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml ）中の４−シアノベンゾイルクロリド（92mg、0.56ミ リモル）を滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で 洗浄した。相を分離させ、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下 に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100 :４)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題 化合物120mg(61％)：融点184〜186℃；〔α〕21 D−47°(ｃ1.0、CHCL3)；EIMS（ 70eV）m/z（相対強度）374（54、M+） 実施例 51 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシベンズアミド ４−カルボキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.40ｇ、1.5ミリモ ル；Looker，J.H.；Hayes，C.H.；Thatcher，D.N.J．Am．Chem．Soc．1957，79 ，741-4に記載)をチオニルクロリド（10ml）に溶解し、45分間40℃に加熱した。 過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、再度 、溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリド(280mg、0.96ミリモル)を塩化メ チレン（５ml）に溶解し、塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８− （４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（110 mg、0.46ミリモル）およびトリエチルアミン(96μL、0.69ミリモル)の氷冷溶液 に滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した 。相を分離させ、合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させ 、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶 離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物10 0mg(44％)：融点178〜180℃；〔α〕21 D−31°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（7 0eV）m/z（相対強度）497（17、M+） 実施例 52 （Ｒ）−Ｎ−〔８−(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１− イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 無水N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）中の４−モルホリノ安息香酸(0.59g 、2.8ミリモル；Degutis，J.；Rasteikiene，L.；Degutiene，A.Zh．Org．Khim ．1978，14(10)，2060-2064に記載）の溶液に1,1'−カルボニルジイミダゾール( 0.48ｇ、3.0ミリモル)を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭素の発 生が停止した時点（30分後）で、反応混合物を室温に冷却し、無水N,N−ジメチ ルホルムアミド（15ml）中の(Ｒ)−４−(７−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ− １−ナフチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(0.90ｇ，2.7ミリモル)の溶液 を添加した。反応混合物を24時間周囲温度で撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた 。クロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：２)を溶離剤としてシリカゲ ルカラム上で精製することにより、暗赤色の粘稠な油状物として標題化合物1.5 ｇ(84％収率)を得た。〔α〕21 D−45°(ｃ0.50、クロロホルム)；EIMS（70eV）m /z（相対強度）520（5、M+） 実施例 53 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２− ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 塩化メチレン（100ml）中の（Ｒ）−Ｎ−〔８−(４−ｔ−ブチルオキシカルボ ニルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モ ルホリノフェニルカルボキサミド（1.0ｇ、２ミリモル）の氷冷溶液に、トリフ ルオロ酢酸（３ml）を添加した。反応混合物を７時間周囲温度で撹拌した。溶媒 を真空下に蒸発させ、残留物を水（20ml）に溶解し、水酸化ナトリウムの２Ｍ水 溶液でアルカリ性とし、塩化メチレンで２回抽出した。相を分離させ、合わせた 有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させた。クロロホルム／メタ ノール／濃水酸化アンモニウム（95：５：0.5）を溶離剤としてシリカゲルカラ ム上で精製すること により、白色結晶として標題化合物580mg（70％収率）を得た。融点202〜203℃ ；〔α〕21 D−56°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS(70eV)m/z（相対強度）420(5、 M+) 実施例 54 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 無水N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）中の４−モルホリノ安息香酸（0.89 ｇ、4.3ミリモル；Degutis，J.；Rasteikiene，L.；Degutiene，A,Zh．Org．Khi m．1978，14(10)，2060-2064に記載）の溶液に1,1'−カルボニルジイミダゾール (0.73ｇ，4.3ミリモル)を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭素の 発生が停止した時点（30分後）で、反応混合物を室温に冷却し、無水N,N−ジメ チルホルムアミド（５ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジン −１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（1.0ｇ、4.1ミリモル）の溶液 を添加した。反応混合物を24時間周囲温度で撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた 。クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム(95：５：0.5)を溶離剤と してシリカゲルカラム上で精製することにより、白色結晶として標題化合物1.5 ｇ(85％収率)を得た。融点230〜231℃；〔α〕21 D−49°(ｃ1.0、クロロホルム) ；EIMS（70eV）m/z（相対強度）434（10、M+） 実施例 55 （Ｓ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド （Ｓ）型を用いて実施例54の操作法に従って標題化合物を合成した。融点228 〜230℃：〔α〕21 D＋35°(c1MeOH)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）434（1、M+ ） 実施例 56 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−エチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テト ラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド アセトン（20ml）中の（Ｒ）−Ｎ−８−（ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4 −テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド(90mg、0.21ミ リモル)の溶液に、炭酸カリウム（44mg、0.32ミリモル）およびヨードエタン(26 μL、0.32ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。反応混 合物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水との間に 分配し、相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ た。クロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカ ゲルカラム上で精製することにより白色結晶として標題化合物63mg(66％収率)を 得た。融点204〜206℃；〔α〕21 D−67°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV） m/z（相対強度）448（21、M+） 実施例 57 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラ ヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド アセトン（20mg）中の（Ｒ）−Ｎ−８−（ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4 −テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド(120mg、0.29ミ リモル)の溶液に、炭酸カリウム（59mg、0.43ミリモル）および１−ヨードプロ パン(42μL、0.43ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した 。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を塩化メチレンと水 との間に分配し、相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に 蒸発させた。クロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：４)を溶離剤とし てシリカゲルカラム上で精製することにより、不定形の固体として標題化合物58 mg（44％収率）を得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させて白色結 晶11mg（８％）を得た。融点183〜185℃；〔α〕21 D−60°(ｃ0.50、クロロホル ム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）462（25、M+） 実施例 58 （Ｒ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−〔Ｎ−（４−モルホリ ノ）ベンジルアミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 無水テトラヒドロフラン（25ml）中の（Ｒ）−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラ ジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベ ンズアミド(200mg、0.46ミリモル)の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライ ド（200mg、5.3ミリモル）を添加した。反応混合物を15時間還流下に加熱し、冷 却し、水（200μL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（200μL）、次いで再度水（ 600μL）を添加することによりクエンチングした。混合物を濾過し、乾燥（Na2S O4）し、真空下に蒸発させた。クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウ ム(95：５：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製することにより、白 色結晶として標題化合物61mg（32％収率）を得た。〔α〕21 D＋19°(ｃ1.0、ク ロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）420（8、M+） 実施例 59 ３−メチル−４−モルホリノベンゾニトリル 無水N,N−ジメチルホルムアミド（150ml）中の４−ブロモ−３−メチルベンゾ ニトリル（11ｇ、56ミリモル）およびフッ化カリウム(3.3ｇ、56ミリモル)の溶 液に、モルホリン（15ｇ、170ミリモル）を添加し、反応混合物を４日間145℃で 加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水との間に分 配した。相を分離させ、有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させた 。トルエン次いでクロロホルムを溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製するこ とにより、白色結晶として標題化合物1.3ｇ（11％収率）を得た。融点85〜86℃ ；EIMS（70eV）m/z（相対強度）202（71、M+） 実施例 60 ３−メチル−４−モルホリノ安息香酸 氷酢酸（10ml）中の３−メチル−４−モルホリノベンゾニトリル(1.0ｇ、4.9 ミリモル)の溶液に、塩酸の20％水溶液（60ml）を添加し、反応混合物を35時間 還流下に加熱した。酢酸を真空下に蒸発させ、残留する水溶液を２Ｍ水酸化ナト リウム水溶液でpH８までアルカリ性とした。溶液を２回クロロホルムで洗浄し、 水相を２Ｍ塩酸水溶液でpH４とした。生成物を濾過し、真空下に乾燥し、白色結 晶として標題化合物1.0ｇ(91％収率)を得た。融点220〜221℃；EIMS（70eV）m/z （相対強度）221（100、M+） 実施例 61 （Ｒ）−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−３−メチル−４−モルホリノベンズアミド 無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の３−メチル−４−モルホリノ安息 香酸（110mg、0.51ミリモル）の溶液に1,1'−カルボニルジイミダゾール（87mg 、0.54ミリモル）を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭素の発生が 停止した時点（30分後）で、反応混合物を室温に冷却し、無水N,N−ジメチルホ ルムアミド（５ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジン−１− イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(120mg、0.49ミリモル)の溶液を添加 した。反応混合物を15時間周囲温度で撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。クロ ロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：２)を溶離剤としてシリカゲルカラ ム上で精製し、白色結晶として標題化合物110mg(50％収率)を得た。融点172〜17 5℃；〔α〕21 D−47°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS(70eV)m/z（相対強度）448( 5、M+) 実施例 62 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ピペリジノベンズアミド 無水N,N−ジメチルホルムアミド（５ml）中の４−ピペリジノ安息香酸(88mg、 0.43ミリモル；Weringa，W.D.；Janssen，M.J．Recl．Trav．Chim．Pays-Bas 19 68，87(12)，1372-1380に記載)の溶液に1,1'−カルボニルジ イミダゾール（73mg、0.45ミリモル）を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。 二酸化炭素の発生が停止した時点（30分後）で、反応混合物を室温に冷却し、無 水N,N−ジメチルホルムアミド（５ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−(４−メチル ピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(100mg、0.41ミリモ ル)の溶液を添加した。反応混合物を17時間周囲温度で撹拌し、溶媒を真空下に 蒸発させた。クロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：２)を溶離剤とし てシリカゲルカラム上で精製し、白色結晶として標題化合物75mg（42％収率）を 得た。融点196〜198℃；〔α〕21 D−63°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV） m/z（相対強度）432（2、M+） 実施例 63 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−シクロヘキシルベンズアミド ４−シクロヘキシル安息香酸（0.50ｇ、 2.４ミリモル）をチオニルクロリド （20ml）に溶解し、30分間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空下 に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、再度溶媒を真空下に除去した。粗製の 酸クロリド（96mg、0.43ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、塩化メチ レン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（100mg、0.41ミリモル）およびトリエチ ルアミン(62μL、0.45ミリモル)の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を1 5分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2 SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／メタ ノール／濃水酸化アンモニウム(95：５：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム 上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物150mg（85％）：融点224〜226 ℃；〔α〕21 D−43°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）431 （2、M+） 実施例 64 （Ｓ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−N,N-ジエチルアミノベンズアミド ４−(ジエチルアミノ)安息香酸（94mg、0.5ミリモル）および1,1'−カルボニ ルジイミダゾール（86mg、0.5ミリモル）を窒素雰囲気下N,N−ジメチルホルムア ミド（４ml）に溶解し、30分間70℃で撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、 N,N−ジメチルホルムアミド(４ml)中に溶解した(Ｓ)−２−アミノ−８−(４−メ チルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（0.1ｇ、0.4ミ リモル）を添加した。混合物を10日間室温で撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、 ２Ｍアンモニアで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を真空下に除去し、得られ た残留物を溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル20：１(0.5％アンモニア含有 )を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、40mg（2 3％）を得た。融点168〜170℃（分解）；〔α〕21 D＋25°(ｃ0.25、MeOH)；EIMS （70eV）m/z（相対強度）420（13、M+） 実施例 65 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.44ミリモル)および トリエチルアミン（91μL、0.66ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml） 中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（96mg、0.46ミリモル）を 滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリ ウムの希薄水溶液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過 し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタ ノール(100：２)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結 晶として標題化合物 150mg（81％）：融点203〜204℃；〔α〕21 D−20°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIM S（70eV）m/z（相対強度）417（10、M+） 実施例 66 （Ｓ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド （Ｓ）型を用いて実施例65の操作法に従って標題化合物を合成した。融点202 〜204℃；〔α〕21 D−13°(ｃ１、MeOH)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）417（5 、M+） 実施例 67 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−メチルスルホニルオキシベンズアミド チオニルクロリド（15ml）中の４−メチルスルホニルオキシ安息香酸（0.60ｇ 、2.8ミリモル；Looker，J.H；Hayes，C.H.；Thatcher，D.N.J.Am．Chem．Soc． 1957，79，741-4に記載）の懸濁液を30分間還流下に加熱した（混合物は均質化 ）。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、 再度、溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリド（110mg、0.47ミリモル）を 塩化メチレン(５ml)に溶解し、塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ− ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （110mg、0.45ミリモル）およびトリエチルアミン(94μL、0.68ミリモル)の氷冷 溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素 ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し 、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽 和エタノール（100：３）を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量 ：白色結晶として標題化合物160mg（78％）：融点199〜200℃；〔α〕21 D−20° (ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS(70eV)m/z（相対強度）443(3、M+) 実施例 68 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ヒドロキシベンズアミド チオニルクロリド（15ml）中のナトリウム４−アセトキシベンゾエート(1.0ｇ、 5.4ミリモル)の懸濁液を１時間還流下に加熱した（混合物は均質化）。過剰のチ オニルクロリドを真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、再度、溶媒を 真空下に除去した。粗製の酸クロリド（150mg、0.77ミリモル）を塩化メチレン （５ml）に溶解し、塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(４− メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（180mg、0.7 3ミリモル）およびトリエチルアミン(150μL、1.1ミリモル)の氷冷溶液に滴加し た。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの 希薄水溶液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真 空下に蒸発した。残留物を99.5％エタノール（15ml）に溶解し、濃塩酸（５ml） を添加した。17時間後、pHを８とし、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を水と クロロホルムとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、 真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノー ル(100：４)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：油状物とし て標題化合物70mg（26％）；〔α〕21 D−17°(ｃ0.50、クロロホルム)；EIMS（7 0eV）m/z（相対強度）365（24、M+） 実施例 69 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−エチルベンズアミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.46ミリモル)および トリエチルアミン（95μL、0.68ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml） 中の４−エチルベンゾイルクロリド（81mg、0.48ミリ モル）を滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗 浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ 、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：４)を溶 離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物12 0mg（66％）：融点177〜178℃：〔α〕21 D−43°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS （70eV）m/z（相対強度）377（27、M+） 実施例 70 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ブトキシベンズアミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.41ミリモル)および トリエチルアミン（95μL、0.69ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml） 中の４−ブトキシベンゾイルクロリド(103mg、0.48ミリモル)を滴加した。添加 後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶 液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸 発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：２ )を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化 合物150mg(75％)：融点190〜191℃；〔α〕21 D−49°(ｃ1.0、クロロホルム)；E IMS（70eV）m/z（相対強度）421（0.6、M+） 実施例 71 （Ｓ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ブトキシベンズアミド （Ｓ）型を用いて実施例70の操作法に従って標題化合物を合成した。融点190 〜192℃；〔α〕21 D＋8°(ｃ１、MeOH)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）421（1、 M+） 実施例 72 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−フルオロベンズアミド 塩化メチレン（25ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（130mg）0.53ミリモル）およ びトリエチルアミン（110μL）0.79ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml ）中の４−フルオロベンゾイルクロリド（89mg）0.56ミリモル）を滴加した。添 加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水 溶液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸 発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３ )を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化 合物130mg(65％)：融点189〜190℃；〔α〕21 D−30°(ｃ1.0、クロロホルム)；E IMS（70eV）m/z（相対強度）367（11、M+) 実施例 73 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ブロモベンズアミド 塩化メチレン（25ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（130mg）0.53ミリモル）およ びトリエチルアミン（110μL）0.79ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml ）中の４−ブロモベンゾイルクロリド(122mg、0.56ミリモル）を滴加した。添加 後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶 液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸 発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：４ )を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化 合物120mg(51％)：融点200〜201℃；〔α〕21 D−32°(ｃ1.0、クロロホルム)；E IMS（70eV）m/z（相対強度）427および429（3、M+） 実施例 74 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−クロロベンズアミド 塩化メチレン（25ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.45ミリモル)および トリエチルアミン（93μL、0.67ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml） 中の４−クロロベンゾイルクロリド（83mg）0.47ミリモル）を滴加した。添加後 、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液 で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発 させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３) を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合 物97mg（56％）：融点204〜205℃；〔α〕21 D−46°(ｃ1.0、クロロホルム)；EI MS（70eV）m/z（相対強度）383（19、M+） 実施例 75 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ベンジルベンズアミド ４−ベンジル安息香酸（0.50ｇ、2.4ミリモル）をチオニルクロリド(10ml)に 溶解し、20分間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させ 、残留物をトルエンで処理し、再度溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリド （100mg、0.46ミリモル）を塩化メチレン(５ml)に溶解し、塩化メチレン（25ml ）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3, 4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.44ミリモル)およびトリエチルアミン(90 μL、0.65ミリモル)の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温 度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した。相を分離させ、 有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロ ロホルム／アン モニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した 。収量：白色結晶として標題化合物130mg（62％）：融点191〜192℃；〔α〕21 D −39°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）439（28、M+） 実施例 76 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ベンゾイルベンズアミド ４−ベンゾイル安息香酸（0.50ｇ、 2.2ミリモル）をチオニルクロリド（15ml ）に溶解し、15分間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発 させ、残留物をトルエンで処理し、再度溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロ リド（150mg）0.60ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、塩化メチレン （30ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（140mg、0.57ミリモル）およびトリエチルア ミン（120μL、0.86ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15 分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した。相を 分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗 生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシ リカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物120mg(48％)： 融点194〜195℃；〔α〕21 D−51°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（ 相対強度)453（2、M+） 実施例 77 （Ｒ）−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−（トリフルオロアセチル）ベンズアミド ４−(トリフルオロアセチル)安息香酸（0.50ｇ、2.4ミリモル）をチオニルク ロリド（15ml）に溶解し、20分間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを 真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、再度溶媒を 真空下に除去した。粗製の酸クロリド（97mg）0.43ミリモル）を塩化メチレン（ ５ml）に溶解し、塩化メチレン（35ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(４−メ チルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（100mg、0.41 ミリモル）およびトリエチルアミン（85μL、0.61ミリモル）の氷冷溶液に滴加 した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム の希薄水溶液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、 真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノー ル(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：僅かに黄色 の結晶として標題化合物98mg（54％）：融点91〜93℃；〔α〕21 D−47°(ｃ1.0 、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）453（27、M+） 実施例 78 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンズアミド 無水N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中の４−(１Ｈ−ピロル−１−イル)安 息香酸（96mg）0.51ミリモル）の溶液に1,1'−カルボニルジイミダゾール（87mg 、0.54ミリモル）を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭素の発生が 停止した時点(30分後)で、反応混合物を室温に冷却し、無水N,N−ジメチルホル ムアミド（５ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イ ル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（120mg、0.49ミリモル)の溶液を添加し た。反応混合物を17時間周囲温度で撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。クロロ ホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム 上で精製し、白色結晶として標題化合物128mg(62％収率)を得た。融点245〜247 ℃；〔α〕21 D−69°(ｃ 1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）41 4（15、M+） 実施例 79 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−(N,N−ジプロピルアミノスルホニル)ベンズアミド 無水N,N−ジメチルホルムアミド（25ml）中の４−（N,N−ジプロピルアミノス ルホニル)安息香酸（120mg、0.43ミリモル）の溶液に1,1'−カルボニルジイミダ ゾール(73mg、0.45ミリモル)を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭 素の発生が停止した時点(30分後)で、反応混合物を室温に冷却し、無水N,N−ジ メチルホルムアミド(５ml)中の(Ｒ)−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジン −１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(100mg、0.41ミリモル)の溶液 を添加した。反応混合物を24時間周囲温度で撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた 。クロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲ ルカラム上で精製し、粘稠な油状物として標題化合物58mg(27％収率)を得た。〔 α〕21 D−37°(ｃ0.50、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）512（11 、M+） 実施例 80 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕フェニルアセトアミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(100mg、0.43ミリモル)および トリエチルアミン（88μL、0.64ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml） 中のフェニルアセチルクロリド(70mg、0.45ミリモル)を滴加した。添加後、反応 混合物を10分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、有機相を 乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホル ム／アンモニア飽和エタノール（100：３）を溶離剤としてシリカゲルカラム上 で精製した。収量：白色結晶として標題化合物95mg（61％）：融点151〜152℃； 〔α〕21 D−4.3°(ｃ1.0、クロロホルム)：EIMS（70eV）m/z（相対強度）363（2 1、M+） 実施例 81 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−３−フェニルプロパンアミド 塩化メチレン（20ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン− １−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(99mg、0.40ミリモル)およびト リエチルアミン（83μL、0.42ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml）中 の３−フェニルプロピオニルクロリド（72mg、0.42ミリモル）を滴加した。添加 後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、 有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をク ロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：４)を溶離剤としてシリカゲルカ ラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物120mg(61％)：融点184〜18 6℃；〔α〕21 D＋6.5°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）3 74（54、M+） 実施例 82 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−フェニルブタンアミド ４−フェニル酪酸（1.0ｇ、6.1ミリモル）をチオニルクロリド（15ml）に溶解 し、１時間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させ、残 留物をトルエンで処理し、再度溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリド（86 mg、0.47ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、塩化メチレン（15ml）中 の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4− テトラヒドロナフタレン(110mg、0.45ミリモル)およびトリエチルアミン（93μL 、0.68ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度 で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過 し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタ ノール（100：４）を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色 結晶として標 題化合物150mg（82％）：融点137〜139℃；〔α〕21 D＋8.4°(ｃ0.50、クロロホ ルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）391（23、M+） 実施例 83 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−５−フェニルペンタンアミド ４−フェニル吉草酸（1.0ｇ、5.6ミリモル）をチオニルクロリド(15ml)に溶解 し、１時間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させ、残 留物をトルエンで処理し、再度溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリド（93 mg、0.47ミリモル）を塩化メチレン（５ml）に溶解し、塩化メチレン（15ml）中 の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4− テトラヒドロナフタレン(110mg、0.45ミリモル)およびトリエチルアミン（93μL 、0.68ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度 で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過 し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタ ノール（100：４）を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：粘稠 な油状物として標題化合物120mg（66％）：〔α〕21 D＋7.4°(ｃ0.50、クロロホ ルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）405（11、M+） 実施例 84 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−(４−エチルフェニル)ベンズアミド 4'−エチル−４−ビフェニルカルボン酸（1.0ｇ、4.4ミリモル）をチオニルク ロリド（15ml）に溶解し、１時間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを 真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、再度溶媒を真空下に除去した。 粗製の酸クロリド(130mg、0.53ミリモル)を塩化メチレン（５ml)に溶解し、塩化 メチレン（20ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（120mg、0.48ミリモル）およびトリエ チルアミン（99μL、0.72ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合 物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥 (Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／ア ンモニア飽和エタノール(100：４)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製し た。収量：白色結晶として標題化合物140mg(53％)：融点234〜235℃；〔α〕21 D −73°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）453（10、M+） 実施例 85 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド 4'−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸(0.40ｇ、１.９ミリモル)をチオ ニルクロリド（10ml）に溶解し、１時間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロ リドを真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、再度溶媒を真空下に除去 した。粗製の酸クロリド(120mg、0.51ミリモル)を塩化メチレン（５ml）に溶解 し、塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジ ン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（120mg）0.49ミリモル）お よびトリエチルアミン(100μL、0.74 ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌 し、次に水で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真 空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／メタノール／濃水酸化アン モニウム(95：６：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量： 白色結晶として標題化合物95mg(44％)：融点261〜262℃；EIMS（70eV）m/z（相 対強度）441（2、M+） 実施例 86 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−３−トリフルオロメチルベンズアミド 塩化メチレン（15ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン− １−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(100mg、0.42ミリモル)およびト リエチルアミン（88μL、0.63ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン(５ml)中の ３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（93mg、0.44ミリモル)を滴加 した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を 分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗 生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：４)を溶離剤としてシ リカゲルカラム上で精製した。収量：粘稠な油状物として標題化合物130mg（71 ％）：〔α〕21 D−15°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）4 17（25、M+） 実施例 87 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−３−フェノキシベンズアミド ３−フェノキシ安息香酸（1.0ｇ、4.7ミリモル）をチオニルクロリド（15ml） に溶解し、１時間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発さ せ、残留物をトルエンで処理し、再度溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリ ド（99mg、0.42ミリモル）を塩化メチレン（５ml)に溶解し、塩化メチレン（20m l）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(99mg、0.41ミ リモル)およびトリエチルアミン（83μL、0.42ミリモル）の氷冷溶液に滴加した 。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離 させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得れた粗生成物 をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール：（100：３）を溶離剤としてシリ カゲルカラム上で精製した。収量：油状物として標題化合物120mg（68％）。油 状物をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化：融点136〜137℃；〔α〕21 D−9 .0°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）441（31、M+) 実施例 88 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−３−ヒドロキシベンズアミド チオニルクロリド（400ml）中の３−アセトキシ安息香酸（130ｇ、0.69モル） の溶液を４日間周囲温度で撹拌した。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発さ せ、残留物をトルエンで処理し、再度、溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロ リド（100mg、0.52ミリモル）を塩化メチレン（５ml)に溶解し、塩化メチレン（ 20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1, 2,3,4−テトラヒドロナフタレン(120mg)0.50ミリモル）およびトリエチルアミン （100μL、0.75ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間 周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した。相を分離 させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発した。残留物を99.5％ エタノール(25ml）に溶解し、濃塩酸（５ml）を添加した。17時間後、pHを８と し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を水と塩化メチレンとの間に分配した。 有機相を分離し、乾燥（Na2SO4)し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生 成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：４)を溶離剤としてシリ カゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物 93mg（51％）：融点117℃分解；〔α〕21 D−10°(ｃ 1.0、クロロホルム)；EIMS （70eV）m/z（相対強度）365（22、M+） 実施例 89 （Ｒ）−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−３−メチルスルホニルオキシベンズアミド チオニルクロリド（５ml）中の３−メタンスルホニルオキシ安息香酸（0.20ｇ 、0.90ミリモル；Looker，J.H.；Hayes，C.H.； Thatcher，D.N.J.Am．Chem．So c．1957，79，741-4に記載）の懸濁液を45分間40℃に加熱した（混合物は均質化 ）。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、 再度、溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリド（120mg、0.50ミリモル）を 塩化メチレン（５ml）に溶解し、塩化メチレン(20ml)中の(Ｒ)−２−アミノ−８ −(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（120 mg、0.48ミリモル）およびトリエチルアミン（100μL、0.72ミリモル）の氷冷溶 液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナ トリウムの希薄水溶液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、 濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和 エタノール(100：４)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白 色結晶として標題化合物87mg(41％)：融点159〜160℃；〔α〕21 D−27°(ｃ 1.0 、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）443（21、M+） 実施例 90 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−２−メチルベンズアミド 塩化メチレン（15ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(100mg、0.41ミリモル)および トリエチルアミン(85μL、0.62ミリモル）の氷冷溶液に塩 化メチレン（５ml）中の２−メチルベンゾイルクロリド（66mg、0.43ミリモル） を滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した 。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得ら れた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール（100：3.5）を溶離剤 としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶として標題化合物100mg （80％）：融点179〜180℃；〔α〕21 D−22°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70 eV）m/z（相対強度）363（21、M+） 実施例 91 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−２−エトキシベンズアミド 塩化メチレン（15ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(110mg、0.43ミリモル)および トリエチルアミン（90μL、0.65ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチレン（５ml） 中の２−エトキシベンゾイルクロリド（84mg、0.45ミリモル）を滴加した。添加 後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に水で洗浄した。相を分離させ、 有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をク ロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカ ラム上で精製した。収量：白色固体として標題化合物110mg（64％）：〔α〕21 D −36°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）393（15、M+）。 ジエチルエーテルから塩酸塩を析出させ、白色結晶110mg（59％収率）を単離し た。融点176℃で焼結 実施例 92 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−２−ヒドロキシベンズアミド 塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン −１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(180mg、0.74ミ リモル)およびトリエチルアミン（150μL、1.1ミリモル）の氷冷溶液に塩化メチ レン（10ml）中のアセチルサリシロイルクロリド(160mg、0.78ミリモル)を滴加 した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム の希薄水溶液で洗浄した。相を分離させ、有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、 真空下に蒸発させた。残留物を99.5％エタノール（25ml）に溶解し、濃塩酸（３ ml）を添加した。17時間後、pHを８とし、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を 水と塩化メチレンとの間に分配した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し 、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノ ール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶 として標題化合物170mg(63％)：融点87℃、分解；〔α〕21 D−18°(ｃ1.0、クロ ロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）365（33、M+） 実施例 93 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−２−メチルスルホニルオキシベンズアミド チオニルクロリド（10ml）中の２−メタンスルホニルオキシ安息香酸（0.30ｇ 、1.4ミリモル；Looker，J.H.；Hayes，C.H.； Thatcher，D.N.J.Am．Chem．Soc ．1957，79，741-4に記載）の溶液を45分間40℃に加熱した。過剰のチオニルク ロリドを真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで処理し、再度、溶媒を真空下に 除去した。粗製の酸クロリド(120mg、0.49ミリモル)を塩化メチレン（５ml）に 溶解し、塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(４−メチルピペ ラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(120mg、0.47ミリモル) およびトリエチルアミン（98μL、0.72ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加 後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶 液で洗浄した。相を分離させ、合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真 空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール (100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：白色結晶とし て標題化合物110mg（55％)：融点144〜145℃；〔α〕21 D−7.1°(ｃ1.0、クロロ ホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）443（10、M+） 実施例 94 （Ｒ）−２−アミノ−８−ブロモ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ タレン （Ｒ）−２−アミノ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン塩酸 塩（5.0ｇ、23ミリモル）を窒素雰囲気下酢酸（300ml）に溶解した。酢酸ナトリ ウム（5.5ｇ、70ミリモル）を添加し、次に臭素（3.5ｇ、23ミリモル）を１回で 添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、得られた固 体の残留物を酢酸エチルとNaOH（２Ｍ）との間に分配した。相を分離させ、水相 を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Na2SO4)した。溶媒を真 空下に除去し、茶色の油状の残留物を得た。ジエチルエーテル中HCl（３Ｍ）を 添加することによりジエチルエーテル／塩化メチレンから塩酸塩を析出させた。 収量：7.7ｇ(94％)。メタノールから再結晶させ、針状結晶として標題化合物を 得た。融点264〜265℃；〔α〕21 D＋54°(c1、MeOH)；EIMS（70eV）m/z（相対強 度）257（30、M+、81Br）、255（31、M+、79Br） 実施例 95 (Ｒ)−８−ブロモ−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−1,2,3,4−テト ラヒドロナフタレン （Ｒ）−２−アミノ−８−ブロモ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン（4.5ｇ、17.5ミリモル）、ベンジルブロミド（6.6ｇ、38ミリモル）、 炭酸カリウム（9.7ｇ、70ミリモル）およびヨウ化カリウム（100mg、触媒量）を 窒素雰囲気下アセトニトリル（250ml）とともに混合し、18時間還流した。溶媒 を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルとアン４モニア（２Ｍ）との間に分配し た。層を分離させ、有機層を乾燥（MgSO4) した。溶媒を真空下に除去し、得られた残留物をヘキサン／塩化メチレン８：２ を溶離剤とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 油状物として標題化合物を得た。収量7.5ｇ（98％)：〔α〕21 D＋87°(ｃ1、MeO H)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）437(12、M+、81Br)、435（13、M+、79Br） 実施例 96 （Ｒ）−２−N,N-ジベンジルアミノ−８−(１−メチルピペリジン−４−イル)− ５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−８−ブロモ−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−1,2,3,4− テトラヒドロナフタレン（6.8ｇ、16ミリモル）を窒素雰囲気下無水テトラヒド ロフラン（100ml)に溶解した。溶液を−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（11 .7ml、1.6Ｍ、19ミリモル)を３分間で滴加した。混合物を５分間撹拌し、Ｎ−メ チル−４−ピペリドン（5.4ｇ、48ミリモル）を３分間で滴加した。冷却バスを 取り外し、温度を０℃に戻した後、水を添加して反応をクエンチングした。層を 分離させ、有機層を乾燥（MgSO4）した。溶媒を真空下に除去し、得られた残留 物を結晶化(酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。EIMS（70eV）m/z（相対強 度）470（2、M+）。結晶を窒素雰囲気下テトラヒドロフランに溶解した。ナトリ ウムボロハイドライド（5.9ｇ、0.16モル）を添加し、混合物を０℃に冷却した 。トリフルオロ酢酸（10ml）を１時間で滴加した。冷却バスを取り外し、混合物 を室温で１時間撹拌した後、これを慎重にNaOH溶液（40％−ig）に注ぎこみ、水 およびジエチルエーテルで希釈した。層を分離させ、有機層を乾燥（MgSO4）し た。溶媒を真空下に除去し、得られた固体残留物〔EIMS(70eV)m/z（相対強度）4 54(12、M+)〕を臭化水素酸（48％、200ml）に懸濁し、２時間還流（全て溶解） した。混合物を室温に戻した。形成した結晶を濾過し、酢酸 エチルとアンモニア（２Ｍ）との間に分配した。層を分離させ、有機層を乾燥（ MgSO4）した。溶媒を真空下に除去し、得られた固体残留物〔EIMS（70eV）m/z（ 相対強度）440(5、M+)〕を塩化メチレン（150ml)に懸濁した。2,4,6−コリジン( ２ｇ、16ミリモル)を添加し、混合物を−78℃に冷却した。無水トリフルオロメ タンスルホン酸(4.4ｇ、15ミリモル)を５分間で添加した。冷却バスを取り外し 、反応混合物の温度を−５℃にまで上昇させた。反応混合物をアンモニア(２Ｍ) で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を真空下に除去し、得られた固体残留物を アンモニアを0.5％含有する塩化メチレン／エタノール、10：１を溶離剤とした シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。油状物として標 題化合物を得た。収量:４ｇ（44％）：〔α〕21 D＋45°(ｃ1、CHCl3);EIMS（70e V）m/z（相対強度）572（2、M+） 実施例 97 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−（１−メチルピペリジン−４−イル ）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−（１−メチルピペリジン−４−イ ル)−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ レン（４ｇ、7.0ミリモル）、トリエチルアミン（2.8ｇ、28ミリモル）、ギ酸（ 1.3ｇ、28ミリモル）、トリフェニルホスフィン（0.4ｇ、1.4ミリモル）および 酢酸パラジウム（II）(85mg、0.35ミリモル)を窒素雰囲気下、N,N−ジメチルホ ルムアミド（20ml）に溶解した。溶液を18時間60℃で撹拌した。溶媒を真空下に 除去し、得られた残留物を酢酸エチルとアンモニア（２Ｍ）との間に分配した。 層を分離させ、有機層を乾燥（MgSO4）した。溶媒を真空下に除去し、得られた 暗茶色の油状の残留物を、アンモニアを0.5％含有するクロロホルム／エタノー ル、20：１を溶離剤としてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより 精製した。油状物として標題化合物を得た。収量：1.7ｇ（57％）：〔α〕21 D＋ 53°(ｃ 1、CHCl3)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）424（1、M+） 実施例 98 （Ｒ）−２−アミノ−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−８−(１−メチルピペリジン−４−イル )−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（1.7ｇ、4.0ミリモル）、ギ酸アンモニウ ム（5.０ｇ、80ミリモル）、パラジウム（活性炭上10％、0.8ｇ）、メタノール （30ml）、水（15ml）およびテトラヒドロフラン（40ml）を窒素雰囲気下混合し 、３時間還流した(過剰な水素ガス用の排出口装着)。触媒を濾去し、エタノール で十分洗浄した。30mlとなるまで溶媒を真空下に除去した。残留物を酢酸エチル とNaOH（２Ｍ）との間に分配した。層を分離させ、水相を酢酸エチルで２回抽出 した。有機層を合わせ、溶媒を真空下に除去し、油状物として標題化合物0.8ｇ を得た(82％収率)：〔α〕21 D＋36°(ｃ0.5、CHCl3)；EIMS（70eV）m/z（相対強 度）244（1、M+） 実施例 99 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド α,α,α−トリフルオロ−ｐ−トルイル酸（0.15ｇ、0.8ミリモル)をチオニル クロリド（３ml）に懸濁し、30分間還流した（数分後に全て溶解）。過剰のチオ ニルクロリドをトルエンとともに、真空下に除去した。残留物を塩化メチレン（ ５ml）に溶解し、塩化メチレン（５m1）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(１−メ チルピペリジン−４−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（0.15ｇ、0.6 ミリモル）およびトリエチルアミン（92mg、0.９ミリモル）の氷冷溶液に滴加し た。反応混合物を15分間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、アンモニア（２Ｍ） で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を真空下に除去した。残留物を、アンモニ アを0.5％含有する塩化メチレン／エタノール、５：１を溶離剤としたシリカゲ ル上のフラッシュク ロマトグラフィーにより精製した。オフホワイトの結晶として標題化合物を得た 。収量：140mg（55％）：融点163〜166℃：〔α〕21 D＋36°(ｃ0.5、CHCl3)；EI MS（70eV）m/z（相対強度）416（48、M+） 実施例 100 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラ ヒドロ−２−ナフチル〕−４−ブトキシベンズアミド ４−ブトキシ安息香酸（0.16ｇ、0.8ミリモル）をチオニルクロリド(３ml)に 溶解し、30分間還流した。過剰のチオニルクロリドをトルエンとともに、真空下 に除去した。残留物を塩化メチレン（５ml）に溶解し、塩化メチレン（５ml）中 の（Ｒ）−２−アミノ−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−1,2,3,4− テトラヒドロナフタレン(0.15ｇ、0.6ミリモル)およびトリエチルアミン(92mg、 0.9ミリモル)の氷冷溶液に滴加した。反応混合物を30分間撹拌し、次に酢酸エチ ルで希釈し、アンモニア(２Ｍ)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空下に除 去した。残留物を、アンモニアを0.5％含有する塩化メチレン／エタノール、５ ：１を溶離剤としたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。白色結晶として標題化合物を得た。収量：170mg（50％)：融点162〜164℃： 〔α〕21 D−2°(ｃ0.5、CHCl3)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）420（40、M+） 実施例 101 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド ４Ｎ−モルホリノ安息香酸（0.4ｇ、1.6ミリモル）を窒素雰囲気下チオニルク ロリド（３ml）に溶解し、５分間室温で撹拌した。過剰のチオニルクロリドを真 空下に除去し、明黄色の残留物を得た。残留物を塩化メチレン（10ml）に溶解し 、塩化メチレン（10ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(１−メチルピペリジン −４−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（0.4ｇ、1.9ミリモル）および トリエチルアミン(0.4ｇ、4.0ミリモル) の溶液に滴加した。反応混合物を15分間室温で撹拌した後２Ｍアンモニアで洗浄 し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空下に除去し、得られた残留物を、アンモニア を0.5％含有する塩化メチレン／エタノール、５：１を溶離剤とするシリカゲル 上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：100mg(12％)：融点1 96〜198℃：〔α〕21 D−19°(ｃ1、CHCl3)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）433（ 27、M+） 実施例 102 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン アセトニトリル(600ml)中の(Ｒ)−５−メトキシ−２−アミノ−1,2,3,4−テト ラヒドロナフタレン塩酸塩（30ｇ、0.14モル）の溶液に、炭酸カリウム（68ｇ、 0.49モル）、ヨウ化カリウム（触媒量）およびベンジルブロミド（42ml、0.35モ ル）を添加した。反応混合物を48時間還流下に撹拌した。沈殿を濾過し、アセト ニトリルを真空下に除去した後、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配し た。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物 を、ヘキサン／酢酸エチル(３：１)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製し た。収量：白色結晶として標題化合物46ｇ(92％)：融点112〜114℃：〔α〕21 D ＋61°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）357（38、M+） 実施例 103 （Ｓ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナ フタレン （Ｓ）型を用いて実施例102の操作法に従って標題化合物を合成した。融点113 〜115℃：〔α〕21 D−59°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度 ）357（74、M+） 実施例 104 （Ｒ）−６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ トール （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ ナフタレン（46ｇ、0.13モル）をジエチルエーテル(900ml)に溶解し、過剰の塩 酸エーテル溶液を滴加した。沈殿を濾過し、真空下に乾燥し、白色固体を得た。 この粗生成物（45ｇ、0.11モル）を無水塩化メチレン(500ml)に溶解し、−60℃ に冷却した。この溶液に、無水塩化メチレン(50ml)に溶解した３臭化ホウ素（14 ml、0.15モル)を滴加した。反応温度を−５℃に戻し、一夜この温度に維持した 。氷冷溶液に水酸化アンモニウムの２Ｍ水溶液を滴加し、混合物を２回塩化メチ レンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を真空下に 除去し、粗製の残留物を得た。シリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ チレン）により粘稠で透明な油状物として標題化合物33ｇ(83％)を得た。〔α〕21 D ＋72°(ｃ0.66、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）343（11、M+ ） 実施例 105 （Ｓ）−６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフトール （Ｓ）型を用いて実施例104の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕2 1 D −71°(ｃ0.71、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）343（12、M+） 実施例 106 （Ｒ）−２−（６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チルオキシ）−２−メチルプロパンアミド (Ｒ)−６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフトール (28ｇ、81ミリモル)を１時間水素化ナトリウム(油中60〜65％、2.2ｇ、90ミリモ ル)とともに無水ジオキサン（500ml）中撹拌した。２−ブロモ−２−メチルプロ パンアミド（15ｇ、90ミリモル；Coutts，I.G.C,； Southcott，M.R.J．Chem．Soc．Perkin Trans．1，1990，767-770記載）を添加 し、反応混合物を2.5時間80℃で加熱した。冷却後、析出した臭化ナトリウムを 濾去し、濾液を真空下に蒸発させ、残留物を、水と塩化メチレンとの間に分配し た。有機層を分離し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させ、粘 稠な油状物として標題化合物を得た。収量：24ｇ（70％収率）。この粗生成物を 更に精製することなく次工程に直接用いた。分析用飼料（0.50ｇ）をヘキサン／ 酢酸エチル（３：１）を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量：粘 稠な油状物として標題化合物0.46ｇ：〔α〕21 D＋42°(ｃ1.0、クロロホルム)； EIMS（70eV）m/z（相対強度）428（1、M+） 実施例 107 （Ｓ）−２−（６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チルオキシ）−２−メチルプロパンアミド （Ｓ）型を用いて実施例106の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕2 1 D −42°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）428（8、M+） 実施例 108 （Ｒ）−Ｎ−（６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド 無水1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（10ml ）および乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（250ml）中の（Ｒ）−２−（６−N,N −ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフチルオキシ）−２−メ チルプロパンアミド（23ｇ、54ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中60 〜65％、5.4ｇ、135ミリモル）を添加し、反応混合物を10時間130℃で加熱した 。更に無水1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ ５ml）および水素化ナトリウム(0.5モル等量)を添加し、反応混合物を合計21時 間130℃で加熱した。溶液を氷 水混合物に注加し、３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4 ）し、濾過し、真空下に蒸発させ、粘稠な油状物として標題化合物を得た。収量 ：20ｇ（86％収率）。この粗生成物を更に精製することなく次工程に直接用いた 。分析用飼料（0.50ｇ）をヘキサン／酢酸エチル（５：１）を溶離剤としてシリ カゲルカラム上で精製した。収量：粘稠な油状物として標題化合物0.24ｇ：〔α 〕21 D＋35°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）428（1、M+ ） 実施例 109 （Ｓ）−Ｎ−（６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド （Ｓ）型を用いて実施例108の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕2 1 D ＋33°(ｃ1.1、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）428（4、M+） 実施例 110 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ タレン （Ｒ）−Ｎ−（６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナ フチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（19ｇ、44ミリモル）を エタノール（500ml）および20％塩酸水溶液（500ml）に溶解し、18時間還流下に 加熱した。エタノールを真空下に蒸発させ、残留する溶液をジエチルエーテルで ２回洗浄し、氷浴上で冷却した。水酸化ナトリウムの45％水溶液でアルカリ化し た後、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na2SO4）し、 濾過し、真空下に蒸発させた。クロロホルムを溶離剤としてシリカゲルカラム上 で精製することにより、ライトブラウンの粘稠な油状物として標題化合物6.1ｇ （40％収率）を得た。〔α〕21 D＋54°(ｃ0.97、クロロホルム);EIMS（70eV）m/ z（相対強度）342（19、M+） 実施例 111 （Ｓ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ タレン （Ｓ）型を用いて実施例110の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕2 1 D −53°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）342（20、M+） 実施例 112 （Ｒ）−１−（６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チル）−４−メチルピペラジン−2,6−ジオン 1,1'−カルボニルジイミダゾール（5.5ｇ、34ミリモル）を無水N,N−ジメチル ホルムアミド（250ml）中のメチルイミノジ酢酸（2.5ｇ、17ミリモル）の撹拌懸 濁液に添加した。反応混合物を１時間80℃で加熱した。次に無水N,N−ジメチル ホルムアミド（75ml）中に溶解した（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５− アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（5.3ｇ、15ミリモル）を添加し、80 ℃での撹拌を10時間継続した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗生成物を溶離剤とし てクロロホルム／アンモニア飽和エタノール（100：0.5）を用いてシリカゲルカ ラム上で精製した。収量：粘稠な油状物として5.0ｇ（87％収率）：〔α〕21 D＋ 51°(ｃ1.1、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）453（16、M+） 実施例 113 （Ｓ）−１−（６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナフ チル）−４−メチルピペラジン−2,6−ジオン （Ｓ）型を用いて実施例112の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕2 1 D −50°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）453（22、M+） 実施例 114 （Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１− イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （Ｒ）−１−(６−N,N−ジベンジルアミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−１−ナ フチル)−４−メチルピペラジン−2,6−ジオン(4.0ｇ)8.８ミリモル)を無水テト ラヒドロフラン（125ml）中のリチウムアルミニウムハイドライド（1.7ｇ、44ミ リモル)の懸濁液に添加した。反応混合物を５時間還流下に加熱した。水（1.7ml ）、水酸化ナトリウム15％水溶液（1.7ml）次いで再度水(5.1ml)を添加すること により反応混合物を急冷した。混合物を濾過し、乾燥（Na2SO4）し、真空下に蒸 発させた。溶離剤としてクロロホルム／アンモニア飽和エタノール(100：１)を 用いてシリカゲルカラム上で精製することにより、標題化合物を粘稠な油状物と して1.4ｇ(38％収率)を得た：〔α〕21 D＋7.0°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（ 70eV）m/z（相対強度）425（7、M+） 実施例 115 （Ｓ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （Ｓ）型を用いて実施例114の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕2 1 D −8.0°(ｃ1.1、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）425（6、M+） 実施例 116 （Ｒ）−２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン メタノール（70ml）中の（Ｒ）−２−N,N−ジベンジルアミノ−５−(４−メチ ルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1.3ｇ、3.0ミリ モル)の溶液に、ギ酸アンモニウム（4.6ｇ、73ミリモル）および活性炭上10％Pd （0.45ｇ）を添加した。混合物を２時間還流し、次にパラジウムを濾去した。溶 媒を真空下に蒸発させ、残留物をクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニ ウム（95：５：0.5）を用いてシリカゲ ルカラム上に精製した。収量：ライトブラウンの結晶として360mg(49％):融点98 〜99℃；〔α〕21 D＋21°(ｃ1.1、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度 ）245（41、M+） 実施例 117 （Ｓ）−２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン （Ｓ）型を用いて実施例116の操作法に従って標題化合物を合成した。融点97 〜98℃；〔α〕21 D−21°(ｃ1.1、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z(相対強度)2 45（55、M+） 実施例 118 （Ｒ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド 無水N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中の４−モルホリノ安息香酸（110mg 、0.51ミリモル）の溶液に1,1'−カルボニルジイミダゾール(87mg、0.54ミリモ ル)を添加し、反応混合物を75℃で加熱した。二酸化炭素の発生が停止した時点( 30分後）で、反応混合物を室温に冷却し、無水N,N−ジメチルホルムアミド（５m l）中の（Ｒ）−２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3 ,4−テトラヒドロナフタレン（120mg、0.49ミリモル）の溶液を添加した。反応 混合物を18時間70℃で撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をクロロホル ム／アンモニア飽和エタノール(100：３)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で 精製した。アセトニトリルから結晶化させた後、白色結晶として標題化合物65mg （30％収率）を得た。融点127〜128℃；〔α〕21 D＋51°(ｃ0.50、クロロホルム )；EIMS（70eV）m/z（相対強度）434（14、M+） 実施例 119 （Ｓ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド （Ｓ）型を用いて実施例118の操作法に従って標題化合物を合成した。融点129 〜131℃；〔α〕21 D−52°(ｃ0.50、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強 度）434（8、M+） 実施例 120 （Ｒ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−３−フェノキシベンズアミド ３−フェノキシ安息香酸（1.0ｇ、4.７ミリモル）をチオニルクロリド（15ml ）に溶解し、30分間還流下に加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発 させ、残留物をトルエンで処理し、再度、溶媒を真空下に除去した。粗製の酸ク ロリド（70mg、0.30ミリモル）を塩化メチレン(５ml)に溶解し、塩化メチレン（ 25ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1, 2,3,4−テトラヒドロナフタレン(70mg、0.28ミリモル)およびトリエチルアミン （55μL、0.42ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間 周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した。層を分離 させ、有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成 物をクロロホルム／アンモニア飽和エタノール（100：３）を溶離剤としてシリ カゲルカラム上で精製した。収量：泡状物として標題化合物45mg（36％）：〔α 〕21 D＋24°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）441（18、M+ ） 実施例 121 （Ｓ）−Ｎ−〔５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−３−フェノキシベンズアミド （Ｓ）型を用いて実施例120の操作法に従って標題化合物を合成した。〔α〕2 1 D −23°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）441（20、M+） 実施例 122 （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3, 4−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド 塩化メチレン（25ml）中の（Ｒ）−２−Ｎ−メチルアミノ−８−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(100mg、0.39ミリ モル)およびトリエチルアミン（80μL、0.58ミリモル）の氷冷溶液に、塩化メチ レン（５ml）中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（90mg、0.43 ミリモル）を滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭 酸水素ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層を乾燥(Na2SO4 )し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物を、クロロホルム／アンモ ニア飽和エタノール（100：２）を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した 。収量：無色の結晶として標題化合物89mg（53％）：融点123〜125℃；〔α〕21 D ＋104°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）431（13、M+） 実施例 123 (Ｒ)−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−〔Ｎ−（４−トリフルオ ロメチル）ベンジルアミノ〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン アセトニトリル（35ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（200mg、0.81ミリモル）の 溶液に、炭酸カリウム（169mg、1.２ミリモル）、ヨウ化カリウム（触媒量）お よび４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド(194mg、0.81ミリモル）を添 加した。反応混合物を８時間還流下に撹拌した。沈殿を濾過し、アセトニトリル を真空下に除去し、残留物をクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム (95：５：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上に精製した。収量：無色の油 状物として標題化合物72mg（22％）：〔α〕21 D＋12°(ｃ1.0、クロロホルム)； EIMS（70eV）m/z（相対強度）403（1、M+）。オキサレート塩をジエチルエーテ ルから析出させ てライトブラウンの結晶を単離した。収量：81mg（17％）：融点95℃、焼結。 実施例 124 ４−チオモルホリノ安息香酸 氷酢酸（20ml）中の４−チオモルホリノベンゾニトリル(１ｇ)4.9ミリモル、B each，S.F.;Hepworth，J.D.;Sawyer，J.;Hallas，G.;Marsden，R.;Mitchell，M. M.;Ibbitson，D.A.;Jones，A.M.;Neal，G.T.J．Chem．Soc．Perkin Trans．II， 1984，217-221参照)の溶液に塩酸の20％水溶液（20ml）を添加し、反応混合物を 15時間還流下に加熱した。酢酸を真空下に蒸発させ、残留する水溶液を２Ｍ水酸 化ナトリウム水溶液でpH12までアルカリ性にした。溶液をジエチルエーテルで２ 回洗浄し、水層を20％塩酸水溶液でpH３とした。生成物を濾過し、真空下に乾燥 し、白色結晶として標題化合物1.0ｇ（91％収率）を得た。融点233〜235℃；DIM S（70eV）m/z（相対強度）223（50、M+） 実施例 125 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−チオモルホリノベンズアミド ４−チオモルホリノ安息香酸(0.25ｇ、1.1ミリモル)をチオニルクロリド（25m l）に溶解した。過剰のチオニルクロリドを即座に真空下に蒸発させ、残留物を トルエンで処理し、再度、溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリド（107mg 、0.44ミリモル）を塩化メチレン(５ml)に溶解し、塩化メチレン（35ml、中の（ Ｒ）−２−アミノ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テト ラヒドロナフタレン(104mg、0.42ミリモル)およびトリエチルアミン（68μL、0. 87ミリモル）の氷冷溶液に滴加した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹 拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層 を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、真空下に蒸発させ、得られた粗生成物をクロロホ ルム／メタノー ル／濃水酸化アンモニウム(95：５：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で 精製した。収量：白色結晶として標題化合物58mg(31％)：融点190〜191℃；〔α 〕21 D−86°(ｃ0.25、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）450（2、M+ ） 実施例 126 ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル N,N−ジメチルホルムアミド（15ml）中の４−フルオロベンゾニトリル（3.0ｇ 、25ミリモル）の溶液に、１−ベンジルピペラジン(4.3ml、25ミリモル)および 炭酸カリウム（3.4ｇ、25ミリモル）を添加した。反応混合物を13時間120℃で撹 拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（100ml）と水（15ml）との間に 分配した。水層を酢酸エチル（30ml）で抽出し、合わせた有機層を塩水（10ml） で２回洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発させて粗生成物7.6ｇを得た。溶離 剤として酢酸エチル／塩化メチレン（１：９）を用いてシリカカラム上で残留物 を精製することにより白色固体として標題化合物4.0ｇ（59％収率）を得た。融 点104〜105℃；EIMS（70eV）m/z（相対強度）277（20、M+） 実施例 127 ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）安息香酸 ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（4.0ｇ、15ミリ モル）を氷酢酸（40ml）に溶解し、６Ｍ塩酸（50ml）を添加し、反応混合物を17 時間100℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（10ml）に懸濁し、２Ｍ水 酸化ナトリウム（35ml）を添加することによりpHを３とした。スラリーを２時間 50℃で撹拌し、冷却し、沈殿を濾過し、真空下に乾燥して粗生成物4.1ｇを得た 。固体を塩化メチレン(40ml)と２Ｍ水酸化ナトリウム(８ml)を含有する水（220m l）との間に分配した。水層を塩化メチレン（40ml）で洗浄し、２Ｍ塩酸でpHを ５とした。水層を冷却し、沈殿を濾過し、真空下に乾燥して標題化合物1.6ｇ（3 8％収率）を得た。融点226℃（分解）；EIMS（70eV）m/z（相対強度）296（44、 M+） 実施例 128 （Ｒ）−Ｎ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ベン ズアミド N,N−ジメチルホルムアミド（２ml）中の４−(４−ベンジルピペラジン−１− イル)安息香酸（57mg、0.19ミリモル）および1,1'−カルボニルジイミダゾール （33mg、0.20ミリモル）の懸濁液を２時間75℃で撹拌した。溶液を冷却し、N,N −ジメチルホルムアミド（１ml）中に溶解した(Ｒ)−２−アミノ−８−(４−メ チルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（45mg、0.18ミ リモル）を添加した。混合物を40時間周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残 留物を真空下に乾燥し、粗生成物149mgを得た。残留物をクロロホルム／アンモ ニア飽和エタノール(15：１)を溶離剤とする調製用TLC(シリカ)で精製すること により、白色固体として標題化合物63mg(63％収率)を得た。融点209〜210℃；〔 α〕21 D−65°(ｃ0.5、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）523（13、 M+） 実施例 129 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズアミド ４−モルホリノカルボニル安息香酸（130mg、0.54ミリモル; J．Med．Chem．1 994，37(26)，4538-4554記載）をチオニルクロリド(５ml)に溶解した。酸が溶解 した時点で、過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させ、残留物をトルエンで 処理し、再度、溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリドを塩化メチレン（５ ml）に溶解し、塩化メチレン（20ml）中の(Ｒ)−２−アミノ−８−(４−メチル ピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（120mg、0.49ミリ モル）およびトリエチルアミン(100μL、0.73ミリモル)の氷冷溶液に滴加した。 添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウムの希薄 水溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層を乾燥(Na,S04)し、濾過し、真空下に 蒸発させて粗生成物を得、その粗生成物をクロロホルム／メタノール／濃水酸化 アンモニウム(95：４：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。 収量：白色結晶として標題化合物160mg（72％）：融点124〜127℃；〔α〕21 D− 40°(ｃ1.0、クロロホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）462（2、M+） 実施例 130 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)ベンズアミド ４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）安息香酸（100mg、0.54ミリモル；米 国特許3607918号（1971）に記載）をチオニルクロリド(５ml)に溶解した。酸が 溶解した時点で、過剰のチオニルクロリドを真空下に蒸発させ、残留物をトルエ ンで処理し、再度、溶媒を真空下に除去した。粗製の酸クロリドを塩化メチレン （５ml）に溶解し、塩化メチレン（20ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−８−（４− メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(120mg、0.4 9ミリモル)およびトリエチルアミン（100μL、0.73ミリモル）の氷冷溶液に滴加 した。添加後、反応混合物を15分間周囲温度で撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム の希薄水溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真 空下に蒸発させて粗生成物を得、それをクロロホルム／メタノール／濃水酸化ア ンモニウム(95：４：0.5)を溶離剤としてシリカゲルカラム上で精製した。収量 ：白色泡状物として標題化合物160mg（79％）：〔α〕21 D−30°(ｃ1.0、クロロ ホルム)；EIMS（70eV）m/z（相対強度）420（10、M+） 実施例 131 ４−（４−ピペリドン−１−イル）安息香酸 ２Ｍ NaOH(10ml)、４−(８−アザ−1,4−ジオキサスピロ〔4,5〕デス−８イル )ベンゾニトリル(820mg、3.4ミリモル、Taylor E.C.；Skotnicki J.S．Synthesi s 1981，8，606-608記載)およびエタノール（7.5ml）の溶液を３時間還流下に加 熱した。外部からの加熱を中断し、反応混合物を周 囲温度で一夜撹拌した。エタノール性の溶媒を真空下に除去し、残留物を２Ｍ塩 酸でpH４とし、次に酢酸エチル（50ml）で抽出した。層を分離させ、２Ｍ NaOH でpH６とし、更に酢酸エチル(50ml)で抽出した。合わせた有機層を真空下に濃縮 し、固体残留物を６Ｍ塩酸（10ml）に溶解した。反応混合物を2.5時間75℃で、 そして一夜55℃で撹拌した。温度を２時間75℃まで上昇させ、次に反応混合物を 冷却した。pHを４とし溶液を酢酸エチル（50ml）で抽出した。層を分離させ、pH を５とした後、更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（MgSO4）し 、溶媒を真空下に除去した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させ、黄色味を帯 びた結晶として標題化合物300mg（41％収率）を得た。融点＞215℃（焼結）；EI MS（70eV）m/z（相対強度）219（M+、100） 実施例 132 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−（４−ピペリドン−１−イル）ベンズアミド ４−（ピペリドン−１−イル）安息香酸（230mg、1.0ミリモル）およびN,N− ジイソプロピルエチルアミン(180μL、1.0ミリモル)を乾燥N,N−ジメチルホルム アミド（10mgり）に溶解し、−20℃に冷却した。イソブチルクロロホルメート(1 30μL、1.0ミリモル)を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。N,N−ジメチルホ ルムアミド(２ml)中の（Ｒ）−２−アミノ−８−(４−メチルピペラジン−１− イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの溶液を添加し、反応混合物を30分間 −20℃で、そして１時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル (100ml)と２Ｍアンモニア(15ml)との間に分配した。有機層を塩水(15ml)で洗浄 し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させて、粗生成物390mgを得た。クロロホルム／ メタノール／濃アンモニア(950：50：５)およびクロロホルム／アンモニア飽和 エタノール（15：１）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィー により精製し、白色固体として標題化合物124mg(27％収率)を得た。融点＞223℃ （焼結）；EIMS（70eV）m/z（相対強度）446（M+、8）；〔α〕23 D−78°(ｃ0.2 8、クロロホルム) 実施例 133 3',4'−ジヒドロ−8'−〔４−メチル(ピペラジン−１−イル)〕−スピロ−〔1,3 −ジオキソラン−2,2'（１Ｈ）−ナフタレン〕 8'−ブロモ−3',4'−ジヒドロスピロ〔1,3−ジオキソラン−2,2'(１Ｈ)−ナフ タレン〕(6.0ｇ、22ミリモル；Sunkyung L.；Stewart P.F.；David E.N．Synth ．Commun．1995，25(18)，2775-2780記載)をトルエン(180ml)に溶解し、アルゴ ンパージした。Ｎ−メチルピペラジン(3.0ml、27ミリモル)、Ｒ(＋)−ビス（ジ フェニルホスフィノ）−1,1'−ビナフチル(830mg、1.3ミリモル)、テトラキス（ ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（510mg、0.45ミリモル）およびナ トリウムｔ−ブトキシド(3.0ｇ、31ミリモル)を添加し、反応混合物を2.5時間85 ℃で撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（400ml）および２Ｍアンモニア( 60ml)を添加した。層を分離させ、有機層を２Ｍアンモニア（30ml)、塩水（40ml )で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させ、粗生成物7.5ｇを得た。クロ ロホルム／メタノール／濃アンモニア（180：５：0.5）を溶離剤とするシリカ上 のカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色味を帯びた固体として標題化合 物5.5ｇ（84％収率）を得た。融点127〜128℃；EIMS（70eV）m/z（相対強度）28 8（43、M+） 実施例 134 ８−〔４−メチル（ピペラジン−１−イル）〕−２−テトラロン 3',4'−ジヒドロ−8'−〔４−メチル(ピペラジン−１−イル)〕−スピロ−〔1 ,3−ジオキソラン−2,2'(１Ｈ)−ナフタレン〕（1.0ｇ、3.５ミリモル）を新し く蒸留したテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。溶液に ２Ｍ塩酸（10ml）を添加し、５分後、冷却バスを取り外 した。反応混合物を3.5時間周囲温度で撹拌した。テトラヒドロフランを真空下 に除去し、残留物を塩化メチレン(100ml)と混合し、氷浴上に冷却した。混合物 に、２Ｍ水酸化ナトリウム(10ml)を添加し、層を分離させた。有機層を塩水(15m l)で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させて、茶色味を帯びた結晶性の 固体として標題化合物810mg(95％収率)を得た。融点＞85℃(焼結)；EIMS（70eV ）m/z（相対強度）244（51、M+） 実施例 135 ２−シアノ−3,4−ジヒドロ−８−〔４−メチル(ピペラジン−１−イル)〕−ナ フタレン ８−〔４−メチル（ピペラジン−１−イル）−２−テトラロン(420mg、1.7ミ リモル)をジエチルエーテル（50ml）に溶解し、ジエチルエーテル中３Ｍ塩酸溶 液（１ml、３ミリモル）を添加することにより析出させた。溶媒を蒸発させ、塩 520mgを得た。沈殿を水（20ml)と混合し、シアン化カリウムの水溶液（450mg、1 5ml中7.0ミリモル）を添加してスラリーとした。反応混合物を2.5時間撹拌し、 ２Ｍ塩酸（400μL、0.８ミリモル）を添加した。更に30分の後、スラリー（pH〜 10）を酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を水(15ml)および塩水（15ml）で 洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させて、粗製のシアノヒドリン460mgを 得た。粗製の物質をピリジン（10ml）に溶解し、０℃に冷却した。オキシ塩化リ ン(320μL、3.5ミリモル)を添加し、反応混合物を20分間０℃で撹拌した。冷却 浴を取り外し、反応混合物を13時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を 水（15ml）と混合し、２Ｍ水酸化ナトリウムでpH11とした。酢酸エチル(120ml) で抽出し、有機層を水（15ml）および塩水（15ml）で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、 溶媒を蒸発させて、粗生成物380mgを得た。クロロホルム／メタノール／濃アン モニア（180：５：0.5）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに より精製し、黄色味を帯びた固体として標題化合物330mg（75％収率）を得た。 融点104〜105℃；EIMS（70eV）m/z（相対強 度）253（47、M+） 実施例 136 ２−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−８−〔４−メチル(ピペラジン−１−イル )〕−ナフタレン ２−シアノ−3,4−ジヒドロ−８−〔４−メチル(ピペラジン−１−イル)〕− ナフタレン（230mg、0.90ミリモル）を乾燥メタノール（15ml）に溶解し、０℃ に冷却した。マグネシウム粉(440mg、18ミリモル)を添加し、反応混合物を０℃ で45分間、そして室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物に２Ｍ塩酸（ 20ml）を添加した。混合物を１時間撹拌し、氷浴上で冷却し。2MアンモニアでpH 10までアルカリ性化した。溶液を酢酸エチル（60＋２×30ml）で抽出し、有機層 を塩水（15ml）で洗浄した。乾燥（MgSO4）し、溶媒を蒸発させて、粗生成物210 mgを得た。クロロホルム／メタノール／濃アンモニア（95：５：0.5)を用いたシ リカ上の調製用TLCにより精製し、白色固体として標題化合物160mg（71％収率） を得た。融点111〜112℃；EIMS（70eV）m/z（相対強度）255（34、M+） 実施例 137 Ｎ−（４−モルホリノカルボニルフェニル）−８−〔４−(メチルピペラジン− １−イル)〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド ２−シアノ−1,3,4−トリヒドロ−８−〔４−(メチルピペラジン−１−イル) 〕ナフタレン（170mg、0.67ミリモル）をメタノール（２ml）に溶解し、２Ｍ水 酸化ナトリウム（1.7ml、3.4ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間還流下 に加熱し、約半分の容量となるまで濃縮した。混合物を８時間100℃で撹拌した 後、氷上で冷却した。２Ｍ水酸化ナトリウム(1.7ml、3.４ミリモル)を添加し、 濃厚なスラリーとした。窒素気流により水を除き、固体を真空下に60℃で乾燥し た。粗生成物を10分間90℃でN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）とともに撹拌 し、不溶の物質を濾去した。溶 媒を蒸発させ、残留物を真空下60℃で乾燥し、粗製の酸170mg（97％収率）を得 た。CIMS（CH4）m/z（相対強度）275（100、M+＋１）。酸（119mg、0.43ミリモ ル)をN,N−ジメチルホルムアミド（２ml）と混合し、４−メチルモルホリン(95 μL、0.86ミリモル)を添加し、混合物を０℃に冷却した。ジフェニルホスフィン 酸クロリド（91μL、0.43ミリモル)を添加し、反応混合物を氷浴上５分間、そし て室温で７時間撹拌した。４−（モルホリノカルボニル）アニリン（89mg、0.43 ミリモル; Delvin J.P.等、J．Chem．Soc．Perkin Trans，1，1975（9)830-841 記載）を添加し、反応混合物を16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物 を酢酸エチル（60ml）と２Ｍアンモニア（５ml）との間に分配した。有機層を塩 水（５ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を蒸発させて、粗生成物185mgを 得た。クロロホルム／メタノール／濃アンモニア（180：５：0.5）を溶離剤とす るシリカ上の調製用TLCにより精製し、白色泡状物として標題化合物70mg（35％ 収率）を得た。EIMS（70eV）m/z（相対強度）462（49、M+） 実施例 138 （Ｒ）−Ｎ−〔８−（４−（メチルピペラジン−１−イル）〕−1,2,3,4−テト ラヒドロ−２−ナフチル〕−４−（４−モルホリノメチル）ベンズアミド ４−(４−モルホリノメチル)安息香酸（91mg、0.41ミリモル；Grabenko，A.D. ;Shevchenko，L.I.；Pelkis，P.S．Fiziol．Akt．Veshchstva 1976，8，78-83記 載）および1,1'−カルボニルジイミダゾール(70mg、0.43ミリモル)を乾燥N,N-ジ メチルホルムアミド（３ml）に溶解し、２時間75℃で撹拌した。反応混合物を50 ℃に冷却し、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（２ml）中の（Ｒ）−２−アミノ −８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン （96mg、0.39ミリモル）を添加した。反応混合物を60時間50℃で撹拌した後、溶 媒を蒸発させ、真空下に乾燥し、粗生成物290mgを得た。クロロホルム／メタノ ール／濃アンモニア （95：５：0.5）を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精 製し、次いで、酢酸エチル（３ml）およびジエチルエーテル（２ml）から再結晶 することにより、白色固体として標題化合物40mg（23％収率）を得た。融点173 〜174℃；EIMS（70eV）m/z（相対強度）448（18，M+）；〔α〕21 D−0.8°(ｃ0. 20，クロロホルム) 薬理 モルモット後頭皮膚からの〔3H〕-5-HT放出のカリウム(K+)または電場による刺 激 〔3H〕-5-HTとともに予備インキュベートしておいたモルモットの後頭皮膚の 切片から電場刺激により〔3H〕-5-HTを放出させる。この放出は神経刺激により 生じるもの、即ち、インキュベーション培地中のCa2+の存在に応じてセロトニン 作用性の神経末端からのエキソサイトーシス性の放出と同様である。モルモット においては(ヒトの場合と同様に)5-HTの放出は5-HT1D受容体サブタイプに属する 自己受容体により神経末端レベルで調節されている。即ち、5-HT1D受容体のアゴ ニストは（K+）または電場刺激により放出される〔3H〕-5HTの量を減少させ、一 方放出はこの受容体種の拮抗剤により増大する。従って本方法で用いる被験化合 物は新しい5-HT1D受容体のアゴニストとアンタゴニストの力価と機能作用を測定 する際の好都合なスクリーニング手段である。 材料および方法 緩衝液の組成(mM)、NaHCO3(25)、NaH2PO4.H2O(1.2)，NaCl(117)，KCl(6)，MgS O4.7H2O(1.2)，CaCl2(1.3)，EDTA Na2(0.03)。緩衝液には使用前少なくとも30分 間通気する。緩衝液のpHは室温で約7.2である、37℃では約7.4まで上昇する。 後頭皮膚切片の調製 モルモット（200〜250ｇ）を断首し、全脳を摘出した。McIlwain切断機で後頭 皮膚をスライスし0.4×４mmの切片とした。スライス前に組織白色 部をピンセットで慎重に除去した。切片を５mMパルギリンクロリドの存在下緩衝 液５ml中でインキュベートした。更に30分間0.1mM〔3H〕-5-HTとともにインキュ ベートした後、切片を試験管に移し、同容量の緩衝液で３回洗浄した。切片をプ ラスチツクピペットでスーパーフュージョンチャンバーに移し、流量0.5ml／分 で取り込み抑制剤シタロプラム（2.5μM）の存在下、緩衝液で40分間洗浄した。 5-HT放出の電気刺激 スーパーフュージョンした緩衝液を２ml画分で収集した。４番目および13番目 の画分において、３分間周波数３Hz、持続時間２msおよび電流30mAの一連のパル スにより電気的に刺激した。被験薬剤は８番目の画分から実験終了まで添加した 。 結果 初回の電気（またはK+）刺激により標準的な量の〔3H〕-5-HT放出(S1)がみと められた。初回と２回目の刺激の間に5-HT1D拮抗剤を培地に添加したところ、２ 回目の刺激後の放出(S2)は用量依存的に増大した。図１参照。 ２回目の刺激後に放出された〔3H〕-5-HT(S2)を初回刺激後のもの(S1)で除し たパーセントであるS2／S1比を用いて伝達物質の放出に対する薬剤の作用を算定 した。 本発明の化合物はより毒性が低く、より長く作用し、より強力であり、より広 い活性範囲を有し、副作用がより少なく、より容易に吸収され、あるいは、他の 有用な薬理学的特性を有するという利点も備えている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/445 31/445 31/495 31/495 31/5375 31/535 ６０５ Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 295/12 295/12 Ａ 295/22 295/22 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロス，スヴアーンテ スウエーデン国エス―151 52 セーデル テイエ．ヘードヴエーゲン８ (72)発明者 トウールーベルイ，セート―ウーロフ スウエーデン国エス―645 91 ストレン グネス．カルークブルーゴード 【要約の続き】 ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療における化合物 の使用、化合物の調製方法および化合物調製のための中 間体。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．遊離の塩基または製薬上許容しうるその塩または水和物の形態の(Ｒ)−エナ ンチオマー、(Ｓ)−エナンチオマーまたはラセミ体としての下記式(Ｉ)を有する 化合物。 式中、ＸはＮまたはCHであり； ＹはNR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2またはNR2SO2であり； R1はＨ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり； R2はＨまたはC1〜C6アルキルであり； R3はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたは(CH2)n−アリールであり； ここでアリールはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１ 個または２個を含む複素芳香環であり、これはR4および／またはR5でモノまたは ジ置換されていてよく； R4はＨ、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、CN、CF3、OH、C1 -C6アルコキシ、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO2CF3、SO2NR6R7、フェニル、フェニ ル−C1〜C6アルキル、フェノキシ、C1〜C6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、SOお よびSO2から選択されるヘテロ原子または置換ヘテロ原子１個または２個を含むC1 〜C6アルキル複素環、Ｎ、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子また は置換ヘテロ原子１個または２個を含む場合により置換された複素環または複素 芳香環、ただし場合により存在する置換基はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアル キルおよびフェニル−C1〜C6−アルキルから選択されるものであるか；またはCO R8であり； R5はＨ、OH、CF3、OCF3、ハロゲン、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6アルコキ シであり； R6はＨ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり； R7はＨ、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり； R8はC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、CF3、NR6R7、フェニルまたは Ｎ、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子または置換ヘテロ原子１個 または２個を含む複素環であり； ｎは０〜４である。 ２．(Ｒ)−エナンチオマーの形態の請求項１記載の化合物。 ３．ピペリジニルまたはピペラジニルが８位にある請求項１〜２の何れか一方に 記載の化合物。 ４．ピペリジニルまたはピペラジニルが５位にある請求項１〜２の何れか一項に 記載の化合物。 ５．ＹがNR2COでありR2がＨまたはCH3である請求項１〜４の何れか一項に記載の 化合物。 ６．ＹがCONR2でありR2がＨまたはCH3である請求項１〜４の何れか一項に記載の 化合物。 ７．R3が(CH2)n−フェニルであり、そのフェニルはR4でパラ置換され、ｎが０で ある請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。 ８．R4がC1〜C6アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C6アルキル、シクロヘキシ ル、ピペリジノ、モルホリノ、CF3、４−ピペリドン−１−イル、１−ピロリル 、C1〜C6アルコキシまたはCOR8であり、そのR8がフェニル、シクロヘキシル、ピ ペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、CF3または４−ピペリドン−１−イ ルである請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。 ９．ＹがNHCOであり、R1がＨまたはC1〜C6アルキルであり、R2がＨであり、 R3が(CH2)n−フェニルであり、そのフェニルはR4でパラ置換されており、そし てｎは０であり、ここでR4はピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ピ ペリドン−１−イルまたはｎ−ブトキシである請求項１記載の化合物。 10．(Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−（トリフルオロアセチル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(１−メチルピペリジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ピペリジノベンズアミド、 (Ｓ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−N,N−ジエチルアミノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−プロピルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラ ヒドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−エチルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−ブトキシベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−３−メチル−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−（４−エチルフェニル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−（N,N−ジプロピルアミノスルホニル）ベンズアミド 、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−エチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(１−メチルピペリジン−４−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−トリフルオロメチルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(１−メチルピペリジン−４−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−ブトキシベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒド ロ−２−ナフチル〕−４−シクロヘキシルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ− ２−ナフチル〕−４−（４−ピペリドン−１−イル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(ピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ナ フチル〕−４−モルホリノベンズアミド、 Ｎ−（４−モルホリノカルボニルフェニル）−８−〔４−(メチルピペラジン −１−イル)〕−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−（４−モルホリノメチル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−（N,N−ジメチルアミノカルボニル）ベンズアミド 、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−モルホリノカルボニルベンズアミド、 または (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−チオモルホリノベンズアミド である、遊離の塩基または製薬上許容しうるその塩または水和物の形態の化合 物。 11．(Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−２−メチルベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−シアノベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−フルオロベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド、 (Ｒ)−Ｎ−〔８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロ−２−ナフチル〕−３−フェノキシベンズアミド である、遊離の塩基または製薬上許容しうるその塩または水和物の形態の化合 物。 12．場合により希釈剤、賦形剤または担体と組み合わせて遊離の塩基また は製薬上許容しうるその塩または水和物の形態の(Ｒ)−エナンチオマー、(Ｓ)− エナンチオマーまたはラセミ体で、請求項１〜11の何れか一項に記載の化合物の 治療有効量を活性成分として含有する製剤。 13．５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療における使用のための請求項12 記載の製剤。 14．気分障害、不安障害、人格障害、肥満、食欲不振、病的飢餓、月経前症候群 、性障害、アルコール症、喫煙過剰、自閉症、注意力欠如、多動性障害、偏頭痛 、記憶障害、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害、卒中、運動異常、パーキンソン 病、体温調節障害、疼痛、高血圧、尿失禁、血管痙攣の治療および腫瘍生育抑制 における使用のための請求項12記載の製剤。 15．治療に用いるための請求項１〜11の何れかに記載の化合物。 16．5-HT1D拮抗剤として使用するための請求項１〜11の何れか一項に記載の化合 物。 17．５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療において使用するための請求項 １〜11の何れかに記載の化合物。 18．中枢神経系における５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療において使 用するための請求項17記載の化合物。 19．気分障害、不安障害、人格障害、肥満、食欲不振、病的飢餓、月経前症候群 、性障害、アルコール症、喫煙過剰、自閉症、注意力欠如、多動性障害、偏頭痛 、記憶障害、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害、卒中、運動異常、パーキンソン 病、体温調節障害、疼痛、高血圧の治療における使用のための請求項18記載の化 合物。 20．５−ヒドロキシトリプタミン介在尿失禁、血管痙攣の治療および腫瘍生育抑 制における使用のための請求項17記載の化合物。 21．５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療のための医薬の製造における請 求項１〜11の何れか一項に記載の化合物の使用。 22．中枢神経系における５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療のための医 薬の製造における請求項１〜11の何れか一項に記載の化合物の使用。 23．気分障害、不安障害、人格障害、肥満、食欲不振、病的飢餓、月経前症候群 、性障害、アルコール症、喫煙過剰、自閉症、注意力欠如、多動性障害、偏頭痛 、記憶障害、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害、卒中、運動異常、パーキンソン 病、体温調節障害、疼痛、高血圧の治療のための医薬の製造における請求項１〜 11の何れかに記載の化合物の使用。 24．５−ヒドロキシトリプタミン介在尿失禁、血管痙攣の治療および腫瘍生育抑 制のための医薬の製造における請求項１〜11の何れか一項に記載の化合物の使用 。 25．5-HT1D拮抗剤として使用する医薬の製造における請求項１〜11の何れかに記 載の化合物の使用。 26．請求項１〜11の何れかに記載の化合物の治療有効量を５−ヒドロキシトリプ タミン介在障害の治療の必要なヒトを含む哺乳類に投与することによる前記障害 の治療方法。 27．中枢神経系における５−ヒドロキシトリプタミン介在障害の治療のための請 求項26記載の方法。 28．治療のために5-HT1D拮抗剤が必要な請求項27記載の方法。 29．気分障害、不安障害、人格障害、肥満、食欲不振、病的飢餓、月経前症候群 、性障害、アルコール症、喫煙過剰、自閉症、注意力欠如、多動性障害、偏頭痛 、記憶障害、病的攻撃性、分裂病、内分泌障害、卒中、運動異常、パーキンソン 病、体温調節障害、疼痛、高血圧の治療のための請求項27記載の方法。 30．５−ヒドロキシトリプタミン介在尿失禁、血管痙攣の治療および腫瘍生育抑 制のための請求項27記載の方法。 31．下記工程： Ａ(ｉ) R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＹがNR2CO であり、R2が水素であり、ＸがＮまたはCHであり、そしてR3が請求項１の式(Ｉ) で定義されるものである場合、Ｌが脱離基である活性カルボン酸R3-COLによる、 または、活性化剤とともにカルボン酸 R3-COOHを用いることによる、下記式（ ＸII）または（ＸＸVIII）： の化合物のアシル化； Ａ(ii) R1が水素であり、ＹがNR2COであり、R2が水素であり、ＸがＮまたはCH であり、そしてR3が請求項１の式（Ｉ）で定義されるものである場合、Ｌが脱離 基である活性カルボン酸R3-COLによる、または活性化剤とともにカルボン酸R3-C OOHを用いることによる、Rdが保護基である下記式（ＸIVａ）：の化合物のアシル化、次いで保護基Rdの除去； Ａ(iii) R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＹがNR2CO であり、R2がC1〜C6アルキルであり、ＸがＮまたはCHであり、そしてR3が請求項 １の式（Ｉ）で定義されるものである場合、Ｌが脱離基である活性カルボン酸R3 -COLによる、または、活性化剤とともにカルボン酸R3-COOHを用いることによる 、下記式（ＸＬIIIａ）： の化合物のアシル化； Ｂ(ｉ) R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＹがCONR2 であり、R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、ＸがＮまたはCHであり、そして R3が請求項１の式(Ｉ)で定義されるものである場合、アニリンまたはアミンHNR2 R3との下記式（ＸＸＸＶａ）：の化合物の活性カルボン酸の反応； Ｂ(ii) R1が水素であり、ＹがCONR2であり、R2が水素またはC1〜C6アルキルで あり、ＸがＮまたはCHであり、Rdが保護基であり、そしてR3が請求項１の式(Ｉ) で定義されるものである場合、アニリンまたはアミンHNR2R3との下記式（ＸＬII ａ）： の化合物の活性カルボン酸の反応、次いで保護基Rdの除去； Ｃ．R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＹがNR2SO2であ り、R2が水素であり、ＸがＮまたはCHであり、そしてR3が請求項１の式(Ｉ)で定 義されるものである場合、Ｌが脱離基である活性スルホン酸R3-SO2Lとの下記式 （ＸIIａ）：の化合物の反応； Ｄ．以下の方法： （ｉ）R1が水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＹがNR2 CH2であり、R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、ＸがＮまた はCHであり、そしてR3が請求項１の式(Ｉ)で定義されるものである式(Ｉ)の化合 物を得るための方法Ａ(ｉ)、Ａ(ii)またはＡ(iii)； （ii）R1が水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＹがCH2 NR2であり、R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、ＸがＮまたはCHであり、そ してR3が請求項１の式（Ｉ）で定義されるものである式(Ｉ)の化合物を得るため の方法Ｂ(ｉ)またはＢ(ii)； より得られる式（Ｉ）の化合物の還元； Ｅ．R1がC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、ＹがNR2CH2であ り、R2が水素またはC1〜C6アルキルであり、ＸがＮまたはCHであり、そしてR3が 請求項１の式(Ｉ)で定義されるものである場合、Ｌがハロゲン、例えば臭素また は塩素のような脱離基またはメシレートまたはトシレートのようなアルキルまた はアリールスルホニルオキシ基である化合物R3CH2-Lによる式(ＸIIａ)、(ＸIVａ )または(ＸＬIIIａ)：の化合物のアルキル化、ついで場合により保護基の除去； Ｆ．R1がC1〜C6アルキルであり、ＹがNR2COであり、R2が水素またはC1〜C6ア ルキルであり、ＸがＮまたはCHであり、そしてR3が請求項１の式(Ｉ)で定義され るものである場合、Ｌがハロゲン、例えば臭素または塩素のような脱離基または メシレートまたはトシレートのようなアルキル−またはアリールスルホニルオキ シ基である化合物R1-Lによる式（Ｉｅ）： の化合物のアルキル化； による請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の調製方法。 32．下記式： 〔式中ＺはNH2またはCOOHであり、ＸはCHまたはＮであり、そしてR1はＨ、C1 〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである〕を有する化合物。
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