KR20030070916A - 치료용 크로몬 화합물 - Google Patents

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KR20030070916A
KR20030070916A KR10-2003-7009434A KR20037009434A KR20030070916A KR 20030070916 A KR20030070916 A KR 20030070916A KR 20037009434 A KR20037009434 A KR 20037009434A KR 20030070916 A KR20030070916 A KR 20030070916A
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마르크 샤프들렌느
티모시 다벤포트
마르쿠스 하에베르라인
카레이 호클러
존 맥카울리
에드워드 피어슨
다니엘 손
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본원은 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애 및 수면 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 정신과 장애의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 갖는 화합물을 제공한다. 상기 화학물은 또한 위장관 장애, 심혈관계 조절, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애에 유용할 수 있다. 상기 화합물은 5-HT1B및 5-HT1D길항제이다.
<화학식 I>

Description

치료용 크로몬 화합물 {Therapeutic Chromone Compounds}
세로토닌 (5-HT)은 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애 및 수면 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 정신과 장애와 관련된다. 또한 세로토닌은 위장관 장애, 심혈관계 조절, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애와 관련된다. 세로토닌 수용체는 14 개 이상의 아형으로 세분화되는데, 본원에 참고로 인용된 문헌 [Barnes and Sharp, Neuropharmacology, 1999, 38, 1083-1152]을 참조한다. 이런 여러 아형은 많은 병태생리학 증상에서 세로토닌의 작용을 초래한다. 수용체의 5-HT1패밀리는 세로토닌에 대해 높은 친화력을 가지며 5개의 관련 수용체로 구성된다. 이 패밀리에는 5-HT1B및 5-HT1D수용체 아형이 포함된다. 5-HT1패밀리와 상호작용하는 화합물은 상기 장애 및 질환에 치료 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 특히, 5-HT1B및 5-HT1D길항제인 화합물은 항우울제 및 항불안제로 알려져 있다. 5-HT1B및 5-HT1D효능제인 화합물은 편두통의 치료에 사용되어 왔다.
발명의 요약
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
상기 식에서,
R1은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 티오메톡시, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, 아미노카르보닐, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, 할로겐, 히드록시, -OA, 시아노 또는 아릴이고,
A는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐 또는 임의로 치환될 수 있는 알키닐이고,
R2는
이고,
R3은 각각의 위치에서 독립적으로 -H, 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 임의로 치환될 수 있는 C2-6알케닐, 임의로 치환될 수 있는 C2-6알키닐, 임의로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬 또는 -AOH이고,
n은 2, 3 또는 4이고,
P는 헤테로시클릭 고리이고,
R6은 -H 또는 메틸이고,
Y는 -C(=O)NH-, -C(=O)NA-, -C(=O)N(A)-, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH2NH-, -C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)-피페라진-, -NAC(=O)-, -C(=S)N(A)-, -CH2NA-, -NACH2- 또는 5원 헤테로시클릭이고,
R7은 R8-R9및 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 또는 헤테로고리이며, 여기서 R7은 단일 결합에 의해 또는 고리 융합에 의해 Y와 연결되고,
R8은 -CH2-, -C(=O)-, -SO2-, -SO2NH-, -C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, R7과 R9사이의 연결쇄인 단일 결합, 고리 융합에 의해 또는 단일 결합 연결쇄에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로시클릭이고,
R9는 임의로 치환될 수 있는 헤테로고리, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 피페라지닐-R11, 임의로 치환될 수 있는 모르폴리닐-R11, 임의로 치환될 수 있는 티오모르폴리닐, 또는 -C(=O)A이고,
R10은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 히드록시, 아릴, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2-, 메틸티오, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 -OA이고,
R11은 -H, 알킬, AOH, -SO2A, -SO2NH2, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -알킬R9, -C(=O)A, C(=O)NH2, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 -C(=O)OA이다.
용어 "히드로카르빌"은 탄소 및 수소 원자만을 포함하고 탄소 원자가 14개 이하인 임의의 구조를 나타낸다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 나타낸다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 나타낸다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 고리-함유 히드로카르빌 라디칼을 나타낸다.
용어 "시클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 고리-함유 히드로카르빌 라디칼을 나타낸다.
용어 "시클로알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 약 7 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 고리-함유 히드로카르빌 라디칼을 나타낸다.
용어 "방향족"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2 비편재화 전자)을 갖는 1종 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지며 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 포함하는 히드로카르빌 라디칼을 나타낸다.
용어 "아릴"은 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 라디칼 및 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 폴리시클릭 방향족 라디칼 둘 다를 포함하는 방향족 라디칼을 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 잔기를 나타내며, 여기서 상기 잔기는 2개의 구조를 서로 연결한다.
용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릭 잔기"는 고리 구조의 일부로서 N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 가지며, 고리, 바람직하게는 5원 및 6원 고리에 3 내지 약 20개의 원자를 포함하는고리-함유 1가 및 2가 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 이중 결합을 함유하며 포화 또는 불포화될 수 있고, 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 고리를 함유할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릭 1가 및 2가 라디칼을 나타낸다.
예를 들어, 헤테로시클릭 잔기에는 모노시클릭 잔기, 예를 들어 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥시드가 포함된다. 또한 헤테로시클릭 잔기에는 헤테로아릴 고리, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 포함된다. 추가로, 헤테로시클릭 잔기에는 폴리시클릭 잔기, 예를 들어 인돌, 인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란,1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티오크산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘이 포함된다.
상기 폴리시클릭 헤테로고리 이외에도, 헤테로시클릭 잔기에는 폴리시클릭 헤테로시클릭 잔기가 포함되며, 여기서 2개 이상의 고리 사이의 고리 융합은 2개의 고리가 1개 초과의 결합 및 2개 초과의 원자를 공유한다. 상기 브리지 헤테로고리의 예에는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄이 포함된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 라디칼을 나타낸다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R의 라디칼을 나타내며, 여기서 R은 히드로카르빌 라디칼 중에서 선택된다. 알콕시 잔기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파글리옥시가 포함된다.
용어 아민 또는 아미노는 화학식 -NRR'의 라디칼을 나타내며, 여기서 R 및 R'은 수소 또는 히드로카르비 라디칼 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명은 신규 8-아미노 유도체, 이들의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료시 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬로서 A, R1및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르복스아미도, 아미디노, 카르바모일, 머캡토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4알카노일)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, (C1-4)S, (C1-4알킬)S(O), (C1-4알킬)S(O)2, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릭으로 임의로 치환될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 아릴 및 헤테로시클릭 기에 대한 임의 치환기의 예로는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르복스아미도, 아미디노, 카르바모일, 머캡토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4알카노일)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, (C1-4)S, (C1-4알킬)S(O), (C1-4알킬)S(O)2, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 및 헤테로시클릭이 있다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐로서 A, R1및 R3은 각각 독립적으로 바람직하게는1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 각각이 독립적으로 시클릭 알킬인 경우, A, R1및 R3은 3 내지 6개의 원자를 갖는 것이 바람직하다. 각각이 알킬인 경우 A, R1및 R3은 또한 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로펜틸, 네오펜틸 및 시클로헥실이다. R1이 할로겐인 경우 R1은 바람직하게는 플루오르, 염소, 및 브롬이다. R1이 비시클릭 고리의 6번 위치에 있는 경우 R1은 또한 바람직하게는 메틸, 에틸, 에톡시 및 메톡시이다. R1이 비시클릭 고리의 5번 위치에 있는 경우 R1은 바람직하게는 -H, 메틸, 에틸 및 메톡시이다. R1이 비시클릭 고리의 5번 위치에 있는 경우, R1은 더 바람직하게는 -H이다. R1이 비시클릭 고리의 7번 위치에 있는 경우, R1은 바람직하게는 -H이다.
R2는 바람직하게는 화학식 i이다. 바람직하게는 R2는 화학식 i이며, 여기서 n은 2이다. 가장 바람직하게는 R2는 N-메틸 피페라지닐이다.
R3은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다. R3은 가장 바람직하게는 메틸이다.
R4는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 트리메틸실라닐-에톡시메톡시이다. R4는 가장 바람직하게는 메틸이다.
R6은 바람직하게는 H이다.
Y는 연결 기이다. Y가 -C(=O)N(A)-인 경우, Y는 바람직하게는 -C(=O)N(CH3)-이다. Y는 또한 -C(=O)-피페라진일 수 있다. Y가 5원 헤테로시클릭 고리인 경우, Y는 예를 들어, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 또는 1,3,4-옥사디아졸일 수 있다.
더 바람직하게는, Y는 -C(=O)NH-이다.
모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 또는 헤테로고리인 R7의 예에는 페닐; 1- 및 2-나프틸; 2-, 3- 및 4-피리딜; 2- 및 3-티에닐; 2- 및 3-푸릴; 1-, 2- 및 3-피롤릴; 이미다졸릴; 티아졸릴; 옥사졸릴; 피라졸릴; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 1,2,3-트리아졸릴; 1,2,3-티아디아졸릴; 1,2,3-옥사디아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 1,2,4-티아디아졸릴; 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,3,4-트리아졸릴; 1,3,4-티아디아졸릴; 1,3,4-옥사디아졸릴; 퀴놀릴; 이소퀴놀릴 인돌릴; 벤조티에닐; 벤조푸릴; 벤즈이미다졸릴; 벤즈티아졸릴; 벤즈옥사졸릴; 또는 트리아지닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
R7은 또한 하기 화학식 v의 화합물일 수 있다:
R7은 또한 하기 화학식 vi의 화합물일 수 있다:
R7이 상기 기재된 바와 같은 경우, R8은 연결쇄인 단일 결합, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-, -SO2-, -S(=O)-, -S-, -O-, -C(=O)NH-, -SO2NH-, 또는 단일 결합에 의해 또는 고리 융합에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로고리일 수 있고, R9는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4알카노일)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4)2카르바모일, (C1-4)S, C1-4S(O), (C1-4알킬)S(=0)2, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)술파모일, C1-4알킬술포닐아미노, 또는 헤테로시클릭으로 각각독립적으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴일 수 있다. 바람직하게는 R9는 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 잔기이다.
더 바람직하게는 R9는 A 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 탄소상에서 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 피페라진, 티오모르폴린 또는 모르폴린이다. R8은 N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자가 포함된 5원 헤테로고리일 수 있고, 바람직하게는 R7이 페닐인 경우 고리 융합에 의해 R7과 연결될 수 있다.
R8이 연결쇄인 단일 결합인 경우, R9는 바람직하게는 메톡시, 시아노; A 또는 R11인 1종 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 5원 헤테로고리이고, 예를 들어 하기 화학식 vii, viii 및 ix인 화합물이다:
R8이 N을 포함하는 5원 헤테로시클릭이고 고리 융합에 의해 R7과 연결된 경우, R9는 바람직하게는 질소 원자에 결합된 -C(=O)A이다. R9는 가장 바람직하게는 -C(=O)CH2CH3이다.
R7이 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리인 경우, R9는 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 2, 3 또는 4번 위치의 R8연결쇄를 통해 결합된다. 바람직하게는, R9는 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 3 또는 4번 위치의 R8연결쇄를 통해 결합된다. 더 바람직하게는, R9는 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 4번 위치의 R8연결쇄를 통해 결합된다.
R10은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4알카노일)2아미노, N(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4)2카르바모일, (C1-4)S, C1-4S(O), (C1-4알킬)S(O)2, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 헤테로시클릭으로 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 시클로알킬일 수 있다. R10은 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 플루오르, 시아노 또는 -OCH3이다. R10이 할로겐인 경우, 바람직하게는 염소 또는 플루오르이다. R7이 페닐 또는 6원 헤테로방향족 고리인 경우, R10은 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 2, 3 또는 4번 위치에 결합된다. 바람직하게는, R9가 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 4번 위치의 R8연결쇄를 통해 결합된 경우, R10은 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 2 또는 3번 위치에 결합된다. 더 바람직하게는, R9가 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 4번 위치의 R8연결쇄를 통해 결합된 경우, R10은 페닐 또는 6원 헤테로시클릭 고리의 3번 위치에 결합된다.
R8이 연결쇄인 단일 결합인 경우, R9는 바람직하게는 A 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 탄소상에서 임의로 치환되고, 연결쇄에 결합된 헤테로원자와 반대편의 헤테로원자상에서 R11(예를 들어, 화학식 vii, viii 및 ix를 참조)인 치환체로 추가로 치환된, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭이다. R8에 대한 바람직한 헤테로시클릭 화합물은 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린이다.
R11이 SO2A인 경우, R11은 바람직하게는 알킬술포닐, 더 바람직하게는 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, SO2-n-C3H7, SO2-i-C3H7, SO2-n-C4H10, -SO2-i-C4H10또는 -SO2-t-C4H10으이다. R11이 C(=O)A인 경우, R11은 바람직하게는 알킬카르보닐, 더 바람직하게는 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, C(=O)-n-C4H10, -C(=O)-i-C4H10, -C(=O)-t-C4H10또는 -C(=O)C3H7-이다. R11이 C(=O)NHA 또는 C(=O)NA2인 경우, R11은 바람직하게는 알킬 또는 디알킬 카르바모일이고, 더 바람직하게는 C(=O)NCH2CH3, C(=O)NH-시클로C6H12또는 C(=O)NH-시클로C5H10이다. R11이 C(=O)R9인 경우, R11은 바람직하게는 -C(=O)-피롤리딘 또는 -C(=O)-모르폴린이다. R11이 SO2NA2인 경우, R11은 바람직하게는 SO2N(CH3)2이다. R11이 AOH인 경우, R11은 바람직하게는 CH2CH20H 또는 -C(=O)CH2CH20H이다. R11은 또한 -C(=O)OC4H10일 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, Y가 -C(=O)NH인 경우:
(a) R1은 비시클릭 고리의 6번 위치에서 할로겐 또는 메톡시, 가장 바람직하게는 플루오르이고, 바람직하게는 비시클릭 고리의 5번 위치에서 수소, 메틸, 에틸또는 메톡시이고 비시클릭 고리의 7번 위치에서 수소이고;
(b) R2는 메틸 피페라진이고;
(c) R6은 수소이고;
(d) R7은 R8-R9로 치환된 페닐이고;
(e) R8은 연결쇄인 단일 결합이고;
(f) R9는 질소에 의해 R8과 결합된 헤테로시클릭 잔기, 바람직하게는 모르폴린 또는 피페라진이고, R9가 모르폴린인 경우 (피페라진의) 다른 질소상에서 R11로 임의로 치환되거나 산소상에서 R11로 임의로 치환되고;
(g) R11은 AOH 또는 -SO2A (여기서, A는 메틸 또는 에틸임)이다.
본원에 제공된 화합물은 유리 염기 형태가 유용하지만, 제약상 허용가능한 염의 형태 및(또는) 제약상 허용가능한 수화물 형태로 제공될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 I의 제약상 허용가능한 염에는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 및 아인산과 같은 무기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 제약상 허용가능한 염은 또한 지방족 모노 및 디카르복실레이트 및 방향산을 비롯한 유기산으로 유도될 수 있다. 본 발명 화합물의 다른 제약상 허용가능한 염에는, 예를 들어 히드로클로라이드, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 비술파이트, 니트레이트 및 포스페이트가 포함된다.
화학식 I의 제조 방법이 본 발명의 추가의 특징으로 제공된다. 본원에 기재된 많은 화합물은 구조적으로 유사한 화합물의 제조에 대해 화학 업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 공지된 화합물 또는 쉽게 제조되는 중간체로부터 출발하는 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 코어(core) 비시클릭, 헤테로시클릭 구조는 크로몬, 퀴놀론 또는 퀴놀린을 먼저 제조하여 생성할 수 있다.
아미드 링커 (linker)인 Y를 갖는 본 발명의 화합물에서, 상기 화합물은 일반적인 아미드 커플링 방법으로, 즉 산 히드로클로라이드와 아민의 커플링에 의해 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용된 아민이 상업적으로 시판되지 않는 경우 알려진 기술에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 제조 방법의 제1 단계로서, 니트로 화합물을 아민으로 환원시킬 수 있다. 니트로 화합물은 니트로페닐 화합물일 수 있다. 생성된 아민은 산 히드로클로라이드와 반응시킬 수 있다.
본원은 하기 화학식 VIa의 화합물을, 예를 들어(여기서, R'은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 (예를 들어, C1-C6), 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸임)인 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIb의 선구 화합물을 형성시키는 선구 화합물의 제조 방법 또는 본 발명의 수행 양태에서의 용도를 제공한다:
(상기 식에서, R1, R2, R3및 R7은 다른 언급이 없는한 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 O임)
R1은 바람직하게는 플루오르, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 수소이다. 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 브롬이다. 반응은 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 촉매 존재하에 수행할 수 있다. 반응물은, 예를 들어 실온에서 교반시키고 가열하면서 환류시킬 수 있다.
본원은 또한 화학식 VIb 화합물의 에스테르를 가수분해하여 하기 중간체 VIc의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는 선구 화합물의 제조 방법을 제공한다:
이 반응은, 예를 들어 화학식 VIb 화합물을 수산화 나트륨 (수성)과 같은 염기와 반응시켜 수행할 수 있다. 또한 본원은 화학식 VIc 화합물을 고리화하여 하기 중간체 VId의 화합물을 형성시키는 중간체 제조 방법을 제공한다:
중간체 화합물 VId는 화학식 VIc의 화합물을 강산 (예를 들어, H2SO4)으로 환류하고, 추가로 열 및 알킬 알콜, 예를 들어 R"OH (여기서, R"은 C1-C4알킬, 바람직하게는 에틸임)로 환류하여 형성시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서는, 화학식 VId의 화합물을 촉매 및 염기 존재하에 R2의 아민과 반응시켜 중간체 하기 화학식 VIe 화합물을 형성시키는 중간체의 제조 방법을 제공한다:
본 발명의 추가의 실시양태에서는, 화학식 VId의 화합물을 니켈 및 팔라듐으로 구성된 군 중에서 선택된 촉매와 반응시킨다. 바람직하게는 팔라듐은 포스핀리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 존재하에 제공된다. 팔라듐은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐으로 제공될 수 있다. 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 및 트리에틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
본원은 하기 중간체 화학식 VIf의 화합물인 화학식 VIe 화합물의 산 히드로클로라이드를 추가로 제공한다:
중간체 화학식 VIf의 화합물은 예를 들어, 산 및 물 (예를 들어, HCl/H20) 존재하에 화학식 VIe의 화합물을 가열하여 형성시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서는 하기 중간체 화학식 VIg의 화합물을 제공한다:
따라서, 본 발명의 다른 양태에서는, 이탈기를 화학식 VIf 화합물의 카르복실레이트에 첨가한다. L은 이탈기이다. 이 중간체는 산을 활성화시켜 친전자체를 제공하는데 유용하다. L은 바람직하게는 화학식 VIf의 화합물을 티오닐 클로라이드 (SOCl2)와 반응시켜 제조된 중간체 화학식 VIg의 화합물에서 염소이다.
본원은 하기 화학식 VIh의 화합물을 제공한다:
아민을 산 클로라이드와 반응시키는 방법을 사용하여 화학식 VIh와 같은 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIh 화합물의 제조 방법에는 화학식 VIg의 화합물을 DIPEA 존재하에 H2N-R7과 반응시키는 것이 포함될 수 있다.
별법으로, 화학식 VIh의 화합물을, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-펜타메틸렌-우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 (디메틸아미노)피리딘 존재하에, 바람직하게는 그 순서대로 H2N-R7과 반응시켜 제조할 수도 있다.
화학식 VIe, VIf 및 VIg 및 VIh의 화합물에는 또한 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염이 포함될 수 있다.
상기 화합물 및 방법을 사용하여 또한 비시클릭 화합물의 이중 결합 (4H-크로멘)을 포화시켜 화학식 I의 크로만 유도체를 제조할 수 있다. 환원 조건에 따라, 4-옥소 유도체를 수득할 수 있거나 수득할 수 없다.
크로몬의 합성에 유용한 산 히드로클로라이드의 제조 방법은 하기 반응식 1에 기술되어 있다:
별법으로, 하기 반응식 2에 기술된 바와 같이 크로몬-2-카르복실산을 산 클로라이드로 전환시키고 적절한 아민과 직접 반응시킬 수 있다:
추가의 관능기 조작에는 O-탈알킬화 및 N-탈알킬화가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다 (반응식 3).
본 발명의 퀴놀린 및 퀴놀론 화합물은 상기 및 반응식 1 내지 3에 기재된 크로몬-2-카르복스아미드의 합성에 사용된 것과 유사한 합성 경로로 제조되고 유도된다. 본 발명의 퀴놀린 및 퀴놀론 화합물의 상기 합성 경로는 하기 반응식 4에 기술되어 있다.
본 발명의 특정 화합물이, 예를 들어 비대칭으로 치환된 탄소 및(또는) 황원자를 함유하고, 따라서 광학적으로 활성인 형태 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 몇몇 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 따라서 본 발명은 라세미 형태, 광학적으로 활성인 형태, 다형체 또는 입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는데, 이 형태들은 하기 기재된 장애의 치료에 유용한 성질을 갖는 것으로 이해된다. 광학적으로 활성인 형태의 제조법 (예를 들어 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분리, 광학적으로 활성인 출발 물질의 합성, 키랄 합성에 의한 방법, 또는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의한 방법) 및 상기 장애의 치료에 대한 효능을 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명자는 화학식 I의 화합물이 유용한 5-HT1B및 5-HT1D길항제라는 것을 밝혀냈다. 화학식 I 및 그의 제약상 허용가능한 염을 또한 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애, 수면 장애, 위장관 장애, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애의 치료법에 사용할 수 있다. 상기 장애의 치료에는 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것이 포함된다.
본원은 또한 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간의 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애, 수면 장애, 위장관 장애, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본원은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애, 수면 장애, 위장관 장애, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애를 앓고 있는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물의 치료법을 제공한다.
본원은 또한 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애, 수면 장애, 위장관 장애, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애와 같은 장애를 앓고 있는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에서 상기 장애를 치료하기 위한 의약의 제조시 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 장애를 앓는 온혈 동물에게 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염의 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체와 함께 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 바와 같다.
본원에 기재된 모든 화합물은 하기 분석에서 결합 친화도 (Ki값으로 측정함)가 약 10 μM 미만임을 입증하였다. 추가로, 본 발명의 화합물은 기니아 피그에서 5-HT1B효능제로 유도된 저체온증의 역전에 의해 5-HT1B길항제 활성이 확인되었고, 경구 활성인 것으로 생각되므로, 이들은 바람직한 화합물이다. 하기 실시예 1, 10, 11, 31, 32, 34, 44, 55, 56, 57, 71 및 72는 0.006 내지 5.5 mg/kg의 투여량 범위에서 5-HT1B길항제 활성을 확인하였다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 항우울제/항불안제 활성에 대한 학습된 무기력 분석에서 활성을 나타낸다. 하기 실시예 31, 44, 71 및 72는 학습된 무기력 분석에서 활성을 나타낸다. 또한, 화합물을 최대 내인성 활성 (IA)에 대해 시험하였고, 하기 GTPγS 분석에서 측정된 IA 값이 음성 50% 내지 양성 150%였고, 따라서 반응 범위가 효능작용 (낮은 백분율)에서 길항작용 (높은 백분율)까지임이 확인되었다.
본원에 기재된 화합물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 로젠지, 경질 캡슐 및 연질 캡슐, 수용액제, 유성액제, 에멀젼 및 현탁액제로 제공되거나 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 국소 투여, 예를 들어 크림, 연고, 젤, 분무액제 또는 수용액제, 유성액제, 에멀젼 또는 현탁액제로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 비점막 투여에 적합한 형태, 예를 들어 비분무액, 점비액 또는 건조 분말로 제공될 수 있다. 조성물을 또한 좌약의 형태로 질 또는 점막에 투여할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 또한 비경구로, 예를 들어 정맥내, 혈관내, 피하 또는 근육내 주사 또는 주입으로 투여할 수 있다. 상기 화합물을 흡입법으로 (예를 들어, 미세 분말로서) 투여할 수 있다. 상기 화합물을 또한 경피로 또는 설하로 투여할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물을 당업계에 잘 알려져 있는 통상적인 제약 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 수득할 수 있다. 따라서, 경구로 사용하기 위한 조성물은, 예를 들어 1종 이상의 착색제, 감미료, 향료 및(또는) 방부제를 함유할 수 있다.
단일 투약 형태를 제조하기 위해 1종 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 화학식 I의 치료 또는 예방용의 투여량 크기는 잘 알려진 의학적 원리에 따른, 증상의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 당연히 달라질 것이다. 특이적인 5-HT1B및 5-HT1D효능제 및 길항제로서 상기 장애에서 화합물의 유용성을 결정하기 위한 다양한 분석법 및 생체내 시험이 알려져 있다.
우울증을 치료하기 위한 화합물의 유용성을, 인간에서의 항우울제 활성과 상관 관계 때문에 광범위하게 사용되는 기니아 피그에서 학습된 무기력을 통해 나타낼 수 있다. 학습된 무기력 시험을 하기와 같이 수행할 수 있다:
각각의 무게가 약 350 내지 425 mg인 70 마리의 수컷 하틀리 (Hartley) 기니아 피그를 임의량으로 먹이를 주고, 12 시간 명/암 주기하에서 사육한다. 방법은 2개의 시기로 구성된다: 유도기 및 회피 훈련기. 유도기에서는, 대상체를 격자 바닥이 설치된 표준 셔틀(shuttle) 케이지 (20 L × 16 W × 21 센티미터 H)에 넣어 둔다. 전기 자극 (1.25 mA, 10 초간 지속)을 매일 1 시간 동안 90 초 마다 케이지의 바닥에 가한다. 대상체는 도망치거나 쇼크를 피할 수 없다. 유도를 2 일 연속으로 수행한다.
회피 훈련기에서는, 유도가 일어난 동일한 챔버로 대상체가 되돌아오지 않는 것을 제외하고는, 시험을 또한 상기 셔틀 케이지에서 수행한다. 추가로, 모든 케이지는 동물이 케이지의 좌측과 우측 사이를 통과할 수 있도록 케이지의 중앙에 아치형으로 칸막이가 설치되어 있다. 사용된 방법은 화합물, 조건 자극 (기니아 피그가 있는 케이지 측면에서 10 초 동안 명암을 조절하고 램프를 켬)이 케이지 바닥에서의 전류 공급을 지시하는 것으로 기능하는 표준 셔틀 회피 방법이다. 조건 자극이 개시되고 5 초 후에, 쇼크를 5 초 동안 제공한다. 쇼크를 개시하기 전에 아치형 칸막이를 통해 셔틀 케이지의 반대쪽으로 들어가게 후 시험 (회피 반응)을 종료시킨다. 쇼크가 가해지면, 케이지의 반대쪽으로 들어가게 하여 쇼크 및 CS (도피)를 종결시킨다. 유도 대상체에서 학습된 무기력의 역수는 시험 화합물의 항우울 활성에 상응한다.
45 분간 지속되는 회피 훈련을 최종 유도 기간 후 48 시간에 시작하여 2 일 연속 수행한다. 70 마리의 대상체를 11 내지 12 마리 동물의 6개 군 중 1개로 지정한다. 군은 하기와 같다:
1) 유도하지 않은 군. 대상체가 셔틀 케이지에 있지만 피할 수 없는 쇼크를 제공하지 않고, 동물을 후속적으로 회피 방법으로 훈련시키고 비히클(vehicle)을 투여한다,
2) 유도 비히클 대조군,
3) 이미프라민 17.8 mg/kg,
4) 화합물 0.3 mg/kg,
5) 화합물 1 mg/kg, 및
6) 화합물 5 mg/kg.
군 2 내지 6은 유도 및 회피 훈련을 수행한다. 유도 기간 후 즉시 및 회피 훈련 기간 1 시간 전에 주사를 투여한다. 5일에 걸친 총 9회의 주사 투여를 위해 제2회 주사는 제1회 주사 7 내지 8 시간 후에 투여한다. 최종 회피 훈련 기간 후에는 주사를 투여하지 않는다.
본 발명의 화합물을 체중 1 kg 당 1 ㎖ 부피로 투여할 수 있다. 이미프라민을 증류수에 용해시킨다. 화합물을 증류수에 용해시키고, 여기에 락트산을 수 액적 첨가한다 (pH 5.5). 비히클 대조군은 락트산을 사용하여 처리된 군과 동일한 pH를 갖도록 제조된 증류수이다.
1차 종속 변수는 회피 훈련 동안 도피 실패이다. 변수의 2-원 분석 (ANOVA)을 사용하여, 비히클 처리 군을 약물 처리 군과 비교하기 위해 사용된 던 (Dunn)의 사후 분석으로 전체적인 치료 효과를 평가한다. 비유도 군을 사용하여, 비히클 처리군에 비해 학습된 무기력이 생겨나는 지를 측정한다.
본 발명의 화합물의 유용성을 측정하기 위한 별법은 기니아 피그 저체온증 시험을 사용하여 화합물의 생체내 활성을 연구하는 것이다 [J. Med. Chem., 41: 1218-1235 (1998)]. 5-HT1B수용체와 결합하는 화합물은 상기 장애 (예를 들어, 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애, 수면 장애, 위장관 장애, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애)의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 임의의 이론에 얽매이는 것을 바라지 않지만, 신경 말단의 5-HT1B수용체는 시냅스로의 s5-ht 방출량을 조절하는 것으로 생각된다. 따라서, 신규 화합물이 5-HT1B수용체에서 길항제로서 효능이 있는지를 확인하기 위한 방법에 따라, 화학식 I 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이 5-HT1B길항제로서 작용할 수 있고, 효능제로 유도된 저체온증 효과 (5-HT1B효능제의 투여 후 0.5 내지 1.5 시간 내에 관측된 약 2 ℃의 체온 하강)를 차단할 수 있다는 것을 알 수 있다.
저체온증 시험을 하기와 같이 수행한다: 가요성 프로브 (probe)가 설치된 원격온도계를 사용할 것이다. 프로브의 팁 (tip)을 매번 사용하기 전에 윤활제를 함유하는 시험 튜브에 담근다. 직장으로 프로브를 삽입하고 온도가 안정화되도록 기다렸다가 코어 (core) 온도를 측정하는데, 온도의 안정화는 20 내지 60 초 내에 발생한다. 모든 동물에 대한 기준 온도를 확립하기 위해 코어 온도를 시험 물질의 투여 전에 1회(예비시험) 측정한다. 이어서 기니아 피그에 피하 또는 복막내로 시험 물질 (후보물질 5-ht1b 길항제)을 투여한다. 일반적으로, 길항제 투여 후 30 분에, 효능제를 피하로 투여한다. 이어서 효능제 투여 후 30 분, 60 분, 90 분에 온도를 기록한다. 몇몇 연구에서, 길항제 활성의 시간 경과를 기록하기 위해, 길항제 투여와 효능제 투여 사이에서 12 시간 이하의 시간 경과를 허용할 수 있다. 약물을 피하, 복막내 또는 경구로 (가요성 플라스틱 경관 튜브 또는 스테인레스강 경관 튜브를 사용하여) 주사할 수 있다. 또한, 예기치 않은 독성을 모니터링하기 위해 동물을 약물 투여 후 수일동안 관찰할 수 있다. 기니아 피그의 체온을 각각의 시험 시점에서 각각의 기니아 피그에 대해 별도로 기록하고, 대상체 사이의 인자 (투여량) 및 대상체 내의 인자 (시간)로 ANOVA를 수행한다. 충분한 2원 상호작용 (p < 0.05) 후에, 약물 처리를 염수와 비교하거나 또는 저체온제로 처리한 효과와 비교하기 위해 더넷트 (Dunnett) t-시험을 수행한다.
케이지 당 최대 3 마리의 수컷 기니아 피그 (던킨-하틀리 (Dunkin-Hartly))를 사용한다. 동물을 시험 기간 동안 5개 셋트로 군을 나눌 수 있다. 실험실에 있는 시간 동안 동물에게 먹이와 물을 공급한다. 투여 경로는 피하, 복강내, 경구 투여이다. 최대 투여량 (부피)은 매일 3회 피하 또는 복강내로 2 ㎖/kg, 경구로 5 ㎖/kg이다.
길항제 활성을 측정하는 상기 방법은 5-ht1b수용체에 대해 친화력을 갖는 화합물에 대해 1차 생체내 스크린으로 기능할 수 있다. 각각의 실험은 처리 수준 당 별도의 5개 대상체 군으로 구성될 수 있다. 하나의 군은 효능제 투여 전에 비히클로 처리되고, 저체온증이 길항제의 처리에 의해 변하지 않는 대조군으로 제공될 수 있다. 다른 군에는 효능제 투여 전에 상이한 투여량의 길항제를 투여하지만, 5개 이하의 군을 동시에 시험한다. 화합물에 대한 완전한 투여량 효과 함수를 결정하기 위해 (약물 효능을 결정하기 위해) 각각의 화합물의 4 내지 6가지 투여량을 평가한다. 약물 당 약 25 내지 35 마리의 동물을 평가한다. 투여량-반응 커브가 생성되고 ED50 값을 측정한다. 본 발명의 화합물에 대한 ED50 값은 0.006 내지 5.5 mg/kg 범위이다.
5-HT1B및 5-HT1D수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화도를 측정하기 위해 사용할 수 있는 다른 분석법은 본원에 참고로 인용된 문헌 [J. Med. Chem 41: 1218-1235, 1228 (1998)] 및 [J. Med. Chem 42: 4981-5001, (1999)]에 기재되어 있다. 이들 분석법을 일부 변형하여 사용할 수 있다: 5-HT1B수용체 및 5-HT1D수용체를 발현시키는 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주의 동결 막 표본을 신속하게 해동시키고, 간단히 보텍싱하고, 50 mM Tris-HCl, 4 mM MgCl2, 4mM CaCl2, 1 mM EDTA를 함유하고 NaOH를 사용하여 pH 7.4로 맞춰진 분석 완충용액 (AB)에 희석시킨다. 최종 단백질 농도는 5-HT1B막이 0.185 mg/㎖이고, 5-HT1D막이 0.4 mg/㎖이다. 시험 화합물을 [3H]-GR125743 (아머샴 (Amersham))을 사용하여 경쟁 분석으로 평가한다. 둘 다의 분석에서 리간드 농도는 0.27 nM이었다. [3H]-GR125743에 대한 Kd는 0.15 nM 내지 0.25 nM로 달라질 수 있다. 5-HT1B및 5-HT1D분석을 플레이트 당 1가지 약물/화합물에 대해 1개의 96-웰 분석 플레이트에서 동시에 수행한다. 화합물의 일련의 10개 희석액 (최종 농도 1 μM 내지 4 pM)을 10 mM 저장 용액으로부터 DMSO로 제조한다. 인큐베이션 혼합물을 96-딥(deep) 웰 분석 플레이트에서 4중으로 제조한다 (매질 1 ㎖). 웰 당 최종 분석 부피는 10 ㎕ 화합물/비특이적, 100 ㎕ 막, 100 ㎕ [3H]-GR125743 및 790 ㎕ AB이다. 특이적 결합은 10 μM 메티오테핀을 사용하여 정의한다. 분석 플레이트를 5 분 동안 진탕한 후 추가로 55 분 동안 인큐베이션한다. 이어서 분석 플레이트를 팩커드 필터메이트 (Packard Filtermate) 196을 사용하여 벡크만 (Beckman) GF/B 필터 (PEI에 2 시간 넘게 적심)로 여과한다. 필터를 빙냉 세척 완충용액 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 맞춘 5 mM Tris-HCl) 1 ㎖로 2회 세척한다. 필터를 건조시킨 후, 마이크로신트 (Microscint)20 35 ㎕를 각각의 웰에 첨가한다. 이어서 각각의 웰 당 CPM을 측정하기 위해 플레이트를 팩커드 탑카운트 (Packard TopCount)로 카운팅한다. 그래프 및 분석 소프트웨어 팩키지인 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism)을 이용하여 각각의 시험 화합물에 대해 Ki값을 결정한다. 이어서 화합물을 효능 및 5-HT1D수용체에 대한 5-HT1B수용체 선택성의 순서로 평가한다.
5-HT1B수용체 및 5-HT1D수용체에 대한 화합물의 친화도를 결정하기 위해 사용할 수 있는 방법은 기니아 피그 피질 시험이다. 이 분석법은 본원에 참고로 인용된 문헌 [Roberts, et al, Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 384-388]에 상세히 기재되어 있다. 상기 시험을 하기와 같이 수행한다: 기니아 피그의 목을 베고, 피질을 절개해 내고, 중량을 측정하고 울트라-투렉스 (Ultra-Turrax)로 pH 7.7인 50 mM Tris-HCl중에서 균질화한 후, 5 ℃에서 48000 × g로 10 분 동안 원심분리한다. 펠렛을 재현탁하고 다시 원심분리한다. 최종 펠렛을 1 ㎖ 당 0.5 g의 본래 습윤 중량의 농도로 0.32 M 수크로스 완충용액에 현탁시키고 -70 ℃에서 동결 저장한다. 방사리간드 결합 분석을 하기와 같이 수행한다: [3H]GR125743 포화 연구를 완충용액(pH 7.7의 50 mM Tris, 4 mM CaCl2, 4 mM MgCl2및 1 mM EDTA) 5 ㎖의 튜브 당 3 내지 4 mg 습윤 중량 및 방사리간드 농도 범위 0.012 내지 2 nM (10 내지 12 농도)로 중복하여 시험한다. 비-특이적 결합은 10 mM 메티오테핀 존재하에 측정한다. 경쟁 실험에서 튜브 당 4 내지 8 mg 습윤 중량 및 0.2 nM의 방사리간드를 10 내지 12 농도의 경쟁 약물과 함께 사용한다. 분석을 30 ℃에서 2 내지 4 시간 동안 수행하고, 브랜델 (Brandel) 세포 수확기를 사용하여 왓트만 (Whatman) GF/B 필터 (0.1 % 폴리에틸렌이민으로 미리 처리함)로 신속히 여과하여 종결한다. 소 혈청 알부민 (0.1%)을 세척 완충용액에 첨가하여 비-특이적 결합을 감소시킨다. 실험 데이타는 반복 비선형 곡선-핏팅 (fitting) 프로그램 LIGAND를 사용하여 분석할 수 있다. 포화 연구로부터 얻은 Kd값을 LIGAND 프로그램에 의한 Ki값의 계산에 사용한다. [3H]GR125743의 Kd값으로부터 46 ±4 pM의 측정값 및 4.9 ± 0.2 pmol/g습윤 중량의 Bmax를 얻을 수 있다.
GTPγS 결합 분석법을 사용하여 화합물이 5-HT1B또는 5-HT1D효능제 또는 길항제인지를 결정할 수 있다. 한가지 이용가능한 분석법은 문헌 [Lazareno, S. (1999) Methods in Molecular Biology 106: 231-245]에 기재된 바와 같이 효능제로 자극된 GTP 결합을 측정한다. 인간 5-HT1B수용체를 발현하는 안정하게 형질감염된 CHO 세포주의 막 표본은 유니신 (Unisyn, 매사추세츠주 홉킨톤 (Hopkinton) 소재) 사에서 구입한다. 동결 막을 해동시키고, 간단히 소니케이션하고, NaOH를 사용하여 pH 7.4로 맞춘 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2및 1 μM GDP를 함유하는 분석 완충용액에서 167 ㎍/㎖ 단백질로 희석시킨다. 희석된 막을 폴리트론 (Polytron)으로 간단히 균질화하고, 사용전 15 분 이상 실온에서 평형이 되게 한다. 시험 화합물의 연속적인 희석액 (최종 농도 10 μM 내지 1 pM)을 100 nM 5-HT (최종 농도) 존재 또는 부재하에 10 mM DMSO 저장 용액으로부터 완충용액에서 제조한다. 인큐베이션 혼합물은 96-웰, 딥-웰 플레이트에서 4중으로 제조되고, 5-HT 존재 또는 부재하에 180 ㎕의 막 (단백질 30 ㎍) 및 40 ㎕의 화합물로 구성된다. 실온에서 15 분 동안 인큐베이션 한 후, [35S]GTPγS (NEN; 최종 농도 100 pM) 20 ㎕를 첨가하여 분석을 시작한다. 혼합물을 2 분 동안 진탕하고 실온에서 추가의 28 분 동안 인큐베이션한다. 96-웰 팩커드 세포 수확기를 사용하여 벡크만 GF/B 유리 섬유 필터로 신속히 여과함으로써 반응을 중지시킨다. 필터를 1 ㎖ 빙냉수로 4회 세척한다. 필터 플레이트를 약간 건조시키고 30 ㎕의 섬광 칵테일 (마이크로신트 (MicroScint) 40, 팩커드 사 제품)을 각각의 웰에 첨가한다. 각각의 웰에 대한 CPM은 탑카운트 신틸레이션 카운터 (TopCount Scintillation Counter) (팩커드 사 제품)를 사용하여 측정한다. 최대 자극의 [35S]GTPγS 결합은 100 nM 5-HT의 존재하에 정의된다. 기준 [35S]GTPγS 결합은 완충용액 단독으로 존재하에 정의된다. IC50 값은 50%의 100nM 5-HT 반응이 얻어지는 화합물의 농도로서 정의된다. 화합물의 최대 내인성 활성 (IA)은 5-HT가 없을 때 화합물 10 μM에 의한 5-HT로 유도된 최대 자극 백분율로 정의된다. 분석 간 표준으로서, 화합물이 없을 때 5-HT (최종 농도 1 μM 내지 1 pM)의 농도 반응 곡선은 각각의 분석에 포함되고 EC50이 결정된다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 하기 표 1에 열거된 하기 조성물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본원에서는 표 1에 기재한 화합물들의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
하기 참조예들은 본 발명의 화합물들의 합성과정 중 중간체 화합물들을 제조하는 것을 예시하며, 어떠한 경우에도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
참조예 1:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조.
참조예 1a:(E,Z)-2-(2-브로모-페녹시)-부트-2-엔디온산 디에틸 에스테르
디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (20 ㎖, 0.162 mol)를 무수 2-프로판올 (60 ㎖) 중의 2-브로모페놀 (28 g, 0.162 mol)에 첨가한 후, 촉매량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.5 ㎖, THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 진공하에서 농축하여 오일 (51 g, 91 ％)을 수득하였다.
참조예 1b:(E,Z)-2-(2-브로모-페녹시)-부트-2-엔디온산
참조예 1a에서 제조한 (E,Z)-2-(2-브로모-페녹시)-부트-2-엔디온산 디에틸 에스테르 (51 g, 148 mmol)를 에탄올 (95 ㎖) 중에 현탁시키고, 물 (95 ㎖) 중의 수산화나트륨 (12.9 g, 0.323 mol) 용액을 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 환류시켜 맑은 오렌지색 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 6 M HCl (50 ㎖)을 사용하여 산성화시켰다. 그 후, 이 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 에탄올과 혼합하여 공비혼합물 (4x)로 만들었다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (2Z)-2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-부텐디온산을 연한 오렌지색 고체 (24.3 g, 수율 88 ％)로서 수득하였다. 수득한 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
참조예 1c:에틸-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
참조예 1b에서 제조한 조 (E,Z)-2-(2-브로모-페녹시)-부트-2-엔디온산에 황산 (95 ㎖)을 첨가하였다. 열풍기 (heat gun)를 이용하여 이 혼합물을 45분 동안 가열한 후, 우유같은 오렌지색 용액을 수득하였다. 이 용액을 환류 중인 무수 에탄올 (500 ㎖)에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 30분 동안 환류시키고, 그 후 냉각시켰다. 20분 후에 결정이 형성되기 시작하였고, 반응물을 밤새 냉장고에 보관하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에탄올/물 (9:1)로 세척하고, 건조시켜 에틸 8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트를 회백색 고체 (11.7 g, 수율 24 ％, 융점 124 내지 126 ℃)로서 수득하였다.
참조예 1d:에틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산
참조예 1c에서 제조한 에틸 8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트 (Davies, Stephen et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I p2597, 1987) (3.0 g, 10.1 mmol)를 무수 톨루엔과 혼합하여 공비혼합물로 만든 후, 이 백색 고체를 무수 톨루엔 100 ㎖ 중에 용해시키고, 반응 용기로 옮겼다. 이 혼합물을 진공/아르곤으로 처리 (x2)한 후, (아르곤 양압하에) 순차적으로 N-메틸피페라진 (1.3 ㎖, 11.1 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.75 g, 1.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (0.48 g, 0.5 mmol)을 첨가한 후, 탄산세슘 (4.6 g, 14.1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 진공/아르곤으로 처리하고, 밤새 80 ℃로 가열하였다.
냉각된 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 이 톨루엔 용액을 600 ㎖ 여과 깔때기 (에틸 아세테이트 중의 ASTM 230-400 메쉬 실리카)에 직접 붓고, 그 후 에틸 아세테이트 (2 ℓ)로 세척하였다. 5 내지 8 ％의 메탄올/클로로포름을 사용하여 생성물을 용리하고, 원하는 물질을 수집하여 불순물이 약간 섞인 등황색 고체 (융점 120 내지 123 ℃) 2.5 g을 수득하였다. 불순물이 섞인 이 생성물을, 1 프렙팩 (PrepPak) 카트리지 (포라실 (Porasil) 37-55 ㎛, 125 Å)를 사용한 워터스 델타 프렙 (Waters Delta Prep) 4000 상에서 크로마토그래피 (3 내지 5 ％의 메탄올/클로로포름으로 용리함)하여 정제하였다. 생성물을 수집하고 건조시켜, 에틸 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트를 황색 고체 (2.25 g, 수율 70 ％, 융점 124 내지 125 ℃)로서 수득하였다. GC/MS (EI,M+) m/z = 316.
참조예 1e:8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드
참조예 1d에서 제조한 에틸 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트 (1.01 g. 3.19 mmol)를 6 M HCl (60 ㎖) 중에 현탁시키고, 1.5시간 동안 환류시켰다 (20분 후, 맑은 용액을 수득함). 반응물을 냉각시켰다. 이 용액을 진공에서 농축하고, 무수 톨루엔을 첨가 (x3)하고, 진공에서 용액을 다시 농축하여 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 황색 분말 (1.02 g, 정량수율)로서 수득하였다. LC/MS (M+1) m/z = 289.
참조예 2:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조.
참조예 2a:디에틸 (2Z)-2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-부텐디오에이트
에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (17.8 ㎖, 0.145 mol)를 무수 2-프로판올 (55 ㎖) 중의 2-브로모-4-메톡시페놀 (Synlett, p1241, 1997) (27.3 g, 0.134 mol)에 첨가한 후, 촉매량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.4 ㎖, THF 중 1.0 M)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 30분 동안 가열 환류시켰다. 냉각시키자 침전물이 형성되었다. 이 용액을 냉각시키고 여과하여 디에틸 (2Z)-2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-부텐디오에이트를 황색 고체 (29.9 g, 수율 62 ％)로서 수득하였다 (주: 이 고체는 10 ％의 디에틸 (2E)-2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-부텐디오에이트를 함유하고 있음). GC/MS (EI,M+) m/z = 344 및 346.
참조예 2b:(2Z)-2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-부텐디온산
참조예 2a에서 제조한 디에틸 (2Z)-2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-부텐디오에이트 (29.9 g, 86.6 mmol)를 에탄올 (55 ㎖) 중에 현탁시키고, 물 (55 ㎖) 중의 수산화나트륨 (7.0 g, 0.175 mol) 용액을 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 환류시켜 맑은 오렌지색 용액을 수득하였다. 진공에서 대부분의 에탄올을 제거한 후, 6 M HCl (50 ㎖)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (2Z)-2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-부텐디온산을 연한 오렌지색 고체 (24.3 g, 수율 88 ％)로서 수득하였다.
참조예 2c:에틸-6-메톡시-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
황산 (5O ㎖)을 (2Z)-2-(2-브로모-4-메톡시페녹시)-2-부텐디온산 (24.3 g, 86.6 mmol; 상기 참조예 2b에서 제조함)에 첨가하였다. 가열 총을 이용하여 혼합물을 5 내지 10분 동안 가열한 후, 맑은 농갈색 용액을 수득하였다. 이 용액을 환류 중인 무수 에탄올 (250 ㎖)에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 30분 동안 환류시키고, 그 후 냉각시켰다. 20분 후에 결정이 형성되기 시작하였고, 반응물을 밤새 냉장고에 보관하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에탄올/물 (9:1)로 세척하고, 건조시켜 에틸 8-브로모-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트를 회백색 고체 (12.3 g, 수율 50 ％, 융점 159 내지 161 ℃)로서 수득하였다.
참조예 2d:에틸-6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 실시예 2c에서 제조한 에틸 8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트 (9.2 g, 28.1 mmol)를 무수 톨루엔과 혼합하여 공비혼합물로 만들고, 그 후 이 백색 고체를 500 ㎖ 단일구 둥근바닥 플라스크 내의 무수 톨루엔 300 ㎖ 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 아르곤 살포 및 진공 처리를 교대로 실시 (x3)하여 기체를 제거하고, 그 후 순차적으로 N-메틸피페라진 (4.0 ㎖, 35.1 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (1.05 g, 1.69 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (0.50 g, 0.56 mmol)을 첨가한 후, 탄산세슘 (12.8 g, 39.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 다시 아르곤 살포 및 진공 처리를 교대로 실시하여 기체를 제거하고, 80 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 추가로 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (0.10 g, 0.11 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.20 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 80 ℃에서 55시간 동안 더 교반하자, 전환이 사실상 완료되었다.
테트라히드로푸란 (250 ㎖)을 사용하여 냉각된 반응 혼합물을 희석하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (2 내지 5 ％의 메탄올/클로로포름을 사용하여 용리함)로 정제하고, 원하는 분획을 수집하고, 진공하에서 농축하고, 잔사를 염화메틸렌으로 처리하여 황색 분말 7.4 g (76 ％)을 수득하였다.
참조예 2e:6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산
상기 참조예 2d에서 제조한 에틸-6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트 (1.0 g. 2.89 mmol)를 6 M HCl (60 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖) 중에 현탁시키고, 3시간 동안 가온 환류시켰다. 반응물을 냉각시켰다. 용액을 진공에서 농축하고, 무수 톨루엔을 첨가 (x3)한 후, 이 용액을 다시 진공에서 농축하였다. 잔사를 진공하에서 건조 (17시간)시켜 6-메톡시-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드를 황색 분말 (1.0 g, 정량수율)로서 수득하였다.
참조예 3:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드.
참조예 3a:디에틸 (E,Z)-2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-부텐디오에이트
상기 참조예 1a에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 2-브로모-4-플루오로페놀 및 디에틸아세틸렌디카르복실레이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 3b:(E,Z)-2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-부텐디온산
상기 참조예 1b에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 3a에서 제조한 디에틸 (E,Z)-2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-부텐디오에이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 3c:에틸-6-플루오로-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1c에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 3b에서 제조한 (E,Z)-2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-부텐디온산으로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 3d:에틸-6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1d에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 3c에서 제조한 에틸-6-플루오로-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 3e:6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산히드로클로라이드
상기 참조예 1e에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 참조예 3d에서 제조한 에틸-6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 4:
6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조.
참조예 4a:디에틸 (E,Z)-2-(2-브로모-4-메틸페녹시)-2-부텐디오에이트
2-브로모-4-메틸 페놀 (10 ㎖, 83 mmol)을 디에틸 에테르 (90 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에 트리에틸 아민 (13.7 ㎖, 98 mmol)을 적가한 후, 디메틸 아세틸렌 디카르복실레이트 (11.2 ㎖, 91 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 (200 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 N HCl (200 ㎖), 물 (200 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세척하였다. 그 후, 유기상을 건조 (Na2S04)시키고, 여과하고, 농축하여 적갈색 오일을 수득하였으며, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
참조예 4b:(2E,Z)-2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-2-부텐디온산
상기 참조예 1d에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 4a에서 제조한 디에틸 (E,Z)-2-(2-브로모-4-메틸페녹시)-2-부텐디오에이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 4c:에틸-6-메틸-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1c에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 4b에서 제조한 (2Z)-2-(2-브로모-4-메틸페녹시)-2-부텐디온산으로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 4d:에틸-6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1d에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 4c에서 제조한 에틸-6-메틸-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 4e:6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드
상기 참조예 1e에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 참조예 4d에서 제조한 에틸-6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 5:
6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조.
참조예 5a:디에틸 (E,Z)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-2-부텐디오에이트
참조예 4a에 기재된 제조 방법과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론으로, 2-브로모-4-클로로 페놀 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트로부터 부제 화합물을 제조하였다.
참조예 5b:(2E,Z)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-2-부텐디온산
상기 참조예 1b에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 5a에서 제조한 디에틸 (E,Z)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-2-부텐디오에이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 5c:에틸-6-클로로-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1c에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 5b에서 제조한 (2E,Z)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-2-부텐디온산으로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 5d:에틸-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1d에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 5c에서 제조한 에틸-6-클로로-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 5e:6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드
상기 참조예 1e에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 5d에서 제조한 에틸-6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 6:
5-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조.
참조예 6a:디에틸 (E,Z)-2-(2-클로로-5-메틸페녹시)-2-부텐디오에이트
참조예 1a에 기재한 제조 방법과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론에 의해, 2-클로로-5-메틸페놀 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트로부터 부제 화합물을 제조하였다.
참조예 6b:(2E,Z)-2-(2-클로로-5-메틸페녹시)-2-부텐디온산
상기 참조예 1b에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 6a에서 제조한 디에틸 (E,Z)-2-(2-클로로-5-메틸페녹시)-2-부텐디오에이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 6c:에틸-5-메틸-8-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1c에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 6b에서 제조한 (2E,Z)-2-(2-클로로-5-메틸페녹시)-2-부텐디온산으로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 6d:에틸-5-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 6c에서 제조한 에틸 5-메틸-8-클로로-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.6 mmol)를 무수 톨루엔과 혼합하여 공비혼합물로 만든 후, 이 백색 고체를 250 ㎖ 단일구 둥근바닥 플라스크 내의 무수 톨루엔 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 아르곤 살포 및 진공 처리를 교대로 실시 (x3)하여 기체를 제거하고, 그 후 순차적으로 N-메틸피페라진 (0.6 ㎖, 5.37 mmol), (2'-디시클로헥실포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸-아민 (JACS 1998, 120, p9722) (40 mg, 0.1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (66 mg, 0.072 mmol)을 첨가한 후,탄산세슘 (1.6 g, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 다시 아르곤 살포 및 진공 처리를 교대로 실시하여 기체를 제거하고, 80 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 추가로 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (66 mg, 0.072 mmol) 및 (2'-디시클로펜틸포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸-아민 (40 g, 0.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 4일 동안 더 교반한 후 HPLC로 측정한 결과, 전환은 단지 약 50 ％ 정도만 완료되었다. 테트라히드로푸란 (100 ㎖)을 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하고, 실리카 상에서 크로마토그래피 (클로로포름 중의 2.5 ％ 메탄올을 사용하여 용리함)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공하에서 농축하여 황색 분말 (250 mg, 21 ％)을 수득하였다.
참조예 6e:5-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드
상기 참조예 1e에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 참조예 6d에서 제조한 에틸-5-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트를 출발물질로 하여 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 7:
5-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드의 제조.
참조예 7a:(E,Z)-2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-2-부텐디오에이트
참조예 1a에 기재된 제조 방법과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론에 의해, 2-브로모-5-메톡시페놀 및 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트로부터 부제 화합물을 제조하였다.
참조예 7b:(E,Z)-2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-2-부텐디온산
상기 참조예 1b에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 참조예 7a에서 제조한 디에틸 (E,Z)-2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-2-부텐디오에이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 7c:에틸-5-메톡시-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1c에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 7b에서 제조한 (E,Z)-2-(2-브로모-5-메톡시페녹시)-2-부텐디온산으로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 7d:에틸-5-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트
상기 참조예 1d에서 설명한 것과 같은 동일한 합성 방법 및 동일한 화학량론을 이용하여, 상기 참조예 7c에서 제조한 에틸-5-메톡시-8-브로모-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트로부터 부제 화합물을 합성하였다.
참조예 7e:5-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드
1e의 제조 방법과 동일한 방법을 이용하여, 상기 참조예 7d에서 제조한 에틸-5-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트로부터 부제 화합물을 제조하였다.
참조예 8:
1-(6-피페라진-1-일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논의 제조.
참조예 8a:1-[5-(4-벤질-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논
1-아세틸-5-브로모인돌린 (3.0 g, 12.5 mmol)을 톨루엔 (60 ㎖) 중에 용해시켰다. 여기에 나트륨 t-부톡시드 (1.68 g, 17.5 mmol), N-벤질피페라진 (2.4 ㎖, 13.8 mmol), S-BINAP (0.93 g, 1.5 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.46 g, O.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 진공 및 아르곤 살포를 3회 실시하여 기체를 제거한 후, GC분석으로 반응 종결 (1시간)을 확인할 때까지 95 ℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 희석하고, 물로 세척하고, 2 N HCl (2 x 100 ㎖)을 사용하여 추출하였다. 진한 수산화암모늄을 사용하여 합쳐진 수성 추출물을 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조 (MgS04)시키고, 농축하여 고체 (2.7 g)를 수득하였고, 이것을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 (1.81 g, 43 ％)를 수득하였다 (융점 150.5 내지 152.8 ℃).
참조예 8b:1-(6-피페라진-1-일-2,3-디히드로-인돌-1-일)-에타논
상기 참조예 8a에서 제조한 1-[5-(4-벤질-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논 (0.37 g, 1.1 mmol)을 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. Pd/C (90 mg, 10 ％) 및 암모늄 포르메이트 (0.9 g, 14 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고, 뜨거운 메탄올을 사용하여 여과 케이크를 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축하여 원하는 생성물 (0.26 g, 90 ％)을 수득하였다.
참조예 9:
2-클로로-5-피페라진-1-일 벤조니트릴의 제조.
참조예 9a:3-시아노-4-클로로아닐린
2-클로로-5-니트로벤조니트릴 (25 g, 137 mmol)을 에탄올 (275 ㎖) 중에 용해시켰다. 염화 주석 2수화물 (154.5 g, 685 M)을 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 파쇄된 얼음 내에 부었다. 고체 수산화나트륨을 사용하여 이 혼합물을 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖)를 사용하여 혼합물을 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgS04)시키고, 농축한 후, 잔사를 진공하에서 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화시켜 담갈색의 침상 결정체 (10.6 g, 51 ％)를 수득하였다.
참조예 9b:2-클로로-5-피페라진-1-일 벤조니트릴
참조예 9a에서 제조한 3-시아노-4-클로로아닐린 (10.1 g, 66 mmol)을 n-부탄올 (300 ㎖) 중에 용해시키고, 비스-(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 (23.2 g, 130 mmol) 및 요오드화칼륨 (50 mg, 촉매량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3일 동안 가열 환류시킨 후, 냉장고 안에서 밤새 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 n-부탄올로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌과 2 N 수산화암모늄 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2S04)시키고, 농축하여, GC 및 TLC 분석 결과 단일 피크를 나타내는 담황색 고체 (9.1 g, 59 ％)를 수득하였다.
참조예 10:
4-[1,2,3]티아디아졸-5-일-페닐아민의 제조.
무수 EtOH (50 ㎖) 중의 5-(4-니트로페닐)-1,2,3-티아디아졸 (란케스터 합성; Lancaster Synthesis) (0.59 g, 2.8 mmol) 현탁액에 SnCl2·H20 (3.21 g, 5 당량)을 첨가하고, 반응물을 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, NaHC03포화용액 및 얼음 내에 부었다. EtOAc를 사용하여 생성물을 추출 (x2)하고, 이 용액을 건조 (MgS04)시키고, 진공에서 증발 건조시켜 담황색 고체 0.47 g을 수득하였다 (융점 126 내지 128 ℃).
참조예 11:
1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에타논의 제조.
참조예 11a:4-(4-니트로페닐)-1-아세틸피페라진
1-(4-니트로페닐)피페라진 (2.5 g, 12.1 mmol)을 디클로로메탄 (100 ㎖) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.0 ㎖, 14.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0 ℃로 냉각시켰다. 무수 아세트산을 적가하고, 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하고, 디클로로메탄을 사용하여 반응물을 추출 (x3)하고, 건조 (MgS04)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 4-(4-니트로페닐)-1-아세틸피페라진을 황색 고체 (3.01 g)로서 수득하였다. GC/MS (EI,M+) m/z = 249.
참조예 11b:1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에타논
상기 참조예 11a에서 제조한 4-(4-니트로페닐)-1-아세틸피페라진 (3.0 g, 12.0 mmol)을 메탄올 (100 ㎖)과 혼합하고, 메탄올 (50 ㎖) 중의 2 M 암모니아 및 10 ％ 탄소상 팔라듐 (300 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 파아르 (Paar) 장치 (50 psi) 상에서 1.5시간 동안 수소화시켰다.
반응물을 냉각시키고, 촉매를 여과하고, 용액을 진공에서 농축하였다. 조 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 4-(4-아세틸-1-피페라지닐)벤젠아민을 담자색 고체 (1.86 g, 수율 70 ％, 융점 149.5 내지 150.5 ℃)로서 수득하였다. GC/MS (EI,M+) m/z = 219.
참조예 12:
4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아민의 제조.
참조예 12a:4-(4-니트로페닐)-1-메틸술포닐피페라진
1-(4-니트로페닐)피페라진 (2.79 g, 13.5 mmol)을 디클로로메탄 (100 ㎖) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.25 ㎖, 16.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0 ℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.15 ㎖, 14.9 mmol)를 적가하고, 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화용액을 첨가하고, 디클로로메탄을 사용하여 반응물을 추출 (x3)하고, 건조 (MgS04)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4-(4-니트로페닐)-1-메틸술포닐피페라진을 황색 고체 (3.83 g, 정량수율)로서 수득하였다. GC/MS (EI,M+) m/z = 285.
참조예 12b:4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아민
상기 참조예 12a에서 제조한 4-(4-니트로페닐)-1-메틸술포닐피페라진 (3.83 g, 13.4 mmol)을 메탄올 (100 ㎖)과 혼합하고, 메탄올 (50 ㎖) 중의 2 M 암모니아 및 10 ％ 탄소상 팔라듐 (400 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 파아르 장치 (50 psi) 상에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 냉각시키고, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 클로로포름으로 세척하였다. 클로로포름 부분은 원하는 물질을 소량 함유하고 있지만 더 순수하게 보였다. 진공에서 클로로포름 부분을 농축하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 4-[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]벤젠아민을 빛나는 갈색 고체 (0.94 g, 수율 27 ％, 융점 192 내지 193 ℃)로서 수득하였다. GC/MS (EI,M+) m/z = 255.
참조예 13:
4-티오모르폴린-4-일-페닐아민의 제조.
참조예 13a:4-(4-니트로-페닐)-티오모르폴린
4-플루오로니트로벤젠 (3.0 g, 21.3 mmol)을 톨루엔 (25 ㎖) 중에 용해시켰다. 티오모르폴린 (2.4 ㎖, 23.4 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 17시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)와 중탄산나트륨 포화용액 (50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조 (Na2S04)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산으로 처리하여 밝은 황색의 고체를 수득하였다.
참조예 13b:4-티오모르폴린-4-일-페닐아민
상기 참조예 13a에서 제조한 4-(4-니트로-페닐)-티오모르폴린 (3.0 g, 13.4 mmol)을 에탄올 (250 ㎖) 중에 용해시키고, 10 ％ 탄소상 팔라듐 (250 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 파아르 수소화장치 (hydrogenator)상에서 진탕시켰다. 그 후, 규조토를 통해 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 헥산으로 처리하여 회색 고체 (2.1 g)를 수득하였다.
참조예 14:
1-(4-아미노-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논의 제조.
참조예 14a:1-모르폴린-4-일-1-(4-니트로-페닐)-메타논
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 4-니트로벤조일 클로라이드 (5 g, 27 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 모르폴린 (5 g, 88 mmol) 및 트리에틸아민 (2.7 g, 27 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 순차적으로 물 (25 ㎖), 1 N HCl (25 ㎖), 물 (25 ㎖), 중탄산나트륨 포화용액 (25 ㎖), 물 (25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 세척하였다. 이 혼합물을 건조 (Na2S04)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축한 후, 이 잔사를 더 정제하지 않고 사용하였다.
참조예 14b:1-(4-아미노-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논
참조예 13b의 제조 방법과 같이, 1-모르폴린-4-일-1-(4-니트로-페닐)-메타논으로부터 부제 화합물을 제조하였다.
참조예 15:
5-아미노-2-모르폴린-4-일-벤조니트릴의 제조.
참조예 15a:2-모르폴린-4-일-5-니트로-벤조니트릴
3-시아노-4-플루오로니트로벤젠 (3.3 g, 19.9 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 모르폴린 (2.2 ㎖, 25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.5 ㎖, 20 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 17시간 후, 추가의 에틸 아세테이트 (150 ㎖)를 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조 (Na2S04)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 더 정제하지 않고 사용하였다.
참조예 15b:5-아미노-2-모르폴린-4-일-벤조니트릴
참조예 13b의 제조 방법과 같이, 2-모르폴린-4-일-5-니트로-벤조니트릴 (상기 참조예 15a에서 제조함)로부터 부제 화합물을 제조하였다.
참조예 16:
3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아민의 제조.
참조예 16a:4-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-모르폴린
3,4-디플루오로니트로벤젠 (3.7 g, 23.2 mmol)을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 모르폴린 (2.2 ㎖, 25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4 ㎖, 23 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 17시간 후, 추가의 에틸 아세테이트 (150 ㎖)를 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 건조 (Na2S04)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 더 정제하지 않고 사용하였다.
참조예 16b:3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아민
참조예 13b의 제조 방법과 같이, 4-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-모르폴린 (상기 참조예 16a에서 제조함)으로부터 부제 화합물을 제조하였다.
참조예 17:
4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.
참조예 17a:4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-플루오로니트로벤젠 (4.8 g, 34 mmol)을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 중에 용해시켰다. 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.7 g, 36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.3 ㎖, 36 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 65 ℃에서 5일 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 에테르 (100 ㎖)를 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 물 (25 ㎖) 및 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 건조 (Na2S04)시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 헥산으로 처리하여 밝은 황색 고체 (8 g, 77 ％)를 수득하였다.
참조예 17b:4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
참조예 13b의 제조 방법과 같이, 4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참조예 17a에서 제조함)로부터 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다.
참조예 18:
3-모르폴린-4-일-페닐아민의 제조.
참조예 18a:4-(3-니트로-페닐)-모르폴린
3-플루오로니트로벤젠 (10 g, 71 mmol)을 아세토니트릴 (100 ㎖) 중에 용해시켰다. 모르폴린 (30 ㎖, 350 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 압력 반응기 내에서 18시간 동안 150 ℃/80 psi로 반응시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 진공하에서 농축한 후, 전체 혼합물 5 g을 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2로 용리함)로 정제하였다. 생성물 (3.6 g)을 밝은 황색 오일로서 단리하였다.
참조예 18b:3-모르폴린-4-일-페닐아민
참조예 13b의 제조 방법과 같이, 4-(3-니트로-페닐)-모르폴린 (참조예 18a에서 제조함)으로부터 3-모르폴린-4-일-페닐아민을 제조하였다.
참조예 19:
2-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄올의 제조.
참조예 19a:2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]-에탄올
상기 참조예 13a에 기재한 것과 같은 동일한 방법에 의해, 시판중인 4-플루오로니트로벤젠 (알드리치社) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진 (알드리치社)으로부터 2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]-에탄올을 제조하였다.
참조예 19b:2-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄올
참조예 13b에 기재한 것과 같이, 2-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]-에탄올 (참조예 19a에서 제조함)의 촉매 수소화 반응에 의해 2-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄올을 제조하였다.
참조예 20:
4-모르폴린-4-일-페닐아민의 제조.
4-(4-니트로페닐)모르폴린 (10.3 g, 49.5 mmol) (란케스터 합성)을 메탄올 (130 ㎖) 중에 현탁시키고, 메탄올 (70 ㎖) 중의 2 M 암모니아 및 5 ％ 탄소상 팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 파아르 장치 (50 psi) 상에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 냉각시키고, 촉매를 여과하고, 용액을 진공에서 농축하였다. 조 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 4-(4-모르폴리닐)아닐린을 담자색 고체 (6.2 g, 수율 70 ％, 융점 132 내지 133 ℃)로서 수득하였다. GC/MS (EI,M+) m/z = 178.
참조예 21:
4-아미노-3-히드록시페닐모르폴린의 제조.
4-니트로-3-히드록시페닐모르폴린 (메이브리지 케미칼 (Maybridge Chemical)社) (3.34 g, 14.9mmol)을 30 ℃에서 에탄올 59 ㎖ 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 25 ℃에서 교반하며, 염화주석(II) 2수화물 (16.8 g, 74.5 mmol)로 처리하였다. 황색 현탁액을 30분에 걸쳐 가열 환류시켰다. TLC 결과는 이 반응이 수시간에 걸쳐 진행됨을 나타내었다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축하여 대부분의 에탄올을 제거함으로써 황색의 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물이 염기성이 될 때까지 중탄산나트륨 포화수용액으로 처리하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 혼합물을 추출하고, 여과하고, 유기층을 분리하였다. 에틸아세테이트를 사용하여 수성층을 2회 더 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축하여 자색의 고체 1.02 g을 수득하였다. 양자 NMR 및 CI 질량 분광 분석 결과는 원하는 생성물과 일치하였다 (양이온 CI에 의한 m/z = 195 베이스 피크, 음이온 CI에 의한 m/z = 193 베이스 피크).
참조예 22:
6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산의 제조.
참조예 22a:6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르
환류 응축기, 질소 투입구 및 자기 교반기가 설치된 250 ㎖의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 8-브로모-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (참조예 2c) 1.5 g (4.59 mmol, 1.0 당량), 트리스 디벤질리딘아세톤 디팔라듐 84 mg (0.092 mmol, 0.02 당량), 라세믹 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 342 mg (0.55 mmol, 0.12 당량) 및 4 Å 분자체 2 g을 넣었다. 이 현탁액에 무수 톨루엔 150 ㎖을 첨가하였다. 그 후, 상기 교반 현탁액에 1-메틸호모피페라진 628 mg (684 ㎕, 5.50 mmol, 1.2 당량)을 첨가한 후, 탄산세슘 2.05 g (6.3 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 80 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 그 후, 분취량을 LC/MS로 분석하여 반응 종결을 모니터링하였다. 반응 종결을 확인한 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 톨루엔으로 세척하며 규조토 마개를 통해 여과하여 생성물에서 고체를 제거하였다. 용리액으로서 염화메틸렌 중 5 ％에서 20 ％의 메탄올 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 1.0 g (60 ％)을 수득하였다.
질량분석: [C19H24N205+H]+에 대한 이론값 m/z = 361; 실측값 = 361.
참조예 22b:6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산
자기 교반기가 설치된 125 ㎖ 삼각플라스크에 6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르 319 mg (0.89 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이 물질을 THF 30 ㎖ 중에 용해시키고, 메탄올 30 ㎖을 첨가하였다. 상기 교반 용액에 수산화리튬 41 mg (0.97 mmol, 1.1 당량)을 함유하고 있는 물 30 ㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 LC/MS에 의해 모니터링한 후, 2 N HCl 10 ㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 농축하고, 건조시키고, 에테르로 처리하여 생성물을 염산염으로서 수득하였다 (정량수율).
질량분석: [C17H20N205+H]+에 대한 이론값 m/z = 333; 실측값 = 333.
참조예 23:
6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르보닐 클로라이드의 제조.
참조예 23a:8-브로모-6-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르
히드록시 화합물인 8-브로모-6-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르는, 8-브로모-6-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조 과정 중 부산물로서 생성되었다. 이것은 염화메틸렌 중 20 ％ 에틸 아세테이트에서 2 ％ 메탄올을 함유한 동일한 용매까지의 단계 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 메톡시 화합물로부터 분리될 수 있다. 마지막에 용리된 히드록시 화합물을 농축하여 순수한 화합물을 수득하였다.
질량분석: [C12H9BrO5+H]+에 대한 이론값 m/z= 313, 315; 실측값 = 313, 315
참조예 23b:8-브로모-6-에톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르
환류 응축기, 질소 투입구 및 자기 교반기가 설치된 100 ㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 8-브로모-6-히드록시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (참조예 23a) 700 mg (2.24 mg, 1.0 당량)을 넣었다. 이 물질을 톨루엔 50 ㎖ 중에용해시킨 후, 디에틸 술페이트 689 mg (586 ㎕, 4.47 mmol, 2.0 당량) 및 K2CO3309 mg (2.24 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후, LC/MS에 의해 모니터링한 결과는 상기 반응이 95 ％ 이상 완료되었음을 나타내었다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 ㎖을 첨가하고, 유기층을 O.5 N HCl 용액으로 세척하고, 건조 (Na2S04)시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 헥산 중 40 ％ 에틸 아세테이트를 용리액으로 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 분획을 농축하여 무색 고체 500 mg (65 ％)을 수득하였다.
질량분석: [C14H13BrO5+H]+에 대한 이론값 m/z = 341, 343; 실측값 = 341, 343
참조예 23c:6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 투입구가 설치된 100 ㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 8-브로모-6-에톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (참조예 23b) 350 mg (1.03 mmol, 1.0 당량), 트리스 디벤질리딘아세톤 디팔라듐 18.9 mg (0.02 mmol, 0.02 당량), 라세믹 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 77 mg (0.123 mmol, 0.12 당량) 및 4 Å 분자체 1 g을 넣고, 무수 톨루엔 60 ㎖을 넣었다. 상기 교반 현탁액에 1-메틸피페라진 113 mg (1255 ㎕, 1.13 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 후, 탄산세슘 470 mg (1.44 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 80 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 그 후, 분취량을 LC/MS로 분석하여반응 종결을 모니터링하였다. 반응이 종결된 후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 톨루엔으로 세척하며 규조토 마개를 통해 여과하여 생성물에서 고체를 제거하였다. 용리액으로서 염화메틸렌 중 5 ％에서 40 ％의 메탄올 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 350 mg (75 ％)을 황색 고체로서 수득하였다.
질량분석: [C19H24N205+H]+에 대한 이론값 m/z = 361; 실측값 = 361.
참조예 23d:6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산
자기 교반기가 설치된 125 ㎖ 삼각플라스크에 6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (참조예 23c) 500 mg (1.39 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 이 물질을 THF 30 ㎖ 중에 용해시킨 후, 메탄올 30 ㎖을 첨가하였다. 상기 교반 용액에 수산화리튬 64.2 mg (1.53 mmol, 1.1 당량)을 함유하고 있는 물 30 ㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 LC/MS에 의해 모니터링한 후, 2 N HCl 10 ㎖을 첨가하였다. 이 혼합물을 농축하고, 건조시키고, 에테르로 처리하여 염산염으로서의 생성물을 정량수율로 수득하였다.
질량분석: [C17H20N2O5+H]+에 대한 이론값 m/z = 333; 실측값 = 333.
참조예 23e:6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르보닐 클로라이드
환류 응축기, 질소 투입구 및 자기 교반기가 설치된 100 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 염 (참조예 23d) 250 mg (0.68 mmol, 1.0 당량) 및 염화메틸렌 20 ㎖을 넣었다. 그 후, 상기 교반 현탁액에 옥살릴 클로라이드 129.5 mg (164 ℓ, 1.02 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 후, 촉매 작용을 하는 DMF를 50 ㎕ 주사기로 1방울 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 질소 대기하의 회전 증발기에서 건조 농축하고, 그 후 고진공하에서 건조시켰다. 메틸아민의 THF 용액을 사용하여 켄칭시킨 상기 반응의 종결을 LC/MS에 의한 분취량 분석에 의해 확인하였다. 수득한 조 물질을 이후의 아미드화 반응에 사용하였다.
참조예 24:
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조.
참조예 24a:2-(2-브로모-4-메톡시-페닐아미노)-부트-2-엔디온산 디메틸 에스테르
무수 메탄올 125 ㎖ 중의 2-브로모-4-메톡시 아닐린 (6.02 g, 29.8 mmol) 용액을 디메틸 아세틸렌디카르복실레이트 (3.70 ㎖, 30.2 mmol)로 처리하고, 이 용액을 질소하에서 8시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 뜨거운 메탄올 중에 재용해시켰다. 여과하여 황색 결정 (6.93 g, 68 ％)을 수득하였다. 에탄올로부터 제2 결정 (0.942 g, 9 ％)을 수득하였다. 여액을 합하고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 추가로 1.63 g (16 ％)을 수득함으로써 전체 수율이 93 ％가 되었다.
참조예 24b:8-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르.
다우-썸 (Dow-Therm) (175 ㎖)을 244 ℃로 가열하고, 온도를 230 내지 240 ℃로 유지하면서 고체의 2-(2-브로모-4-메톡시페닐아미노)-부트-2-엔디온산 디메틸 에스테르 (9.50 g, 27.6 mmol)를 7분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 갈색의 반응 혼합물을 240 내지 245 ℃에서 45분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 냉각시키자 황색 침전물이 형성되었다. 헥산 약 100 ㎖을 상기 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 추가의 헥산으로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 생성물을 황색 고체 (6.73 g, 78 ％)로서 수득하였다.
참조예 24c:8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
N-메틸 피롤리디논 100 ㎖ 중의 8-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6.73 g, 21.6 mmol)의 갈색 용액을 수소화나트륨 (오일 중 60 ％ 분산액, 1.028 g, 25.7 mmol)으로 처리하였다. 가스 방출 및 가온이 관찰되었다. 반응물을 실온에서 질소하에 10분 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (5.00 ㎖, 28.3 mmol)를 첨가하자, 약간 흐린 담갈색 용액이 생성되었다. 실온에서 2.5시간 후, 반응 혼합물을 800 ㎖의 물에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 크림색 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 생성물을 크림색 고체 (9.70 g, 정량수율)로서 수득하였다.
참조예 25:
6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산의 제조.
참조예 25a:6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
2-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산메틸 에스테르 (1.01 g, 2.28 mmol), N-메틸호모피페라진 (0.32 ㎖, 2.57 mmol), 및 무수 톨루엔 30 ㎖ 중 4 Å 체로 구성된 맑은 담갈색 용액에 Pd2(dba)2(43.8 mg, 0.048 mmol) 및 BINAP (169.8 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 와인색 용액을 탄산세슘 (1.124 g, 3.45 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 21시간 동안 가열 환류시켰다. 황록색 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축하였다. 조 혼합물을 95:5에서 40:60의 염화메틸렌:메탄올 구배를 이용한 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 발포체 (1.004 g, 92 ％)로서 수득하였다.
참조예 25b:6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로 퀴놀린-2-카르복실산
테트라히드로푸란:메탄올:물 (3:1:1) 18 ㎖ 중 6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.10 mmol)의 담갈색 용액에 수산화리튬 1수화물 (0.267 g, 6.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 1 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 20분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고,고진공하에서 건조시켜 오렌지색 발포체를 수득하였다.
참조예 26:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산의 제조.
참조예 25의 제조 방법과 동일한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
참조예 27:
6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드의 제조.
참조예 27a:8-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산
테트라히드로푸란:메탄올:물 (3:1:1) 75 ㎖ 중 8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 24c) (4.98 g, 11.3 mmol)의 담갈색 용액에 수산화리튬 1수화물 (1.367 g, 32.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 물에 부었다. 1 N HCl을 사용하여 용액을 pH 2로 산성화시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 그 후, 고체를 메탄올 중에 현탁시키고, 여과하여 원하는 생성물 (2.6732 g, 80 ％)을 수득하였다. 메탄올 여액으로부터 추가의 생성물 0.5768 g (17 ％)을 수득하였다.
참조예 27b:8-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
8-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (참조예 27a) (3.446g, 11.56 mmol), TBTU (9.039 g, 28.15 mmol), 및 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중 HOBt (3.757 g, 27.8 mmol)로 구성된 황색 현탁액에 4-모르폴리노아닐린 (2.733 g, 15.3 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (8.2 ㎖, 50.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 밤색 용액을 실온에서 질소하에 16시간 동안 교반하자, 반응물이 녹갈색으로 변하였고, 다량의 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디메틸포름아미드, 물 및 메탄올로 세척하였다. 고진공하에서 건조하여, 원하는 생성물을 황색 고체 (3.09 g, 58 ％)로서 수득하였다.
참조예 27c:8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
N-메틸피롤리디논 40 ㎖ 중 8-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (참조예 27b) (3.092 g, 6.75 mmol)의 황색 현탁액을 수소화나트륨 (오일 중 60 ％ 분산액, 0.410 g, 10.24 mmol)으로 처리하였다. 가스 방출 및 가온이 관찰되었고, 이 현탁액은 거의 투명한 담갈색으로 변했다. 반응물을 실온에서 질소하에 10분 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.6 ㎖, 9.1 mmol)를 첨가하자, 약간 흐린 담갈색 용액이 생성되었다. 실온에서 4.5시간 후에, 반응 혼합물을 300 ㎖의 물에 붓고 15분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 밤새 보관하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 메탄올 중에 현탁시키고, 다시 여과하고, 고진공하에서 건조시켜 생성물을 황색 고체(3.190 g, 80 ％)로서 수득하였다.
참조예 27d:6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (참조예 27c) (1.155 g, 1.96 mmol), N-메틸 호모피페라진 (0.39 ㎖, 3.14 mmol), 및 무수 톨루엔 30 ㎖ 중 4 Å 체의 황녹색 현탁액에 Pd2(dba)2(90.0 mg, 0.098 mmol) 및 BINAP (0.358 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 적갈색 혼합물을 탄산세슘 (2.544 g, 7.81 mmol)으로 처리하자 연한 색으로 변하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 17시간 동안 가열 환류시켰다. 맑은 갈색 용액을 실온까지 냉각시키고, 농축하고, 95:5에서 50:50의 염화메틸렌:메탄올 저속구배를 이용한 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (0.989 g, 81 ％)을 수득하였다.
참조예 28:
8-브로모-4-디메틸아미노-6-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4 모르폴린-4-일-페닐)-아미드의 제조.
참조예 28a:8-브로모-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
염화메틸렌 20 ㎖ 중 8-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (참조예 27a) (1.75 mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (1.5 ㎖, 17.2 mmol) 및 촉매로서의 디메틸포름아미드 (3방울)로 처리하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 버블링시키자 점점 투명해졌다. 반응물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축하여 담황색 고체를 수득하였다 (질소하에 보관함).
염화메틸렌 20 ㎖ 중 상기 산 클로라이드의 황색 용액에 4-모르폴리노아닐린 (0.347 g, 1.94 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.0 ㎖, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 용액은 오렌지색으로 변하였고, 가스 방출이 관찰되었다. 30분 이내에 용액으로부터 고체가 침전되기 시작하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 고진공하에서 건조시켜 원하는 생성물 (0.406 g, 49 ％)을 수득하였다.
참조예 28b:8-브로모-4-디메틸아미노-6-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
테트라히드로푸란 중 2.0 M 디메틸 아민 100 ㎖ 중의 8-브로모-4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (참조예 28a) (0.1512 g, 0.317 mmol)를 파아르 용기 내에서 100 ℃로 가열하였다. 초기 압력은 75 내지 80 psi였고, 그 후 약 60 psi로 유지되었다. 18시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 농축하고, 건조시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 100:0에서 95:5의 염화메틸렌:메탄올 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 순수한 생성물 (0.142 g, 92 ％)을 수득하였다.
참조예 29:
6-플루오로-4-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산의 제조.
참조예 29a:8-브로모-6-플루오로-4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 투입구가 설치된 150 ㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 8-브로모-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 2.0 g (6.76 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 그 후, 이 물질을 NMP 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 그 후, 이 용액에 오일 중 수소화나트륨 60 ％ 분산액 300 mg (7.44 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 그 후, 수소가 방출되며 용액의 색깔이 황색으로 변해 음이온이 형성되었다는 것을 나타내었다. 이 음이온 용액을 1시간 동안 계속 교반한 후, 주사기를 통해 요오도메탄 1.14 g (500㎕, 8.04 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 2시간 동안 더 반응시킨 후, 물 20 ㎖을 사용하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 물 1 ℓ에 희석시 첨전된 고체를 여과에 의해 수집한 후, 물로 세척하여 순수한 O-메틸화된 물질 2.1 g (98 ％)을 무색 고체로서 수득하였다.
별법으로, 환류 응축기, 질소 투입구 및 자기 교반기가 설치된 100 ㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 8-브로모-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 350 mg (1.17 mmol, 1.0 당량) 및 K2C03242 mg (1.75 mmol, 1.5 당량)을 넣었다. 이 물질을 DMSO 20 ㎖ 중에 현탁시킨 후, 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물이 흐려지면 음이온이 형성되었다는 것이다. 이 혼합물을 35 ℃로 냉각시킨 후, 요오드화메틸 331 mg (145 ㎕, 2.33 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 그 후, 반응 종결을 LC/MS로 측정하였다. 반응이 종결되자, 상기 혼합물을 200 ㎖의 물에 붓고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후에 O-메틸화된 생성물 340 mg (93 ％)을 수득하였다.
참조예 29b:6-플루오로-4-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 투입구가 설치된 250 ㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 8-브로모-6-플루오로-4-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 29a) 2.1 g (6.68 mmol, 1.0 당량), 트리스 디벤질리딘아세톤 디팔라듐 122 mg (0.134 mmol, 0.02 당량), 라세믹 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 499 mg (0.802 mmol, 0.12 당량) 및 4 Å 분자체 1 g을 첨가하고, 무수 톨루엔 80 ㎖을 첨가하였다. 이 교반 현탁액에 1-메틸피페라진 736 mg (815 ㎕, 7.35 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 후, 탄산세슘 3.05 g (9.35 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80 ℃에서 36시간 동안 가열하였다. 그 후, 분취량을 LC/MS로 분석하여 반응 종결을 모니터링하였다. 반응이 종결되면 실온까지 냉각시키고, 그 후 톨루엔으로 세척하면서 셀리트 마개를 통해 여과하여 생성물에서 고체를 제거하였다. 용리액으로서 염화메틸렌 중 5 ％에서 20 ％의 메탄올 구배를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 2.0 g (90 ％)을 수득하였다.
질량분석:[C17H20FN303+H]+에 대한 이론값 m/z = 334; 실측값 = 334
참조예 29c: 6-플루오로-4-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산
THF 30 ㎖ 및 메탄올 30 ㎖이 들어있는 125 ㎖ 삼각플라스크에 6-플루오로-4-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 29b) 2.1 g (6.3 mmol)을 넣었다. 이 용액을 교반하며, 수산화리튬 1수화물 291 mg (6.9 mmol, 1.1 당량)이 용해되어 있는 물 30 ㎖을 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 반응시킨 후, 2 N HCl 용액 10 ㎖을 사용하여 켄칭시켰다. 그 후, 용액을 여과하고, 고체를 0.5 N HCl 용액 10 ㎖로 세척하였다. 그 후, 합쳐진 여액을 농축하여 염산염으로서의 황색 고체 생성물 2.15 g (95 ％)을 수득하였다.
질량분석: [C16H18FN303+H]+에 대한 이론값 m/z = 320 ; 실측값 = 320
실시예 1:
8-(4-메틸-1-피페라지닐)-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복스아미드.
8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) (400 mg, 1.23 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 현탁시키고 트리에틸아민 (0.69 ㎖, 4.92 mmol)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt (205 mg, mol)), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-펜타메틸렌-우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU (435 mg, 3.1 mmol)) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (25 mg)을 차례로 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 4-(4-모르폴리닐)아닐린 (참조예 21) (220 mg, mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름/포화 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, 클로로포름으로 추출하고 (x3) 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다.
에틸 아세테이트에 이어 2.5-5 ％ 메탄올/클로로포름으로 용리시키면서 실리카상 크로마토그래피 (230-400 메쉬 ASTM)하여 190 mg (％ 수율)의 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-N-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-4-옥소-4H-벤조크로멘-2-카르복스아미드를 황색 고체 (융점 217-218 ℃, 분해 및 용융 244-247 ℃). LC/MS (M+1) m/z = 449.
실시예 2:
2-{1-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메타노일}-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로멘-4-온.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (알드리치 (Aldrich))로부터 실시예 1에 사용한 것과 동일한 공정을 통해 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 463.
실시예 3:
2-{1-[4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-피페라진-1-일]-메타노일}-8-(4-메틸피페라진-1-일)-크로멘-4-온.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 1-(6-피페라진-1-일-2,3-디히드로인돌-1-일)-에타논 (참조예 8)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 516.
실시예 4:
2-클로로-5-(4-{1-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}피페라진-1-일)-벤조니트릴.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 2-클로로-5-피페라진-1-일 벤조니트릴 (참조예 9)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 493.
실시예 5:
2-{1-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메타노일}-8-(4-메틸-피페라진-1-일)크로멘-4-온.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 (알드리치) 1-(4-메톡시-페닐)-피페라진으로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H)m/z = 463.
실시예 6:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(5-푸란-2-일-1H-피라졸-3-일)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 5-푸란-2-일-1H-피라졸-3-일아민 (메이브리지)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 420.
실시예 7:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(4-이미다졸-1-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 4-이미다졸-1-일-페닐아민 (알드리치)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 430.
실시예 8:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-[1,2,3]티아디아졸-5-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드(참조예 1) 및 4-[1,2,3]티아디아졸-5-일-페닐아민 (참조예 10)으로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 448.
실시예 9:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 4-[1,2,3]티아디아졸-5-일-벤질아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 (메이브리지) 4-[1,2,3] 티아디아졸-5-일-벤질아민으로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 462.
실시예 10:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에타논 (참조예 11)으로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 499.
실시예 11:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산[4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아민 (참조예 12)으로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 526.
실시예 12:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) (0.10 g, 0.35 mmol), HOBt (0.10 g, 0.7 mmol), TBTU (0.225 g, 0.7 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0,01 g, 촉매량), 트리에틸아민 (0.15 ㎖, 1.04 mmol), 및 시판되는 2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (살러 (SALOR)) (0.08 g, 0.38 mmol)을 디메틸포름아미드 (2.5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (150 ㎖)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 물로 세척하고 (3 x 50 ㎖) 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축시키고 에테르로 분쇄하여 황색 고체 (85 mg, 54 ％)를 얻었다. LCMS: m/z = 480.3
실시예 13:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 3-클로로4-모르폴린-4-일-페닐아민 (메이브리지)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (110 mg = 73 ％), LCMS: m/z = 483.5
실시예 14:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-티오모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 4-티오모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 13)으로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (55 mg = 38 ％), LCMS-m/z = 465.5
실시예 15:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (2,5-디에톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 2,5-디에톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (알드리치)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (80 mg = 50 ％), LCMS-m/z = 537.6
실시예 16:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-시아노메틸-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 (4-아미노-페닐)-아세토니트릴 (알드리치)로부터 실시예12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (65 mg = 54 ％), LCMS-m/z = 403.5
실시예 17:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (1H-인돌-5-일)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 1H-인돌-5-일아민 (알드리치)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (35 mg = 29 ％), LCMS-m/z = 401.6
실시예 18:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-페닐]-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 1-(4-아미노-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논 (참조예 14)로부터실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (21 mg = 15 ％), LCMS-m/z = 477.6
실시예 19:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐아민 (메이브리지)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (60 mg = 42 ％), LCMS-m/z = 477.6
실시예 20:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 4-(4-플루오로-페녹시)-페닐아민 (메이브리지)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (110 mg = 77 ％), LCMS-m/z = 475.6
실시예 21:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(6-모르폴린-4-일-벤조옥사졸-2-일)-크로멘-4-온.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) (0.532 g, 1.85 mmol)을 질소하 25 ㎖ 3구 플라스크에 넣고, PPA (6 g)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 제조된 중간체인 4-아미노-3-히드록시페닐모르폴린 (0.43 g, 순도 약 85 ％, 약 2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 오일욕 중 205 ℃로 3 시간 동안 가열하여 어두운색 액체를 얻었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 ㎖의 물로 처리하여 어두운색 용액을 얻었다. 상기 용액을 1 N 수성 수산화나트륨을 사용하여 고체가 형성되도록 약 pH 7로 천천히 중화시켰다. 고체를 모아 물로 수회 세척하고, 공기 건조시키고, 실온에서 진공 건조시켜 0.65 g의 흑색 고체를 얻었다. TLC (Si02상의 CHCl3중 10 ％ MeOH)는 약 Rf0.5의 주요성분 2종, 및 낮은 Rf의 미량 성분을 나타내었다. 상기 고체를 실온에서 포화 수성 중탄산 나트륨으로 분쇄하였다. 이를 여과하고 물로 수회 세척하고 공기 건조시켜 0.65 g의 암회색 고체를 얻었다. TLC는 상기에서와 동일한 성분들을 나타내었다. 질량 분광 분석은 양이온 CI에 의해 m/e = 447을 나타내었고, 음이온 CI에 의해 m/e = 446을 나타내었다. 상기 고체를 클로로포름 중 2 ％ 메탄올에 용해하고, 이를 클로로포름 중 2 ％ 메탄올을 사용하여 메가본드 엘루트 (Megabond Elute) 실리카겔 컬럼 상에서 (10 g의 Si02) 크로마토그래피하였다. 약간 더 빠른 Rf황색 성분을 농축시켜 0.0188 g의 황색 고체를 얻었다. CI 질량 분광 분석은 양이온 CI에 의한 기준 피크로 m/e = 447를 나타내었다. 고체를 메탄올 중 재결정시켜 0.0178 g의 황색 고체 (융점 158.1-158.8 ℃)를 얻었다. 양성자 NMR (CDCl3) 및 CI 질량 분광 분석은 목적 생성물 (양이온 CI에 의한 m/z = 447 기준 피크 및 음이온 CI에 의한 m/z = 446 기준 피크)과 일치하였다..
실시예 22:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(2-히드록시-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) (0.3768 g, 1.16 mmol)을 질소하 100 ㎖ 3구 플라스크에 넣고, 20 ㎖의 DMF 중 용해하였다. 상기 용액을 트리에틸아민 (0.49 ㎖, 3.5 mmol), HOBT 수화물 (0.36 g, 2.3 mmol), TBTU (0.74 g, 2.3 mmol)에 이어 DMAP (0.020 g)로 순서대로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 4-아미노-3-히드록시페닐모르폴린 (참조예 21) (0.228 g, 1.17 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (0.17 ㎖, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 42 시간 동안 교반한 후, 50 ㎖의 포화 수성 중탄산나트륨 및 50 ㎖의 물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 0.834 g의 자색 오일을 얻었다. 상기 오일을 클로로포름 중 2 % 메탄올에 용해하고, 실리카겔 컬럼 (5.5 cm 직경, 10.5 cm 길이)에 넣고 클로로포름 중 2 % 메탄올에 이어 클로로포름 중 5 % 메탄올로 용리하였다. 황색 분획물을 농축시켜 0.2031 g의 오렌지색-황색 고체를 얻었다. 상기 고체를 메탄올에 용해하고 중간크기 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고 몇 ㎖ 부피로 농축시켜 고체를 형성하였다. 고체를 여과하고 메탄올로 세척하고 공기 건조시켜 0.1613 g의 황갈색 고체 (248.4 - 249.6 ℃)를 얻었다. 양성자 COSY NMR 및 CI 질량 분광 분석은 목적 생성물 (양이온 CI에 의한 m/z = 465 및 음이온 CI에 의한 m/z = 463)과 일치하였다.
실시예 23:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (5-에톡시-벤조티아졸-2-일)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 5-에톡시- 벤조티아졸-2-일아민 (살러)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (55 mg = 39 ％), LCMS-m/z = 465.3
실시예 24:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-브로모-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 시판되는 4-브로모페닐아민 (알드리치)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (1.0 g = 75 ％), LCMS-m/z = 442.4
실시예 25:
8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 메틸-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (실시예 1) (0.1046 g, 0.2332 mmol)를 질소하 10 ㎖ 1목 라운드 플라스크에 넣었다. 고체를 2.8 ㎖의 무수 DMF에 용해하였다. 황색 용액을 실온에서 교반하고 수소화나트륨 (0.011 g, 95 ％, 0.44 mmol)으로 한번에 처리하였다. 혼합물은 기체를 방출하였고 적색 용액이 되었다. 이를 질소하에서 20 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (0.015 ㎖, 0.033 g, 0.233 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉하고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고 대부분의 DMF (35 ℃ 욕, 0.5 mm)를 제거하여 어두운색 반고체를 얻었다. 상기를 몇 방울의 물에 이어 10 ㎖의 에틸 아세테이트로 처리하였다. 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 0.0564 g의 황색 유리를 얻었다. 상기 유리를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하고 고진공하에서 건조시켜 0.0302 g의 황갈색 고체 (245.0-246.8 ℃)를 얻었다. 양성자 NMR및 CI 질량 분광 분석은 목적 생성물 (양이온 CI에 의한 m/z = 463)과 일치하였다.
실시예 26:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(3-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 3-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 18)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (120 mg = 86 ％), LCMS-m/z = 449.5
실시예 27:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-시아노-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드(참조예 1) 및 5-아미노-2-모르폴린-4-일벤조니트릴 (참조예 15)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (120 mg = 82 ％), LCMS-m/z = 474.5
실시예 28:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 16)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (120 mg = 83 ％), LCMS-m/z = 467.6
실시예 29:
4-[4-({1-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참조예 17)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (260 mg = 53 ％), LCMS-m/z = 548.6
실시예 30:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(4-피페라진-1-일-페닐)-아미드.
4-[4-({1-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 29) (160 mg, 0.3 mmol)을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. HCl 기체를 2 분 동안 천천히 버블링시켰다. 고체가 침전되기 시작하였다. 메탄올 (3-4 ㎖)을 첨가하여 상기 고체를 용해하고 HCl 기체를 2 분 동안 더 버블링시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고 에테르로 분쇄하고 진공하에서 건조시켜 황갈색 고체 (100 mg, 76 ％)를 얻었다. LCMS-m/z = 448.6
실시예 31:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) (3.0 g, 8.5 mmol), TBTU (5.5 g, 17 mmol), 1-히드록시벤즈트리아졸 (2.6 g, 17 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.05 g, 촉매량) 및 시판되는 4-모르폴린-4-일-아닐린 (1.66 g, 9.3 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ㎖)에 용해하였다. 트리에틸아민 (3.5 ㎖, 25 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름 (400 ㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공-여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중 2-5 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에테르로 분쇄하여 황색 분말 (1.6 g = 39 ％)을 얻었다. LCMS-m/z = 479.5 융점 = 234-236 ℃.
실시예 32:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아민 (참조예 12)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. GC/MS (EI, M+) m/z = 556
실시예 33:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 시판되는 3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (메이브리지)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (45 mg = 31 ％) LCMS-m/z = 513.5
실시예 34:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 16)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (55 mg = 61 ％), LCMS-m/z = 497.5
실시예 35:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 시판되는 2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (살러)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (55 mg = 38 ％), LCMS-m/z = 510.5
실시예 36:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-티오모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 4-티오모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 13)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체 (99 mg = 71 ％)를 얻었다. LCMS-m/z = 495.5
실시예 37:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 시판되는 4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-페닐아민 (메이브리지)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (70 mg = 49 ％), LCMS-m/z = 507.5
실시예 38:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 3-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 18)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체 (80 mg = 60 ％)를 얻었다. LCMS-m/z = 479.5
실시예 39:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 2-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에탄올 (참조예 19)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (80 mg = 60 ％). 융점 = 211.5-212.2 (dec.), MS-기준 피크: 양이온에 의해 m/z =492, 및 음이온 CI에 의해 m/z =490
실시예 40:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-페닐]-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 1-(4-아미노-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논 (참조예 14)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (170 mg = 80 ％), LCMS-m/z = 507.5
실시예 41:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-시아노-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) 및 5-아미노-2-모르폴린-4-일-벤조니트릴 (참조예 15)로부터 실시예 12에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. (120 mg = 57 ％), LCMS-m/z = 504.5
실시예 42:
4-[4-({1-[6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 2) (1.04 g, 2.93 mmol)을 질소하 250 ㎖ 3구 플라스크에 넣고 50 ㎖의 DMF에 용해하였다. 상기 용액을 트리에틸아민 (1.22 ㎖, 8.79 mmol), HOBT 수화물 (0.90 g, 5.9 mmol), TBTU (1.88 g, 5.9 mmol)에 이어 DMAP (0.056 g, 0.46 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참조예 17) (0.81 g, 2.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (0.41 ㎖, 2.9 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 (1 mm Hg 압력, 45 ℃ 욕) 어두운색 액체를 얻었다. 농축물을 80 ㎖의 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층 중 현탁된 황색 고체를 얻었다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세촉하고, 물로 세척하고, 진공건조시켜 (O.1 mm Hg 압력; 25 ℃) 0.36 g의 황색 고체를 얻었다. 융점 = 232.3-232.8 ℃.
양성자 NMR 및 CI 질량 분광 분석은 목적 생성물과 일치하였다 (양이온 CI에 의해 m/e = 578 및 음이온 CI에 의해 m/e = 576).
수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 1.35 g의 어두운색 반고체를 얻었다. 상기를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체가 형성되도록 실온에서 정치시켰다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 실온에서 진공건조시켜 0.4816 g의 황색 고체를 얻었다. CI 질량 분광 분석은 목적 생성물과 일치하였다 (양이온 CI에 의해 M/Z = 578 및 음이온CI에 의해 M/Z = 576).
실시예 43:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드.
4-[4-({1-[6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 42) (0.792 g, 1.37 mmol)을 질소하 50 ㎖ 라운드 플라스크에 넣고, 15 ㎖의 염화메틸렌에 용해하였다. 용액을 15 ㎖의 트리플루오로아세트산 (195 mmol)으로 처리하여 어두운색 용액을 얻었고, 이를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기를 농축시켜 갈색 발포체를 얻었다. 상기 발포체를 30 ㎖의 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 황색 고체가 형성되도록 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하고 공기 건조시키고 고진공하에서 건조시켜 (0.1 mm Hg 압력) 0.493 g의 황색 고체를 얻었다. 융점 = 203.6 - 204.7 ℃.
양성자 NMR 및 CI 질량 분광 분석은 목적 생성물과 일치하였다 (양이온 CI에 의해 m/z = 478 및 음이온 CI에 의해 m/z = 476).
실시예 44-54:
아르고나우트 퀘스트 (Argonaut Quest) 합성기 중 6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43)을 아실화시켜 하기 실시예들을 병렬 제조하였다.
상이한 11종의 시판되는 아실화제 및 술폰화제를 사용하여 피페라진 측쇄를 병렬 유도하였다. 사용한 수지는 아르고나우트 테크 (Argonaut Tech) 폴리스티렌 아민 수지였다. 각 5 ㎖의 퀘스트 튜브를 0.010 g (0.021 mmol)의 출발 N-H 피페라진 및 3 ㎖의 염화메틸렌으로 충전한 후, 4 당량 (0.08 mmol)의 PS-DIEA 수지 (디이소프로필벤질아민 PS 수지)로 HCl을 스케빈징하였다. 그 후, 각 튜브를 염화아실, 염화술포닐, 또는 이소시아네이트 (각각 2 당량)에 이어 소량의 염화메틸렌으로 처리하였다. 튜브를 질소하에서 밀봉하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 개방하고 약 4 당량 (0.08 mmol)의 PS-트리스아민 수지 (1급 아민 PS 수지)로 처리하여 임의의 과량의 아실화제 또는 술폰화제를 스캐빈징하였다. 혼합물을 밀봉하고 1.5 시간 동안 교반한 후, 바로 바이알로 여과하고 농축시켜 생성물을 얻었다. 생성물을 HPLC 질량 분광 분석에 의해 특정화하여 HPLC에 의해 순도가 90 ％ 초과임을 밝혔다. 화합물을 5-HTlb 결합 분석하여 5-HT 수용체 결합 친화성 및 선택성을 결정하였다.
실시예 44:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화프로피오닐 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =534에서 MS-기준 피크.
실시예 45:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드. 양이온 CI에 의해 m/z =570에서 MS-기준 피크.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화에탄술포닐 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 46:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-디메틸 술파모일-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화디메틸술포닐 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =585에서 MS-기준 피크.
실시예 47:
4-[4-({1-[6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화디메틸카르바밀 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =549에서 MS-기준 피크.
실시예 48:
4-[4-({1-[6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 에틸 이소시아네이트 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =549에서 MS-기준 피크.
실시예 49:
4-[4-({1-[6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 시클로헥실아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 시클로헥실 이소시아네이트 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =603에서 MS-기준 피크.
실시예 50:
4-[4-({1-[6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 시클로펜틸아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화시클로펜탄카르보닐 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =574에서 MS-기준 피크.
실시예 51:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {4-[4-(1-피롤리딘-1-일-메타노일)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화 1-피롤리딘카르보닐 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =575에서 MS-기준 피크.
실시예 52:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산{4-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화이소프로필술포닐오닐 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =584에서 MS-기준 피크.
실시예 53:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산{4-[4-(2-메틸-프로파노일)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화이소부티릴 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =548에서 MS-기준 피크.
실시예 54:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {4-[4-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) 및 시판되는 염화 모르폴린-4-카르보닐 (알드리치)로부터 상기 기재된 병렬 합성을 통해 상기 화합물을 제조하였다. 양이온 CI에 의해 m/z =591에서 MS-기준 피크.
실시예 55:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 3) 및 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 20)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 467
실시예 56:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 3) 및 4-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)-페닐아민 (참조예 12)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 544
실시예 57:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 3) 및 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-에타논 (참조예 11)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. MS (M+H) m/z = 508
실시예 58:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 3) (150 mg, 0.43 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (140 mg, 0.9 mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-펜타메틸렌-우로늄 테트라플루오로보레이트 (290 mg, 0.9 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (10 mg, 촉매량), 트리에틸아민 (0.2 ㎖, 1.5 mmol) 및 시판되는 3-클로로-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (메이브리지)을 디메틸포름아미드 (2.5 ㎖)에 용해하고 실온에서 밤새 교반하였다. 17 시간 후, 물 (20 ㎖)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 15 내지 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공여과시키고, 잔류물을 물로 세척하고 공기건조시켜 황색 분말을 얻었다 (220 mg = 정량적인 수율). LC/MS-m/z = 501.5
실시예 59:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 3) 및 3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 16)로부터 실시예 58에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다 (210 mg = 99 ％). LC/MS-m/z = 485.5
실시예 60:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-시아노-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 3) 및 5-아미노-2-모르폴린-4-일-벤조니트릴 (참조예 15)로부터 실시예 58에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다 (210 mg = 99 ％). LC/MS-m/z = 492.5
실시예 61:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-페닐]-아미드.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 3) 및 1-(4-아미노-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논 (참조예 14)로부터 실시예 58에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다 (220 mg = 정량적인 수율. LC/MS-m/z = 495.5
실시예 62:
6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 4) 및 4-모르폴린-4-일 페닐아민 (참조예 20)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. LCMS-m/z = 463.6
실시예 63:
6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(1-모르폴린-4-일-메타노일)-페닐]-아미드.
6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 4) 및 1-(4-아미노-페닐)-1-모르폴린-4-일-메타논 (참조예 14)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. LCMS-m/z = 491.6
실시예 64:
6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 4) 및 3-플루오로-4-모르폴린 4-일-페닐아민 (참조예 16)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. LCMS-m/z = 504.5
실시예 65:
6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 5) 및 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 20)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다. LCMS-m/z = 483.3
실시예 66:
5-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
5-메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 6) 및 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 20)로부터 실시예 1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다 (116 mg = 84 ％). LCMS-m/z = 463.5
실시예 67:
5-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
5-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 7) 및 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (참조예 20)으로부터 실시예1에서 제조한 바와 같이 상기 화합물을 제조하여, 황색 고체를 얻었다 (149 mg = 50 ％). LCMS-m/z = 479.4
하기 추가의 실시예들은 실시예 44 내지 54와 구조가 유사한 4-치환된 피페라진-1-일-페닐 아미드를 포함한다.
실시예 68:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시-프로파노일)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드.
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 43) (1.5 g, 2.12 mmol)를 50 ㎖의 CH2Cl2와 함께 100 ㎖ 플라스크에 넣었다. 상기 현탁액을 트리에틸아민 (4 당량, 1.2 ㎖, 8.5 mmol) 및 β-프로피오닐락톤 (0.2 ㎖, 3.2 mmol)으로 처리하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 50 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 0.8 ㎖의 β-프로피오닐락톤을 더 첨가하고 반응물을 4 시간 동안 더 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다 (1 mm Hg 압력). 농축물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 클로로포름 중2 ％ 메탄올로 용리하여 실리카상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 농축시켰다 (1 mm Hg 압력). 이어서 에테르로 분쇄하여 황색 분말을 얻은 후, 고진공하 50 ℃에서 48 시간 동안 건조시켰다 (100 mg). LCMS-m/z 550, 융점 = 195-197 ℃.
실시예 69:
4-[4-({1-[6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 3) 및 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참조예 17)로부터 실시예 42의 방법에 따라 제조하여 황색 분말 (1.65 g, 64 ％)을 얻었다. LCMS-m/z = 556; 융점 = 219-220 ℃.
실시예 70:
4-[4-({1-[6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산(4-피페라진-1-일-페닐)-아미드.
4-[4-({1-[6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 69에서 제조한 바와 같이 실시예 43의 방법에 따라 제조하여 황색 분말을 얻었다. LCMS-m/z = 466.
실시예 71:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
4-[4-({1-[6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 디트리플루오로아세테이트 (실시예 70에서와 같이 제조된 유리산) (4.0 g, 5.77 mmol)을 50 ㎖의 CH2Cl2및 트리에틸아민 (3.2 ㎖ 및 23 mmol)과 함께 플라스크에 넣고, 염화 에틸술포닐 (0.6 ㎖, 6.35 mmol)을 15분에 걸쳐 조금씩 (한번에 0.1 ㎖씩) 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 후 (1 mm Hg 압력), 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고 CHCl3으로 추출하였다. 유기 분획물을 합하여 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 (1 mm Hg 압력) 황색 고체를 얻었고, 이를 메탄올로부터 재결정시켜 1.33 g의 생성물을 얻었다. LCMS-m/z = 558, 융점 = 233-234 ℃.
실시예 72:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
4-[4-({1-[6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 디트리플루오로아세테이트 (실시예 70에서와 같이 제조된 유리산) (0.69 g, 1.00 mmol)을 25 ㎖의 CH2Cl2및 트리에틸아민 (0.56 ㎖, 4 mmol)과 함께 플라스크에 넣고, 염화 프로피오닐 (0.95 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 클로로포름 중 2 ％ 메탄올로 용리하면서 실리카상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 농축시켰다 (1 mm Hg 압력). 잔류물을 에테르로 분쇄한 후, CHCl3으로 증해시키고 CHCl3을 농축시켜 황색 분말을 얻고, 이를 고진공하 45 ℃에서 48 시간 동안 건조시켰다 (260 mg). LCMS-m/z = 522.
실시예 73:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 {4-[4-(3-히드록시-프로파노일)-피페라진-1-일]-페닐}-아미드.
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 및 β-프로피오닐락톤으로부터 실시예 68에 상기 기재된 방법을 사용하여 65 mg의 황색 분말을 얻었다. LCMS-m/z = 538, 융점 = 195-199 ℃.
하기는 치환된 크로멘-2-"반대 아미드 (reverse amide)" (또는 치환된 크로멘-2-일-벤즈아미드)를 예시한다.
실시예 74:
N-[8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (참조예 1) (227 mg, 0.69 mmol), 트리에틸아민 (2 당량, 1.389 mmol, 0.193 ㎖) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.69 mmol, 0.15 ㎖)를 톨루엔 (10 ㎖) 중 65 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 22 ℃로 냉각시키고 4-모르폴리노벤조논산 (0.7 mmol, 145 mg), 트리에틸아민 (0.051 ㎖, 0.7 mmol), 및 CH3CN (5 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 농축시키고 (1 mm Hg 압력) 잔류물을 1N 메탄술폰산 및 에테르 사이에 분배하였다. 이어서, 산 층을 고체 K2CO3으로 염기화시키고 생성물을 CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 황색 고체로 농축시키고, CHCl3에서 CHCl3중 4 ％ CH30H를 사용한 실리카 크로마토그래피로 더 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜 13 mg의 생성물을 얻었다. LC/MS-m/z = 449.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드의 에난티오머.
실시예 75:
라세믹-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
라세믹-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 히드로클로라이드 (실시예 75a) (1.04 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖)에 용해하고, HOBt (0.17 g, 1.14 mmol), TBTU (0.37 g, 1.14 mmol)에 이어 트리에틸아민 (0.6 ㎖, 4.2 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 4-(4-모르폴리닐)아닐린 (참조예 20) (0.185 g, 1.14 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.
용액을 진공하에서 농축시키고, 나머지를 클로로포름/포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 클로로포름으로 3회 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다.
조 생성물을 2.5 ％ 메탄올/클로로포름으로 용리하면서 1 프렙팩 카트리지를 사용한 워터스 델타 프렙 4000 (포라실 37-55 ㎛ 125 Å) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 수집하여 황색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트를 상기 오일에 첨가하였다. 용액을 환류시킨 후 냉각시키고 황색 고체를 여과하여 55 mg (12 ％ 수율)의 라세믹-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (융점 215-216 ℃)를 얻었다. 모액은 76 mg을 함유하였고, 이를 하기 기재된 키랄 분리에 사용하였다. LC/MS (M+1) m/z = 437.
실시예 75a:
라세믹-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 히드로클로라이드.
에틸 8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실레이트 (참조예 1) (0.74 g, 2.3 mmol)을 빙아세트산 (50 ㎖)에 용해하고, 10 ％ 탄소상 팔라듐 (80 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 파르 (Paar) 장치 (50 psi) 상에서 수소첨가반응시켰다. 그 후, 진한 HCl 및 10 ％ 탄소상 팔라듐 (100 mg)을 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 다시 수소첨가반응시켰다 (50 psi). 반응물을 냉각시키고, 촉매를 여과하고 용액을 진공하에서 농축시켰다. 톨루엔을 수차례 첨가하고 용액을 농축시켜 라세믹-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 히드로클로라이드를 발포체로 얻었고, 이를 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LC/MS (M+1) m/z = 277.
실시예 76:
(+)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
키랄 칼럼 (키랄팩 (ChiralPak) AD, 5 cm x 50 cm, 20 μ)을 사용하여 라세믹-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (실시예 75) (0.52 g, 1.19 mmol)의 에난티오머를 분리하였다. 먼저 용리되는 (+) 이성질체 (실시예 76)을 45 ％ 이소프로판올/헥산으로 용리시키고, 나중에 용리되는 (-) 이성질체 (실시예 77)를 75 ％ 이소프로판올/헥산으로 용리시켰다.
먼저 용리되는 (+) 이성질체 (실시예 76)을 백색 고체로 얻었다 (250 mg, 융점 206-207 ℃, 디클로로메탄 중 αD+ 92.66). LC/MS (M+1) m/z = 437.
실시예 77:
(-)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
키랄 컬럼 (키랄팩 AD, 5 cm x 50 cm, 20 μ)을 사용하여 라세믹-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (실시예 75) (0.52 g, 1.19 mmol)의 에난티오머를 분리하였다. 먼저 용리되는 (+) 이성질체 (실시예 76)을 45 ％ 이소프로판올/헥산으로 용리시키고, 나중에 용리되는 (-) 이성질체 (실시예 77)를 75 ％ 이소프로판올/헥산으로 용리시켰다.
나중에 용리되는 (-) 이성질체 (실시예 77)을 담자색 고체로 얻었다 (260 mg, 융점 205.5-207 ℃, 디클로로메탄 중 αD- 91.08). LC/MS (M+1) m/z = 437.
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드의 에난티오머.
실시예 78:
라세믹-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
라세믹-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 히드로클로라이드 (실시예 78a) (1.04 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖)에 용해하고, HOBt (0.17 g, 1.14 mmol), TBTU (0.37 g, 1.14 mmol)에 이어 트리에틸아민 (0.6 ㎖, 4.2 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 4-(4-모르폴리닐)아닐린 (참조예 20) (0.185 g, 1.14 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.
용액을 진공하에서 농축시키고, 나머지를 클로로포름/포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 클로로포름으로 3회 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다.
조생성물을 2.5 ％ 메탄올/클로로포름으로 용리하면서 1 프렙팩 카트리지를 사용한 워터스 델타 프렙 4000 (포라실 37-55 ㎛ 125 Å) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 수집하여 황색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트를 상기 오일에 첨가하였다. 용액을 환류시킨 후 냉각시키고 황색 고체를 여과하여 55 mg (12 ％수율)의 8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (융점 215-216 ℃)를 얻었다. 모액은 76 mg을 함유하였고, 이를 하기 기재된 키랄 분리에 사용하였다. LC/MS (M+1) m/z = 451.
실시예 78a:
라세믹-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 히드로클로라이드.
라세믹-에틸-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-크로만-2-카르복실레이트 (실시예 78b) (0.33 g, 1.04 mmol)를 6 M HCl (20 ㎖)에 용해하고 100 ℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고 무수 톨루엔을 첨가하고 (x 3) 용액을 다시 진공하에서 농축시켜 라세믹-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 히드로클로라이드를 황색 발포체 (0.44 g, 정량적인 수율)로 얻었고, 이를 다음 반응에 사용하였다. LC/MS (M+1) m/z = 291.
실시예 78b:
라세믹-에틸-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실레이트.
라세믹-에틸-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-히드록시-크로만-2-카르복실레이트 (실시예 78c) (0.43 g, 1.3 mmol)를 무수 디클로로메탄 (35 ㎖)에 용해하고, 이산화망간 (1.2 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응물을 규조토를 통해 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 라세믹-에틸-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실레이트를 백색 고체 (0.37 g, 86 ％ 수율)로 얻었고, 이를 다음 반응에 사용하였다. GC/MS (EI,M+) m/z = 318.
실시예 78c:
라세믹-에틸-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-히드록시-크로만-2-카르복실레이트.
에틸 8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로만-2-카르복실레이트 (참조예 1) (0.48 g, 1.5 mmol)을 빙아세트산 (50 ㎖)에 용해하고, 10 ％ 탄소상 팔라듐 (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치 (50 psi) 상에서 70 ℃에서 3 시간 동안 수소첨가반응시켰다.
반응물을 냉각시키고, 촉매를 여과하고, 용액을 진공하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/포화 중탄산나트륨을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (x3) 건조시키고 (MgSO4) 스트리핑하여 라세믹-에틸-8-(4-메틸-1-피페라진-1-일)-4-히드록시-크로만-2-카르복실레이트 (0.43 g, 90 ％ 수율)를 황색 오일로 얻었다. GC/MS (EI, M+) m/z = 320.
실시예 79:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (먼저 용리되는 이성질체).
키랄 컬럼 (키랄팩 AD, 5 cm x 50 cm, 20 μ)을 사용하여라세믹-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (실시예 78) (100 mg, 0.22 mmol)의 에난티오머를 분리하였다. 이성질체를 35-55 ％ 이소프로판올/헥산의 구배로 용리시켰다. 먼저 용리되는 이성질체를 담황색 고체로 얻었다 (40 mg, 융점 216 ℃ 분해). LC/MS (M+l) m/z = 451.
실시예 80:
8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (나중에 용리되는 이성질체).
키랄 컬럼 (키랄팩 AD, 5 cm x 50 cm, 20 μ)을 사용하여 라세믹-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-크로만-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (100 mg, 0.22 mmol)의 에난티오머를 분리하였다. 이성질체를 35-55 ％ 이소프로판올/헥산의 구배로 용리시켰다. 나중에 용리되는 이성질체를 회백색 고체 (32 mg, 융점 215 ℃ 분해)로 얻었다. LC/MS (M+1) m/z = 451.
실시예 81:
4-[4-({1-[6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-메타노일}-아미노)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸아미드
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드 (실시예 71) (150 mg, 0.216 mmol)를 10 ㎖의 CH2Cl2와 함께 50 ㎖ 플라스크에 넣었다. 현탁액을 트리에틸아민 (0.1 ㎖, 0.67 mmol) 및 에틸이소시아네이트 (0.21 ㎖, 18.7 mg, 0.26 mmol)로 처리하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 (1 mm Hg 압력) 농축물을 클로로포름 중 1 ％ 메탄올으로 용리하여 실리카상 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 농축시켰다 (1 mm Hg 압력). 에테르로 분쇄하여 황색 분말을 얻고, 이를 고진공하 50 ℃에서 48 시간 동안 건조하였다 (79 mg). LCMS-AP+ 537.4, 융점 = 236-238 ℃.
실시예 82:
6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
질소 주입구 및 자성 교반기가 장치된 100 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 327 mg (0.89 mmol, 1.0 당량)의 6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 히드로클로라이드 염 (참조예 23)을 첨가하였다. 상기 물질을 20 ㎖의 DMF에 용해한 후, 189 mg (1.06 mmol, 1.2 당량)의 4-모르폴리노아닐린을 첨가하였다. 568 mg (1.77 mmol, 2.0 당량)의 TBTU 및 239 mg (1.77 mmol, 2.0 당량)의 HOBT를 동시에 교반 용액에 재빨리 첨가하였다. 이 때, 457 mg, 577 ㎕ (25.2 mmol, 4.0 당량)을 시린지를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 고진공하 회전식 증발기 상에서 농축시켜 DMF를 제거하였다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 조 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이어서, 상기 잔류물을 용리액으로 염화메틸렌 중 5-10 ％ 메탄올 구배를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 크로마토그래피로부터 얻어진 용리된 물질을 농축시키고 고진공하에서 건조시키고 염화메틸렌 중 현탁시키고 K2CO3상에서 건조시킨 후, 메탄올로부터 결정화시켜 순수한 생성물의 유리 염기를 345 mg (79 ％)의 황색 고체로 얻었다. 질량분석: [C27H32FN4O5+H]에 대한 이론값 m/z = 393; 실측값 = 393.
실시예 83:
6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
질소 주입구 및 자성 교반기가 장치된 100 ㎖ 플라스크에 133 mg (0.748 mmol, 1.1 당량)의 4-모르폴리노아닐린을 넣은 후, 20 ㎖의 염화메틸렌에 용해하였다. 이어서, 상기 혼합물에 290 mg, 367 ㎕ (2.24 mmol, 3.3 당량)의 에틸디이소프로필 아민을 첨가한 후, 10 ㎖의 염화메틸렌에 용해된 250 mg (0.68 mmol, 1.0 당량)의 6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르보닐 클로라이드 (참조예 23)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반한 후에는 LC/MS에 의해 생성물의 형성이 더이상 관찰되지 않았다. 조 반응물을 회전식 증발기상에서 농축시킨 후, 10 ㎖의 메탄올로 분쇄하였다. 조 고체를 여과에 의해 수집하고, 염화메틸렌 중 2 내지 20 ％ 메탄올 구배를 사용한 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 염화메틸렌 및 헥산으로부터 재결정하여 55 mg (16 ％)의 순수한 생성물을 황색 고체로 얻었다.
질량 분석: [C27H32N405+H]+에 대한 이론값 m/z = 493; 실측값 = 493
실시예 84:
6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
250 mg (0.68 mmol, 1.0 당량)의 6-에톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르보닐 클로라이드 (참조예 23) 및 175 mg (0.748 mmol, 1.1 당량)의 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온으로부터 4-모르폴리노 아닐린 유도체를 제조하는데 사용한 것과 유사한 공정에 의해 45 mg (12 ％)의 목적 생성물을 황색 고체로 얻었다.
질량 분석: [C30H37N5O5+H]+이론값 m/z = 548; 실측값 = 548
실시예 85:
6-메톡시-4-옥소-8-피페라진-1-일-4H-크로멘-2-카르복실산(4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
환류 컨덴서, 질소 주입구 및 자성 교반기가 있는 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 50 mg (0.115 mmol, 1.0 당량)의 6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (실시예 31) 및 10 ㎖의 1,2-디클로로에탄을 넣었다. 그 후, 상기 용액에 시린지를 통해 49 mg, 37 ㎕ (0.345 mmol, 3.0 당량)의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 침전물이 형성되었으며, 이는 중간체의 형성을 나타내었다. 반응물을 3일 동안 환류로 가열한 후에는, LC/MS에 의한 분취물의 분석은 오직 흔적량의 생성물만이 형성되었음을 나타내었다. 이때 52 mg (0.345 mmol, 3.0 당량)의 요오드화 나트륨을 환류 반응에 첨가하였다. LC/MS 분석 후, 점차적으로 탈메틸화 생성물이 5일에 걸쳐 천천히 형성되었다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 회전식 증류기상에서 농축시킨 후, 메탄올 함유 염화메틸렌 중 현탁액으로 K2CO3상에서 건조시키고, 여과에 의해 고체를 제거한 후, 염화메틸렌 중 5 내지 20 ％ 메탄올의 구배를 사용하여 용액을 플래시 크로마토그래피하여 34 mg (64 ％)의 순수한 생성물을 붉은색 고체로 얻었다.
질량 분석: [C25H28N4O5+H]+이론값 m/z = 465; 실측값 = 465
실시예 86:
6-히드록시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
환류 컨덴서, 질소 주입구 및 자성 교반기가 있는 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 50 mg (0.115 mmol, 1.0 당량)의 6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (실시예 31) 및 20 ㎖의 염화메틸렌을 첨가하였다. 상기 용액에 염화메틸렌 중 삼브롬화붕소의 1N 용액 1 ㎖를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였고, 이때 LC/MS는 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 회전식 증발기상에서 농축시킨 후, 메탄올을 첨가하였다. 메탄올을 농축시키고 BBr3가 HBr 및 트리메틸 보레이트로서 제거될 때까지 5회 재첨가하였다. 얻어진 고체 히드로브로마이드 염 잔류물은 LC/MS에 의해 85 ％ 초과의 순수한 생성물이었다.
질량 분석: [C25H28N4O5+H]+이론값 m/z = 465; 실측값 = 465
실시예 87 (방법 1):
6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
34 ㎖의 디메틸포름아미드 중 6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산 (2.10 mmol)(참조예 25b) 및 디소프로필에틸 아민 (1.4 ㎖, 8.6 mmol)의 용액에 TBTU (1.40 g, 4.36 mmol) 및 HOBt (0.588 g, 4.35 mmol)를 첨가한 후, 4-모르폴리노아닐린 (0.463 g, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 암갈색 용액을 질소하 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고 얻어진 조생성물을 염화메틸렌/메탄올에 용해하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여 약간의 생성물을 황색 고체로 얻었다. 여액을 농축시키고 염화메틸렌 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에서 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 상기를 메탄올 중 현탁시키고 여과하여 목적 생성물을 황색 고체로 얻었다 (0.714g, 69 ％).
실시예 87 (방법 2):
6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
20 ㎖의 메탄올 중 6-메톡시-8-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (참조예 27d) (0.989 g, 1.59 mmol)의 용액을 300 ㎖의 0.05 N 염산에 부었다. 투명한 암황색 용액이 5분 내에 흐릿하게 되었다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 10 ％ 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조절하였다. 얻어진 황색 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체로 얻었다 (0.629 g, 80 ％).
실시예 88:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 24c)로부터 참조예 25a 및 실시예 87 (방법 1)에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 얻어졌다. 질량 분석: [C26H31N5O4+H]+이론값 m/z = 478; 실측값 = 478.
실시예 89:
6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 [4-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드.
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 24c)로부터, 1-[4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-일]-프로한-1-온으로부터 아미드가 형성되는 것을 제외하고는 참조예 25a 및 실시예 87 (방법 1)에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 얻어졌다. 질량 분석: [C29H36N604+H]+이론값 m/z = 533; 실측값 = 533.
실시예 90:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산(4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 히드로클로라이드 염 (참조예 26)로부터 실시예 87 (방법 1)에 기재된 공정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피 후, 메탄올로부터 결정화시켜 순수한 생성물을 150 mg (55 ％)의 황색 고체로 얻었다. 질량 분석: [C25H28FN503+H]+이론값. m/z = 466; 실측값 = 466.
실시예 91:
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 [4-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 히드로클로라이드 염 (200 mg, 0.59 mmol) (참조예 26)로부터 실시예 87 (방법 1)에 기재된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 수율 31 ％. 질량 분석: [C25H33FN603+H]+이론값 m/z = 521; 실측값 = 521.
실시예 92:
8-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 24c)로부터 참조예 25a 및 실시예 87 (방법 2)에 기재된 공정에 따라 N,N,N'-트리메틸 에틸렌디아민을 Pd 촉매작용 커플링에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체를 얻었다. 질량 분석: [C26H33N504+H]+이론값 m/z = 480; 실측값 = 480.
실시예 93:
8-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 24c)로부터 참조예 25a 및 실시예 87 (방법 2)에 기재된 공정에 따라 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민을 Pd 촉매작용 커플링에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 얻어졌다. 질량 분석: [C27H35N504+H]+이론값 m/z = 494; 실측값 = 494.
실시예 94:
8-((3R)-(+)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 (참조예 24c)로부터 참조예 25a 및 실시예 87 (방법 2)에 기재된 공정에 따라 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘을 Pd 촉매작용 커플링에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 얻어졌다. 질량 분석: [C27H33N504+H]+이론값 m/z = 492; 실측값 = 492.
실시예 95:
8-((3S)-(-)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 24c)로부터 참조예 25a 및 실시예 87 (방법 2)에 기재된 공정에 따라 (3S)-(-)-3-(디메틸아미노)피롤리딘을 Pd 촉매작용 커플링에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 얻어졌다. 질량 분석: [C27H33N504+H]+이론값 m/z = 492; 실측값 = 492.
실시예 96:
6-메톡시-8-[메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아미노]-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 24c)로부터 참조예 25a 및 실시예 87 (방법 2)에 기재된 공정에 따라 N,N'-디메틸-3-아미노피롤리딘을 Pd 촉매작용 커플링에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 얻어졌다. 질량 분석: [C27H33N504+H]+이론값 m/z = 492; 실측값 = 492.
실시예 97:
8-[에틸-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-아미노]-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-브로모-6-메톡시-4-(2-트리메틸실라닐에톡시메톡시)-퀴놀린-2-카르복실산 메틸 에스테르 (참조예 24c)로부터 참조예 25a 및 실시예 87 (방법 2)에 기재된 공정에 따라 3-디에틸아미노피롤리딘을 Pd 촉매작용 커플링에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체가 얻어졌다.
질량 분석: [C29H37N5O4+H]+이론값 m/z = 520; 실측값 = 520.
실시예 98:
4-디메틸아미노-6-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
15 ㎖의 무수 톨루엔 중 8-브로모-4-디메틸아미노-6-메톡시-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드 (참조예 28b) (139.9 mg, 0.288 mmol), N-메틸피페라진 (48 ㎕, 0.43 mmol) 및 4 Å 체의 현탁액에 Pd2(dba)2(15.3 mg, 16.7 μmol), BINAP (63.0 mg, 0.101 mmol) 및 탄산세륨 (0.436 g, 1.345 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 와인색 혼합물을 질소하에서 20 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 혼합물을 100:0 내지 95:5 염화메틸렌:메탄올의 구배를 사용한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (96.9 mg, 67 ％)로 얻었다.
실시예 99:
6-메톡시-4-메틸아미노-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
8-브로모-4-메틸아미노-6-메톡시퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드를 제조하는데 N-메틸 아민을 사용하는 실시예 98에 기재된 공정에 따라 8-브로모-6-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-카르복실산 (참조예 27b)로부터표제 화합물을 제조하였다. 유리성 오렌지색 고체가 얻었다. 질량 분석: [C27H34N603+H]+이론값 m/z = 491; 실측값 = 491.5.
실시예 100:
6-플루오로-4-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드.
질소 주입구 및 자성 교반기가 장치된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 2.01 g (6.3 mmol, 1.0 당량)의 6-플루오로-4-메톡시-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴놀린-2-카르복실산 히드로클로라이드 염을 첨가하였다. 상기 물질을 20 ㎖의 DMF에 용해한 후, 1.35 g (7.56 mmol, 1.2 당량)의 4-모르폴리노아닐린을 첨가하였다. 교반 용액에 재빨리 4.05 g (12.6 mmol, 2.0 당량)의 TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트) 및 1.7 g (12.6 mmol, 2.0 당량)의 HOBT (1-히드록시벤조트리아졸 수화물)를 동시에 첨가하였다. 이때 3.25 g, 4.11 ㎖ (25.2 mmol, 4.0 당량)을 시린지를 통해 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 고진공하의 회전식 증발기상에서 농축시켜DMF를 제거하였다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 조 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이어서, 상기 물질을 염화메틸렌에 용해하고 10 ％ 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 농축시켰다. 그 후, 상기 잔류물들을 용리액으로 염화메틸렌 중 5-10 ％ 메탄올의 구배를 사용한 플래시 크로마토그래피 의해 정제하였다. 크로마토그래피로부터 얻어진 상기 물질을 메탄올로부터 결정화시켜 순수한 생성물을 2.83g (93 ％)의 황색 고체로 얻었다. 질량 분석: [C26H30FN503+H]+이론값 m/z = 480; 실측값 = 480
실시예 101:
6-플루오로-4-옥소-8-피페라진-1-일-4H-크로멘-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드: 문헌 [Howarth et. al. Tetrahedron, 1998,54, 10899-10914]의 일반적인 방법에 따라 제조됨.
N2분위기하의 자성 교반기가 있는 플라스크 중에서 무수 6-플루오로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-카르복실산 [4-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-페닐]-아미드 (실시예 72) (1 g, 1.9 mmol)을 100 ㎖의 완전 건조된 1,2-디클로로에탄에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 바로 증류된 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (650 ㎕, 858 mg, 6 mmol, 3 당량)을 적가하였다. 그 후, 반응물을 환류하에서 5 시간 동안 가열하였고, 이때 LC/MS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 밝혔다. NaI (1 g, 1 eq)을 첨가하고 2 시간 더 가열을 계속하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고 여과하고 감압하에서 증발건조시켰다. MeOH (100 ㎖)를 첨가하고 환류로 4 시간 동안 가열하고, 고온여과하여 증발건조시켰다. 실리카겔 및 용리액으로 CHCl3/5 ％ MeOH를 사용한 크로마토그래피에 의해 생성물을 단리하였다. 이로써 700 mg의 생성물 HCl 염을 황색 고체로 얻었다. LCMS-m/z = 508.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 티오메톡시, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, 아미노카르보닐, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, 할로겐, 히드록시, -OA, 시아노 또는 아릴이고,
    A는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐 또는 임의로 치환될 수 있는 알키닐이고,
    R2는
    이고,
    R3은 각각의 위치에서 독립적으로 -H, 임의로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 임의로 치환될 수 있는 C2-6알케닐, 임의로 치환될 수 있는 C2-6알키닐, 임의로 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬 또는 -AOH이고,
    n은 2, 3 또는 4이고,
    P는 헤테로시클릭 고리이고,
    R6은 -H 또는 메틸이고,
    Y는 -C(=O)NH-, -C(=O)NA-, -C(=O)N(A)-, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH2NH-, -C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)-피페라진-, -NAC(=O)-, -C(=S)N(A)-, -CH2NA-, -NACH2- 또는 5원 헤테로시클릭이고,
    R7은 R8-R9및 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 또는 헤테로고리이며, 여기서 R7은 단일 결합에 의해 또는 고리 융합에 의해 Y와 연결되고,
    R8은 -CH2-, -C(=O)-, -SO2-, -SO2NH-, -C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, R7과 R9사이의 연결쇄인 단일 결합, 고리 융합에 의해 또는 단일 결합 연결쇄에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로시클릭이고,
    R9는 임의로 치환될 수 있는 헤테로고리, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 피페라지닐-R11, 임의로 치환될 수 있는 모르폴리닐-R11, 임의로 치환될 수 있는 티오모르폴리닐, 또는 -C(=O)A이고,
    R10은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 히드록시, 아릴, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2-, 메틸티오, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 -OA이고,
    R11은 -H, 알킬, AOH, -SO2A, -SO2NH2, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -알킬R9, -C(=O)A, C(=O)NH2, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 -C(=O)OA이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 메톡시, 티오메톡시, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, 아미노카르보닐, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, 할로겐, 히드록시, -OA, 시아노 또는 아릴이며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르복스아미도, 아미디노, 카르바모일, 머캡토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4알카노일)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, (C1-4알킬)S, (C1-4알킬)S(=O), (C1-4알킬)SO2, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 헤테로시클릭으로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르복스아미도, 아미디노, 카르바모일, 머캡토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4알카노일)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, (C1-4알킬)S, (C1-4알킬)S(=O), (C1-4알킬)SO2, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 헤테로시클릭으로 임의로 치환될 수 있는 알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 -H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 AOH이며, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 A는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르복스아미도, 아미디노, 카르바모일, 머캡토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4알카노일)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, (C1-4알킬)S, (C1-4알킬)S(=O), (C1-4알킬)SO2, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 헤테로시클릭으로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자가 임의로 포함된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 헤테로원자가 임의로 포함되는 방향족 고리가 페닐, 1- 및 2-나프틸, 2-, 3- 및 4-피리딜, 2- 및 3-티에닐, 2- 및 3-푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 벤조티에틸, 벤조푸릴, 1-, 2- 및 3-피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴,옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 트리아지닐을 포함하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R7이 하기 화학식 v의 화합물로 표시되는 화합물.
    <화학식 v>
    상기 식에서,
    R7은 R8-R9및 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R8은 연결쇄로서 단일 결합, -C(=O)-, -CH2-, -O-, -S-, -SO2- 또는 -S(=O)-이거나, 또는 단일 결합에 의해 또는 고리 융합에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로고리이고,
    R9는 A 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 탄소상에서 임의로 치환될 수 있으며, 또한 연결쇄에 결합된 헤테로원자와 반대편의 헤테로원자상에서도 R11, -C(=O)A, 아릴 또는 헤테로시클릭인 치환체 (여기서, 아릴 또는 헤테로시클릭은 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르복사미도, 아미디노, 카르바모일, 머캡토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알케닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, NH-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C1-4알카노일아미노, (C1-4알카노일)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, (C1-4알킬)S-, (C1-4알킬)S(=O)-, (C1-4알킬)S02-, (C1-4)알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)술파모일, C1-4알킬술포닐아미노, 또는 헤테로시클릭으로 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭이다.
  8. 제7항에 있어서, R10이 알킬, 히드록시, 시아노, OA 또는 할로겐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R10이 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 할로겐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R7이 하기 화학식 vi의 화합물로 표시되는 화합물.
    <화학식 vi>
    상기 식에서,
    R8은 연결쇄로서 단일 결합이고, R9는 메톡시, 시아노, 5-원 헤테로고리 또는 하기 화학식 vii, viii 및 ix로 표시되는 화합물이다.
    <화학식 vii>
    <화학식 viii>
    <화학식 ix>
  11. 제10항에 있어서, R11이 -H, SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-n-C3H7, -SO2-i-C3H7, -SO2-n-C4H10, -SO2-t-C4H10, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-시클로헥실, -C(=O)-시클로펜틸, -C(=O)-피롤리딘, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-모르폴린, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)-n-C3H7, -C(=O)-i-C3H7, -C(=O)-n-C4H10, -C(=O)-i-C4H10, -C(=O)-t-C4H10, CH3OH, SO2CH(CH3)2, SO2NHCH2CH(CH3)2, -CH2CH20H, -C(=O)CH2CH20H, -C(=O)NHCH2CH3또는 -C(=O)OC4H10인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 S, N 또는 O 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Y가 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 또는 1,3,4-옥사디아졸인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, Y가 -C(=O)NH-, -C(=O)N(CH3)-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-피페라진-인 화합물.
  15. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 티오메톡시, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, 아미노카르보닐, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, 할로겐, 히드록시, -OA, 시아노 또는 아릴이고,
    A는 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고,
    R2는
    이고,
    R3은 -H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 또는 AOH이고,
    n은 2 또는 3이고,
    P는 헤테로시클릭 고리이고,
    R6은 -H 또는 메틸이고,
    Y는 -C(=O)NH-, -C(=O)NA-, -C(=O)N(A)-, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH2NH-, -C(=O)-, -C(=O)CH2-, -CH2C(=O)-, -C(=O)-피페라진-, -NAC(=O)-, -C(=S)N(A)-, -CH2N(A), -N(A)CH2- 또는 5원 헤테로시클릭이고,
    R7은 R8-R9및 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 또는 헤테로고리이며, 여기서 R7은 단일 결합에 의해 또는 고리 융합에 의해 Y와 연결되고,
    R8은 -CH2-, -C(=O)-, -SO2-, -SO2NH-, -C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, R7과 R9사이의 연결쇄인 단일 결합, 고리 융합에 의해 또는 단일 결합 연결쇄에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로시클릭이고,
    R9는 임의로 치환될 수 있는 헤테로고리, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 피페라지닐-R11, 임의로 치환될 수 있는 모르폴리닐-R11, 임의로 치환될 수 있는 티오모르폴리닐, 또는 -C(=O)A이고,
    R10은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 히드록시, 아릴, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2-, 메틸티오, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 -OA이고,
    R11은 -H, 알킬, AOH, -SO2A, -SO2NH2, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -알킬R9, -C(=O)A, -C(=O)NH2, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 -C(=O)OA이다.
  16. 제15항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 OA이며, 여기서 A는 알킬을 나타내는 화합물.
  20. 제15항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 수소인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 브롬, 염소 또는 플루오르인 화합물.
  22. 제15항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 수소인 화합물.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -H 또는 C1-6알킬인 화합물.
  24. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 하기 화학식 v의 화합물로 표시되는 화합물.
    <화학식 v>
    상기 식에서,
    R7은 R8-R9및 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
    R8은 연결쇄로서 단일 결합, 또는 고리 융합에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로고리를 나타내고,
    R9는 모르폴린, 티오모르폴린 또는 C(=O)A이다.
  25. 제15항에 있어서, R10이 알킬, 시클로알킬, OA, 할로겐 및 시아노 중에서 선택된 1개 이상의 치환체인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R10이 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 염소, 브롬 또는 플루오르인 화합물.
  27. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 하기 화학식 vi의 화합물로 표시되는 화합물.
    <화학식 vi>
    상기 식에서,
    R8은 연결쇄로서 단일 결합이고, R9는 메톡시, 시아노, 또는 하기 화학식 vii, viii 및 ix로 표시되는 화합물이며,
    <화학식 vii>
    <화학식 viii>
    <화학식 ix>
    상기 식에서,
    R11은 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-n-C3H7, -SO2-i-C3H7, -SO2-n-C4H10, -SO2-i-C4H10, -SO2-t-C4H10, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NH-시클로-C6H12, -C(=O)-시클로-C5H10, -C(=O)-피롤리돈, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-모르폴린, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)-n-C3H7, -C(=O)-i-C3H7, -C(=O)CH2CH2OH, -C(=O)-n-C4H10, -C(=O)-i-C4H10, -C(=O)-t-C4H10, -CH3OH, -CH2CH20H, 또는 -C(=O)OC4H10이다.
  28. 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 S, N 또는 O 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, Y가 푸란, 디아졸, 옥사디아졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 또는 1,3,4-옥사디아졸인 화합물.
  30. 제15항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(=O)NH-, -C(=O)N(CH3)-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-피페라진인 화합물.
  31. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, C1-6알킬, 할로겐, 히드록시, -OA 또는 시아노이고,
    A는 알킬이고,
    R2는
    이고,
    R3은 -H 또는 C1-6알킬이고,
    n은 2이고,
    R6은 -H 또는 메틸이고,
    Y는 -C(=O)NH 또는 -C(=O)-피페라진-이고,
    R7은 R8-R9또는 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이고,
    R8은 고리 융합에 의해 또는 연결쇄로서 단일 결합에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로고리이고,
    R9는 모르폴린, 티오모르폴린, -C(=O)A 또는 피페라진-R11이고,
    R10은 알킬, 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 OA이고,
    R11은 -H, 알킬, AOH, -SO2A, -SO2NH2, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -알킬R9, -C(=O)A, -C(=O)NH2, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 -C(=O)OA이다.
  32. 제31항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 -H, C1-C6알킬, C3-6시클로알킬, 할로겐 또는 OA인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R1이 각각의 위치에서 독립적으로 플루오르, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시 또는 메틸인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, Y가 -C(=O)NH-인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R7이 R8-R9및 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이며, R8은 고리 융합에 의해 또는 연결쇄인 단일 결합에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로시클릭이고, R9는 A 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 탄소상에서 임의로 치환될 수 있는 모르폴린, 피페라진-R11및 티오모르폴린인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R9가 모르폴린인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R10이 시아노, OA, OH 또는 할로겐인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R10이 시아노, 메톡시, 에톡시, 플루오르, 염소, 브롬 또는 히드록실인 화합물.
  40. 제36항에 있어서, R9가 피페라진-R11이며, R11은 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-n-C3H7, -SO2-i-C3H7, -SO2-n-C4H10, -SO2-i-C4H10, -SO2-t-C4H10, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)NCH2CH3, -C(=O)NH-시클로-C6H12, -C(=O)-시클로-C5H10, -C(=O)-피롤리돈, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-모르폴린, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2CH3, -C(=O)-n-C3H7, -C(=O)-i-C3H7, -C(=O)CH2CH20H, -C(=O)-n-C4H10, -C(=O)-i-C4H10, -C(=O)-t-C4H10, -CH3OH, -CH2CH20H, 또는 -C(=O)OC4H10인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애, 수면 장애, 위장관 장애, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애의 치료를 필요로하는 동물의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  42. 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애, 수면 장애, 위장관 장애, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애를 앓고 있는 인간 또는 동물에게 화학식 I, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 유효량으로 투여하여 상기 인간 또는 동물을 치료하는 방법.
  43. 우울증, 범 불안 장애, 식이 장애, 치매, 공황 장애, 수면 장애, 위장관 장애, 운동 장애, 내분비 장애, 혈관경련 및 성기능장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 용도.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  45. 하기 화학식 VIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 VIe>
    상기 식에서,
    R1은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 메톡시, 티오메톡시, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, 아미노카르보닐, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, 할로겐, 히드록시, -OA, 시아노 또는 아릴이고,
    A는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐 또는 임의로 치환될 수 있는 알키닐이고,
    R2는
    이고,
    X는 O이다.
  46. 하기 화학식 VIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 VIf>
    상기 식에서,
    R1은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 메톡시, 티오메톡시, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, 아미노카르보닐, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, 할로겐, 히드록시, -OA, 시아노 또는 아릴이고,
    A는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐 또는 임의로 치환될 수 있는 알키닐이고,
    R2는
    이고,
    X는 O이다.
  47. 하기 화학식 VIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 VIg>
    상기 식에서,
    R1은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 메톡시, 티오메톡시, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, 아미노카르보닐, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, 할로겐, 히드록시, -OA, 시아노 또는 아릴이고,
    A는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐 또는 임의로 치환될 수 있는 알키닐이고,
    L은 이탈기를 나타내고,
    R2는
    이고,
    X는 O이다.
  48. 하기 화학식 VIh의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 VIh>
    상기 식에서,
    R1은 각각의 위치에서 독립적으로 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 메톡시, 티오메톡시, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, 아미노카르보닐, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2, 할로겐, 히드록시, -OA, 시아노 또는 아릴이고,
    A는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 임의로 치환될 수 있는 알케닐 또는 임의로 치환될 수 있는 알키닐이고,
    R2는
    이고,
    X는 O이다.
  49. 하기 화학식 VId의 화합물을 촉매 및 염기 존재하에 HR2와 반응시키는 것을 포함하는 제45항에 따른 화학식 VIe 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VId>
  50. 산 및 물 존재하에 제45항에 따른 화학식 VIe의 화합물을 가열하는 것을 포함하는 제46항에 따른 화학식 VIf 화합물의 제조 방법.
  51. 화학식 VIg 화합물의 카르복실레이트 잔기의 히드록시기를 이탈기로 치환하는 것을 포함하는 제47항에 따른 화학식 VIg 화합물의 제조 방법.
  52. 제46항에 따른 화학식 VIf 화합물을 H2R7과 반응시키는 것을 포함하는 제48항에 따른 화학식 VIh 화합물의 제조 방법.
    (상기 식에서,
    R7은 R8-R9및 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 또는 헤테로고리이며, 여기서 R7은 단일 결합에 의해 또는 고리 융합에 의해 Y와 연결되고,
    R8은 -CH2-, -C(=O)-, -SO2-, -SO2NH-, -C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, 고리 융합에 의해 또는 연결쇄인 단일 결합에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로시클릭이고,
    R9는 A 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진-R11, 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 또는 -C(=O)CA이고,
    R10은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 히드록시, 아릴, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2-, 메틸티오, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 OA이고,
    R11은 -H, 알킬, AOH, -SO2A, -SO2NH2, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -알킬R9, C(=O)A, C(=O)NH2, C(=O)NHA, C(=O)NA2또는 -C(=O)OA임).
  53. 화학식 VIg 화합물을 H2R7과 반응시키는 것을 포함하는 제48항에 따른 화학식 VIh 화합물의 제조 방법.
    (상기 식에서,
    R7은 R8-R9및 R10중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 또는 헤테로고리이며, 여기서 R7은 단일 결합에 의해 또는 고리 융합에 의해 Y와 연결되고,
    R8은 -CH2-, -C(=O)-, -SO2-, -SO2NH-, -C(=O)NH-, -O-, -S-, -S(=O)-, 고리 융합에 의해 또는 연결쇄인 단일 결합에 의해 R7과 연결된 5원 헤테로시클릭이고,
    R9는 A 중에서 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진-R11, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 또는 -C(=O)CA이고,
    R10은 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 히드록시, 아릴, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2-, 메틸티오, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2또는 OA이고,
    R11은 -H, 알킬, AOH, -SO2A, -SO2NH2, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9,-알킬R9, C(=O)A, C(=O)NH2, C(=O)NHA, C(=O)NA2또는 -C(=O)OA임).
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