KR20080030058A - 5-ｈｔ6 조절인자로서 4-아릴옥시 퀴놀린 유도체 - Google Patents

5-ｈｔ6 조절인자로서 4-아릴옥시 퀴놀린 유도체

Info

Publication number
KR20080030058A
KR20080030058A KR1020087002062A KR20087002062A KR20080030058A KR 20080030058 A KR20080030058 A KR 20080030058A KR 1020087002062 A KR1020087002062 A KR 1020087002062A KR 20087002062 A KR20087002062 A KR 20087002062A KR 20080030058 A KR20080030058 A KR 20080030058A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
formula
Prior art date
Application number
KR1020087002062A
Other languages
English (en)
Inventor
랄프 뉴 3세 해리스
제임스 엠 크레스
데이비드 브루스 레프케
러셀 스티븐 스테블러
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080030058A publication Critical patent/KR20080030058A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112008006353267-PCT00038
상기 식에서,
m, Ar, R1, R2 및 R3은 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

5-ＨＴ6 조절인자로서 4-아릴옥시 퀴놀린 유도체{4-ARYLOXY QUINOLINE DERIVATIVES AS 5-HT6 MODULATORS}
본 발명은 아릴옥시 퀴놀린 화합물, 및 관련 조성물, 치료제로서 사용하기 위한 방법, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 상세히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112008006353267-PCT00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3의 정수이고;
X는 -CH- 또는 -N-이고;
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc, -N(O)a, -NR5R6 또는 -C(=O)-R7이고;
각각의 R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
s는 0 내지 2이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
a는 1 또는 2이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7은 수소, 알킬, 알콕시 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
뇌에서 주요한 조절성 신경전달물질로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7으로 칭하는 다수의 수용체 군을 통해 매개된다. 뇌 중의 높은 수준의 5-HT6 수용체 mRNA를 근거로, 상기 5-HT6 수용체가 중추 신경계 장애의 병리 및 치료에 한 역할을 할 수 있음이 주장되었다. 특히, 5-HT2-선택성 및 5-HT6 선택성 리간드는 몇몇 CNS 장애, 예를 들어 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력의 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예를 들어 식욕부진, 게걸증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 약물 오용, 예를 들어 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀으로부터의 금단, 정신분열증, 및 또한 척수 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애, 예를 들어 수두증의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로서 확인되었다. 상기와 같은 화합물은 또한 몇몇 위장(GI) 장애, 예를 들어 기능성 장 장애의 치료에 유용한 것으로 예상된다. 예를 들어 문헌[B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120; D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, 및 A.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참조하시오.
일부 5-TH6 조절인자들이 개시되었지만, 5-HT6을 조절하는데 유용한 화합물에 대한 필요성이 계속되고 있다.
본 발명은 치환된 퀴놀린 화합물, 관련된 조성물, 치료제로서 사용하기 위한 방법, 및 그의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 하나의 실시태양은 피페라지닐-치환된 퀴놀린 화합물 및 관련된 약학 조성물, 및 중추 신경계(CNS) 질병 및 위장관 장애의 치료에서 상기를 사용하는 방법을 제공한다.
본 내용에 인용된 모든 공보들은 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯하여 본 출원에 사용된 하기의 용어들은 하기 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의" 및 "상기"는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함함을 알아야 한다.
"작용물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 오직 탄소와 수소 원자만으로 이루어지고, 하나 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는, 1 가의 선형 또는 분지된 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(즉 "C1 -6-알킬")을 지칭한다. 알킬 그룹의 예는 비 제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 여기에서 R은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로는 비 제한적으로 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 있다.
"길항물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1 가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴 그룹은 본 발명에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 비 제한적으로 페닐, 나프틸, 나프탈레닐, 펜안트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등과 이들의 부분적으로 수소화된 유도체가 있다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 포화된 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 각각의 치환체는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 비 제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 이들의 부분적으로 불포화된 유도체, 예를 들어 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등이 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 여기에서 R'는 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R"는 사이클로알킬이다.
"헤테로알킬"은 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 여기에서 1, 2 또는 3 개의 수소 원자는 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기에서 n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환되며, 이때 상기 헤테로알킬 라디칼의 결합 점은 탄소 원자를 통해 존재하는 것으로 이해되고, 여기에서 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0일 때, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2일 때, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 있다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 1 가 라디칼을 의미하며, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 점은 방향족 고리 상에 존재하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 본 발명에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 비 제한적으로 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피리디닐, 피리다질, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등이 있으며, 이들의 부분적으로 수소화된 유도체들을 포함한다.
"할로" 및 "할로겐"이란 용어는 호환적으로 사용될 수 있으며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 치환체를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된, 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 전형적인 할로알킬로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들어 -CF3) 등이 있다.
"임의로 치환된"은 "아릴" 또는 "헤테로아릴"과 함께 사용될 때 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기에서 R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-CONRaRb(여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -S(O)s-Rc(여기에서 s는 0, 1 또는 2이고; Rc는 수소 또는 알킬이다), -SO2-NRcRd(여기에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 및 -N(Rc)-C(=O)-Rd(여기에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다) 중에서 선택된 하나 이상, 예를 들어 하나 내지 4 개의 치환체, 바람직하게는 하나 또는 2 개의 치환체로 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다.
"이탈 그룹"은 합성 유기 화학에서 통상적으로 관련되는 의미를 갖는 그룹, 즉 치환 반응 조건 하에서 치환 가능한 원자 또는 그룹을 의미한다. 이탈 그룹의 예로는 비 제한적으로 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예를 들어 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 있다.
"조절인자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상기 상호작용은 비 제한적으로 본 발명에 정의된 바와 같은 작용물질, 길항물질 등을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 개시되는 사건이나 상황이 일어날수도 일어날 필요가 없을 수도 있고, 상기 설명이 상기 사건이나 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 질환, 증상 또는 적응증을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 상기와 관련하여 개시되는 반응 조건 하에서 불활성임을 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아미드, 클로로폼, 염화 메틸렌 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용되는 용매들은 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 약학 조성물의 제조에 유용함을 의미하며, 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적으로도 허용 가능함을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약물 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기와 같은 염으로는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 이해 치환되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성되는 염이 있다. 허용 가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 있다. 허용 가능한 무기 염기로는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이 있다.
바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성되는 염들이다.
약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급이 동일한 산 부가염의, 본 발명에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함은 물론이다.
"전구-약물" 및 "전구약물"이란 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용될 수 있으며, 상기와 같은 전구약물이 포유동물 환자에게 투여될 때 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 생체 내에서 절단시켜 모 화합물을 방출하도록 변경시키는 방식으로 변경시킴으로써 제조한다. 전구약물은 화학식 I 화합물 중의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹이 생체 내에서 절단되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 또는 설프하이드릴 그룹을 재생시킬 수 있는 임의의 그룹에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 비 제한적으로 화학식 I 화합물 중의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어 N,N-다이메틸아미노카보닐), 화학식 I 화합물 중의 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어 N-아세틸) N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논, 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스터 등이 있다. 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 등을 참조하시오.
"보호 그룹"은 화학 반응이 합성 화학과 통상적으로 관련된 의미에서 또 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 중의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 그룹을 의미한다. 본 발명의 몇몇 과정들은 상기 반응물들 중에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호 그룹에 의존한다. 예를 들어 "아미노 보호 그룹" 및 "질소 보호 그룹"이란 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용되며 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응들에 대해 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 그룹들을 지칭한다. 예시적인 질소 보호 그룹에는 비 제한적으로 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 등이 포함된다. 당해 분야의 숙련가들은 제거 용이성 및 다음의 반응들을 견디는 능력에 대해 그룹을 선택하는 방법을 알고 있다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태 중의 용매 분자의 고정된 몰비를 설정하고, 따라서 용매화물을 형성시키는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이고, 상기 용매가 알콜인 경우, 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자를 상기 물이 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질들 중 하나와 결합시켜 형성되며, 상기와 같은 결합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"환자"는 포유동물 및 비 포유동물을 의미한다. 포유동물은 포유동물 강, 예를 들어 비 제한적으로 인간; 비인간 영장류, 예를 들어 침팬지 및 다른 원숭이 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들어 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예를 들어 토끼, 개 및 고양이; 실험용 동물, 예를 들어 설취류, 예를 들어 래트, 마우스 및 기니 피그; 등 중의 임의의 일원을 의미한다. 비 포유동물의 예는 비 제한적으로 조류 등을 포함한다. "환자"란 용어는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료 유효량"은 질병 상태의 치료를 위해 환자에게 투여될 때 상기 질병 상태의 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 상기 화합물, 치료하려는 질병 상태, 치료하는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 및 다른 인자들에 따라 변할 것이다.
변수를 언급할 때 "상기 정의된 바와 같은" 및 "본 발명에 정의된 바와 같은"이란 용어는 상기 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 정의들(존재하는 경우)을 참고로 포함한다.
질병 상태의 "치료"는
(i) 상기 질병 상태의 예방, 즉 상기 질병 상태에 노출되거나 그의 소인이 있을 수 있지만, 아직 상기 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 환자에서 상기 질병 상태의 임상적 증상을 발생시키지 않거나;
(ii) 상기 질병 상태를 억제, 즉 상기 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 발생을 저지하거나; 또는
(iii) 상기 질병 상태를 경감, 즉 상기 질병 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적이거나 영구적인 역행이 일어나도록 함
을 포함한다.
화학 반응을 언급할 때 "치료", "접촉" 및 "반응"이란 용어는 둘 이상의 시약을 적합한 조건 하에서 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시킴을 의미한다. 상기 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 반응이 처음에 첨가된 2 개 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성될 필요는 없음은 물론이다, 즉 최종적으로 상기 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 형성시키는, 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다.
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 AUTONOMTM v.4.0(IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터화된 시스템)을 기본으로 한다. 편의상, 본 발명에 개시된 전형적인 퀴놀린 화합물들의 위치에 대한 IUPAC 넘버링을 하기 화학식으로 나타낸다:
본 발명에 나타낸 화학 구조를 ISISTM/Draw 버전 2.5를 사용하여 제작하였다. 본 발명의 화학식에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타낸 임의의 개방 원자가는 수소의 존재를 가리킨다.
본 발명의 하나의 태양은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008006353267-PCT00002
상기 식에서,
m은 0 내지 3의 정수이고;
X는 -CH- 또는 -N-이고;
Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, -C(=O)-Rc, -N(O)a, -NR5R6 또는 -C(=O)-R7이고;
각각의 R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
s는 0 내지 2이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
a는 1 또는 2이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7은 수소, 알킬, 알콕시 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 범위가 존재할 수 있는 다양한 이성체들뿐만 아니라 형성될 수 있는 다양한 이성체들의 혼합물을 포함함은 물론이다. 더욱 또한, 본 발명의 범위는 또한 화학식 I 화합물의 전구약물, 용매화물 및 염을 포함한다.
일부 실시태양에서, R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc이고, m, X, Ar, R2 및 R3은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
몇몇 실시태양에서 X는 N이다.
일부 실시태양에서, R1은 수소, 알킬, 할로, 시아노, -N(O)a, 알콕시, -NR5R6 또는 -C(=O)-R7이고, 이때 a는 1 또는 2이며; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R7은 수소, 알킬, 알콕시 또는 -NR8R9이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 다른 실시태양에서, R1은 수소, 알킬 또는 할로이다. 더욱 다른 실시태양에서, R1은 알킬이다. 특정한 실시태양에서, R1은 메틸이다.
더욱 다른 실시태양에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로이다. 일부 실시태양에서, R2는 수소이다.
화학식 I 화합물의 다른 실시태양은 R3이 수소 또는 알킬인 것들을 포함한다. 특정한 실시태양에서, R3은 수소 또는 메틸이다.
일부 실시태양에서, m은 0이다.
몇몇 실시태양에서, Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 이때 상기 치환체들은 각각 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc 중에서 선택되고, 이때 s는 0, 1 또는 2이고; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 보다 특히 하기 화학식 IA를 갖는다:
Figure 112008006353267-PCT00003
상기 식에서,
n은 0 내지 5의 정수이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc, -N(O)a, -NR5R6 또는 -C(=O)-R7이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
a는 1 또는 2이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R7은 수소, 알킬, 알콕시 또는 -NR8R9이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
m, R1, R2, 및 R3은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
일부 실시태양에서, R4는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc이고, Rc, Rd는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
일부 실시태양에서, n은 0, 1 또는 2이다.
하나의 실시태양에서, 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로, 시아노, N(O)a, 알콕시, 또는 -NR5R6, -C(=O)-R7이고, 이때 a는 1 또는 2이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R7은 수소, 알킬, 알콕시 또는 -NR8R9이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 다른 실시태양에서, 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 알콕시 또는 할로이다. 더욱 다른 실시태양에서, 각각의 R4는 독립적으로 알콕시 또는 할로이다. 특정한 실시태양에서, 각각의 R4는 독립적으로 메톡시, 클로로 또는 플루오로이다.
또 다른 특정한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 보다 특히 하기 화학식 IB를 갖는다:
Figure 112008006353267-PCT00004
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R3 및 R4는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 개시된 상이한 그룹들의 조합이 다른 실시태양을 형성할 수 있음은 물론이다. 이러한 식으로, 다양한 상이한 화합물들이 본 발명 내에 포함된다.
본 발명에 따른 전형적인 화합물들을 융점 또는 질량 스펙트럼 M+H, 및 각 화합물과 관련된 실험 실시예(하기 개시됨)와 함께 표 1에 나타낸다.
Figure 112008006353267-PCT00005
Figure 112008006353267-PCT00006
본 발명의 또 다른 태양은 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 더욱 또 다른 태양은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 중추 신경계(CNS) 질병 상태의 치료 방법을 제공한다. 상기 질병 상태는 예를 들어 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머 병 또는 헌팅톤 병을 포함할 수 있다.
본 발명의 더욱 또 다른 태양은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 위장관 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 몇몇 실시태양에서 하기 화학식 II의 퀴놀린 화합물을 하기 화학식 III의 피페라진 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 피페라지닐 퀴놀린 화합물을 수득함을 포함할 수 있다:
Figure 112008006353267-PCT00007
Figure 112008006353267-PCT00008
화학식 I
Figure 112008006353267-PCT00009
상기 식들에서,
m, Ar, R1, R2 및 R3은 본 발명에서 정의한 바와 같고
Y는 이탈 그룹이다.
본 발명의 화합물들을 하기 도시하고 개시한 예시적인 합성 반응식에 나타낸 다양한 방법들에 의해 제조할 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약들을 일반적으로는 상업적인 출처, 예를 들어 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수하거나 또는 참고문헌, 예를 들어 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 및 Supplementals; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 나타낸 과정들에 따라 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제조한다. 하기의 합성 반응식들은 단지 본 발명의 화합물들을 합성할 수 있는 일부 방법들을 예시하는 것이며, 상기 합성 반응식에 대한 다양한 변형들을 수행할 수 있고, 이들 변형은 당해 분야의 숙련가들에게 본 출원에 포함된 내용들과 관련하여 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 경우에 따라 통상적인 기법, 예를 들어 비 제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리하고 정제할 수 있다. 상기와 같은 물질을 물리 상수 및 분광 데이터를 포함하여, 통상적인 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 개시된 반응들을 바람직하게는 약 -78 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125 ℃ 범위, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주변 온도), 예를 들어 약 20 ℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 불활성 분위기 하에서 수행한다.
하기 반응식 A는 m, Ar, R1, R2 및 R3이 본 발명에 정의된 바와 같고 X 및 Y가 각각 독립적으로 이탈 그룹인 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 하나의 합성 과정을 예시한다. 전형적으로는, X 및 Y는 선택적인 반응을 허용하도록 상이한 이탈 그룹, 예를 들어 상이한 할라이드이다. 이러한 식으로, 목적하는 반응에 따라 X 또는 Y가 선택적으로 반응할 수 있다. 퀴놀린에 대한 다수의 합성 경로가 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물의 제조에 사용될 수 있고, 반응식 A의 과정은 단지 예시적이다. 반응식 A 과정의 특정한 예를 하기 실험 부분에 제공한다.
Figure 112008006353267-PCT00010
반응식 A에서, 하이드록실 아릴 화합물 A-1을 염기, 예를 들어 칼륨 3급-부톡사이드로 탈양자화시킨다. 전형적으로는, 상기 탈양자화 반응을 불활성 비양성자성 용매, 예를 들어 THF 하에서 수행한다. 이어서 생성되는 탈양자화된 아릴옥사이드를 퀴놀린 화합물 A-2와 반응시켜 아릴옥시-치환된 퀴놀린 화합물 A-3을 제공한다. 상기 후자의 반응을 극성 비양성자성 용매 조건 하에서 가열에 의해 수행할 수 있다. 탈양자화를 퀴놀린 화합물 A-2의 존재 하에 동일 반응계에서 수행할 수 있음은 물론이다. 상기 아릴옥시-치환된 퀴놀린 화합물 A-3을 하이드록실 아릴 화합물 A-1로부터 제조할 수 있으며 이어서 상기를 전형적으로는 팔라듐 커플링 촉매의 존재 하에서 피페라지닐 화합물 A-4와 커플링시킨다.
반응식 A의 과정에 대한 다양한 변화들이 가능하며 이들 변화는 본 발명의 내용을 갖는 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 예를 들어, R3이 수소 또는 아미노 보호 그룹인 경우, 상기를 화학식 I의 목적하는 R3 치환체를 도입시키는 커플링 단계에 따라, 다른 R3 그룹, 예를 들어 알킬 그룹으로 치환시킬 수 있다.
화학식 I 화합물의 제조에 대한 보다 구체적인 상세한 내용들을 하기 실시예 부분에 개시한다.
유용성
본 발명의 화합물은 5-HT 수용체, 예를 들어 5-HT6에 대한 선택성 치환체를 가지며, 그 자체가 몇몇 CNS 장애, 예를 들어 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알쯔하이머병(인지 기억력의 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예를 들어 식욕부진, 게걸증, 및 비만, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 약물 오용, 예를 들어 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀으로부터의 금단, 정신분열증, 및 또한 척수 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애, 예를 들어 수두증의 치료에 유용한 것으로 예상된다. 상기와 같은 화합물은 또한 몇몇 GI(위장) 장애, 예를 들어 기능성 장 장애 및 과민성 장 증후군의 치료에 유용한 것으로 예 상된다.
시험
본 발명 화합물의 약리학을 당해 분야에 인지된 과정에 의해 측정하였다. 방사성 리간드 결합 및 기능 분석에서 상기 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 측정하는 생체 외 기법을 실시예 9에 개시한다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 개별적인 이성체, 이성체들의 라세미 또는 비 라세미 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방 성분들과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 유사한 유용성으로 작용하는 작용제에 대해 허용되는 투여 방식들 중 임의의 방식에 의해 치료 유효량으로 투여할 것이다. 적합한 투여량 범위는 다수의 인자들, 예를 들어 치료하려는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 상기 투여가 지시하는 적응증, 및 관련 의사의 경험에 따라 전형적으로는 하루에 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 하루에 1 내지 100 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 1 내지 30 ㎎이다. 상기와 같은 질병을 치료하는 분야의 통상적인 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적인 지식과 본 출원의 내용에 의존하여 주어진 질병에 대한 본 발명 화합물의 치료 유효량을 알아낼 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학 제형, 예를 들어 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 코, 국소, 폐, 질 또는 비 경구(근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로서 투여할 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로는 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 투여 섭생을 사용하여 경구 투여하는 것이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들을 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형에 넣을 수 있다. 상기 약학 조성물 및 단위 투여 형들은 추가적인 활성 화합물 또는 원소들과 함께 또는 이들 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분들을 포함할 수 있으며, 상기 단위 투여형은 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물을 고체, 예를 들어 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체, 예를 들어 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서, 또는 경구용 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌약의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사액의 형태로 사용할 수 있다. 정제당 대략 1 밀리그램, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 제형이 상응하게 적합한 전형적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물을 광범위하게 다양한 경구 투여형으로 제형화할 수 있다. 상기 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 향낭, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 용해제, 윤활 제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 능력을 갖고 목적하는 모양과 크기로 충전된 담체와 혼합된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 비 제한적으로 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그세슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. "제제"란 용어는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하고자 하며, 상기 활성 성분이 담체와 함께 또는 담체 없이, 상기와 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공한다. 유사하게, 향낭 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 향낭 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 액체형 제제, 예를 들어 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용 바로 전에 액체형 제제로 전환되도록 되어 있는 고체형 제제를 포함한다. 유화액을 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조하거나 또는 상기는 유화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물에 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 분산시 켜 제조할 수 있다. 고체 형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비 경구 투여(예를 들어 주사, 예를 들어 일시주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화할 수 있으며, 상기는 보존제가 첨가된 앰풀, 예비 충전된 주사기, 소 부피 주입 또는 수회 용량 용기에서 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비 수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예를 들어 에틸 올리에이트)가 있으며, 제형화제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화 또는 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 한편으로, 상기 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리, 또는 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 무균수로 사용 전에 조성하기 위한 용액으로부터 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물을 표피에 국소 투여하기 위해 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패취로서 제형화할 수 있다. 연고 및 크림을 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화할 수 있다. 로션을 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화할 수 있으며 상기는 일반적으로는 하나 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것 이다. 구강용 국소 투여에 적합한 제형은 풍미 베이스, 대개는 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물을 좌약으로서 투여를 위해 제형화할 수 있다. 저 용융 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서 상기 용융된 균질성 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각시키고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물을 질 투여를 위해 제형화할 수 있다. 활성 성분 이외에 당해 분야에 적합한 것으로 공지된 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 있다.
본 발명의 화합물을 코 투여용으로 제형화할 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용시킨다. 상기 제형을 단일 또는 수회 용량 형태로 제공할 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이를 적합한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자가 투여함으로써 성취할 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 성취할 수 있다.
본 발명의 화합물을 특히 비 내 투여를 포함하여 호흡기 관에 에어로졸 투여용으로 제형화할 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로는 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기와 같은 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수 단, 예를 들어 미분화에 의해 획득할 수 있다. 활성 성분을 적합한 분사제, 예를 들어 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 압축 팩에 제공한다. 상기 에어로졸은 편의상 계면활성제, 예를 들어 레시틴을 또한 함유할 수 있다. 약물의 용량을 계량 밸브에 의해 조절할 수 있다. 한편으로, 활성 성분을 무수 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 상기 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공할 수 있다. 상기 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 중의 단위 투여형, 또는 상기 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있는 발포 팩으로 제공할 수 있다.
경우에 따라, 활성 성분의 서방성 또는 조절 방출 투여에 적합하게 장 코팅된 제형을 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화할 수 있다. 상기 전달 시스템은 상기 화합물의 서방성이 필요하고 치료 섭생에 대한 환자 순응성이 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부 접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심 화합물을 또한 침투 촉진제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 배합시킬 수 있다. 서방성 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하층 내로 피하 삽입한다. 피하 이식물은 상기 화합물을 지용성 멤브레인, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산으로 캡슐화한다.
상기 약학 제제들은 바람직하게는 단위 투여형들이다. 상기와 같은 형태에서, 상기 제제를 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분한다. 상기 단위 투여형은 패키징된 제제일 수 있으며, 상기 패키지는 별도의 양의 제제, 예를 들어 충전된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말을 함유한다. 또한, 상기 단위 투여형은 캡슐, 정제, 향낭, 또는 로젠지 자체이거나, 또는 패키징된 형태의 적합한 수의 상기 중 임의의 것일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 그의 제형들은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 전형적인 약학 제형들을 하기 실시예에 개시한다.
당해 분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있도록 하기의 제조 및 실시예들을 제공한다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되는 것이 아니라 단지 본 발명을 예시하여 나타내기 위한 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1
본 실시예는 중간체 8-브로모-3-메틸-4-페녹시퀴놀린의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008006353267-PCT00011
밀봉성 튜브 중의 THF 중의 페놀(0.143 g, 1.52 밀리몰) 및 칼륨 3급-부톡사이드(1.57 ㎖, 1.57 밀리몰)의 1M 용액에 무수 다이메틸폼아미드 6 ㎖ 중의 8-브로모-4-클로로-3-메틸퀴놀린(J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 129-132; 0.130 g, 0.507 밀리몰) 용액을 가하였다. 상기 튜브를 밀봉시키고 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(500 ㎖)으로 희석하고, 묽은 수산화 나트륨 용액(0.5 M, 300 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 물(150 ㎖), 포화된 염수 용액(2 x 200 ㎖)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황갈색 오일을 제공하였으며 이를 클로로폼으로 용출시키면서 플래시 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 옅은 황갈색 오일(0.159 g, 0.507 밀리몰, 100% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008006353267-PCT00012
실시예 2
본 실시예는 중간체 4-(3-메틸-4-페녹시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008006353267-PCT00013
무수 자일렌(5 ㎖) 중에서 팔라듐(II) 아세테이트(35.0 ㎎, 0.156 밀리몰, 10 몰%), 라세미 BINAP(97.0 ㎎, 0.156 밀리몰, 10 몰%), 고체 나트륨 3급-부톡사이드(0.23 g, 2.34 밀리몰), 및 Boc-피페라진(0.32 g, 1.72 밀리몰)을 합하였다. 상기 반응 혼합물을 105 ℃에서 10 분의 기간 동안 가열하고, 그 후에 상기를 물(200 ㎖)에 붓고 다이클로로메탄(2 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 묽은 적갈색 오일을 제공하였으며, 이를 클로로폼에 이어서 1% 메탄올/클로로폼, 이어서 5% 메탄올/클로로폼으로 구배 용출시키면서 플래시 실리카젤 크로마토그래피 정제시켜 168 내지 169 ℃의 융점 범위를 갖는 백색의 결정성 고체로서 표제 화합물 0.385 g(0.917 밀리몰, 58.8% 수율)을 제공하였다.
Figure 112008006353267-PCT00014
실시예 3
본 실시예는 3-메틸-8-피페라진-1-일-4-(1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-퀴놀린 다이트라이플루오로아세테이트의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008006353267-PCT00015
순수한 트라이플루오로아세트산, 즉 TFA(2 ㎖)를 고체 4-(3-메틸-4-페녹시-퀴놀린-8-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.110 g, 0.262 밀리몰, 실시예 2 참조)에 가하고 생성 용액을 25 ℃에서 3 분간 교반하였다. 상기 TFA를 진공을 통해 제거하고, 무수 톨루엔을 가하고(20 ㎖) 제거하여 잔류 용매를 공비증류시켜 갈색의 유질 고체를 남겼다. 상기 유질 고체를 무수 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고 에틸 아세테이트를 서서히 적가하여 재결정화를 유도하였다. 생성 고체를 여과하고, 저온 EtOAc/헥산(1:1)으로 세척하고, 후속적으로 건조시켜 밝은 황색 고체(0.139 g, 0.254 밀리몰, 96.9%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112008006353267-PCT00016
실시예 4
본 실시예는 4-(3-플루오로-1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린 다이하이드로클로라이드의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008006353267-PCT00017
실시예 3의 과정 및 적합한 시약들을 사용하여, 4-(3-플루오로-1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-3-메틸-8-피페라진-1-일 퀴놀린 다이하이드로클로라이드를 밝은 황색 고체(90.0 ㎎, 0.267 밀리몰, 71.58%)로서 제조하였다.
Figure 112008006353267-PCT00018
실시예 5
본 실시예는 4-(3-메톡시-1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008006353267-PCT00019
실시예 3의 과정 및 적합한 시약들을 사용하여, 4-(3-메톡시-1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-3-메틸-8-피페라진-1-일 퀴놀린 하이드로클로라이드를 황갈색 고체(60.0 ㎎, 0.155 밀리몰, 63.5%)로서 제조하였다.
Figure 112008006353267-PCT00020
실시예 6
본 실시예는 4-(4-플루오로-1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린 다이하이드로클로라이드의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008006353267-PCT00021
실시예 3의 과정 및 적합한 시약들을 사용하여, 4-(4-플루오로-1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-3-메틸-8-피페라진-1-일 퀴놀린 다이하이드로클로라이드를 밝은 황색 고체(0.190 g, 0.463 밀리몰, 57.95%)로서 제조하였다.
Figure 112008006353267-PCT00022
실시예 7
본 실시예는 4-(3,4-다이플루오로-1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린 트라이하이드로클로라이드의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112008006353267-PCT00023
실시예 3의 과정 및 적합한 시약들을 사용하여, 4-(3,4-다이플루오로-1-비닐-펜타-1,3-다이에닐옥시)-3-메틸-8-피페라진-1-일 퀴놀린 트라이하이드로클로라이 드를 황색 고체(70.0 ㎎, 0.151 밀리몰, 16.3%)로서 제조하였다.
Figure 112008006353267-PCT00024
실시예 8
제형예
본 실시예는 다양한 제형 조성물을 예시한다.
다양한 경로들에 의해 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화한다. 표에 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008006353267-PCT00025
성분들을 혼합하고 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐에 분배하며; 하나의 캡슐은 전체 1일 투여량에 근접할 것이다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008006353267-PCT00026
성분들을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서 제형을 건조시키고 적합한 타정기를 사용하여 정제(약 20 ㎎의 활성 화합물을 함유한다)로 성형시킨다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008006353267-PCT00027
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조한다.
비 경구 제형
Figure 112008006353267-PCT00028
활성 성분을 상기 주사용 수의 일부에 용해시킨다. 이어서 충분 량의 염화 나트륨을 교반하면서 가하여 상기 용액을 등장성으로 만든다. 상기 용액에 상기 주사용 수의 나머지를 보충하고, 0.2 마이크론 멤브레인 필터를 통해 여과하고 멸균 조건 하에서 패키징한다.
좌약 제형
Figure 112008006353267-PCT00029
성분들을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합하고, 총 2.5 g의 중량을 함유하는 금형에 붓는다.
국소 제형
Figure 112008006353267-PCT00030
물을 제외한 모든 성분들을 합하고, 교반하면서 약 60 ℃로 가열한다. 이어서 충분 량의 물을 60 ℃에서 격렬히 교반하면서 가하여 상기 성분들을 유화시키고, 이어서 물을 약 100 g까지 충분히 가한다.
코 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5 퍼센트의 활성 화합물을 함유하는 다수의 수성 현탁액을 코 스프레이 제형으로서 제조한다. 상기 제형은 불활성 성분, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 임의로 함유한다. 염산을 가하여 pH를 조절할 수 있다. 상기 코 스프레이 제형은 전형적으로는 작동 시 약 50 내지 100 마이크로리터의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 매 4 내지 12 시간마다 2 내지 4 회 분무이다.
실시예 9
방사성 리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I 화합물의 생체 외 방사성리간드 결합 연구를 예시한다.
본 발명 화합물의 생체 외 결합 활성을 하기와 같이 측정하였다. 리간드 친화성의 중복 측정을 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막 중의 [3H]LSD의 결합에 대한 경쟁에 의해 수행한다. 상기 세포 주를 문헌[Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp.320-327(1993)]에 개시된 방법에 의해 제조하였다.
모든 측정을 250 마이크로리터 반응 부피로 50 mM 트리스-HCl, 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 1 mM 아스코르브산, pH 7.4를 함유하는 분석 완충액 중에서 37 ℃에서 수행하였다. [3H]LSD(5 nM), 경쟁 리간드 및 세포막을 함유하는 분석 튜브를 진탕 수욕에서 60 분간 37 ℃에서 배양하고, 팩카드 96 웰 세포 수확기를 사용하여 팩카드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 예비 침지시킨것) 상에서 여과하고 빙냉 50 mM 트리스-HCl에서 3 회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD를 팩카드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 분당 방사능 카운트로서 측정하였다.
상기 결합 부위들로부터 [3H]LSD의 치환을, 농도-결합 데이터를 4-매개변수 논리식에 대입하여 정량분석하였다:
Figure 112008006353267-PCT00031
상기 식에서,
힐은 힐 기울기이고,
[리간드]는 경쟁 방사성 리간드의 농도이고,
IC50은 방사성 리간드의 최대 절반 특이 결합을 생성시키는 방사성 리간드의 농도이다. 비 결합 창은 B최대와 기본 매개 변수들 간의 차이이다.
상기 실시예의 과정을 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하여 상기가 선택성 5-HT6 길항물질임을 발견하였다. 예를 들어, 상술한 과정을 사용하여, 화합물 6-메톡시-3-메틸-4-페녹시-8-피페라진-1-일-퀴놀린은 대략 9.45의 pKi를 나타내고, 4-(3-클로로-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린은 대략 9.19의 pKi를 나타내었다.
본 발명을 그의 특정한 실시태양들을 참고로 개시하였지만, 당해 분야의 숙련가들이 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 변화들을 수행할 수 있고 등가물을 대체할 수 있음은 물론이다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 진의 및 범위에 적합하도록 다수의 변경들을 수행할 수 있다. 모든 상기와 같은 변경들을 첨부된 청구의 범위의 범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008006353267-PCT00032
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    X는 -CH- 또는 -N-이고;
    Ar은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, -C(=O)-Rc, -N(O)a, -NR5R6 또는 -C(=O)-R7이고;
    각각의 R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc이고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    s는 0 내지 2이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    a는 1 또는 2이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R7은 수소, 알킬, 알콕시 또는 -NR8R9이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 할로, 시아노, -N(O)a, 알콕시, -NR5R6 또는 -C(=O)-R7인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬 또는 할로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112008006353267-PCT00033
    상기 식에서,
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc, -N(O)a, -NR5R6 또는 -C(=O)-R7이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    각각의 R4가 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 시아노, -S(O)s-Rc, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd, -N(Rc)-C(=O)-Rd, 또는 -C(=O)-Rc인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 7 항에 있어서,
    각각의 R4가 독립적으로 알킬, 할로, 시아노, N(O)a, 알콕시, 또는 -NR5R6, -C(=O)-R7인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4가 독립적으로 알킬, 알콕시 또는 할로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4가 독립적으로 알콕시 또는 할로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4가 독립적으로 메톡시, 클로로 또는 플루오로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112008006353267-PCT00034
  14. 제 13 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고, R2가 알킬 또는 할로인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    m이 0인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 7 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    3-메틸-4-페녹시-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    4-(3-메톡시-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    4-(3-플루오로-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    4-(4-플루오로-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    4-(3,4-다이플루오로-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    4-(4-메톡시-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    4-(3-클로로-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    4-(2-플루오로-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린;
    4-(2-메톡시-페녹시)-3-메틸-8-피페라진-1-일-퀴놀린; 및
    6-메톡시-3-메틸-4-페녹시-8-피페라진-1-일-퀴놀린.
  19. 하기 화학식 II의 퀴놀린 화합물을 하기 화학식 III의 피페라진 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112008006353267-PCT00035
    화학식 II
    Figure 112008006353267-PCT00036
    화학식 III
    Figure 112008006353267-PCT00037
    [상기 식에서,
    Y는 이탈 그룹이다]
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 19 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적 으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 중추 신경계 질병 상태 또는 위장관 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 중추 신경계 질병 상태가 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 섭식 장애 및 헌팅톤병을 포함하는 용도.
  25. 상기 개시한 바와 같은 발명.
KR1020087002062A 2005-07-27 2006-07-17 5-ｈｔ6 조절인자로서 4-아릴옥시 퀴놀린 유도체 KR20080030058A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70276405P 2005-07-27 2005-07-27
US60/702,764 2005-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080030058A true KR20080030058A (ko) 2008-04-03

Family

ID=37809226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087002062A KR20080030058A (ko) 2005-07-27 2006-07-17 5-ｈｔ6 조절인자로서 4-아릴옥시 퀴놀린 유도체

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7307089B2 (ko)
EP (1) EP1910296B1 (ko)
JP (1) JP2009502853A (ko)
KR (1) KR20080030058A (ko)
CN (1) CN101228130A (ko)
AT (1) ATE465151T1 (ko)
AU (1) AU2006286654A1 (ko)
BR (1) BRPI0614483A2 (ko)
CA (1) CA2616473A1 (ko)
DE (1) DE602006013828D1 (ko)
ES (1) ES2341489T3 (ko)
IL (1) IL188927A0 (ko)
MX (1) MX2008001033A (ko)
WO (1) WO2007025798A2 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
ATE524456T1 (de) * 2007-03-23 2011-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg Zur behandlung von erkrankungen, die auf eine modulation des serotonin-5-ht6-rezeptors ansprechen, geeignete chinolinverbindung
ATE499099T1 (de) * 2007-07-19 2011-03-15 Esteve Labor Dr Substituierte tetrahydro- chinolinsulfonamidverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
UA99626C2 (ru) * 2007-08-07 2012-09-10 Эбботт Гмбх Унд Ко. Кг Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, реагирующих на модуляцию рецептора 5-нт6 серотонина
US10572665B2 (en) * 2012-12-28 2020-02-25 Fireeye, Inc. System and method to create a number of breakpoints in a virtual machine via virtual machine trapping events

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0349062A1 (en) 1988-06-27 1990-01-03 Merck Frosst Canada Inc. Quinoline ether alkanoic acid
JPH04503672A (ja) 1989-02-27 1992-07-02 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 放射線増感剤としての新規なナフタレンスルホンアミド
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
DK0498722T3 (da) 1991-02-07 1998-03-09 Roussel Uclaf Nye bicycliske nitrogenforbindelser substitueret med en benzylgruppe, fremgangsmåde til deres fremstilling, de opnåede nye intermediærer, deres anvendelse som lægemidler og de pharmaceutiske præparater som de indgår i
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9125485D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
JPH08311032A (ja) 1995-05-18 1996-11-26 Eisai Co Ltd α，β−不飽和ケトン誘導体
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
TW521072B (en) 1997-06-02 2003-02-21 Meiji Seika Kaisha 4-quinolinol derivatives and fungicides containing the same as an active ingredient used for agriculture and horticulture
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
PT1117659E (pt) 1998-09-29 2004-04-30 Wyeth Corp Cianoquinolinas substituidas como inibidores de tirosina-quinases de proteinas
GB0023918D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 King S College London Antiparasitic compounds
CA2434152A1 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
IL156602A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic chromone compounds
AR035898A1 (es) 2001-05-25 2004-07-21 Wyeth Corp Aril-8-azabiciclo[3.2.1]octanos, un proceso para su preparacion, una formulacion y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion
JP2005527542A (ja) * 2002-03-27 2005-09-15 グラクソ　グループ　リミテッド キノリンおよびアザインドール誘導体およびその５−ｈｔ６リガンドとしての使用
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
GB0322510D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL188927A0 (en) 2008-08-07
EP1910296B1 (en) 2010-04-21
ES2341489T3 (es) 2010-06-21
MX2008001033A (es) 2008-03-19
CA2616473A1 (en) 2007-03-08
ATE465151T1 (de) 2010-05-15
CN101228130A (zh) 2008-07-23
US7307089B2 (en) 2007-12-11
WO2007025798A2 (en) 2007-03-08
AU2006286654A1 (en) 2007-03-08
EP1910296A2 (en) 2008-04-16
US20070027161A1 (en) 2007-02-01
WO2007025798A3 (en) 2007-07-26
JP2009502853A (ja) 2009-01-29
BRPI0614483A2 (pt) 2011-03-29
DE602006013828D1 (en) 2010-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100751604B1 (ko) 5-ｈｔ6 조절자로서 사용되는 2,5- 및 2,6-치환된테트라하이드로아이소퀴놀린
KR100889185B1 (ko) 테트랄린 및 인단 유도체 및 5-ｈｔ 길항제로서의 이의용도
KR100823805B1 (ko) 5-ｈｔ6 수용체, 5-ｈｔ2ａ 수용체 또는 둘다를 조절하기에유용한 아릴설포닐 벤조다이옥산
KR100636475B1 (ko) 5-ｈｔ6 조절제로서 벤족사진 유도체 및 이의 용도
KR100683361B1 (ko) 치환된 벤즈옥사진온 및 그의 용도
JP2008524275A (ja) クロマン誘導体及び５−ｈｔレセプターリガンドとしてのそれらの使用
KR20060126720A (ko) 중추 신경계 질환의 치료를 위한 5-하이드록시트립트아민수용체(5-ｈｔ)의 조절제로서1-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1ｈ-퀴나졸린-2-온 유도체 및 각각의1ｈ-벤조(1,2,6)티아다이아진-2,2-다이옥사이드 및1,4-다이하이드로-벤조(ｄ)(1,3)옥사진-2-온 유도체
KR100691090B1 (ko) 퀴놀리논/벤즈옥사지논 유도체 및 이들의 용도
RU2354651C2 (ru) Производные бензоксазина и их применение
KR20090076962A (ko) 인돌 및 벤조퓨란 2-카복스아마이드 유도체
KR20080030058A (ko) 5-ｈｔ6 조절인자로서 4-아릴옥시 퀴놀린 유도체
US7229984B2 (en) Dibenzoxazepinone derivatives and uses thereof
KR100965190B1 (ko) 크로만 유도체 및 중추 신경계 장애의 치료에서 그의 용도
AU2005291541B2 (en) Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses
KR100899061B1 (ko) 테트랄린 및 인단 유도체 및 이의 용도
MXPA06005840A (en) Benzoxazine derivatives and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee