KR100691090B1 - 퀴놀리논/벤즈옥사지논 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

퀴놀리논/벤즈옥사지논 유도체 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법 및, 이들을 포함하는 조성물, 및 이들의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005050533656-pct00061
상기 식에서,
m, p, q, r, A, E, X, Y, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

퀴놀리논/벤즈옥사지논 유도체 및 이들의 용도{QUINOLINONE/BENZOXAZINONE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 치환된 벤즈옥사지논 화합물, 및 이들의 관련된 조성물, 치료제로서 사용 방법, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
뇌에서 주요한 조절 신경 전달 물질로서 신경 전달 물질 5-하이드록시트립트아민(5-HT)의 작용은 다수의 수용체 군으로 명칭되는 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7을 통해 매개된다. 뇌에서 높은 수준의 5-HT6 수용체 mRNA에 근거하여, 5-HT6 수용체가 중추 신경계(CNS) 장애의 병리학 및 치료에 중요한 역할을 할 수 있음을 언급하고 있다. 특히, 5-HT6 선택적 리간드는 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박성 장애, 편두통, 알쯔하이머 병(인지 기억의 촉진), 수면 장애, 거식증 및 대식증과 같은 섭식 장애, 공황 발작, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용 금단증, 정신 분열증, 및 또한 뇌수종과 같은 척추 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애와 같은 특정 CNS 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 인식되어 왔다. 또한, 상기 화합물은 기능성 내장 장애와 같은 특정 위장(GI) 장애의 치료에 사용될 것으로 기대된다. 예를 들어, 문헌[B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, p.1403-14120], 문헌[D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], 문헌[A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5], 및 문헌[A.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]을 참고한다.
일부 5-HT6 조절자가 개시되어 있지만, 5-HT6의 조절에 유용한 화합물이 계속 요구되고 있다.
본 발명의 하나의 목적은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다:
Figure 112005050533656-pct00001
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
p는 1 내지 3이고;
q는 1 내지 3이고;
r은 1 내지 3이고;
A는 선택적으로 치환된 아릴렌 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌이고;
E는 질소 또는 탄소이고;
X는 산소, 황(S), 또는 -CRaRb-(이때, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고;
각각의 R1은 독립적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시, 나이트로, 알콕시, 사이아노, -S(O)sRc, -NRcRd, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd-N(Rc-C(=O)-Rd 또는 -C(=O)-Rc(이때, s는 0 내지 2이고, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고;
Y는 -(CR2R3)n-(이때, n은 1 또는 2이고, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 또는 X 및 Y는 함께 알케닐렌 기를 형성하고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
(ii) 하기 화학식 Ia인 상기 (i)의 화합물:
Figure 112005050533656-pct00002
상기 식에서,
m, p, X, Y, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 (i)에서 정의된 바와 같고;
A는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R'')n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R'')n-CONRa'Rb'(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra' 및 Rb'은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)에 의해 선택적으로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다.
(iii) 하기 화학식 Ib인 상기 (ii)의 화합물:
Figure 112005050533656-pct00003
상기 식에서,
X, Y, A, E, R1, R10, m 및 n은 상기 (i)에서 정의한 바와 같다.
(iv) X가 산소 또는 -CH2-이고, Y가 -(CH2)n-(이때, n은 1 또는 2이다)이거나, 또는 -X-Y-는 -CH=CH-이고;
A가 상기 (ii)에 따른 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐렌, 인돌릴렌, 또는 피리미디닐렌이고;
E는 질소이고;
R1은 할로겐, 알콕시이고;
R10이 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴인 상기 (iii)의 화합물.
(v) R10이 수소, 메틸, 2-(4-플루오로페닐)-에틸, 2-(4-메톡시페닐)-에틸, 이미다졸린-2-일 또는 피리미딘-2-일이고; A가 상기 (ii)에 따른 치환기에 의해 선택적으로 치환된 1,3-페닐렌인 상기 (iv)의 화합물.
(vi) A가 할로페닐렌, 할로알킬페닐렌, 알킬페닐렌, 알콕시페닐렌 또는 알킬렌다이옥시페닐렌인 상기 (v)의 화합물.
(vii) 하기로 이루어진 군에서 선택된 상기 (vi)의 화합물:
1-(3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
6-클로로-1-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-(3-사이클로펜틸옥시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-(3-하이드록시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-(3-에톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-[3-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질]-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-(7-피페라진-l-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-피페라진-1-일-5-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
1-(2-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-메틸-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
8-메톡시-1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(2-메톡시-3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
4-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
1-(3-피페라진-l-일-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온;
1-(3-메톡시-5-피페라진-l-일-벤질)-lH-퀴놀린-2-온;
1-(3-메톡시-5-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}벤질)-lH-퀴놀린-2-온;
1-(3-{4-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시벤질)-1H-퀴놀린-2-온;
1-{3-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5-메톡시벤질}-1H-퀴놀린-2-온;
1-[3-메톡시-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-벤질]-lH-퀴놀린-2-온;
1-(3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시-벤질)-8-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시-벤질)-lH-퀴놀린-2-온; 및
8-메톡시-1-(3-메톡시-5-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-벤질)-1H-퀴놀린-2-온.
(viii) X가 -CH2-이고, Y가 -CH2-이고; A가 인돌릴렌 또는 피리미디닐렌이고; R1이 수소이고, R10이 수소인 상기 (iv)의 화합물.
(ix) A가 3,5-인돌릴렌 또는 4,6-피리미디닐렌인 상기 (viii)의 화합물.
(x) 하기로 이루어진 군에서 선택된 상기 (ix)의 화합물:
1-(2-클로로-6-피페라진-l-일-피리미딘-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
1-(5-피페라진-1-일-1H-인돌-3-일메틸)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온.
(xi) 하기 화학식 1의 화합물과 화학식 f의 헤테로사이클릭 아민을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112005050533656-pct00004
Figure 112005050533656-pct00005
Figure 112005050533656-pct00006
상기 식에서,
m, p, r, q, X, Y, A, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 (i)에서 정의한 바와 같고, G는 이탈기이다.
(xii) 하기 화학식 2의 화합물을 탈수화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Id의 화합물을 제조하는 방법:
Figure 112005050533656-pct00007
Figure 112005050533656-pct00008
상기 식에서,
m, p, r, q, X, Y, A, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 (i)에서 정의한 바와 같다.
(xiii) 상기 (xi) 또는 (xii)에 따른 방법에 의해 제조되는, 상기 (i)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
(xiv) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 상기 (i) 내지 (x) 중 임의 하나에 따른 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
(xv) 약제로서 사용하기 위한 상기 (i)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
(xvi) 5-HT6 작용제에 의해 경감되는 질병 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 (i)에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
(xvii) 질병 상태가 CNS 장애를 포함하는 상기 (xvi)의 용도.
(xviii) 질병 상태가 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경성 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머 병 및 헌팅톤 병으로부터 선택된 상기 (xvii)의 용도.
(xix) 질병 상태가 위장 장애를 포함하는 상기 (xviii)의 용도.
달리 기재되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위를 포함한 본원에서 사용되는 하기 용어는 하기 주어진 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용시, 단수 형태 "하나" 및 "그"는 본원에 명백하게 지시되지 않는 한, 복수의 대상을 포함하는 것임을 주목해야 한다.
용어 "작용제"는 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 지칭한다.
용어 "알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 일가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 용어 " 저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기(즉, "C1-C6알킬")를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화된 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화된 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다(예, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등).
용어 "알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다(예, 에테닐렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 뷰테닐렌, 펜테닐렌 등).
용어 "알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 본원에서 정의된 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "길항제"는 또다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 예방하는 화합물을 지칭한다.
용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 일가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 페닐, 나프틸, 나프탈레 닐, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐, 다이페닐아이소프로필리데닐, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조다이옥실릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴렌"은 이가 아릴 라디칼을 의미하고, 이때 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "아릴렌"은 오르쏘-, 메타- 및 파라-페닐렌(각각, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌)을 포함하고, 이는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
호환적으로 사용될 수 있는 용어 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼 -RaRb를 의미하고, 이때 본원에서 정의한 바와 같이 Ra는 알킬렌 기이고 Rb는 아릴기이다(예, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸, 2-(4-플루오로페닐)-에틸, 2-(4-메톡시페닐)-에틸 등이 아릴알킬의 예이며, 이들의 아릴 일부는 선택적으로 치환될 수 있다).
용어 "아릴옥시알킬"은 라디칼 -Ra-O-Rb를 의미하고, 이때 본원에서 정의한 바와 같이 Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 아릴 기이고, 이들의 아릴의 일부는 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴옥시알킬의 예는 4-플루오로페녹시에틸, 4-메톡시페녹시 에틸 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 일가 포화된 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 등과 같은 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R''의 잔기를 의미하고, 이때 본원에서 정의한 바와 같이 R'은 알킬렌이고, R''은 사이클로알킬이다.
용어 "사이클로알콕시"는 화학식 -O-R''의 잔기를 의미하고, 이때 R''은 본원에서 정의한 바와 같이 사이클로알킬이다.
용어 "헤테로알킬"은 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통과하되, 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 본원에서 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 이때, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리 상에 있되, 하나 이상의 방향족 고리가 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라닐, 피리딜, 피리디닐, 피리다질, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라 이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴렌"은 이가 헤테로아릴 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다. "헤테로아릴렌"은 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "헤테로아릴렌"은 인돌릴렌, 피리미디닐렌 등을 포함한다.
호환적으로 사용될 수 있는, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일 또는 상이한 할로겐과 치환된 본원에서 정의한 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예,-CF3) 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택됨)가 혼입된 1 내지 3개의 고리로 이루어진 일가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피 리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 티아모르폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "선택적으로 치환된"은, "아릴", "아릴렌", "페닐", "페닐렌", "헤테로아릴", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용되는 경우, 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R'')n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R'')n-CONRa'Rb'(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra' 및 Rb'은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 아릴렌, 페닐, 페닐렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
용어 "이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 지닌 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메테인설포닐옥시, 에테인설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "조절자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 뒤이어 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수도 있음을 의미하고, 사건 또는 상황이 일어날 수 있는 예 및 일어나지 않는 예를 포함한다.
용어 "질병 상태"는 임의 질병, 상태, 증상, 또는 징후를 의미한다.
용어 "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 본원과 관련하여 기재된 반응 조건 하에 용매가 비활성임을 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다 이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비-독성, 및 생물학적으로나 다르게나 바람직하며, 수의학 뿐만 아니라 인간의 약학 용도에 허용가능한 것을 포함하는 약학 조성물의 제조에 유용하다는 것을 의미한다.
용어 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의한 바와 같은 약학적으로 허용가능하며, 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 지니는 염을 의미한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산과 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기 산과 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 치환되거나 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성된 염을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 이것의 산 부가 염의 본원에서 정의한 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 호환적으로 사용되는 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 상기 전구약물이 포유류 환자에 투여될 때, 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를 생체 내에서 절단하여 모 화합물로 방출하는 방식으로 변형시켜 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물 중 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴 기가 생체 내에서 절단되어 유리 하이드록실, 아미노, 또는 설프하이드릴 기를 각각 재생성할 수 있는 임의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스터(예, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예, N,N-다이메틸아미노카보닐), 화학식 I의 화합물에서 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 시프(Schiff) 염기 및 에나미논, 화학식 I의 화합물에서 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스터 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p 1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 등을 참고).
용어 "보호기" 또는 "보호하는 기"는 다작용 화합물 중 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미로 화학 반응이 또다른 비보호된 반응 분위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 호환적으로 사용되고 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하고자 하는 유기 기들을 지칭한다. 질소 보호기의 예는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-뷰톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당해 분야의 숙련자는 하기 반응에 견딜 수 있고, 제거하기 쉬운 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
용어 "용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정 고체 상태에서 고정된 몰비로 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물이 H2O로서 이것의 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 조합하여 형성되고, 상기 조합으로 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "환자"는 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 와 같은 농경용 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 쥐, 실험용쥐 및 돼지쥐와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 포유류 구성원을 의미한다. 비-포유류의 예는 새 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "환자"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
용어 "치료적 유효량"은 질병 상태를 치료하기 위해 환자에 투여하는 경우, 질병 상태를 치료하기에 충분히 효과적인 화합물 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 심각성 또는 치료된 질병, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 요인에 따라 변할 것이다.
용어 "상기 정의된" 및 "본원에서 정의된"은 변수를 지칭하는 경우, 변수의 넓은 정의, 및 만약 있다면, 바람직한 정의, 보다 바람직한 정의 및 가장 바람직한 정의를 참고로서 인용하는 것이다.
용어 질병 상태의 "치료함" 또는 "치료"는 (i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉽지만 질병 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타나지 않을 수 있는 환자에게서 질병 상태의 임상 증상을 발전시키지 못하도록 하는것, (ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발전을 저지시키는 것, 또는 (iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 일시적 또는 영구적으로 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
용어 "처리함", "접촉함", 및 "반응함"은 화학 반응을 지칭하는 경우, 적절한 조건하에 두 개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 제조하는 반응은 초기에 첨가된 두 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 꼭 생성될 필요가 없는 것, 즉 궁극적으로 지시하고/하거나 바람직한 생성물을 형성하게 하는 혼합물 중 제조된 하나 이상의 중간체일 수 있다는 것을 인식해야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v.4.0, 즉 IUPAC 시스템 명명법에 따른 베일스테인 인스티투트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템에 근거한다. 편리를 위해, 본원에 기재된 대표적인 퀴놀리논 화합물 위치의 IUPAC 넘버링(numbering)은 하기 구조식에 의해 제시된다:
Figure 112005050533656-pct00009
X가 헤테로원자인 본 발명의 실시양태에서, 벤즈옥사지논 넘버링 시스템은 하기 구조식에 의해 제시된 바와 같이 본원에서 사용된다:
Figure 112005050533656-pct00010
본원에서 제시된 화학 구조는 ISIS(등록상표) 2.2 버전을 사용하여 제조된다. 본원의 구조 중 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타난 임의 열린 원자가는 수소의 존재를 가리킨다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005050533656-pct00011
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
p는 1 내지 3이고;
q는 1 내지 3이고;
r은 1 내지 3이고;
A는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고;
E는 질소 또는 탄소이고;
X는 산소, 황(S), 또는 -CRaRb-(이때, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고;
각각의 R1은 독립적으로, 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시, 나이트로, 알콕시, 사이아노, -S(O)sRc, -NRcRd, -C(=O)-NRcRd, -SO2-NRcRd-N(Rc-C(=O)-Rd 또는 -C(=O)-Rc(이때, s는 0 내지 2이고, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다)이고;
Y는 -(CR2R3)n-(이때, n은 1 또는 2이고, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 또는 X 및 Y는 함께 알케닐렌 기를 선택적으로 형성하고;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R10은 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
임의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 알킬인 본 발명의 실시양태에서, 이들은 바람직하게 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬, 및 보다 바람직하게는 C1-C4알킬이다. A가 선택적으로 치환된 페닐렌인 본 발명의 다양한 실시양태에서, A는 퀴놀린 1-위치 및 피페라지닐 잔기에 이웃한 벤질 탄소에 대해 "메타" 페닐렌 또는 1,3-페닐렌 배열 내에 있을 수 있다. 치환된 페닐렌의 예는 할로페닐렌, 할로알킬페닐렌, 알킬페닐렌, 알콕시페닐렌 및 알킬렌다이옥시페닐렌을 포함한다. A가 헤테로아릴렌인 실시양태에서, 헤테로아릴렌은 피리미디닐렌(즉, 이가 피리미디닐 라디칼) 또는 인돌릴렌(이가 인돌릴 라디칼)일 수 있다.
R10이 아릴알킬인 본 발명의 실시양태에서, R10은 바람직하게는 2-(4-플루오로페닐)-에틸 또는 2-(4-메톡시페닐)-에틸과 같은 선택적으로 치환된 페닐에틸이다. R10이 헤테로아릴인 경우, 바람직하게는 피리미딘-2-일과 같은 피리미딜이다. R10이 헤테로사이클릴인 경우, 바람직하게는 이미다졸린-2-일과 같은 이미다졸리닐 이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체 뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함함을 이해해야만 한다. 추가로, 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 또한 포함한다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, Y가 -(CR2R3)n-이고, q가 2이고, r이 2인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ie에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112005050533656-pct00012
상기 식에서,
m, n, p, X, A, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ie의 특정 실시양태에서, p는 1이고 A는 선택적으로 치환된 페닐렌이다. 상기 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 If에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112005050533656-pct00013
상기 식에서,
t는 0 내지 4이고, 각각의 R11은 개별적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 나이트로, 사이아노 또는 알콕시이고, m, n, X, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, t는 0 또는 1이고, R11은 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알콕시 또는 알콕시이고, 특정 실시양태에서, R11은 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 사이클로헥실옥시 또는 에톡시일 수 있다. 특정 실시양태에서, t는 2이고, 한쌍의 R11기는 에틸렌 다이옥시 라디칼과 같은 알킬렌 다이옥시 라디칼 또는 잔기로 함께 정의된다.
특정 실시양태에서, X는 -CRaRb-이고, n은 1이고, E가 N인 본 발명의 화합물은 보다 특별하게 하기 화학식 Ig의 화합물일 수 있다:
Figure 112005050533656-pct00014
상기 식에서,
m, t, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra 및 Rb는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, X 및 Y는 선택적으로 알케닐렌 기를 형성할 수 있고, 특정 실시양태에서, X 및 Y는 화학식 -CH=CH-의 에테닐렌 기를 형성할 수 있다. 상기 실시양태의 본 화합물은 하기 화학식 Ih에 의해 보다 구체적으로 나타낼 수 있다:
Figure 112005050533656-pct00015
상기 식에서,
점선(---)은 선택적인 결합을 나타내고, m, t, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 본원에서 정의한 바와 같다. 화학식 Ih의 특정 실시양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고, 선택적으로 치환된 페닐렌 잔기는 퀴놀리논 고리 시스템 및 피페라지닐 기의 1-위치에서 질소에 근접한 벤질 탄소의 위치에 대해 "메타" 배열(즉, 1,3-페닐렌 배열)로 존재한다. 상기 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ii에 의해 나타낼 수 있다:
Figure 112005050533656-pct00016
상기 식에서,
점선(---)은 선택적인 결합을 나타내고, m, t, R1 및 R11은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 각각의 화합물과 관련된 질량 스펙트럼 M+H 및 실험 실시예(하기 기재됨)와 함께 하기 표 1에 제시되어 있다:
Figure 112005050533656-pct00017
Figure 112005050533656-pct00018
Figure 112005050533656-pct00019
Figure 112005050533656-pct00020
Figure 112005050533656-pct00021
본 발명의 또다른 양상은 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물을 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는 환자의 중추 신경계(CNS) 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 질병 상태는 예컨대, 정신병, 정신 분열증, 조울증, 신경성 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머 병 또는 헌팅톤 병을 포함할 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물을 치료적 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는 환자의 위장 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 양상은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기재된 예시적인 합성 반응식에서 서술하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로 이러한 화합물을 제조하는데 사용한 개시 물질 및 시약은 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 공급자에 의해 시판되거나 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1991, Volumes 1-15], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals], 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참고로서 기재된 과정에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물에 의해 합성될 수 있는 일부 방법을 단지 예시하고, 이러한 합성 반응식의 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 이는 본원을 함유하는 개시로 지칭되는 당해 분야의 숙련자에게 제시될 것이다.
합성 반응의 개시 물질 및 중간체는 필요하다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 통상적인 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용함을 특징으로 할 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 비활성 기체하에, 대기압에서, 약 -78℃ 내지 약 150℃의 반응 온도, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하고, 편리하게는 실온(또는 주변 온도), 예컨대 약 20℃에서 수행된다.
하기 반응식 A는, G가 이탈기이되 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, m, q, r, t, R1, R2, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 하나의 합성 과정을 설명한다. 반응식 A 과정의 특정 예는 하기 실험 부분에 기재되어 있다:
Figure 112005050533656-pct00022
부분적으로 수소화된 퀴놀리논에 대한 다수의 합성 경로가 공지되어 있어 본 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 반응식 A의 단계 1 및 2의 합성은 문헌[Pavia et al., J. Org. Chem.(1990) vol.55(2), pp. 560-564]에 기재된 과정을 나타낸다. 요약하면, 단계 1에서 오르쏘나이트로벤즈알데하이드(a)는 카베톡시알킬렌 트라이페닐포스포레인(제시되지 않음) 또는 유사한 시약과의 알돌 반응을 거쳐 알킬화되어 알돌 축합 생성물(b)을 제공한다. 이러한 단계에서 사용할 수 있는 다양한 나이트로-치환된 벤즈알데하이드는 시판되거나 공지된 기법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 나이트로벤조산은 보레인 또는 유사한 환원제를 사용하여 상응하는 벤질 알콜로 환원된 후, 상기 파비아(Pavia)등의 문헌에 의해 기재된 것처럼 벤질 알콜은 피리디니움 클로로크로메이트 환원을 거쳐 상응하는 벤즈알데하이드로 선택적으로 산화된다.
단계 2에서, 환원 조건하에 알돌 축합 생성물(b)의 고리화로 퀴놀리논(c)을 수득하게 된다. 이러한 고리화는 예컨대, 백금 촉매 존재하에 수소화에 의해 달성될 수 있다.
단계 3에서, N-알킬화는 극성 비양성자성 조건하에 퀴놀리논(c)을 메틸 하이드라이드와 같은 강 염기로 처리하여 수행된 후, 알킬화 시약(d)에 노출시켜 N-알킬화된 퀴놀리논(e)을 제공한다. 동일하거나 상이할 수 있는 알킬화 시약(d)의 이탈기 G는 바람직하게는 브로모 또는 다른 할로이다.
그 후, 단계 4에서 교차-커플링 아민화 반응이 사용되는데, 이 반응에서 단계 3의 N-알킬화된 퀴놀리논(e)을 팔라듐 촉매 존재하에 헤테로사이클릭 아민(f)으로 처리하여 이탈기 G를 치환시켜 헤테로사이클릴-치환된 퀴놀리논 Ij를 수득한다. 이러한 교차-커플링 반응은 비극성 용매 조건하에서 가열을 통해 성취할 수 있다. R10이 수소인 경우, BOC 보호 또는 다른 제거가능한 보호 방법을 사용하여 헤테로사이클릭 아민(f)의 노출된 질소를 보호할 수 있다.
단계 4에서 제조된 치환된 퀴놀리논 Ij는 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태를 나타내고, 이때 X는 -CH2-이고, Y는 -CHR2-이고, n은 1이고, p는 1 이고, A는 선택적으로 치환된 페닐렌이고, E는 N이다.
단계 1 내지 4의 과정에 대한 다양한 변법이 가능하며 이를 화학식 I의 다양한 화합물을 제공하는데 사용할 수 있다. R1이 단계 2의 환원 조건에 민감하거나 또는 부합되지 않는 퀴놀리논의 제조에 유용한 한 가지 변법은 트라이에틸아민 및 포름산의 존재하에 오르쏘나이트로벤즈알데하이드(a)와 "멜드럼(Meldrum)의 에스터"를 반응시켜 알돌 축합 생성물(제시되지 않음)을 제조함을 포함한다. 그 후, 알돌 축합 생성물은 에스터화되어 나트륨 다이티오네이트의 존재하에 가열처리하여 고리화시켜 퀴놀리논(c)을 제공한다. 이러한 특정 과정이 문헌[Synthetic Communications, Vol. 25 p.3067(1995)]에 기재되어 있다.
또다른 변법에서, 단계 3의 알킬화에 사용된 알킬화 시약(d)은 α-할로알킬 나프틸 화합물, α-할로알킬바이페닐 화합물, α-할로알킬에틸렌다이옥시페닐 화합물 또는 다른 α-할로알킬아릴 화합물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 단계 3은 α-할로알킬피리딘, α-할로알킬티오펜, α-할로알킬인돌, α-할로알킬에틸렌다이옥시페닐 화합물 등과 같은 α-할로알킬 헤테로아릴 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. α-할로알킬 헤테로아릴 화합물의 경우, 적합한 보호기의 방법을 사용하여 이러한 단계 동안 원치 않은 헤테로원자 알킬화를 피할 수 있다.
특정 실시양태에서, 헤테로사이클릭 아민(f)은 하기 화학식의 피페라진일 수 있으며(즉, q 및 r은 각각 2와 동일함), 이 경우 화학식 Ij의 화합물은 R3이 수소로서 제시된 상기 기재한 화학식 Ig의 화합물이다:
Figure 112005050533656-pct00023
이러한 종류의 다수의 치환된 피페라진, 예컨대 N-메틸 피페라진 및 3,5-다이메틸피페라진은 시판되거나 또는 공지된 기법에 의해 제조되어 반응식 A의 과정에서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 단계 4를 생략하여, 단계 5 내지 7을 대신 수행할 수 있다. 단계 5에서, 단계 3에서 제조된 N-알킬화된 퀴놀리논(e)은 알킬리튬 시약으로 처리하여 리튬화되어 리튬화된 퀴놀리논(g)을 제공한다.
그 후, 알킬화는 리튬화된 퀴놀리논(g)을 헤테로사이클릴 케톤(h)과 반응시킴으로써 단계 6에서 수행되어 화합물(i)의 형성을 이룬다. 예를 들어, 헤테로사이클릴 케톤(h)은 선택적으로 치환된 피페리디논 또는 선택적으로 치환된 피롤리디논을 포함할 수 있고, 이 둘은 시판되거나 또는 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다. R10이 수소인 경우, BOC, 알릴 또는 다른 보호기를 사용하여 케톤(h)의 질소 헤테로 원자를 보호할 수 있다.
연이어 화합물(i)은 단계 7에서 탈수되고 선택적으로 환원되어 퀴놀리논 유도체(Ik)를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물(i)의 탈수화는 자발적으로 일어날 수 있다. 퀴놀리논 유도체(Ik)는 X가 -CH2-이고, Y가 -(CR2R3)n-이고, n이 1이며 R3은 수소이고, p가 1이고, A가 선택적으로 치환된 페닐렌이고, E가 CH인 화학식 I 의 화합물의 특정 실시양태를 나타낸다.
하기 반응식 B는, G는 이탈기이되 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, m, n, q, r, t, R1, R2, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 또다른 합성 과정을 설명한다:
Figure 112005050533656-pct00024
벤즈옥사지논의 다양한 합성 경로가 공지되어 있고, X가 O인 화학식 I의 실시양태를 위해 본 화합물을 제조하는데 사용할 수 있으며, 단계 1 및 2의 합성 개요는 단지 예시적인 것이다.
반응식 B의 단계 1에서, 오르쏘 나이트로페놀(j)은 아닐린 또는 아미노페놀(k)로 환원된다. 이러한 환원은 비교적 마일드한 수성 조건하에, 나트륨 다이티오나이트 또는 유사한 마일드한 환원제를 사용하여 수행될 수 있다.
그 후, 고리화가 단계 2에서 수행되어 단계 1에서 생성된 아미노페놀(k)로부터 벤즈옥사지논 화합물(m)을 제공한다. 예를 들어, n이 1인 경우, 벤즈옥사지논(m)은 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온이고, n이 2인 경우, 화합물(m)은 2,3-다이하이드로-1,5-벤즈옥사제핀-4(5H)-온이다. 아미노페놀(k)과 클로로아세틸 클로라이드(n=1이고, R3, R4가 수소로서 제공됨), 2-클로로프로피오닐 클로라이드(n=1이고, R3이 메틸, R4가 수소로서 제공됨), 3-클로로프로피오닐 클로라이드(n=2이고, R3, R4가 수소로서 제공됨), 2-클로로아이소뷰티릴 클로라이드(n=1이고, R3이 아이소프로필, R4가 수소로서 제공됨), 2-클로로-2-메틸프로피오닐 클로라이드(n=1이고, R3 및 R4가 메틸로서 제공됨) 등과 같은 2-할로 산 할라이드(l)(G는 할로)를 반응시켜 고리화를 달성할 수 있다. 이러한 방식에서 벤즈옥사지논의 형성은 문헌[Combs et al., J. Med. Chem., 33, 380-386, 1990]에 기재된 것처럼 비교적 마일드한 극성 조건하에, 마일드한 염기 존재하에서 달성될 수 있다. 또한, 국제 특허 제 WO 01/14330 호에 반 헤스(Van Hess) 등에 의해 기재된 것처럼 미쯔노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에 화합물(k)과 2-하이드록시에스터를 반응시켜 고리화를 달성할 수 있다. 또한 치환된 벤즈옥사지논의 합성은 문헌[Heterocycles 1983, vol. 20(8), pp. 1481-1485]을 참고한다.
단계 3에서, 벤즈옥사지논 화합물(m)의 N-알킬화는 무수의 극성 비양성자성 조건하에 화합물(m)을 강 염기로 처리하고 α-할로알킬 아릴 화합물(n)과의 반응을 수행시켜 N-아릴알킬-벤즈옥사지논 화합물(o)을 제공한다. 할로알킬 아릴 화합물(n)은 예컨대, 벤질 할라이드, 3-할로-3-페닐프로페인, α-메틸벤질 할라이드 또는 바람직한 R4 및 R5 치환기 배열에 따른 다른 α-할로알킬페닐 할라이드를 포함할 수 있다.
또한, 단계 3의 알킬화는 α-할로알킬 나프틸 화합물, α-할로알킬바이페닐 화합물 또는 다른 α-할로알킬아릴 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 단계 3은 α-할로알킬피리딘, α-할로알킬티오펜, α-할로알킬메틸렌다이옥시페닐 화합물, α-할로알킬에틸렌다이옥시페닐 화합물 등과 같은 α-할로알킬 헤테로아릴 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. α-할로알킬 헤테로아릴 화합물의 경우, 적합한 보호기 방법을 사용하여 이러한 단계 동안 원치않은 헤테로원자 알킬화를 피할 수 있다.
그 후, 단계 4에서 교차 커플링 아민화 반응이 수행되는데, 이 반응에서 팔라듐 촉매 존재하에 N-아릴알킬-벤즈옥사지논 화합물(o)이 질소-함유 헤테로사이클(f)과 반응하여 이탈기 G를 헤테로사이클릴 기로 치환시켜 헤테로사이클릴-N-아릴알킬-벤즈옥사지논 화합물(Im)을 제공한다. 다양한 실시양태에서, q 및 r은 2이고, 이 경우 헤테로사이클 화합물(f)이 실시예 A에 기재된 피페라진 화합물인 것이 다. R10이 수소인 경우, BOC 보호 또는 다른 제거가능한 보호 방법을 사용하여 헤테로사이클릭 아민(f)의 노출된 질소를 보호할 수 있다.
헤테로사이클릴-N-아릴알킬-벤즈옥사지논 화합물(Im)은 X가 산소이고, Y가 -(CR2R3)n-이고, p가 1이고, q 및 r이 2이고, A가 선택적으로 치환된 페닐렌이고, E가 N인 화학식 I의 화합물이다. 반응식 A의 경우처럼, 상기 과정에 대한 다양한 변법이 가능하고 이를 본 발명에 따른 화학식 I의 다른 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 반응식 B의 단계 4를 생략하여, 상기 반응식 A에서 기재된 방식으로 단계 5 내지 7을 대신 수행할 수 있다. 따라서, 단계 5에서 단계 3의 N-알킬화된 벤즈옥사지논(o)은 상기 반응식 A에 기재된 알킬리튬 시약으로 처리하여 리튬화되어 리튬화된 벤즈옥사지논(p)을 제공한다. 그 후, 알킬화는 리튬화된 벤즈옥사지논(p)을 헤테로사이클릴 케톤(h)과 반응시킴으로써 단계 6에서 수행되어 화합물(q)을 수득한다. 헤테로사이클릴 케톤(h)은 상기 명시한 선택적으로 치환된 피페리디논 또는 선택적으로 치환된 피롤리디논일 수 있고, R10이 수소인 경우, 질소 헤테로원자에 대한 적합한 보호 방법을 사용할 수 있다. 연이어 화합물(q)이 단계 7에서 탈수화된 후 선택적으로 환원 처리되어 벤즈옥사지논(즉, 퀴놀리논 유도체)(In)을 제공한다.
화합물(In)은 X가 산소이고, Y가 -(CR2R3)n-이고, p가 1이고, q 및 r이 2이고, A가 선택적으로 치환된 페닐렌이고, E가 C인 화학식 I의 화합물이다. 상기 과정에 대한 변법을 사용하여 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있음을 다시 한번 주목한다. 상기 변법은 당해 분야의 숙련자에게 그 자체로서 제시될 것이며 이는 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
또한 본 발명의 다른 실시양태에서, G가 이탈기이되 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, m, q, r, t, R1, R2, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 특정 화합물은 반응식 C에 제시된 과정에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112005050533656-pct00025
반응식 C의 단계 1에서, 테트라론(r)은 테트라론 옥심(s)으로 전환된다. 이는 수성 조건 하에 가열하여 테트라론(r)을 하이드록실아민으로 처리하여 달성될 수 있다.
단계 1의 옥심(s)은 단계 2에서 고리 확장 재배열을 수행하여 테트라하이드로벤조아제피논(t)을 제공한다. 단계 2의 재배열은 폴리인산의 존재하에 옥심(s)을 가열시켜 수행될 수 있다.
단계 3에서, 단계 2의 테트라하이드로벤조아제피논(t)은 알킬화 시약(n)의 처리를 통해 N-알킬화되어 N-알킬화된 테트라하이드로벤조아제피논(u)을 수득하게 된다. 이 단계의 알킬화는 극성 비양성자성 조건하에, 테트라하이드로벤조아제피논(t)을 알킬화 시약(n)과 함께 금속 하이드라이드와 처리하여 달성될 수 있다. 다양한 알킬화 시약이 바람직한 화학식 I의 특정 화합물에 따라 상기 기재된 것처럼 이 단계에서 사용될 수 있다.
단계 4에서 교차 커플링 아민화 반응이 사용되는데, 이 경우 N-알킬화된 테트라하이드로벤조아제피논(u)이 상기 반응식 A 및 B에서 기재된 바와 같이 염기, 트라이알킬포스핀 및 팔라듐 촉매 존재하에 헤테로사이클릭 아민(f)으로 처리되어 테트라하이드로벤조아제피논(Io)을 제공한다. 다양한 헤테로사이클릭 아민을 상기 관련된 이러한 단계에서 사용하여 본 발명에 따른 화학식 I의 다양한 화합물을 제공할 수 있다.
테트라하이드로벤조아제피논(Io)은 X가 -CH2-이고, Y가 -(CH2)2-이고, p가 1 이고, A가 선택적으로 치환된 페닐이고, E가 N인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 화합물은 단계 4를 생략하고, 대신 단계 5 내지 7을 수행하여 제조될 수 있다. 상기 반응식 A 및 B에서 기재한 것과 유사한 방식으로, 단계 5에서 N-알킬화된 테트라하이드로벤조아제피논(u)은 알킬리튬 시약의 처리를 통해 리튬화되어 리튬화된 테트라하이드로벤조아제피논(v)을 제공한다. 그 후, 알킬화는 리튬화된 테트라하이드로벤조아제피논(v)과 헤테로사이클릴 케톤(h)을 반응시킴으로써 단계 6에서 수행되어 화합물(w)을 수득하게 되고, 연이어 단계 7에서 탈수되고 선택적으로 환원 처리되어 테트라하이드로벤조아제피논(Ip)을 제공한다.
화합물(Ip)은 X가 -CH2-이고, Y가 -(CH2)2-이고, n이 2이고, R2 및 R3이 수소이고, p가 1이고, A가 선택적으로 치환된 페닐이고, E가 C인 화학식 I의 화합물이다. 상기 과정에 대한 변법을 사용하여 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있고, 이는 당해 분야의 숙련자에게 명백함을 다시 한번 주목한다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 보다 특별한 설명은 하기 실시예 부분에 기재된다.
본 발명의 화합물은 선택적인 5-HT6 수용체 친화도를 갖고, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박성 장애, 편두통, 알쯔하이머 병(인지 기억의 촉진), 수면 장애, 거식증 및 대식증과 같은 섭식 장애, 공황 발작, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용 금단증, 정신 분열증, 및 또한 뇌수종과 같은 척추 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애와 같은 특정 중추 신경계(CNS) 장애의 치료에 사용될 것으로 기대된다. 또한, 상기 화합물은 기능성 내장 장애와 같은 특정 GI(위장) 장애의 치료에 유용한 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 약물학은 당해 분야의 승인된 과정에 의해 결정되었다. 방사능리간드 결합 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체에서의 시험 화합물의 친화도를 결정하는 실험실내 기법은 하기 실시예 4에 기재되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 개개의 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 갖는 시약에 대한 임의 허여된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량은 치료될 질병의 심각성, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여를 지시하는 지시사항, 및 의사의 선호도 및 경험과 같은 수많은 요인에 따라, 전형적으로 매일 1 내지 500mg, 바람직하게는 매일 1 내지 100mg, 및 가장 바람직하게는 매일 1 내지 30mg이다. 질병과 같은 치료 분야의 일반적인 기술 중 하나는 과도한 실험없이 본원의 개시 및 개인적인 지식에 의존하여, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국 소, 폐, 질, 또는 비경구(근육간, 동맥내, 수막강내, 피하 및 정맥내를 포함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학적 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기법에 의해 투여하기 적합한 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로, 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 사용한 경구 투여이다.
하나 이상의 통상적인 어쥬번트, 담체, 또는 희석제와 함께, 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 약학 조성물 및 단위 투여 제형으로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 제형은 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께 또는 이들 없이 통상적인 비율로 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여 제형은 사용되려고 의도한 일일 투여량 범위와 일치하는 임의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 것이다. 약학 조성물은 경구용의 정제, 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충전된 캡슐과 같은 액체; 또는 직장 또는 질 투여용의 좌약 형태; 또는 비경구용의 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 정제당 활성 성분 약 1mg, 보다 광범위하게는, 약 0.01 내지 약 100mg을 함유한 제형이 적합한 대표적인 단위 투여 제형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 제형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셋, 좌약, 및 분산성 그래뉼을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용해화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있 는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 일반적으로 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 갖고 바람직한 모양 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 분말 및 정제는 바람직하게 활성 화합물의 약 1 내지 약 70%를 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화된 물질과 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로, 활성 성분은 담체의 유무에 상관 없이 이와 관련된 담체에 의해 둘러 싸인 캡슐을 제공한다. 유사하게, 카셋 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셋, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전 액체 형태 제제로 전환되도록 의도한 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글라이콜 용액에서 제조될 수 있거나 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 비후제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 다른 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질을 사용하여 물 중 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함 하고, 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 비후제, 용해화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예, 주사, 예컨대 볼러스 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 예비-충전한 주사기, 소량 주입 또는 첨가된 보존제를 지닌 다중-투여 용기의 단위 투여 제형으로서 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼 형태, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성 오일(예, 올리브 오일), 및 주사 가능한 유기 에스터(예, 에틸 올레이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 것이다. 다르게는, 활성 성분이 무균 고체의 방부 단리에 의해 제조되거나 또는 적합한 부형제, 예컨대 무균, 피로겐-미함유 물로 사용하기 전에 구성되는 용액으로부터 동결 건조하여 제조되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 비후제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 비후제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강에 국소 투여하기 적합한 제형은 방향성 베이스, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수 크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정용 용액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저 용융 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반하여 균질하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고, 냉각시킨 후 응고시킨다.
본 발명의 화합물은 질내로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기 담체를 함유한 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분무가 당해 분야에 적절하게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단으로 예컨대, 드롭퍼, 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강으로 직접 적용시킨다. 제형은 단일 또는 다중의 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 드롭퍼 또는 피펫의 경우, 이는 용액 또는 현탁액의 예비 측정된 적절한 부피를 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 분무의 경우, 이는 예컨대 계측 분무 펌프를 사용하여 성취될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)하기 위해 제형화될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 예컨대 5μ미만의 작은 입자 크기를 가진다. 상기 입자 크기는 예컨대 마이크론화와 같은 당해 분야의 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로탄소(CFC)(예컨대, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인 ), 또는 이산화탄소와 같은 적합한 분사제 또는 다른 적합한 기체로 가압 팩킹되어 제공된다. 또한 에어로졸은 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계측 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 혼합 형태와 같은 건조 분말 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 제형, 예컨대 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 또는 블리스터 팩으로 존재하고, 이때 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 서방성 또는 조절 방출 투여에 적합하게 장용 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 운반 장치에서 제형화될 수 있다. 이러한 운반 시스템은 화합물의 서방성이 필요한 경우 및 치료 요법에 따라 환자에게 필요한 경우 유리하다. 경피 운반 시스템 내의 화합물은 피부-접착 고체 지지체에 자주 부착된다. 또한, 해당 화합물은 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 같은 침투 증진제와 결합될 수 있다. 서방성 운반 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 피하 삽입된다. 피하 임플란트는 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생물 분해성 중합체(예, 폴리락트산)내에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 제형이다. 상기 제형에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 제형은 팩킹된 제제일 수 있으며, 이때 팩키지에는 즉 바이알 또는 앰플 중에 팩킹된 정제, 캡 슐 및 분말과 같은 제제를 분리량으로 함유한다. 또한, 단위 투여 제형은 캡슐, 정제, 카셋, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 팩킹 형태 중에 상기 제형을 적절한 수로 가질 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형이 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예에 기재되어 있다.
하기 제조 실시예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 보다 명백하게 이해하고 본 발명을 실시할 수 있도록 제공된 것이다. 이는 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
제조 실시예 1
3-브로모-5-메톡시-벤질 브로마이드
본 제조 실시예에 기재된 합성 과정을 반응식 D에 제시된 방법에 따라 수행하였다:
Figure 112005050533656-pct00026
단계 1:
메틸 3-브로모-5-메톡시-4-아미노벤조에이트
Figure 112005050533656-pct00027
메탄올 80㎖ 중에 메틸 3-메톡시-4-아미노벤조에이트 10.5g(55mmol)을 용해시키고, 실온에서 아세트산 20㎖ 중에 브롬(55mmol) 3.0㎖를 적가하였다. 3시간 동안 실온에서 용액을 교반하고, 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔여물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 처리하고 생성물을 여과한 후 공기-건조시켜 메틸 3-브로모-5-메톡시-4-아미노벤조에이트 16.5g을 수득하였다.
단계 2:
메틸 3-브로모-5-메톡시벤조에이트
Figure 112005050533656-pct00028
정속 교반기를 구비한 500㎖ 환저 플라스크에 에탄올 80㎖, 황산 15㎖ 및 아세트산 20㎖ 중 메틸 3-브로모-5-메톡시-4-아미노벤조에이트 16.5g(55mmol)을 충전시켰다. 냉욕에서 용액을 냉장시키고 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 물 30㎖ 중에 나트륨 나이트리트 6.6g(95mmol)을 적가하였다. 부가적으로 25분 동안 교반한 후, 50% 하이포인산 100㎖를 첨가하고 2시간 동안 혼합물을 냉 교반하였다. 물 500㎖로 반응 혼합물을 희석하고, 에터로 추출한 후 감압하에 증발시켜 붉은 오일로서 메틸 3-브로모-5-메톡시벤조에이트 13.5g을 제조하였다.
단계 3
3-브로모-5-메톡시 벤질 알콜
Figure 112005050533656-pct00029
메틸 3-브로모-5-메톡시벤조에이트 13.5g(55mmol)을 에터 중에 용해시키고 냉욕에서 냉각시켰다. 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 33㎖를 적가하였다. 그 후, 나트륨 설페이트 데카하이드레이트의 첨가 후, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 급랭시키고, 고체 잔여물을 여과하여 제거하였다. 에터를 분리하고 감압 하에 증발시켜 백색 고체로서 3-브로모-5-메톡시 벤질 알콜 11g을 제조하였다.
단계 4
3-브로모-5-메톡시-벤질 브로마이드
Figure 112005050533656-pct00030
3-브로모-5-메톡시 벤질 알콜 11g(51mmol)을 메틸렌 클로라이드 100㎖ 중에 용해시키고 냉욕에서 냉각시켰다. 실온에서 이러한 용액에 인 트라이브로마이드 2.0㎖(20mmol)를 적가하고, 10분 동안 혼합물을 교반시켰다. 그 후, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고, 에터로 혼합물을 추출한 후, 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 에터의 증발로 백색 고체로서 3-브로모-5-메톡시-벤질 브로마이드 12g을 수득하였다.
적절한 치환된 메틸 벤조에이트와 함께 실시예 1의 과정을 사용하여, 하기 대표적인 벤질 브로마이드 화합물을 또한 제조하였다:
3-브로모-5-하이드록시-벤질 브로마이드;
3-브로모-5-에톡시-벤질 브로마이드;
3-브로모-5-트라이플루오로메틸-벤질 브로마이드;
3-브로모-5-메틸-벤질 브로마이드;
3-브로모-4-메톡시-벤질 브로마이드;
3-브로모-5-사이클로펜틸옥시-벤질 브로마이드;
3-브로모-2-클로로-벤질 브로마이드; 및
7-브로모-5-브로모메틸-12,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신.
실시예 1
1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
반응식 E에 제시된 방법에 따라 본 실시예에 기재되어 있는 합성 과정을 수행하였다:
Figure 112005050533656-pct00031
단계 1
4-(3-브로모-5-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112005050533656-pct00032
알드리치 케미칼 캄파니(Cat. No. 41,593-6)로부터 3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀리논을 구입하여, 본 단계에서 정제 과정 없이 사용하였다. 3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀리논 0.45g(3.0mmol)을 다이메틸포름아마이드 15㎖에 용해시킨 후 냉욕에서 냉각시켰다. 이러한 용액에 나트륨 하이드라이드(오일 중 60중량%) 0.2g(4.5mmol)을 첨가시키고, 5분 후에, 상기 용액에 3-브로모-5-메톡시-벤질브로마이드(3mmol) 0.84g을 한번에 모두 첨가하였다. 냉욕 온도에서 1시간 동안 혼합물을 교반한 후, 1% 염산을 첨가하여 급랭시켰다. 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 추출하고, 이를 감압하에 증발시켜 오일을 제조하고, 이를 헥세인 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리시켜 중간 압력을 통해 크로마토그래피하여 고체의 4-(3-브로모-5-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.8g을 수득하였다.
단계 2
1-(3-메톡시-5-(4-Boc-피페라진-1-일)-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112005050533656-pct00033
4-(3-브로모-5-메톡시-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.8g(2.2mmol)과 함께, 1-Boc-피페라진 0.44g, 팔라듐(II) 아세테이트 0.025g(0.11mmol), 트라이-t-뷰틸 포스핀 0.023g(0.011mmol) 및 나트륨-t-뷰톡사이드 0.23g을 크실렌 20㎖에 첨가시켰다. 4시간 동안 아르곤하에 용액을 110℃로 가열시켰다. 셀라이트를 통해 생성된 암색 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시킨 후 헥세인 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시켜 중간 압력을 통해 잔여물을 크로마토그래피하여 백색 고체로서 1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.4g을 수득하였다.
단계 3
1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온
Figure 112005050533656-pct00034
트라이플루오로아세트산 5㎖와 함께 단계 2로부터의 생성물 0.4g을 가온시켜 Boc-보호기를 1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온으로부터 제거하였다. 감압하에 과량의 트라이플루오로아세트산을 증발시키고 에틸 아세테이트/다이에틸 에터로부터 트라이플루오로아세테이트 염을 결정화시켜 1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 0.35g을 수득하였다, M+H=352.
상기 과정을 사용하지만, 단계 1의 3-브로모-5-메톡시-벤질브로마이드를 제조 실시예 1에 기재된 바에 따라 제조된 적절한 벤질 브로마이드로 대체하여 하기 화합물을 또한 제조하였다:
1-(3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-사이클로펜틸옥시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-하이드록시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-에톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(7-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-피페라진-1-일-5-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(2-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-메틸-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(2-메톡시-3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-1H-퀴놀린-2-온.
상기 과정을 사용하지만, 단계 2의 피페라진을 1-메틸피페라진으로 대체하여 1-[3-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다.
상기 과정을 사용하지만, 단계 1의 3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀리논을 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2000), Vol. 10(14), pp. 1559-1562]에 기재된 과정에 따라 제조된 5-클로로-3,4-다이하이드로퀴놀린-1-온으로 대체하고, 단계 1의 3-브로모-2-클로로-벤질 브로마이드를 사용하여, 화합물 6-클로로-1-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다.
실시예 1의 과정을 사용하지만, 단계 1의 3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀리논을 문헌[Journal of Organic Chemistry(1990), Vol. 55(2), pp. 560-564]에 기재된 과정에 따라 제조된 8-메톡시-3,4-다이하이드로퀴놀린-1-온으로 대체하여, 화합물 8-메톡시-1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다.
또한, 실시예 1의 과정을 사용하지만, 3-브로모-5-메톡시-벤질브로마이드를 각각 5-브로모-3-브로모메틸-1H 인돌 및 4-브로모-6-브로모메틸-2-클로로-피리미딘으로 대체하여, 화합물 1-(5-피페라진-1-일-1H-인돌-3-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 1-(2-클로로-6-피페라진-1-일-피리미딘-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 제조하였다.
상기 과정을 사용하지만, 단계 2의 피페라진을 적절한 치환된 피페라진으로 대체하여, 하기 화합물을 제조하였다:
1-(3-메톡시-5-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}벤질)-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-{4-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시벤질)-1H-퀴놀린-2-온;
1-{3-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5-메톡시벤질}-1H-퀴놀린-2-온;
1-[3-메톡시-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-벤질]-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시-벤질)-8-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
1-(3-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시-벤질)-1H-퀴놀린-2-온; 및
8-메톡시-1-(3-메톡시-5-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-벤질)-1H-퀴놀린-2-온.
실시예 2
4-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
반응식 F에 제시된 방법에 따라 본 실시예에서 기재된 합성 과정을 수행하였다. 본 실시예에서, 단계 1에서 사용된 7-메톡시-1,4-벤즈옥사진-3-온은 문헌[Heterocycles(1983), Vol. 20(8), pp. 1481-1485]에 기재된 공지된 과정에 따라 제조하였다:
Figure 112005050533656-pct00035
단계 1
4-(3-브로모-5-메톡시-벤질)-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005050533656-pct00036
7-메톡시-1,4-벤즈옥사진-3-온(2.8mmol) 0.5g을 다이메틸포름아마이드 10㎖에 용해시키고 냉욕에서 냉각시켰다. 나트륨 하이드라이드(오일 중 60중량%) 0.17g(3.5mmol)을 첨가하고, 5분 후에 3-브로모-5-클로로-벤질브로마이드 0.8g(2.9mmol)을 한번에 모두 첨가하였다. 냉욕 온도에서 1시간 동안 혼합물을 교반한 후, 1% 염산을 첨가하여 급랭시켰다. 에틸 아세테이트로 생성물을 추출하고, 이를 감압하에 증발시켜 헥세인 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시켜 중간 압력을 통해 크로마토그래피한 오일을 제조하여 백색 고체로서 4-(3-브로모-5-클로로-벤질)-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.9g을 수득하였다.
단계 2
4-[3-클로로-5-(4-Boc-피페라진-1-일)-벤질]-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005050533656-pct00037
상기 실시예 1의 단계 2에 기재된 과정을 사용하여 4-(3-브로모-5-메톡시-벤질)-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온과 1-Boc-피페라진의 반응을 수행하였다.
단계 3
4-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure 112005050533656-pct00038
상기 실시예 1의 단계 3에 기재된 과정을 사용하여 4-[3-클로로-5-(4-Boc-피페라진-1-일)-벤질]-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 탈보호를 수행하여 4-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.55g을 수득하였다, M+H=389.
실시예 3
1-(3-피페라진-1-일-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온
반응식 G에 제시된 방법에 따라 본 실시예에 기재된 합성 과정을 수행하였다:
Figure 112005050533656-pct00039
단계 1
1-테트라론 옥심
Figure 112005050533656-pct00040
에탄올 25㎖ 중 1-테트라론 5㎖(37.5mmol) 용액에 물 중 50% 하이드록실아민 2.7㎖(40mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류하에 반응 혼합물을 가열한 후, 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 감압하에 용액을 농축시켰다. 톨루엔/헥세인으로부터 잔여물을 재결정화시켜 녹는점 101 내지 102℃의 1-테트라론 옥심(3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심) 3.86g을 제조하였다.
단계 2
1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온
Figure 112005050533656-pct00041
1시간 동안 105℃에서 1-테트라론 옥심 1.0g(6.2mmol) 및 폴리인산 10g의 혼합물을 가열시켰다. 교반하면서 가온 혼합물을 물 100㎖로 부었다. 고체 나트륨 바이카보네이트의 첨가로 pH를 6 내지 7로 조심스럽게 조절한 후 에틸 에터 60㎖로 혼합물을 추출하였다. 포화된 염화나트륨 10㎖로 유기 상을 세척하고, 건조(MgSO4)한 후 감압하에 농축시켰다. 에터/헥세인으로부터 잔여물을 재결정화하여 녹는점 141 내지 142℃의 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온 0.682g을 제조하였다.
단계 3
1-(3-브로모-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온
Figure 112005050533656-pct00042
다이메틸포름아마이드 5㎖ 중 나트륨 하이드라이드 0.1g(4mmol) 및 3-브로모벤질 브로마이드 0.75g(3.0mmol)의 교반된 혼합물에 고체 1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온 0.438g(2.72mmol)을 첨가하였다. 물 욕에서 혼합물을 냉각시킨 후, 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 에틸 아세테이트 30㎖와 물 5㎖ 사이로 잔여물을 분배하였다. 물 5㎖, 포화된 염화나트륨 5㎖로 유기 상을 세척하고, 건조(MgSO4)한 후, 감압하에 농축시켰다. 헥세인으로부터 잔여물을 재결정화하여 녹는점 81 내지 82℃의 표제 화합물 0.658g을 수득하였다.
단계 4
4-[3-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112005050533656-pct00043
1.5시간 동안 N2하에 105℃에서 크실렌 5㎖ 중 1-(3-브로모-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온 0.5g(1.51mmol), 나트륨 3급-뷰톡사이드 0.203g, 트라이-3급-뷰틸 포스핀 0.04g(0.16mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 0.04g(0.16mmol) 및 피페라진-1-일 카르복실산 3급-뷰틸 에스터 0.3g의 혼합물을 가열시켰다. 에틸 에터 5㎖로 혼합물을 희석한 후 실리카 겔 10g 230 내지 400 메시의 패드를 통해 여과시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 4-[3-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-뷰틸 에스터를 용리시켜 걸쭉한 시럽 0.64g을 수득하였다, M+H=436.
단계 5
1-(3-피페라진-1-일-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온
Figure 112005050533656-pct00044
감압하에 트라이플루오로아세트산 3㎖ 중 4-[3-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-1-일메틸)-페닐]-피페라진-1-카르복실산 3급-뷰틸 에스터 0.6g(1.38mmol) 용액을 농축시켰다. 5% 수산화나트륨 1㎖를 함유하는 포화된 탄산나트륨 10㎖와 에틸 아세테이트 35㎖ 사이로 잔여물을 분배하였다. 유기상을 건조(MgSO4)한 후 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 말레이트 염으로 전환하고 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 말레이트 염으로서 녹는점 149 내지 150℃의 1-(3-피페라진-1-일-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온 0.346g을 수득하였다.
실시예 4
제형
하기 표에 제시된 바와 같이 다양한 경로에 의해 운반하기 위한 약학 제제를 제형하였다. 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다:
경구 투여용 조성물
Figure 112005050533656-pct00045
성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐로 분산시킨다. 하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량에 해당된다.
경구 투여용 조성물
Figure 112005050533656-pct00046
성분들을 조합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 그래뉼화한다. 그 후, 제형을 건조하고 적절한 타정기를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20mg을 함유함)를 형성한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112005050533656-pct00047
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
비경구 제형
Figure 112005050533656-pct00048
활성 성분을 주사용 물 일부에 용해시킨다. 그 후, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하에 첨가시켜 등장액을 제조한다. 용액을 나머지의 주사용 물과 함께 중량을 맞추고, 0.2μ 막 필터를 통해 여과하고 무균 조건하에서 팩킹한다.
좌약 제형
Figure 112005050533656-pct00049
성분을 함께 용융시키고 증기욕 상에서 혼합한 후, 총 중량 2.5g을 함유하는 틀에 붓는다.
국소 제형
Figure 112005050533656-pct00050
물을 제외한 모든 성분을 조합하고 교반하면서 약 60℃로 가열한다. 그 후, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분들을 에멀젼화한 후, 약 100g이 되게 물을 첨가한다.
비강 분무 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 함유하는 몇몇의 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로서 제조한다. 제형은 선택적으로 비활성 성분, 예컨대 미세결정형 셀 룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 분무 제형을 전형적으로 발동 작용 당 약 50 내지 100㎕의 제형을 운반하는 비강 분무 계측 펌프를 통해 운반할 수 있다. 전형적인 투여 계획은 매 4 내지 12시간마다 2 내지 4회 분무하는 것이다.
실시예 5
방사능리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 실험실내 방사능리간드 결합 연구를 설명한다.
본 발명의 화합물의 실험실내 결합 활성을 하기에 따라 측정하였다. 리간드 친화도의 이중 측정은 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막 중의 [3H]LSD의 결합을 위해 경쟁시켜 실시되었다. 이 세포주는 문헌[Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp.320-327 (1993)]에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
반응 부피 250㎕ 중에 50mM 트라이스(Tris)-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스코르브산을 함유하는 37℃에서 pH 7.4인 분석 완충제 중에서 모든 측정을 실시하였다. [3H]LSD(5nM), 경쟁 리간드, 및 막을 함유하는 분석 관을 60분 동안 37℃에서 진탕 물 욕 중에 배양하고, 파카드(Packard) 96 웰 세포 수확기를 사용하여 파카드 GF-B 판(0.3% PEI로 예비-흡수됨) 상으로 여과하고 빙냉 50mM 트라이스-HCl 중에서 3회 세척하였다. 파카드 톱카운트(TopCount)를 사용하여 결합된 [3H]LSD를 분당 방사성 계수로서 측정하였다.
농도-결합 데이터를 4-파라미터의 하기 논리 방정식에 대입하여 결합 부위로부터의 [3H]LSD의 치환을 정량화하였다:
Figure 112005050533656-pct00051
상기 식에서,
힐(Hill)은 힐 기울기이고;
[리간드]는 경쟁적 방사능리간드의 농도이고;
IC50은 방사능리간드의 특정 결합의 최대값의 반을 생성하는 방사능리간드의 농도이다. 특정 결합 창은 B최대 및 기본값 파라미터의 차이이다.
본 실시예의 과정을 사용하여 화학식 I의 화합물을 시험하여 하기에 제시한 바와 같이 선택적 5-HT6 길항제임을 알게 되었다:
Figure 112005050533656-pct00052
실시예 6
인지 증진
본 발명의 화합물의 인지-증진 성질은 동물의 인지 모델(물체 인지 임무 모델)로부터 얻을 수 있다: 4개월 된 수컷 위스타(Wistar) 래트(rat)(네덜란드의 찰스 리버(Charles River))를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고 생리학적 염수에 용해시키고 3회 투여하여 시험하였다. T1 60분 전에 항상 i.p.(복강내)(주사 부피 1 ml/kg) 투여를 하였다. 화합물을 주사한 후 30분에 스코폴아민 하이드로브로마이드를 주사하였다. 24마리의 래트로 구성된 2개의 동일한 시험 군을 만들고 2개의 실험으로 시험하였다. 투여의 시험 순서는 무작위로 결정하였다. 실험을 이중 블라인드 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 모든 래트를 각각의 투여 조건으로 한번 처리하였다. 물체 인지 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59]에 기재된 바와 같이 수행하였다.
본 발명을 이것의 특정 실시양태를 관련하여 기재하였지만, 본 발명의 범주 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변화를 만들고 등가물로 대체할 수 있음이 당해 분야의 숙련자에게 이해되야만 한다. 추가로, 본 발명의 범주 및 범위에 맞도록 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 방법, 방법 단계 또는 단계들에 많은 변화를 줄 수 있다. 상기 변화 모두는 본원에 첨부된 청구의 범위 내인 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006069703892-pct00053
    상기 식에서,
    m은 0 내지 4이고;
    p는 1 내지 3이고;
    q는 2이고;
    r은 2이고;
    A는 C1-C12-알킬, 할로, 하이드록실, C1-C12-알콕시, C1-C12-할로알킬, C3-C7-사이클로알콕시 및 다이옥소에틸렌으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌, 피리미딜렌 또는 인돌릴렌이고;
    E는 질소이고;
    R1은 서로 독립적으로 할로, C1-C12-알킬, C1-C12-할로알킬 또는 C1-C12-알콕시이고;
    X는 산소 또는 -CRaRb-(이때, Ra 및 Rb는 각각 수소이다)이고;
    Y는 -(CR2R3)n-(이때, n은 1 또는 2이고, R2 및 R3은 각각 수소이다)이거나, 또는 X 및 Y는 함께 -CH=CH-를 형성하고;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소이고;
    R10은 수소, C1-C12-알킬, 페닐에틸렌(이때, 페닐은 할로 또는 C1-C6-알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다), 페녹시에틸렌(이때, 페닐은 할로로 치환되거나 치환되지 않는다), 이미다졸린-2-일 또는 피리미딘-2-일이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 할로 또는 C1-C12-알콕시인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 클로로 또는 메톡시이고;
    R10이 수소, 메틸, 2-(4-플루오로페닐)-에틸, 2-(4-메톡시페닐)-에틸, 2-(4-플루오로페녹시)-에틸, 이미다졸린-2-일 또는 피리미딘-2-일이고;
    A는 C1-C12-알킬, 할로, 하이드록실, C1-C12-알콕시, C1-C12-할로알킬, C3-C7-사이클로알콕시 및 다이옥소에틸렌으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 1,3-페닐렌인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    A가 할로페닐렌, C1-C12-할로알킬페닐렌, C1-C12-알킬페닐렌, C1-C12-알콕시페닐렌 또는 알킬렌다이옥시페닐렌인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    1-(3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    6-클로로-1-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(3-사이클로펜틸옥시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(3-하이드록시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(3-에톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-[3-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)-벤질]-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(7-피페라진-l-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(3-피페라진-1-일-5-트라이플루오로메틸-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(2-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(3-메틸-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    8-메톡시-1-(3-메톡시-5-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(2-메톡시-3-피페라진-1-일-벤질)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온;
    4-(3-클로로-5-피페라진-1-일-벤질)-7-메톡시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    1-(3-피페라진-l-일-벤질)-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]아제핀-2-온;
    1-(3-메톡시-5-피페라진-l-일-벤질)-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(3-메톡시-5-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}벤질)-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(3-{4-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시벤질)-1H-퀴놀린-2-온;
    1-{3-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-피페라진-1-일]-5-메톡시벤질}-1H-퀴놀린-2-온;
    1-[3-메톡시-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-벤질]-lH-퀴놀린-2-온;
    1-(3-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시-벤질)-8-메톡시-1H-퀴놀린-2-온;
    1-(3-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페라진-1-일}-5-메톡시-벤질)-lH-퀴놀린-2-온, 및
    8-메톡시-1-(3-메톡시-5-{4-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-벤질)-1H-퀴놀린-2-온으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    X가 -CH2-이고;
    Y가 -CH2-이고;
    A가 피리미딜렌 또는 인돌릴렌이고;
    m이 0이고;
    R10이 수소인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    A가 3,5-인돌릴렌 또는 4,6-피리미딜렌인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    1-(2-클로로-6-피페라진-l-일-피리미딘-4-일메틸)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 1-(5-피페라진-1-일-1H-인돌-3-일메틸)-3,4-다이하이드로-lH-퀴놀린-2-온으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
  11. 비극성 용매, 팔라듐(II) 염, 포스핀 및 염기의 존재하에 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 f의 헤테로사이클릭 아민을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 Ic
    Figure 112006069703892-pct00056
    화학식 1
    Figure 112006069703892-pct00057
    화학식 f
    Figure 112006069703892-pct00058
    상기 식에서,
    m, p, r, q, X, Y, A, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제 1 항에서 정의한 바와 같고, G는 이탈기이다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 파킨슨 병; 헌팅톤 병; 불안증; 우울증; 조울증; 간질; 강박성 장애; 편두통; 알쯔하이머 병; 수면 장애; 거식증; 대식증; 공황 발작; 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD); 주의력 결핍 장애(ADD); 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀을 포함하는 약물 남용 금단증; 정신분열증; 뇌수종; 및 기능성 내장 장애로 이루어진 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방을 위한,
    제 1 항 및 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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