ES2271124T3 - Compuestos indolil-sulfonilicos utiles en el tratamiento de trastornos del snc. - Google Patents
Compuestos indolil-sulfonilicos utiles en el tratamiento de trastornos del snc. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (I) en la que: P es fenilo, naftilo o heteroarilo; R1 es cloro, bromo o ciano; R2 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquil C1- 6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, alcanoílo C1-6, CN, CF3, OCH2CF3, OCF3, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, nitro, amino, N(alquilo C1-6)2, NH-alquilo C1-6, alquil C1-6-amino o dialquil C1-6- amino; o R2 es un grupo C(O)OR4, CONR5R6 o NR5COR6, en el que R4 es hidrógeno o al- quilo C1-6, y R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6 o R5 y R6 se combinan entre sí para formar un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que contiene op- cionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, azufre u oxígeno; o R2 es fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, CN, CF3, OCF3, feniloxi, benciloxi o cicloalquiloxi C3-6; R3 es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, estando dichos anillos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6; m es 1 o 2; o n es 0 a 5.
Description
Compuestos indolil-sulfonílicos
útiles en el tratamiento de trastornos del SNC.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
indol que tienen actividad farmacológica, procedimientos para su
preparación, composiciones que los contienen y a su uso en el
tratamiento de trastornos del SNC y de otros sistemas del
cuerpo.
El documento WO 98/27081 describe una serie de
compuestos de aril-sulfonamida de los que se dice
que son antagonistas del receptor 5-HT_{6} y cuya
utilidad se reivindica en el tratamiento de diversos trastornos del
sistema nervioso central. Los documentos GB-2341549,
WO 99/47516 y WO 99/65906 describen todos ellos una serie de
derivados de indol de los que se reivindica que poseen afinidad
hacia el receptor 5-HT_{6}. El documento WO
96/03400 (Pfizer Inc) describe el uso de
4-(1-metil-4-piperidinil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
como compuesto intermedio en la preparación de derivados de
4-heterociclilindol como agonistas y antagonistas de
serotonina. El documento JP 61205256 (Sagami Chemical Research
Center) y Hatanaka, N., Watanabe, N. y Matsumoto, M. (1986)
Heterocycles 24(7), 1987-1996 describen el
uso de
4-(1,3-ditian-2-il)-1-(4-metilfenil)sulfonil-1H-indol
en la síntesis en etapas cortas de 4-formilindol y
derivados. El documento JP 03024470 (Sagami Chemical Research
Center) y Matsumoto, M., Ishida, I. y Hatanaka, N. (1986)
Heterocycles 24(6), 1667-1674 describen el
uso de
1-[(4-metilfenil)-sulfonil]-4-(4-morfolinil)]-
1H-indol en la síntesis en una etapa simple
4-aminoindoles. El documento WO 02/32863 (Biovitrum
AB) describe una serie de indol sulfonas que, según se reivindica,
tienen afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
Se ha encontrado ahora una clase
estructuralmente nueva de compuestos que también poseen afinidad por
el receptor 5-HT_{6}. La presente invención
proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
P es fenilo, naftilo o heteroarilo;
R^{1} es cloro, bromo o ciano;
R^{2} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alcanoílo
C_{1-6}, CN, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, nitro, amino, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NH-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino o dialquil
C_{1-6}-amino; o
R^{2} es un grupo C(O)OR^{4},
CONR^{5}R^{6} o NR^{5}COR^{6} , en el que R^{4} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y R^{5} y R^{6}
son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o R^{5} y R^{6} se combinan entre sí
para formar un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno,
azufre u oxígeno; o
R^{2} es fenilo, naftilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alcanoílo C_{1-6}, CN, CF_{3}, OCF_{3},
feniloxi, benciloxi o cicloalquiloxi C_{3-6;}
R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 a 7
miembros o un anillo heterocíclico bicíclico que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno,
estando dichos anillos opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos alquilo C_{1-6};
m es 1 o 2; o
n es 0 a 5.
En una realización se proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto de la presente invención, R^{2}
no es alcoxi C_{1-6}-carbonilo;
OCH_{2}CF_{3}; N(alquilo
C_{1-6})_{2}; NH-alquilo
C_{1-6}; un grupo C(O)OR^{4},
CONR^{5}R^{6} o NR^{5}COR^{6}, en el que R^{4} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y R^{5} y R^{6}
son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}
o R^{5} y R^{6} se combinan entre sí para formar un anillo
azacíclico de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno, azufre u
oxígeno; o
fenilo, naftilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, CN,
CF_{3}, OCF_{3}, feniloxi, benciloxi o cicloalquiloxi
C_{3-6;}
En un aspecto adicional de la presente
invención, R^{2} no es OCH_{2}CF_{3}; N(alquilo
C_{1-6})_{2}; o
NH-alquilo C_{1-6}.
Cuando n > 1, los grupos R^{2} situados en
posición orto uno respecto de otro pueden, opcionalmente,
condensarse para formar un anillo.
Los grupos alquilo, ya sea a solas o como parte
de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificados. El término
"halógeno" se utiliza aquí para describir, salvo indicación en
contrario, un grupo seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando se utiliza aquí, el término naftilo sirve para designar,
salvo indicación en contrario, ambos grupos
naft-1-ilo y
naft-2-ilo.
El término "heteroarilo" sirve para
designar un anillo aromático o un anillo aromático bicíclico o
tricíclico condensado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos adecuados de tales
anillos aromáticos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo,
pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados de tales anillos
aromáticos condensados incluyen quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, indolilo, benzofuranilo,
dibenzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiazolilo y similares.
Los grupos heteroarilo, como se ha descrito anteriormente, pueden
estar unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono o,
cuando está presente, un átomo de nitrógeno adecuado.
La expresión "anillo heterocíclico de 5 a 7
miembros" sirve para designar un anillo no aromático que contiene
1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Tales anillos pueden ser parcialmente insaturados. Ejemplos
adecuados de anillos heterocíclicos de 5 a 7 miembros incluyen
piperidinilo, tetrahidropiridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
azepanilo, diazepanilo y piperazinilo.
Un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, como
se ha descrito anteriormente, puede estar unido al resto de la
molécula vía un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno
adecuado.
Cuando R^{3} es un anillo heterocíclico
bicíclico, ejemplos representativos de tales grupos son:
Preferiblemente, m = 0, 1 ó 2, lo más
preferiblemente 1 ó 2.
Preferiblemente, n = 0, 1, 2 ó 3, lo más
preferiblemente 1.
Un sustituyente preferido para anillos dentro de
la definición de R^{3}, que puede estar presente sobre átomos de
carbono y/o nitrógeno, es metilo.
Lo más preferiblemente, R^{3} es una
piperazina no sustituida o
N-metil-piperazina unida al resto de
la molécula a través un átomo de nitrógeno adecuado. También lo más
preferiblemente, R^{3} representa 1,4-diazepanilo
enlazado al resto indol a través un átomo de nitrógeno opcionalmente
sustituido con un grupo metilo. Compuestos particularmente
preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R^{3} es un
grupo piperazinilo o un grupo 1,4-diazepanilo
enlazado al resto indol a través un átomo de nitrógeno, pudiendo
estar ambos opcionalmente sustituidos con un solo grupo metilo.
Compuestos especialmente preferidos de fórmula (I) son aquellos en
los que R^{3} es un grupo piperazinilo no sustituido enlazado al
resto indol a través un átomo de nitrógeno.
Cuando m es 2, los grupos R^{1} pueden ser
iguales o diferentes. Para evitar dudas, los grupos R^{1} pueden
estar como sustituyentes en cualquier átomo de carbono adecuado
dentro del anillo de indol. Un grupo R^{1} particularmente
preferido es cloro en la posición 5 del anillo de indol. Son
especialmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}
representa 5-cloro, 7-cloro ó
5,7-dicloro, lo más especialmente
5-cloro ó 5,7-dicloro.
Preferiblemente, P representa fenilo, naftilo,
benzotiofenilo, tiazolilo, tienilo, oxazolilo, benzotiadiazolilo,
benzoxadiazolilo, benzofuranilo, pirazolilo, piridinilo,
dibenzofuranilo, isoquinolinilo o imidazotiazolilo. Lo más
preferiblemente, P representa fenilo, piridilo o pirazolilo,
especialmente fenilo.
Cuando n es distinto de 0, R^{2} es
preferiblemente halógeno (particularmente cloro o bromo), un grupo
alquilo C_{1-6} (particularmente metilo),
CF_{3}, ciano, un grupo alcoxi C_{1-6}
(particularmente metoxi) o heteroarilo. También preferiblemente,
R^{2} representa flúor, yodo, etilo, propilo, butilo,
C(CH_{3})_{3}, OCF_{3}, NR^{5}COR^{6}
(particularmente NHCOCH_{3}), NO_{2}, COOR^{4}
(particularmente COOH y COOCH_{3}), alcanoílo
C_{1-6} (particularmente COCH_{3}), heteroarilo
(particularmente piridilo y oxazolilo),
O(CH_{2})_{3}CH_{3}, fenilo,
N(CH_{3})_{2} u OCH_{2}CF_{3}. Lo más
preferiblemente, R^{2} es cloro, bromo, metilo, OCF_{3} o ciano,
especialmente cloro. Cuando n es 2, 3, 4 ó 5, los grupos R^{2}
pueden ser iguales o diferentes. Lo más preferiblemente, R^{2}
está en la posición 3.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
invención incluyen los Ejemplos E1, E74-78, E132,
E135-162, E164, E166, E169-170 y
E175 que se indican a continuación o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Compuestos más preferidos de acuerdo con la
invención incluyen:
Sal de ácido trifluoroacético de
5-cloro-1-(naftaleno-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(E77);
Sal de ácido trifluoroacético de
5-cloro-1-(3,5-dicloro-2-metoxibencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(E78);
Hidrocloruro de
5-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(E132);
Hidrocloruro de
5-cloro-1-(piridina-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(E149);
Hidrocloruro de
7-cloro-1-(3,5-diclorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(E153);
Hidrocloruro de
1-(3-clorobencenosulfonil)-5,7-dicloro-4-piperazin-1-il-1H-indol
(E159); e
Hidrocloruro de
7-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-[1,4]diazepan-1-il-1H-indol
(E175)
o una de su sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido de los mismos. Se apreciará que para uso
en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberán ser
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen
las descritas en J. Farm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como las sales de adición de ácido
formadas con ácidos inorgánicos, p.ej., ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos,
p.ej., ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico, trifluoroacético o naftalenosulfónico. La presente
invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas
estequiométricas y no estequiométricas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, pueden
estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye
dentro de su alcance solvatos estequiométricos, p.ej., hidratos, así
como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente,
p.ej., agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en formas estereoisómeras (p.ej., diastereómeros y enantiómeros) y
la invención abarca cada una de estas formas estereoisómeras y
mezclas de las mismas incluidos los racematos. Las diferentes formas
estereoisómeras pueden ser separadas una respecto de otra por los
métodos habituales, o se puede obtener cualquier isómero dado por
síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también abarca
cualquier forma tautómera y mezclas de las mismas.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyo procedimiento
comprende
(a) acoplar un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1}, R^{3} y m son
como se han definido en la fórmula (I), o derivados protegidos del
mismo, con un compuesto de fórmula
(III):
en la que P, R^{2} y n son como
se han definido en la fórmula (I) o un derivado protegido del mismo,
y L es un grupo fácilmente eliminable y opcionalmente, después de
esto:
- \bullet
- separar cualquier grupo protector,
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona otro
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyo procedimiento
comprende:
(b) preparar un compuesto de fórmula (IA), en la
que R^{3} representa un grupo piperazinilo o
1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido enlazado al
resto indol a través de un átomo de nitrógeno, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
en la que R^{1}, R^{2}, P, m y
n son como se han definido en la fórmula (IA) o un derivado
protegido del mismo, y L^{2} representa un grupo fácilmente
eliminable adecuado (p.ej., un átomo de halógeno tal como bromo o un
grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi), con
un compuesto de fórmula R^{3'}-H, en la que
R^{3'} representa un grupo piperazinilo o
1,4-diazepanilo opcionalmente protegido y/o
sustituido, y opcionalmente después de
esto:
- \bullet
- separar cualquier grupo protector,
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable; o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (IA) que
está protegido; o
(d) interconvertir un compuesto de fórmula (IA)
en otros compuestos de fórmula (IA).
En el procedimiento (a), los grupos adecuados
que son fácilmente eliminables incluyen halógeno, en particular
cloro. La reacción de compuestos de fórmulas (II) y (III) se puede
llevar a cabo mezclando los dos reactivos juntos, opcionalmente en
condiciones de transferencia de fase, en una mezcla de un disolvente
orgánico inerte tal como tetrahidrofurano con una base acuosa tal
como hidróxido de sodio, con la adición de un catalizador de
transferencia de fase adecuado tal como hidróxido de
tetrabutilamonio. Alternativamente, en este caso, la reacción de los
compuestos de fórmulas (II) y (III) se puede llevar a cabo tratando
un compuesto de fórmula (II) con una base adecuada tal como hidruro
de sodio, hexametildisilazano sódico (NaHMDS) o una base orgánica
fuerte adecuada tal como DBU o BEMP en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida para formar
el anión de (II) y luego tratando de éste con un compuesto de
fórmula (III) en un disolvente inerte.
El procedimiento (b) comprende típicamente el
uso de una base adecuada tal como carbonato de cesio, un sal
adecuada tal como sal de paladio (p.ej., acetato de paladio), un
ligando adecuado tal como BINAP y un disolvente adecuado tal como
1,4-dioxano.
\newpage
Se apreciará por los expertos en la técnica que
puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante
algunos de los procedimientos anteriores.
En el procedimiento (c), se pueden utilizar
técnicas clásicas de protección y desprotección, tales como las
descritas en Greene T.W. "Protective groups in organic
synthesis", New York, Wiley (1981). Por ejemplo, las aminas
primarias se pueden proteger como derivados de ftalimida, bencilo,
benciloxicarbonilo o tritilo. Los grupos ácidos carboxílicos se
pueden proteger como ésteres. Los grupos aldehído o cetona se pueden
proteger como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La
separación de tales grupos se efectúa utilizando procedimientos
convencionales bien conocidos en la técnica.
El procedimiento (d) se puede realizar
utilizando procedimientos convencionales de interconversión tales
como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución
aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de éster o formación
de enlace amídico. Por ejemplo, la interconversión de los grupos
R^{1} y R^{2} o la interconversión de una sal de fórmula (I) en
otra sal de fórmula (I), p.ej., preparando la sal de ácido
clorhídrico a partir de la sal de ácido trifluoroacético por
tratamiento con ácido clorhídrico en exceso seguido de
evaporación.
Los compuestos de fórmulas (II) y (III) están
disponibles comercialmente, y se pueden preparar utilizando los
procedimientos aquí descritos o por métodos análogos a los mismos o
de acuerdo con métodos conocidos.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) se
pueden preparar a partir del correspondiente indol protegido que
tiene un grupo fácilmente eliminable en la posición 4 (p.ej., un
átomo de halógeno tal como bromo o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi) por reacción
con un compuesto de fórmula R^{3'}-H en la que
R^{3'} representa un heterociclilo que contiene N tal como
piperazinilo o 1,4-diazepanilo opcionalmente
sustituido o protegido.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar por métodos análogos a los descritos para el procedimiento
(a) anterior.
Se pueden preparar sales farmacéuticamente
aceptables de manera convencional por reacción con el ácido o
derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen actividad sobre el receptor
5-HT_{6} y se cree que tienen utilidad potencial
en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tales como ansiedad,
depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña,
trastornos de la memoria cognitiva (p.ej., enfermedad de Alzheimer,
declinación cognitiva relacionada con la edad y pérdida cognitiva
suave), enfermedad de Parkinson, ADHD (trastorno de falta de
atención/síndrome de hiperactividad), trastornos del sueño
(incluidos los trastornos del ritmo circadiano), trastornos de la
alimentación tales como anorexia y bulimia, ataques de pánico,
abandono de abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y
benzodiazepinas, esquizofrenia, y también trastornos asociados con
traumatismos de la médula espinal y/o lesiones craneoencefálicas
tales hidrocefalia. También se espera que los compuestos de la
invención sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales (GI) tales como síndrome de intestino irritable
(IBS).
Así, la invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como una sustancia terapéutica, en particular en el
tratamiento o profilaxis de depresión, ansiedad y trastornos de
memoria cognitiva. También, en particular, la invención proporciona
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer,
declinación cognitiva relacionada con la edad, deterioro cognitivo
suave, ADHD y esquizofrenia.
La invención proporciona además un método de
tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores en mamíferos,
incluidos seres humanos, que comprende administrar al enfermo una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores.
Con el fin de utilizar los compuestos de fórmula
(I) en terapia, normalmente se formularán en una composición
farmacéutica de acuerdo con las técnicas farmacéuticas clásicas.
Una composición farmacéutica de la invención,
que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura
ambiente y presión atmosférica, está destinada habitualmente a
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en
forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles,
soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios.
Se prefieren generalmente las composiciones administrables por vía
oral.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral pueden estar en forma de dosificación unitaria y
pueden contener excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes para la preparación de
comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos
en la práctica farmacéutica habitual.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar
en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un
producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado
antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener
aditivos convencionales tales como agentes de suspensión. agentes
emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir los aceites
comestibles), conservantes, y, si se desea, saborizantes o
colorantes convencionales.
Para administración parenteral, las formas
fluidas de dosificación unitaria se preparan utilizando un compuesto
de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la
concentración en que se utiliza, puede suspenderse, o bien
disolverse, en el vehículo. En la preparación de soluciones, el
compuesto puede disolverse para inyección y esterilizarse por
filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y
sellarlo. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo agentes
auxiliares tales como un anestésico local, conservantes y agentes
reguladores del pH. Para intensificar la estabilidad, la composición
puede congelarse después de cargarla en el vial y separarse el agua
a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de
la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo
en lugar de disolverse, y la esterilización no puede llevarse por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido
de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la
composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto que se utiliza en el
tratamiento de las trastornos mencionados anteriormente variará
habitualmente dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso
del paciente, y de otros factores similares. Sin embargo, como norma
general, las dosis unitarias adecuadas puede contener 0,05 a 1.000
mg, más adecuadamente 0,05 a 20,0 mg, por ejemplo 0,2 a 5 mg; y
tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día,
por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la dosificación
diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 100 mg;
y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o
meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de los compuestos de la invención.
Descripción
1
Se disolvió 4-aminoindol (5,0 g,
37,8 mmol) en n-butanol (100 ml) antes de la adición de
carbonato de sodio (16,0 g, 0,15 mol) e hidrocloruro de
metilcloroetilamina (8,73 g, 45,4 mmol). La suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Luego el disolvente
se separó a vacío, el residuo se recogió en diclorometano (200 ml) y
se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (2 x
100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente de
metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título (D1)
(4,82 g, 59%). \deltaH (CDCl_{3})/ppm 2,40 (3H, s), 2,69 (4H, s
ancho), 3,29 (4H, s ancho), 6,55 (1H, t, J = 4,0 Hz), 6,60 (1H, d,
J = 7,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,6 Hz),
7,14 (1H, t, J = 3,2 Hz), MS: m/z (MH^{+}) 216.
Descripción
2
Se añadió una solución acuosa al 40% en peso de
hidróxido de tetrabutilamonio (0,015 ml, 0,022mmol) a una solución
agitada de
4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1H-indol
(para su síntesis véase: Mewshaw et al. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1998, 19 (8), 2675-2680) (102 mg, 0,35
mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente. A esta
solución enérgicamente agitada, se añadió una solución al 50% en
peso de hidróxido de sodio (1 ml) de una sola vez, seguida, después
de un período de 5 minutos, de una solución de cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
(98 mg, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) a lo largo de 10
minutos. La mezcla se agitó enérgicamente durante 3 horas a
temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo (15 ml).
La mezcla se lavó con agua (2 x 15 ml) y la capa orgánica se separó,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de acetona/tolueno para proporcionar el compuesto del
título (D2) (82 mg, 44%) como una espuma. MS: m/z (MH^{+})
536/538.
Descripción
3
Se suspendió resina Wang de poliestireno (1,95
g, 1,7 mmol/g; tamaño de los glóbulos 150-300
micras) en DCM (50 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Se
añadió N-metilmorfolina (1,1 ml, 9,93 mmol), seguida
por cloroformiato de 4-nitrofenilo (2 g, 9,93 mmol)
en porciones con mezcla manual. La mezcla se llevó a temperatura
ambiente y se sacudió durante 24 horas en argón. La resina del
título (D3) se filtró y se lavó con DCM (100 ml x 5), luego se secó
a vacío y se utilizó en la Descripción 4.
Descripción
4
El producto de la Descripción 3 (supuestamente
3,31 mmol) se sacudió con DMF (40 ml) durante 30 segundos antes de
añadir
4-piperazin-1-il-indol
(1,33 g, 6,62 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla se sacudió durante 48
horas. Luego la resina se filtró y se lavó con DMF (100 ml x 4) y
estos lavados se guardaron para recuperar el exceso de amina. Luego
la resina se volvió a lavar con DMF (100 ml x 2), DCM (100 ml x 5),
DCM/MeOH (1:1, 100 ml x 2), MeOH (100 ml x 2), éter dietílico (100
ml x 2) para dar la resina del título (D4) que se secó a vacío y se
utilizó en la Descripción 5.
Descripción
5
El procedimiento de acoplamiento general se
realizó de manera automática en un sistema robótico Myriad Core.
Todas las operaciones se realizaron de manera automática, salvo
indicación específica en contrario.
La resina de la Descripción 4 (80 mg,
supuestamente 0,14 mmol) se pesó en recipientes de reacción Myriad
de 2 ml. Se añadió THF (1 ml) y las mezclas de reacción se inundaron
con argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (0,21
ml de una solución 1 M en THF, 0,21 mmol) en THF (0,7 ml) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A cada
recipiente se añadió manualmente el cloruro de sulfonilo apropiado
(0,28 mmol) en THF (0,5 ml) (los cloruros de sulfonilo utilizados
corresponden a RSO_{2}Cl como se muestra en la Tabla 1) y las
mezclas se agitaron durante 5 horas en argón a temperatura ambiente.
Los productos de resina se filtraron manualmente y se lavaron
sucesivamente con DMF/agua (9:1, 2 ml x 2), THF (2 ml x 3), DCM (2
ml x 3), DCM/MeOH (1:1, 2 ml x 3), MeOH (2 ml x3), DCM (2 ml x 3),
éter dietílico (2 ml x 3) para proporcionar los
1-sulfonil-indoles fijados a resina
(D5) individuales.
Descripción
6
A una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
(para sus síntesis véase: documento WO 9967237 (1999)) (0,12 g, 0,4
mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió
N-clorosuccinimida (53 mg, 0,4 mmol). Después de
agitar durante 30 minutos, se añadió una mezcla de agua/etanol (2
ml, 1:1 en volumen) y la solución resultante se concentró a vacío.
Se añadió DCM (20 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10
ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se concentró a
vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con DCM para proporcionar el compuesto del título
(D6) (75 mg, 56%), \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,51 (9H, s), 3,32
(4H, s ancho), 3,62 (4H, s ancho), 6,69 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,07
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,16-7,18 (2H, m), 8,20 (1H, s
ancho), MS: m/z (M-H)^{-} 334/336.
Descripción
7
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (11
mg, 0,3 mmol, suspensión al 60% en aceite) en DMF (2 ml) se añadió
gota a gota éster terc-butílico de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D6) (75 mg, 0,2 mmol) como solución en DMF (1 ml). Después de
agitar durante 20 minutos, se añadió gota a gota una solución de
cloruro de 3-clorobenceno-sulfonilo
(70 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla resultante se dejó con
agitación durante 15 horas. Luego la mezcla de reacción se diluyó
con DCM (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (10 ml), se
secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con DCM para proporcionar el compuesto del título (D7) (88 mg,
77%), \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,49 (9H, s), 3,20 (4H, s ancho),
3,56 (4H, s ancho), 6,84 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,8
Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,49-7,56 (2H, m),
7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70-7,76 (1H, m), 7,84
(1H, t, J = 1,9 Hz), MS: m/z (M-H)^{-}
508/510.
Descripción
8
A una solución de
5-metoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol
(para su síntesis véase: Zheng et al. Heterocycles 1994,
37 (3), 1761-1772) (2,0 g, 6,6 mmol) en DCM
(20 ml) se añadió gel de sílice impregnada con ácido nítrico (véase:
Tummel et al. J. Org. Chem. 1993, 58 (7), 1668) (4,0
g) y la suspensión se agitó durante 5 horas. Luego la gel de sílice
se separó por filtración y se lavó con DCM (20 ml). El filtrado se
concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con DCM para proporcionar el compuesto del
título (D8) (1,72 g, 75%), \deltaH (CDCl_{3})/ppm 2,36 (3H, s),
3,97 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,2 Hz),
7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,73 (2H, d, J =
8,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), MS: m/z (MH^{+}) 347.
Descripción
9
Se disolvió
5-metoxi-4-nitro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol
(D8) (1,0 g, 2,9 mmol) en etanol (50 ml) y seguidamente se añadió
paladio al 10% sobre carbono (0,2 g). La mezcla resultante se agitó
en atmósfera de hidrógeno durante 15 horas y seguidamente se filtró
(Celite) y se separó el disolvente a vacío. Esto proporcionó el
compuesto del título (D9) (0,7 g, 77%), \deltaH (CDCl_{3})/ppm
2,33 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,95 (2H, s ancho), 6,54 (1H, d, J = 3,8
Hz), 6,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (1H,
d, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,0 Hz),
MS: m/z (MH^{+}) 317.
Descripción
10
Se añadió una solución de nitrito de sodio (0,44
g, 3,2 mmol) en agua (2 ml) a lo largo de 0,25 horas a una solución
agitada y enfriada con hielo de
2-cloro-3,5-difluoroanilina
(0,52 g, 3,2 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (7 ml). Después
de agitar a esta temperatura durante 20 minutos, la mezcla se añadió
en porciones a una mezcla agitada de cloruro de cobre (I) (90 mg,
0,1 mmol) en una solución de ácido acético glacial saturado con gas
dióxido de azufre. Después de completar la adición, la mezcla se
extrajo con DCM (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto
del título (0,38 g, 48%) (D10) como un aceite bruto que se utilizó
(véase el Ejemplo 131) sin purificación adicional.
Descripción
11
El compuesto del título (D11) se preparó a
partir de 2,3,5-tricloroanilina (para su
preparación, véase Recl. Trav. Chimi. Países Bajos, 1931, 50,
112) por el método descrito en la Descripción 10. El material bruto
se utilizó en la etapa siguiente (véase el Ejemplo 130).
Descripción
12
Se añadió una solución 1 M de
terc-butóxido de potasio (60 ml, 60 mmol) a lo largo
de 15 minutos a una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
[para su preparación, véase el documento WO 9967237 (1999)] (17,2 g,
57,1 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) a 8ºC en atmósfera de argón.
La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente a lo
largo de 30 minutos y luego se enfrió de nuevo a 8ºC. Luego, a esta
solución enfriada se añadió una solución de cloruro de
3-clorobencenosulfonilo (12,5 g, 59,2 mmol) en
tetrahidrofurano (100 ml) a lo largo de 30 minutos. La solución se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h en argón. Después de
concentrar la mezcla de reacción a un tercio del volumen, se añadió
acetato de etilo (700 ml) y la solución se lavó con agua (700 ml) y
salmuera (700 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío para dar un residuo que se agitó con éter
dietílico (150 ml) para proporcionar el compuesto del título (D12)
como un sólido de color crema (22,1 g, 46,4 mmol, 81%), \deltaH
(CDCl_{3})/ppm 1,48 (9H, s), 3,07 (4H, m), 3,61 (4H, m),
6,70-6,74 (2H, m), 7,23-7,27 (1H,
m), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,49-7,52 (2H, m),
7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,85 (1H,
d, J = 1,8 Hz).
Descripción
13
Se añadió poco a poco N-clorosuccinimida
(7,1 g, 53,2 mmol) a lo largo de 7,5 h a una solución agitada de
éster terc-butílico de ácido
4-[1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(D12) (22,0 g, 46,2 mmol) en ácido acético glacial (500 ml) a 28ºC
en argón. Después de agitar la solución a temperatura ambiente
durante 2 días, se añadió diclorometano (1,2 l) y la solución se
lavó sucesivamente con agua (1 l), solución de tiosulfato de sodio
al 10% (1,2 l), solución de hidróxido de sodio 5 M (2 x 1 l) y
salmuera (1 l). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró
a vacío hasta obtener un residuo en forma de espuma. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano/hexano (4:1) seguido por un gradiente de
diclorometano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del
título (D13) (17,9 g, 35,1 mmol, 76%), \deltaH (CDCl_{3})/ppm
1,50 (9H, s), 3,2 (4H, s ancho), 3,6 (4H, s ancho), 6,84 (1H, d, J =
3,8 Hz) 7,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,50-7,54 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73
(1H, dd, J = 2,6, 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,8 Hz).
Descripción
14
A una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(para su síntesis véase: documento WO 9967237 (1999)) (6,9 g, 23
mmol) en 1,4-dioxano seco (100 ml) y agua (0,041 ml)
a 10ºC, se añadió N-clorosuccinimida (3,7 g, 28 mmol). La
mezcla se agitó en un baño de agua durante 1,5 h, tiempo durante el
cual la temperatura ascendió a 18ºC. Se añadieron tiosulfato de
sodio acuoso saturado (15 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado
(15 ml). La mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 10 min
y luego se repartió entre éter terc-metilbutílico y
salmuera. La capa orgánica se recogió, se concentró a vacío y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de diclorometano/éter
terc-metilbutílico para proporcionar el compuesto
del título (D14) (5,5 g, 71%) que era idéntico al material descrito
en D6 a juzgar por la comparación de los espectros de NMR de
protón.
Descripción
15
A partir de la purificación cromatográfica de
D14, se aisló (eluyendo después de D14) una mezcla de los compuestos
del título (D15) (1,2 g, 16%), \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,50 (9H,
s), 3,05-3,20 (4H, m), 3,62-3,70
(4H, m), 6,49-6,70 (2H, m),
7,04-7,23 (2H, m), 8,18 (0,1H, s ancho), 8,42 (0,9H,
s ancho), MS: m/z (M-H)^{-} 334.
Descripción
16
La mezcla obtenida a partir de D15 (0,18 g) se
convirtió en la sulfonamida como se ha descrito para
E75-E78. La cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/éter
terc-metilbutílico proporcionó el compuesto del
título (D16) (0,031 g) como un aceite incoloro, que solidifica
lentamente. \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,48 (9H, s), 2,99 (4H, s
ancho), 3,50-3,75 (4H, m), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,28 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,49-7,55 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75
(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,86 (1H, t, J = 0,9 Hz).
Descripción
17
A partir de la purificación cromatográfica de
D16, se aisló (eluyendo después de D16) el compuesto del título
(D17) (0,059 g) como una espuma incolora. \deltaH (CDCl_{3})/ppm
1,49 (9H, s), 3,03-3,09 (4H, m),
3,61-3,67 (4H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77
(1H, d, J = 4,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,0
Hz), 7,53-7,56 (1H, m), 7,69-7,72
(1H, m), 7,80 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 3,6 Hz).
Descripción
18
A una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-(1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(para su síntesis véase: documento WO 9967237 (1999)) (2,6 g, 8,5
mmol) en 1,4-dioxano seco (35 ml) y agua (0,015 ml)
a 10ºC, se añadió N-bromosuccinimida (1,8 g, 10
mmol). La mezcla se dejó calentar a 25ºC a lo largo de 1 h con
agitación. Se añadieron tiosulfato de sodio acuoso saturado (5 ml) y
bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml). La mezcla resultante se
agitó enérgicamente durante 5 min y luego se repartió entre éter
terc-metilbutílico y salmuera semisaturada. La capa
orgánica se recogió, se concentró a vacío y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de éter de petróleo
(40-60)/diclorometano/éter
terc-metilbutílico para proporcionar el compuesto
del título (D18) (1,2 g, 37%) como un espuma blanquecina. \deltaH
(CDCl_{3})/ppm 1,50 (9H, s), 3,12-3,20 (4H, m),
3,63-3,69 (4H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,62
(1H, dd, J = 3,0, 2,5 Hz), 7,21-7,29 (2H, m), 8,36
(1H, s ancho), MS: m/z (M-H)^{-} 378.
Descripción
19
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (67
mg, suspensión al 60% en aceite) en THF seco (8 ml) se añadió gota a
gota éster terc-butílico de ácido
4-(7-bromo-1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
(D18) (0,32 g, 0,84 mmol) seguido por cloruro de
3-clorobenceno-sulfonilo (0,24 ml).
La mezcla se sonicó durante 25 min antes de añadir DMF seca (5 ml),
hidruro de sodio (34 mg, suspensión al 60% en aceite) y cloruro de
3-clorobencenosulfonilo (0,12 ml). Después de 5 h,
se añadieron más hidruro de sodio (67 mg, suspensión al 60% en
aceite) y cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,24
ml). Después de 15 h más, la mezcla se repartió entre éter
terc-metilbutílico y bicarbonato de sodio acuoso. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se concentró a vacío y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de éter de petróleo
(40-60)/diclorometano/éter
terc-metilbutílico para proporcionar el compuesto
del título (D19) (0,14 g) como una película de color ligeramente
púrpura. \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,49 (9H, s),
3,02-3,09 (4H, m), 3,62-3,69 (4H,
m), 6,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d,
J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,56 (1H, dt, J = 7,2, 1,1
Hz), 7,69 (1H, dt, J = 6,7, 0,7 Hz), 7,79 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,83
(1H, d, J = 3,8 Hz).
Descripción
20
Una mezcla de éster
terc-butílico de ácido
4-[7-bromo-1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]piperazin-1-carboxílico
(D19) (0,13 g, 0,23 mmol), cianuro de cobre (I) (42mg) y DMF seca (3
ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Luego la materia volátil se
evaporó a vacío y al residuo se añadieron agua y amoníaco acuoso
saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y
éter terc-metilbutílico (2:1). La capa orgánica se
lavó con salmuera, se concentró a vacío y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de éter de petróleo (40-60), diclorometano y
éter terc-metilbutílico para proporcionar el
compuesto del título (D20) (0,063 g) como un sólido incoloro.
\deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,49 (9H, s), 3,18-3,24
(4H, m), 3,63-3,68 (4H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,3
Hz), 6,77 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,56-7,61 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,92
(1H, t, J = 1,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz) , MS: m/z
(M-CO_{2}-C_{4}H_{8}
+H)^{+} 401.
Descripción
21
Se añadió
1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(7,6 g, 56 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 2,5 g, 62 mmol) en DMF seca (150 ml), con enfriamiento en
un baño de hielo. Esta suspensión se agitó durante 20 minutos antes
de añadir cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (13 g,
62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en
argón durante 16 h. Se añadieron éter
terc-metilbutílico y éter dietílico (aprox..
1:1, 500 ml) a la mezcla de reacción, que luego se lavó dos veces
con agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico y los
extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un sólido beige:
1-(3-clorobencenosulfonil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
(16,9 g); \deltaH (CDCl_{3})/ppm 2,13 (2H, m), 2,45 (2H, m),
2,99 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 3,5 Hz),
7,53 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,9 Hz),
7,86 (1H, s).
Este material (16,9 g, 55 mmol) se trató como se
ha descrito [Heterocycles 1985, 23(1), 169] por calentamiento
con cloruro de cobre (II) (36,5 g, 273 mmol) en ácido acético acuoso
al 50% (700 ml) durante 2 h. Se añadió cloruro de cobre (II)
adicional (36,5 g) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 h
más. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua y DCM, la capa
acuosa se extrajo tres veces con DCM y la extractos en DCM
combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado,
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite
de color pardo que se purificó por cromatografía en columna para dar
la
5,5-dicloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indol-4-ona
deseada. Este material (10,4 g, 25 mmol) se disolvió en DMF (600
ml). Se añadieron cloruro de litio (1,22 g, 29 mmol) y carbonato de
litio (2,13 g, 29 mmol) y la mezcla se calentó a 150ºC durante 1 h y
luego se concentró a vacío. El residuo se vertió en cloruro de
amonio acuoso saturado (800 ml) y se extrajo tres veces con DCM. Las
capas de DCM combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4})
y se evaporaron. La purificación por cromatografía en columna
proporcionó el producto deseado,
5-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil-1H-indol-4-ol.
Este material (4,2 g, 12 mmol) se disolvió en THF (60 ml) y se
añadió fluoruro de
nonafluorobutil-1-sulfonilo (4,5 g,
15 mmol). Se añadió poco a poco hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 0,50 g, 13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en argón
durante 64 h. Se añadieron éter (150 ml) y agua (150 ml), se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con éter. Los
extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite de color pardo. Éste
se purificó utilizando cromatografía en columna para dar el
compuesto del título (D21) (2,78 g) como un sólido blanco; \deltaH
(CDCl_{3})/ppm 6,81 (1H, dd, J = 3,8, 0,6 Hz), 7,45 (2H, m), 7,57
(1H, ddd, J = 1,1, 2,0, 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,76 (1H,
ddd, J = 1,1, 1,8, 7,9 Hz), 7,88 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, dd,
J = 0,8 Hz, 8,8 Hz).
Descripción
22
A una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-[1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]piperazin-1-carboxílico
(D12) (350 mg, 0,74 mmol) en acetonitrilo (6 ml) a 0ºC se añadió
gota a gota una solución de isocianato de clorosulfonilo (65 \mul,
0,74 mmol) en acetonitrilo (1 ml). Después de agitar durante 1 h a
esta temperatura, se añadió gota a gota una solución de trietilamina
(0,11 ml, 0,74 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y la mezcla de reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Luego la
mezcla se concentró a vacío y se disolvió en cloroformo. La fase
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio, se secó y se evaporó a vacío. La purificación por
cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título como un
sólido blanco (85 mg); \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,49 (9H, s), 3,43
(4H, t, J = 5,1 Hz), 3,63 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,8
Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H,
ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,68 (1H, d, J
= 8,6 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz), 7,85 (1H, t, J =
1,8 Hz); MS: m/z
(M-CO_{2}-C_{4}H_{8}
+H)^{+} 401.
Descripción
23
Una solución de éster
terc-butílico de ácido
4-[1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]piperazin-1-carboxílico
(D12) (500 mg, 1,10 mmol) en THF (10 ml) se enfrió a -78ºC antes de
añadir gota a gota una solución de t-BuLi en hexano (0,74 ml,
1,3 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar a esta temperatura
durante 40 min antes de la adición gota a gota de yodometano (0,70
ml, 11 mmol) en THF (5 ml). Luego la mezcla de reacción se dejó
agitar y calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió cuidadosamente agua y la mezcla de reacción se extrajo con
éter dietílico. Los extractos se secaron y se concentraron a vacío
antes de purificación por HPLC preparativa (para los detalles, véase
E2-E73) para proporcionar el compuesto del título
como una pasta de color claro (20 mg); \deltaH (CDCl_{3})/ppm
1,49 (9H, s), 2,60 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,67 (4H, t, J
= 4,8 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,2
Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H,
d, J = 8,0 Hz), 7,62-7,65 (2H, m); MS: m/z
(M-CO_{2}-C_{4}H_{8}
+H)^{+} 390.
Descripción
24
Se calentó
4-cloro-2,6-dinitrotolueno
(3,7 g, 17 mmol) (para su preparación, véase Helv. Chim. Acta 1936,
19, 438.) a 110ºC con dimetil-acetal de
N,N-dimetilformamida (6,8 ml) en DMF (20 ml) en un matraz
equipado con condensador de reflujo durante 6 h. La materia volátil
se evaporó a vacío, el residuo se disolvió en tolueno y de nuevo se
evaporó a vació la materia volátil para proporcionar un sólido de
color rojo intenso (4,6 g). Una porción de este material (3,0 g) se
disolvió en ácido acético. Se añadió una solución de tricloruro de
titanio (14,5-15,5% en ácido clorhídrico al 10%, 141
ml) con agitación. Después de 7 min, la mezcla se vertió sobre hielo
con agitación. Se añadió cuidadosamente hidróxido de sodio (al 40%
acuoso, 120 ml) seguido de amoníaco acuoso concentrado (120 ml) con
enfriamiento en un baño de hielo. Se añadieron isopropanol y DCM
(1:3), la suspensión de color azul oscuro resultante se filtró y el
sólido sobrante se lavó bien con isopropanol al 10% en DCM. El
filtrado combinado con los lavados combinados se concentró a vacío
para propocionar el compuesto del título (D24) (1,6 g, 9,6 mmol) con
un aceite de color pardo. \deltaH (CD_{3}OD)/ppm 6,22 (1H, d, J
= 1,7 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 3,3, 0,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 1,7,
0,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 3,3 Hz); MS: m/z
(M-H)^{-} 165.
Descripción
25
Se convirtió
4-amino-6-cloro-1H-indol
(D24) (2,1 g) en
6-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-indol
bruto utilizando el procedimiento de D1. Sin purificarlo, el aceite
negro así obtenido (5,3 g) se convirtió en
6-cloro-4-piperazin-1-il-1H-indol
bruto siguiendo el procedimiento dado para E1. El producto de esta
reacción, sin purificarlo, se disolvió en
1,4-dioxano (45 ml). Se añadieron una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (23 ml) y dicarbonato de
di-terc-butilo (5,5 g). Después de
agitar enérgicamente durante 3 h, la mezcla se repartió entre
salmuera y éter terc-metilbutílico. La capa orgánica
se recogió, se concentró y se trató con MeOH (30 ml) e hidróxido de
sodio acuoso al 40% (10 ml) durante 2 h. Esta mezcla se repartió
entre agua (200 ml) y éter terc-metilbutílico. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se concentró a vacío y se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de éter terc-metilbutílico en
diclorometano para proporcionar el compuesto del título (D25) (1,4
g) como una espuma blanquecina. MS: m/z
(M-H)^{-} 334.
Descripción
26
Se convirtió éster terc-butílico
de ácido
4-(6-cloro-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D25) en la sulfonamida, como se ha descrito para
E75-E78. La cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/éter
terc-metilbutílico proporcionó el compuesto del
título (D26) como un aceite incoloro. \deltaH (CDCl_{3})/ppm
1,48 (9H, s), 3,05-3,22 (4H, m),
3,57-3,63 (4H, m), 6,66 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,70
(1H, d, J = 1,6 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 3,8
Hz), 7,53 (1H, ddd, J = 8,0, 1,8, 0,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 0,7 Hz),
7,76 (1H, dt, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,84 (1H, t, J = 1,8 Hz).
\newpage
Descripción
27
El compuesto del título (D27) (aceite amarillo,
0,74 g) se preparó a partir de
4-cloro-2-trifluorometoxianilina
(0,82 g) por el método descrito en la Descripción 10: \deltaH
(CDCl_{3})/ppm 7,46-7,54 (2H, m), 8,05 (1H, d, J =
8,5 Hz).
Descripción
28
El compuesto del título (D28) (un polvo de color
melocotón, 0,74 g) se preparó a partir de
4-bromo-2-cianoanilina
(0,97 g) por el método descrito en la Descripción 10: \deltaH
(CDCl_{3})/ppm 8,00 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 8,08 (1H, d, J =
8,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Descripción
29
Se preparó
4-amino-5-metoxi-1H-indol
calentando a reflujo una mezcla de
5-metoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-4-ilamina
(0,5 g, 1,6 mmol) e hidróxido de sodio acuoso (5 ml, 2 N) en metanol
(10 ml). Después de 24 h, la mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se concentró a vacío. Este material (1,0 g) se convirtió
en la mezcla de los compuestos del título (D29) (0,16 g de aceite de
color pardo) utilizando el procedimiento de D25. MS: m/z
(M-H)^{-} 330.
Descripción
30
Una mezcla de éster
terc-butílico de ácido
4-(5-metoxi-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
y éster terc-butílico de ácido
4-(7-metoxi-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(aprox. 1:1) (D29) se convirtió en las respectivas
sulfonamidas como se describe para E75-E78. La
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de éter terc-metilbutílico en
diclorometano y éter de petróleo (40-60) proporcionó
el compuesto del título (D30) (0,066 g) como un aceite de color
ligeramente pardo. MS: m/z
(M-CO_{2}-C_{4}H_{8}
+H)^{+} 406.
Descripción
31
A partir de la purificación cromatográfica para
D30, se aisló (eluyendo después de D30) el compuesto del título
(D31) (0,031 g) como un aceite de color ligeramente pardo. MS: m/z
(M-CO_{2}-C_{4}H_{8}
+H)^{+} 406.
Descripción
32
Se disolvió
1H-indol-4-ol (5,0 g) en THF
(150 ml) y se añadió fluoruro de
nonafluorobutil-1-sulfonilo (13 g).
Enfriando en un baño de hielo, se añadió en pequeñas porciones
hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1,5 g). La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente a lo largo de 3 h. Se añadió agua y
la mezcla se extrajo dos veces con éter. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron para dar un aceite verde. Éste se purificó utilizando
cromatografía en columna (gradiente de acetato de etilo en hexano)
para dar éster (1H-indol-4-ílico) de ácido
nonafluorobutano-1-sulfónico (10 g).
Este material (4,8 g) se disolvió en DCM (20 ml) y dicarbonato de
di-terc-butilo (4,2 g) antes de
añadir en pequeñas porciones 4-(dimetilamino)piridina (1,9
g). Después de 1 h, la mezcla se lavó con HCl acuoso (0,5 M) y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto
del título (D32) (6,2 g) como un sólido blanco; \deltaH
(CDCl_{3})/ppm 1,68 (9H, s), 6,68 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,18 (1H,
d, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,8 Hz),
8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Descripción
33
El compuesto del título (D33) (0,79 g de aceite
amarillo) se obtuvo a partir de éster
(1-terc-butiloxicarbonil-1H-indol-4-ílico)
de ácido
nonafluorobutano-1-sulfónico (D32)
como se ha descrito para E160; \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,44 y
1,47 (9H, 2 s), 1,65 (9H, s), 1,93-2,11 (2H, m),
3,40-3,73 (8H, m), 6,62 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,70
(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 3,8
Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Descripción
34
Se calentó éster terc-butílico
de ácido
4-(1-terc-butiloxicarbonil-1H-indol-4-il)-[1,4]diazepan-1-carboxílico
(D33) (0,75 g) con metanol (10 ml) y metóxido de sodio en metanol
(0,5 M, 11 ml) a reflujo durante 4 h y se dejó enfriar a 25ºC a lo
largo de 10 h. La mezcla se concentró a vacío, se disolvió en DCM y
se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío para proporcionar el compuesto del título (D34) (0,56 g) como
una goma gris; \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,44 y 1,47 (9H, 2 s),
1,97-2,15 (2H, m), 3,43-3,75 (8H,
m), 6,52 (1H, dd, J = 7,6, 0,6 Hz), 6,59 (1H, s ancho), 6,95 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08-7,14
(1H, m), 8,13 (1H, s ancho).
Descripción
35
Se convirtió éster terc-butílico
de ácido
4-(1H-indol-4-il)-[1,4]diazepan-1-carboxílico
(D34) en la sulfonamida como se ha descrito para
E75-E78. La cromatografía en columna sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano/hexano
proporcionó el compuesto del título (D35) (0,42 g) como un aceite
amarillo. \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,39 y 1,45 (9H, 2 s),
1,92-2,08 (2H, m), 3,38-3,68 (8H,
m), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,18 (1H, t,
J = 8,1 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,45-7,54
(3H, m), 7,75 (1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,85 (1H, t,
1,9 Hz).
1,9 Hz).
Descripción
36
A una suspensión de hidruro de sodio (60%, 73
mg, 1,83 mmol) en THF (5 ml) se añadió lentamente una solución de
éster terc-butílico de ácido
4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
[para su preparación, véase el documento WO 9967237] (0,5 g, 1,6
mmol) en THF (5 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 20 min, se
añadió gota a gota cloruro de triisopropilsililo (39 \mul, 1,83
mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 h.
Luego se añadió éter dietílico (50 ml) y la fase orgánica se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. La
cromatografía en columna (DCM) proporcionó el compuesto del título
(D36) como un aceite claro (0,73 g). \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,14
(18H, d, J = 7,5 Hz), 1,50 (9H, s), 1,69 (3H, m), 3,18 (4H, t, J =
5,1 Hz), 3,66 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,57-6,62 (2H,
m), 7,06 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,19-7,23 (2H, m).
Descripción
37
Una mezcla de éster
terc-butílico de ácido
4-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
(D36) (0,70 g, 1,53 mmol) y sal de Eschenmoser (0,28 g, 1,53 mmol)
en acetonitrilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24
h. Después de la adición de DCM (50 ml), la mezcla se lavó con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, agua, se secó (MgSO_{4})
y el disolvente se separó a vacío. La purificación por cromatografía
en columna (0 al 10% de metanol/DCM) dio el compuesto deseado (D37)
como una pasta de anaranjada (0,62 g). \deltaH (CDCl_{3})/ppm
1,13 (18H, d, J = 7,5 Hz), 1,50 (9H, s), 1,70 (3H, m) , 2,31 (6H,
s), 3,01 (4H, s ancho), 3,64 (4H, s ancho), 3,95 (2H, s), 6,78 (1H,
d, J = 7,5 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, s), 7,25 (1H, d,
J = 7,9 Hz).
Descripción
38
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
4-(3-dimetilaminometil-1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D37) (0,50 g, 0,97 mmol) en etanol (20 ml) se añadió 10% de Pd/C
(0,10 g) y la mezcla se dejó agitar en atmósfera de gas hidrógeno.
Después de 4 días, la mezcla se filtró a través de Celite, el
disolvente se separó a vacío y el material bruto se purificó sobre
sílice (DCM) para dar el compuesto del título (D38) como un aceite
amarillo (0,23 g). \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,10 (18H, d, J = 7,5
Hz), 1,49 (9H, s), 1,66 (3H, m), 2,53 (3H, s), 3,02 (4H, s ancho),
3,63 (4H, s ancho), 6,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,92 (1H, s), 7,01
(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Descripción
39
Se combinó éster terc-butílico
de ácido
4-(3-metil-1-triisopropilsilanil-1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
(D38) (0,20 g, 0,21 mmol) con fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,16 g, 0,25 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadió éter dietílico (50 ml) y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. La cromatografía en columna (DCM) proporcionó el compuesto del título (D39) como una pasta clara (90 mg). \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,50 (9H, s), 2,53 (3H, s), 3,03 (4H, s ancho), 3,63 (4H, s ancho), 6,68 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,07 (2H, m), 7,95 (1H, s ancho).
(D38) (0,20 g, 0,21 mmol) con fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,16 g, 0,25 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadió éter dietílico (50 ml) y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. La cromatografía en columna (DCM) proporcionó el compuesto del título (D39) como una pasta clara (90 mg). \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,50 (9H, s), 2,53 (3H, s), 3,03 (4H, s ancho), 3,63 (4H, s ancho), 6,68 (1H, m), 6,90 (1H, s), 7,07 (2H, m), 7,95 (1H, s ancho).
Descripción
40
A una suspensión de
terc-butóxido de potasio (43 mg, 0,38 mmol) en THF
(2 ml) se añadió gota a gota una solución de éster
terc-butílico de ácido
4-(3-metil-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D39) (80 mg, 0,25 mmol) en THF (2 ml). Después de agitar durante 20
min a temperatura ambiente, se añadió 1 ml de una solución en THF de
cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (80 mg, 0,38
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se
añadió éter dietílico (20 ml) y la fase orgánica se lavó con agua,
se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se separó a vacío. La
purificación sobre sílice (DCM) condujo al compuesto deseado (D40)
como una pasta clara (48 mg). \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,48 (9H,
s), 2,47 (3H, s), 2,92 (4H, s ancho), 3,60 (4H, s ancho), 6,88 (1H,
d, J = 7,5 Hz), 7,23 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 7,72 (2H, m), 7,84 (1H, s).
A una solución de
4-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-1H-indol
(D2) (93 mg, 0,17 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (5
ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,9 mmol)
y cloroformiato de 1-cloroetilo (0,09 ml, 0,9 mmol).
La solución se agitó a 80ºC en argón durante 50 minutos y luego se
concentró a vacío. El residuo se redisolvió en metanol (10 ml) y la
solución se mantuvo a reflujo durante 1,3 horas en argón. Después de
concentrar la mezcla a vacío, el residuo se redisolvió en DCM (15
ml) y la solución se lavó con una solución al 10% de carbonato de
potasio (15 ml) y luego con agua (2 x 15 ml). La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta obtener un residuo
que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de metanol/DCM para proporcionar la base
libre (55 mg) del compuesto del título (E1). El tratamiento de una
solución de la base libre (55 mg) en DCM (1 ml) con una solución de
ácido oxálico (1,5 equivalentes) en metanol/éter dietílico dio la
correspondiente sal de oxalato (E1) (63 mg, 69%), \deltaH
(CD_{3}OD)/ppm 2,64 (3H, s), 3,29-3,45 (8H, m),
6,85-6,89 (2H, m), 7,28 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,48
(1H, dd, J = 2,0, 8,7Hz), 7,71-7,74 (2H, m),
7,83-7,92 (2H, m); MH^{+} 446/448.
Esquema de reacción para
referencia
Cada
1-sulfonil-indol unido a resina de
la Descripción 5 (supuestamente 0,14 mmol) se trató con DCM/ácido
trifluoroacético (4:1, 1 ml) y se agitó durante 1 hora. Luego las
suspensiones individuales de resina se filtraron en viales y se
lavaron con DCM (1 ml). Los filtrados y lavados para cada resina se
combinaron y evaporaron a vacío para dar los
1-sulfonil-indoles en forma de sales
de ácido trifluoroacético. Si se requería, la purificación adicional
se realizaba por HPLC preparativa en Biotage Flex (25 cm x 21,2 mm x
12 \mul, fase inversa, eluida con acetonitrilo/ácido
trifluoroacético al 1% en agua).
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Una mezcla de ácido trifluoroacético/DCM (5 ml,
10% en volumen) se añadió a éster terc-butílico de
ácido
4-[5-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(D7) (40 mg, 78 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó
durante 4 horas antes de concentrarla a vacío para proporcionar el
compuesto del título (E74) (40 mg, 100%), \deltaH
(DMSO-d_{6})/ppm 3,24 (4H, s ancho), 3,46 (4H, s
ancho), 7,03 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65
(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,76-7,85 (2H, m),
7,97-8,00 (2H, m), 8,12 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,95
(2H, s ancho), MS: m/z (MH^{+}) 409/411.
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Ejemplos
75-78
Los compuestos del título
E75-E78 (Tabla 2) se prepararon a partir de éster
terc-butílico de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D6) y el correspondiente cloruro de arilsulfonilo de acuerdo con el
procedimiento utilizado en la Descripción 7. Seguidamente se realizó
la desprotección, como se describe en el Ejemplo 74. Los compuestos
se caracterizaron por LC/MS (Tabla 2).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
4-(1H-Indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
(0,1 g, 0,33 mmol) (para su síntesis, véase: documento WO 9967237
(1999)) en THF (1 ml) se añadió una solución 1 M de
terc-butóxido de potasio en THF (0,4 ml, 0,4 mmol) y
la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Luego se añadió una solución del cloruro de arilsulfonilo apropiado
(0,66 mmol) en THF (1 ml) y, después de 5 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (7 ml) y se lavó
con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (2 x 7 ml). La
fase orgánica se secó, se concentró y el residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de acetato de etilo/hexano para dar los
correspondientes
1-arilsulfonil-4-piperazin-1-il-1H-indoles
intermedios protegidos con N-Boc. Estos materiales
se desprotegieron por el método descrito en el Ejemplo 74 para
proporcionar los compuestos del título (E129-131).
Los compuestos se caracterizaron por LC/MS (Tabla 4).
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
4-[5-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(D13) (17,2 g, 33,7 mmol) en 1,4-dioxano (180 ml) y
se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico (4 M, 180 ml).
La mezcla turbia se calentó a 70ºC y se agitó durante dos horas,
luego se enfrió y se evaporó. El residuo cristalino se recristalizó
primero en isopropanol y después en metanol-agua
para proporcionar el compuesto del título (E132) como un sólido
cristalino blanco (10,5 g, 23,5 mmol, 70%): \deltaH
(CDCl_{3})/ppm 3,4 (4H, s ancho), 3,6 (4H, s ancho), 4,8 (2H, s
ancho), 6,9 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H,
t, J = 4,0 Hz), 7,65-7,76 (2H, m), 7,82 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, t, J = 1,8 Hz); p.f.
(desc.) 240-241ºC (metanol-agua) (la
apariencia de los cristales cambia a aprox. 119ºC); contenido de
agua (Karl Fischer) 2,7% en peso; análisis de cloruros iónicos:
encontrados 7,7% en peso (teórico basado en 2,7% en peso de agua
7,7%).
Ejemplos
135-150
Los compuestos del título
E135-E150 (Tabla 5) se prepararon a partir de éster
terc-butílico de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D14) y los correspondientes cloruros de arilsulfonilo de acuerdo
con el procedimiento utilizado en la Descripción 7, seguido por
desprotección utilizando 20% de TFA en DCM durante 1 h. La
evaporación a vacío, el tratamiento con HCl en exceso en éter
dietílico (1 M) en presencia de metanol y la evaporación a vacío
dieron los compuestos del título que se caracterizaron por LC/MS
(Tabla 5).
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El compuesto del título (E151) se obtuvo como un
sólido blanco tras la desprotección de D16 y la formación de la sal
de hidrocloruro como se ha descrito para E135-E150.
\deltaH (CD_{3}OD)/ppm 3,24-3,32 (4H, m),
3,42-3,48 (4H, m), 7,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,41
(1H, t, J = 8,2 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J =
7,1, 0,9 Hz), 7,82-7,88 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J =
8,0, 1,0 Hz), 8,07 (1H, s), MS: m/z (M+H)^{+} 410.
El compuesto del título (E152) se obtuvo como un
sólido blanco tras la desprotección de D17 y la formación de la sal
de hidrocloruro como se ha descrito para E135-E150.
\deltaH (CD_{3}OD)/ppm 3,28-3,36 (4H, m),
3,43-3,48 (4H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96
(1H, d, J = 3,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,1
Hz), 7,70 (1H, ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 7,8,
1,8, 1,0 Hz), 7,83 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3,8 Hz),
MS: m/z (M+H)^{+} 410.
Se disolvió éster terc-butílico
de ácido
4-(7-cloro-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D15, aprox. 90% de pureza) (200 mg, 0,6 mmol) en DMF (5 ml)
y se añadió cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo
(147 mg, 0,6 mmol). Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite
mineral, 72 mg, 1,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en argón
durante 16 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo dos veces
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4})_{ }y se evaporaron.
El residuo bruto se purificó utilizando cromatografía en columna
para dar el intermedio protegido con
N-terc-butiloxicarbonilo. Este material se
trató con ácido trifluoroacético al 20% en DCM durante 1 h. La
evaporación a vacío, el tratamiento con HCl 1 M en éter dietílico y
la evaporación a vacío dieron el compuesto del título (E153) como un
sólido incoloro (85 mg), \deltaH (CD_{3}OD)/ppm 3,29 (8H, s
ancho), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,26
(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (3H, m), 8,09 (1H, m), 9,36 (2H, s
ancho).
Ejemplos
154-155
Los compuestos del título
E154-E155 (Tabla 6) se prepararon a partir de éster
terc-butílico de ácido
4-(7-cloro-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D14) y los correspondientes cloruros de arilsulfonilo y se
convirtieron en las sales de ácido clorhídrico de acuerdo con el
procedimiento utilizado para E153 para dar los compuestos del título
(E154-E155) que se caracterizaron por LC/MS (Tabla
5). E155 requería purificación por HPLC preparativa (para los
detalles, véase E2-E73) seguida por tratamiento con
cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico, 2 ml.
Se dejó reaccionar éster
terc-butílico de ácido
4-(7-bromo-1H-indol-4-il)piperazin-1-carboxílico
(D18) (0,063 g) con ácido clorhídrico (4 M en
1,4-dioxano, 2 ml) durante 4 h. La materia volátil
se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (para los
detalles, véase E2-E73) seguida por tratamiento con
cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico, 1 ml) en
presencia de metanol (2 ml) y evaporación para proporcionar el
compuesto del título (E156) (0,019 g) como un sólido incoloro.
\deltaH (CD_{3}OD)/ppm 3,30-3,37 (4H, m),
3,43-3,50 (4H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,98
(1H, d, J = 3,9 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0
Hz), 7,68-7,73 (1H, m), 7,73-7,80
(1H, m), 7,83 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 3,9 Hz), MS: m/z
(M+H)^{+} 454.
El compuesto del título (E157) se obtuvo como un
sólido blanco tras la desprotección de éster
terc-butílico de ácido
4-[7-ciano-1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]piperazin-1-carboxílico
(D20) y la formación de la sal de hidrocloruro como se ha descrito
para E156. \deltaH (CD_{3}OD)/ppm 3,45-3,49 (4H,
m), 3,49-3,54 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,02 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J =
8,3 Hz), 7,72 (1H, ddd, J = 8,1, 2,0, 1,0 Hz), 7,93 (1H, ddd, J =
8,1, 2,0, 1,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,05 (1H, t, J = 1,8
Hz), MS: m/z (M+H)^{+} 401/403.
A una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-(1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
(para su síntesis, véase: documento WO 9967237 (1999)) (0,50 g, 1,7
mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml) y agua (0,003 ml)
a 10ºC se añadió N-clorosuccinimida (0,49 g). La mezcla se
dejó calentar a 25ºC con agitación a lo largo de 4 h. Se añadieron
tiosulfato de sodio acuoso saturado (5 ml) y bicarbonato de sodio
acuoso saturado (5 ml). La mezcla resultante se agitó enérgicamente
durante 5 min y luego se repartió entre éter
terc-metilbutílico y agua. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
diclorometano y éter terc-metilbutílico para
proporcionar una mezcla de compuestos (0,47 g) a juzgar por la
espectroscopia NMR de protón. Ésta se disolvió en THF seco (10 ml) y
se añadieron con agitación terc-butóxido de potasio
(solución 1 M en THF, 1,5 ml) y cloruro de
3-clorobencenosulfonilo (0,22 ml). Después de 2 h,
la solución resultante se repartió entre éter
terc-metilbutílico y agua que contenía salmuera y
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se concentró a vacío y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo
con una mezcla de éter de petróleo (40-60),
diclorometano y éter terc-metilbutílico para
proporcionar una mezcla de compuestos (0,28 g) como un aceite de
color pardo que contenía algo de sólido. Éste se trató con ácido
trifluoroacético durante 30 min, luego la materia volátil se evaporó
y el residuo se purificó por HPLC preparativa (para los detalles,
véase E2-E373) seguida por tratamiento con cloruro
de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico, 2 ml) y evaporación
para proporcionar el compuesto del título (E158) (0,080 g) como un
sólido incoloro. \deltaH (CD_{3}OD)/ppm
3,19-3,28 (2H, m), 3,28-3,48 (4H,
m), 3,80-3,90 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,52-7,62 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,93-8,02 (3H, m), 8,05 (1H, s), MS: m/z
(M+H)^{+} 444.
A una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-[5-cloro-1-(3-clorobenceno-sulfonil)-1H-indol-4-il]piperazin-1-carboxílico
(D13) (0,63 g, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml)
y agua (0,004 ml), se añadió N-clorosuccinimi-
da (0,23 g). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h y a 80ºC durante 15 h. Se añadió N-clorosuccinimida adicional (0,17 g) y se continuó calentando durante 8 h a 90ºC. Se añadieron tiosulfato de sodio acuoso saturado (15 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) y éter terc-metilbutílico. Después de agitar esta mezcla durante 15 h, la capa orgánica se recogió, se concentró a vacío y se purificó parcialmente por HPLC preparativa (para los detalles, véase E2-E73). El material así obtenido se dejó reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en dioxano (0,5 M, 15 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml) durante 65 h. La mezcla se repartió entre salmuera semiconcentrada y éter terc-metilbutílico. La capa orgánica se concentró a vacío y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo (40-60), diclorometano y éter terc-metilbutílico para proporcionar una mezcla que se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml) en DCM (4 ml) durante 30 min. La materia volátil se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (para los detalles, véase E2-E373) seguida por tratamiento con cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico, 1 ml) en presencia de metanol (2 ml) y evaporación para proporcionar el compuesto del título (E159) (0,020 g) como un sólido incoloro. \deltaH (DMSO-d_{6})/ppm 3,26 (4H, s ancho), 3,42 (4H, s ancho), 7,15 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,87-7,92 (2H, m), 8,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,90 (2H, s ancho), MS: m/z (M+H)^{+} 444.
da (0,23 g). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h y a 80ºC durante 15 h. Se añadió N-clorosuccinimida adicional (0,17 g) y se continuó calentando durante 8 h a 90ºC. Se añadieron tiosulfato de sodio acuoso saturado (15 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) y éter terc-metilbutílico. Después de agitar esta mezcla durante 15 h, la capa orgánica se recogió, se concentró a vacío y se purificó parcialmente por HPLC preparativa (para los detalles, véase E2-E73). El material así obtenido se dejó reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en dioxano (0,5 M, 15 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (8 ml) durante 65 h. La mezcla se repartió entre salmuera semiconcentrada y éter terc-metilbutílico. La capa orgánica se concentró a vacío y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de éter de petróleo (40-60), diclorometano y éter terc-metilbutílico para proporcionar una mezcla que se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml) en DCM (4 ml) durante 30 min. La materia volátil se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa (para los detalles, véase E2-E373) seguida por tratamiento con cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico, 1 ml) en presencia de metanol (2 ml) y evaporación para proporcionar el compuesto del título (E159) (0,020 g) como un sólido incoloro. \deltaH (DMSO-d_{6})/ppm 3,26 (4H, s ancho), 3,42 (4H, s ancho), 7,15 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,45 (1H, s), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,87-7,92 (2H, m), 8,02 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,90 (2H, s ancho), MS: m/z (M+H)^{+} 444.
Se sonicaron acetato de paladio (30 mg, 0,13
mmol),
(\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(120 mg, 0,19 mmol) y carbonato de cesio (590 mg, 1,8 mmol) en
dioxano (20 ml) a 35ºC durante 30 minutos. La suspensión resultante
de color rojo intenso se mezcló con
1-terc-butiloxicarbonil-[1,4]diazepano
(360 mg, 1,8 mmol) y éster
[5-cloro-1-(3-clorobenceno-sulfonil)-1H-indol-4-ílico]
de ácido
nonafluorobutano-1-sulfónico (D21)
(700 mg, 1,1 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla se calentó a 95ºC
durante 8 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró
y sometió a cromatografía en columna para dar el intermedio
protegido con
N-terc-butiloxicarbonilo (180 mg).
Este material se trató con ácido trifluoroacético al 20% en DCM
durante 30 min. La evaporación a vacío, la purificación por HPLC
preparativa (para los detalles, véase E2-E73), el
tratamiento con HCl 1 M en éter dietílico y la evaporación a vacío
dieron el compuesto del título (E160) como un sólido incoloro (8
mg); MS: m/z (M+H)^{+} 424.
Se sonicaron acetato de paladio (30 mg, 0,13
mmol),
(\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(120 mg, 0,19 mmol) y carbonato de cesio (590 mg, 1,8 mmol) en
dioxano (20 ml) a 35ºC durante 30 minutos. La suspensión resultante
de color rojo intenso se mezcló con
(R)-2-metilpiperazina (185
mg, 1,8 mmol) y éster
[5-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-ílico]
de ácido
nonafluorobutano-1-sulfónico (D21)
(700 mg, 1,1 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla se calentó a 95ºC
durante 8 horas en argón. Después de enfriar, la mezcla de reacción
se concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna para
dar el compuesto del título (E161) como un sólido de color pardo (27
mg); \deltaH (CDCl_{3})/ppm 1,17 (3H, m),
3,05-3,39 (7H, m), 6,87 (1H, s ancho), 7,30 (1H, d,
J = 5,5 Hz), 7,40 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz),
7,74 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,84 (1H, m); NH no era
visible.
El compuesto del título se obtuvo de la misma
manera que para E161 utilizando
(S)-2-metilpiperazina en
lugar del isómero (R) para dar el compuesto del título (E162)
(69 mg) como un sólido de color pardo; \deltaH (CDCl_{3})/ppm
1,12 (3H, m), 2,98-3,32 (7H, m), 6,86 (1H, d, J=3,5
Hz), 7,30 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,64 (1H, m),
7,71-7,76 (1H, m), 7,84 (1H, m); NH no era
visible.
El compuesto del título (E164) se obtuvo como un
sólido incoloro (60 mg) tras la desprotección de éster
terc-butílico de ácido
4-[1-(3-clorobencenosulfonil)-5-ciano-1H-indol-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(D22) y la formación de la sal de hidrocloruro como se ha descrito
para E135-E150. \deltaH (CD_{3}OD)/ppm 3,42 (4H,
t, J = 5,1 Hz), 3,69 (4H, t, J = 5,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 3,9, 0,8
Hz), 7,50-7,60 (2H, m), 7,69 (1H, ddd, J = 8,1, 2,0,
1,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,95-8,00 (2H,
m), 8,01 (1H, t, J = 2,0 Hz); MS: m/z (M+H^{+}) 401.
El compuesto del título (E166) se obtuvo como un
polvo blanco (0,18 g) tras la desprotección de éster
terc-butílico de ácido
4-[6-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(D26) (0,32 g) y la formación de la sal de hidrocloruro como se ha
descrito para E135-150. \deltaH (CD_{3}OD)/ppm
3,35-3,38 (4H, m), 3,42-3,46 (4H,
m), 6,88 (2H, s), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,67-7,74 (3H, m), 7,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,96
(1H, s); MS: m/z (M+H^{+}) 410.
El compuesto del título (E169) se obtuvo a
partir de cloruro de
4-cloro-2-trifluoro-metoxibencenosulfonilo
(D27) y éster terc-butílico de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
(D14) seguido por desprotección y formación de la sal de
hidrocloruro como se ha descrito para E135-E150. MS:
m/z (M+H^{+}) 494.
\newpage
El compuesto del título (E170) se obtuvo como
una sólido blanco a partir de cloruro de
4-bromo-2-cianobencenosulfonilo
(D28) y éster terc-butílico de ácido
4-(5-cloro-1H-indol-4-il)-piperazin-1-carboxílico
(D14) seguido por desprotección y formación de la sal de
hidrocloruro como se ha descrito para E135-E150. MS:
m/z (M+H^{+}) 479.
A una solución agitada de éster
terc-butílico de ácido
4-[1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]-[1,4]diazepan-1-carboxílico
(D35) (0,29 g) en 1,4-dioxano seco (20 ml) y agua (2
\mul), se añadió N-clorosuccinimida (0,087 g). La mezcla se
agitó a 60ºC durante 16 h. Se añadió N-clorosuccinimida
adicional (0,045 g) y se continuó calentando durante 5 h. Se
añadieron tiosulfato de sodio acuoso saturado (5 ml) y bicarbonato
de sodio acuoso saturado (5 ml). La mezcla resultante se agitó
enérgicamente durante 10 min y luego se extrajo con éter
terc-metibutílico. La capa orgánica se recogió, se
concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de
petróleo (40-60) para dar, eluyendo después de éster
terc-butílico de ácido
4-[5-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]-[1,4]diazepan-1-carboxílico,
una mezcla de compuestos que contenía éster
terc-butílico de ácido
4-[7-cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-1H-indol-4-il]-[1,4]diazepan-1-carboxílico.
Esta mezcla se trató con TFA (2 ml) en DCM (2 ml) durante 30 min, y
seguidamente se eliminaron las materias volátiles a vacío. La
purificación por HPLC preparativa (para los detalles, véase
E2-E73) seguida por tratamiento con HCl en exceso en
éter dietílico (1 M) en presencia de metanol y evaporación a vacío
proporcionaron el compuesto del título (E175) como un sólido
blanquecino (36 mg); \deltaH (CD_{3}OD)/ppm
2,00-2,06 (2H, m), 3,21-3,30 (6H,
m), 3,41-3,44 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 8,5 Hz),
6,71 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, t, J =
8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59
(1H, s), 7,70 (1H, d, J = 3,9 Hz); MS: m/z (M+H)^{+}
424.
Los compuestos pueden ensayarse siguiendo los
procedimientos mencionados en el documento WO 98/27081. Se encontró
que todos los Ejemplos tenían pKi en el intervalo de 7,0 a 9,7 en
receptores 5-HT_{6} clonados humanos.
Además, se encontró que los Ejemplos
E76-78, E132, E135, E137, E139-140,
E149, E151-154, E156-159, E166, E170
y E175 tenían un pKi en el intervalo de 8,8 a 9,7.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
P es fenilo, naftilo o heteroarilo;
R^{1} es cloro, bromo o ciano;
R^{2} es halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alcanoílo
C_{1-6}, CN, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3},
OCF_{3}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, nitro, amino, N(alquilo
C_{1-6})_{2}, NH-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amino o dialquil
C_{1-6}-amino; o
R^{2} es un grupo C(O)OR^{4},
CONR^{5}R^{6} o NR^{5}COR^{6} , en el que R^{4} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y R^{5} y R^{6}
son, independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o R^{5} y R^{6} se combinan entre sí
para formar un anillo azacíclico de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre nitrógeno,
azufre u oxígeno; o
R^{2} es fenilo, naftilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alcanoílo C_{1-6}, CN, CF_{3}, OCF_{3},
feniloxi, benciloxi o cicloalquiloxi C_{3-6;}
R^{3} es un anillo heterocíclico de 5 a 7
miembros o un anillo heterocíclico bicíclico que contiene 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno,
estando dichos anillos opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos alquilo C_{1-6};
m es 1 o 2; o
n es 0 a 5.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es un anillo de piperazina no sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2,
en el que m es 1 y R^{1} es cloro en la posición 5 del anillo de
indol.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 , en el que m es 2 y R^{1} es
5,7-dicloro.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que P es fenilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 1 y R^{2} es cloro.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
5-Cloro-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(3,5-diclorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(2,6-diclorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(naftalen-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(3,5-dicloro-2-metoxi
bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H
indol;
5-Cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(Bencenosulfonil)-5-cloro-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(2,6-difluorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(2-Bromobencenosulfonil)-5-cloro-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(2-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H
indol;
5-Cloro-1-(3-metilbencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-Bromobencenosulfonil)-5-cloro-4-piperazin-1-il-1H
indol;
1-(4-Bromo-2-trifluorometoxibencenosulfonil)-5-cloro-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(3-cianobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(1-naftalenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-l-(2.5-difluorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-l-(4-fluorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H
indol;
5-Cloro-1-(4-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1
-(1.3.5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonil)-4-piperazin-1
-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(piridin-2-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1
-(2,5-dimetilbencenosulfonil)-4-piperazin-I
-il-l H-indol;
3-Cloro-l-(3-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1
H-indol;
7
-Cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1
H-indol;
7-Cloro-1-(3,5-diclorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H
indol;
1-Bencenosulfonil-7-cloro-4-piperazin-1-il-1H
indol;
1-(4-Bromo-2-trifluorometoxibencenosulfonil)-7-cloro-4-piperazin-1
-il-l H-indol;
7-Bromo-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H
indol;
7-Ciano-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-Clorobencenosulfonil)-3,5-dicloro-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-Clorobencenosulfonil)-5,7-dicloro-4-piperazin-1-il-1H-indol;
5-Cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-[1,4]diazepan-1-il-1H
indol;
5-Cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)-1H-indol;
5-Cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-1
H-indol;
1-(3-Clorobencenosulfonil)-5-ciano-4-piperazin-1-il-1
H-indol;
6-Cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1
H-indol;
5-Cloro-1.-(4-cloro-2-trifluoromethoxibencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(4-Bromo-2-cianobencenosulfonil)-5-cloro-4-piperazin-1-il-1H-indol;
7-Cloro-1-(3-clorobencenosulfonil)-4-[1,4]diazepan-1-il-1H-indol;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para al tratamiento de depresión, ansiedad, trastornos
de la memoria cognitiva, enfermedad de Alzheimer, pérdida cognitiva
relacionada con la edad, deterioro cognitivo suave, ADHD y/o
esquizofrenia.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyo procedimiento
comprende
(a) acoplar un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{3} y m son
como se han definido en la fórmula (I), o derivados protegidos del
mismo, con un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P, R^{2} y n son como
se han definido en la fórmula (I) o un derivado protegido del mismo,
y L es un grupo fácilmente eliminable y opcionalmente, después de
esto:
- \bullet
- separar cualquier grupo protector,
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
(b) preparar un compuesto de fórmula (I), en la
que R^{3} representa un grupo piperazinilo o
1,4-diazepanilo opcionalmente sustituido enlazado al
resto indol a través de un átomo de nitrógeno, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, P, m y
n son como se han definido en la fórmula (I) o un derivado protegido
del mismo, y L^{2} representa un grupo fácilmente eliminable
adecuado (p.ej., un átomo de halógeno tal como bromo o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi), con un
compuesto de fórmula R^{3'}-H, en la que R^{3'}
representa un grupo piperazinilo o 1,4-diazepanilo
opcionalmente protegido y/o sustituido, y opcionalmente después de
esto:
- \bullet
- separar cualquier grupo protector,
- \bullet
- formar una sal farmacéuticamente aceptable; o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) que
está protegido; o
(d) interconvertir un compuesto de fórmula (I)
en otros compuestos de fórmula (I).
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