ES2277330T3 - Antagonistas del receptor 5-ht4. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTAN COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) Y LAS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, ASI COMO EL USO DE UN COMPUESTO DE LA FORMULA (I): X-CO-CH{SUB, 2}-Z, O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, EN DONDE X ES UN GRUPO AROMATICO MONOCICLICO O POLICICLICO, Z TIENE LA SUB-FORMULA (H), (J), O (K), EN DONDE N{SUP, 1} ES 1, 2, 3 O 4; N{SUP, 2} ES 0, 1, 2, 3 O 4; N{SUP, 3} ES 2, 3, 4 O 5; Q ES 0, 1 2 O 3; P ES 0, 1 O 2; M ES 0, 1 O 2; R{SUB,5} ES HIDROGENO, ALQUIL C{SUB, 1-12}, ARALQUIL O R{SUB, 5} ES (CH{SUB, 2})-R{SUB, 10} EN DONDE Z ES 2 O 3 Y R{SUB, 10} SE SELECCIONA ENTRE CIANO, HIDROXILO, ALCOXIDO C{SUB, 1-6}, FENOXIDO, C(O)ALQUILO C{SUB, 1-6}, COC{SUB, 6}H{SUB, 5}, -CONR{SUB, 11}R{SUB, 12}, NR{SUB, 11}COR{SUB, 12}, SO{SUB, 2}NR{SUB, 11}R{SUB, 12} O NR{SUB, 11}SO{SUB, 2}R{SUB, 12} EN DONDE R{SUB, 11} Y R{SUB, 12} SON HIDROGENO O ALQUIL C{SUB, 1-6}; O R{SUB, 5} ES UN ALQUILENO DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON UNA LONGITUD DE CADENA DE ENTRE 1 Y 6 ATOMOS DE CARBONO TERMINALMENTE SUSTITUIDO POR ARILO, CICLOALQUILO DE ENTRE 3 Y 8 MIEMBROS, HETEROCICLILO DE ENTRE 3 Y 8 MIEMBROS, HETEROARILO MONOCICLICO DE ENTRE 5 O 6 MIEMBROS O HETEROARILO BICICLICO FUNDIDO, DE ENTRE 9 Y 10 MIEMBROS UNIDOS A TRAVES DEL CARBONO, ALCOXICARBONILO C{SUB, 2-7} O ALQUILO C{SUB, 1-6}, SECUNDARIO O TERCIARIO, SUSTITUIDO CON HIDROXIDO; Y R{SUB, 6}, R{SUB, 7} Y R{SUB, 8} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO C{SUB, 1-6}; Y R{SUB, 9} ES HIDROGENO O ALQUILO C{SUB, 1-10}; TAMBIEN SE PRESENTA SU USO COMO PRODUCTO FARMACEUTICO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES, ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y ENFERMEDADES DEL CNS.
Description
Antagonistas del receptor
5-HT_{4}.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
que presentan actividad farmacológica, a un proceso para su
preparación y a su uso como productos farmacéuticos.
Los artículos European Journal of
Pharmacology 146 (1988), 187-188, y
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
(1989) 340: 403-410, describen un receptor de
5-hidroxitriptamina no clásico, designado ahora como
receptor
5-HT_{4}, y que el ICS 205-930, que también es un antagonista de receptor 5-HT_{3}, actúa como un antagonista de dicho receptor.
5-HT_{4}, y que el ICS 205-930, que también es un antagonista de receptor 5-HT_{3}, actúa como un antagonista de dicho receptor.
El documento WO 91/16045 (SmithKline and French
Laboratories Limited) describe el uso de antagonistas de receptor
5-HT_{4} cardiaco para el tratamiento de arritmias
atriales y de apoplejía.
Los documentos
EP-A-501322 (Glaxo Group Limited),
WO 93/02677, WO 93/03725, WO 93/05038,
WO 93/05040, WO 93/18036, PCT/EP93/03054, PCT/GB93/01895, PCT/GB93/02028, PCT/EP93/02808, PCT/EP93/
02775, PCT/ EP93/02809, PCT/GB93/02130, PCT/EP93/003054, PCT/GB94/000172 (SmithKline Beecham plc) describen compuestos que presentan actividad de antagonista de receptor 5-HT_{4}.
WO 93/05040, WO 93/18036, PCT/EP93/03054, PCT/GB93/01895, PCT/GB93/02028, PCT/EP93/02808, PCT/EP93/
02775, PCT/ EP93/02809, PCT/GB93/02130, PCT/EP93/003054, PCT/GB94/000172 (SmithKline Beecham plc) describen compuestos que presentan actividad de antagonista de receptor 5-HT_{4}.
Los documentos EP 0173585A1 y US 4665076
(solicitante/cesionario Rhone-Poulenc Sante)
describe compuestos de fórmula general
(4-piperidil)-CH_{2}-CH_{2}-CO-Ar,
es decir,
1-aril-3-(4-piperidil)-1-propanona;
en los que el grupo arilo = 1- ó 2-naftilo, ó
1-isoquinolilo ó 4-quinazolinilo
opcionalmente sustituidos; para su uso en el tratamiento y/o la
prevención de alteraciones del ritmo cardiaco, en concreto de
arritmias ventriculares.
Los documentos
DE-A-2618152 y US 4064255
(solicitante/cesionario: Mar-Pha) describe un método
para tratar la depresión usando un compuesto de fórmula
(4-piperidil)-(CH_{2})_{n-}CO-Ar,
en el que Ar = 3-indolilo opcionalmente sustituido.
En el documento US 4064255, los compuestos de la invención se
describen como eficaces en el bloqueo de la recaptación de
serotonina.
Ahora se ha descubierto que determinados
compuestos también presentan propiedades de antagonista de receptor
5-HT_{4}, es decir, que tienen actividad de
antagonista de receptor 5-HT_{4}.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable:
(I)X-CO-CH_{2}-Z
en la
que
X es un grupo de fórmula (a), (d), (e), (f) o
(g):
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- en la que:
- L es N ó CR_{S} en el que R_{S} es hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-4} o ciano;
- Q es NR_{1}^{a}, CH_{2}, O ó S;
- X_{1}-(CH_{2})_{x}-X_{2} forma un anillo de 5-7 miembros en el que X_{1} es O ó S; X_{2} es O, S, -CH_{2}-, NR ó NRCO en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
- x es 1, 2 ó 3;
- uno de X_{3} y X_{4} es N y el otro es C; y
- X_{5} es N ó CR en donde R es hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halo, alquilo C_{1-6} o ciano;
- R_{1}^{a} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-6}, aralquilo, alcanoilo C_{2-6} o alcanoil-C_{2-6}-alquilo C_{1-3};
- R_{3}^{a} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alcoxi C_{1-6};
- R_{4}^{a} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
- R_{1}^{d} es hidrógeno, amino, halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- R_{2}^{d} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, amino o alquiltio C_{1-6};
- R_{3}^{d} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o amino;
- R_{4}^{d} y R_{5}^{d} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R_{1}^{e} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, acilo C_{1-7}, ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6}, acilamino C_{1-7}, hidroxi, nitro o amino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo, opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, y cicloalquil-C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, o disustituidos con polimetileno C_{4} ó C_{5}; un grupo fenilo o fenilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido en el anillo fenilo por uno o dos de los siguientes grupos: halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C _{1-6};
- R_{3}^{e} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alquilo C_{1-6};
- R_{4}^{e} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
- X_{6}-X_{7} es NR_{Z}-CO ó CR_{1}^{f}R_{2}^{f}-CR_{3}^{f}R_{4}^{f} en donde
- R_{Z} y de R_{1}^{f} a R_{4}^{f} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y/o
- R_{1}^{f}/R_{2}^{f} y R_{3}^{f}/R_{4}^{f} considerados en conjunto son un enlace y/o R_{1}^{f}/R_{2}^{f}/R_{3}^{f}/R_{4}^{f} están unidos para formar polimetileno C_{3-6};
- R_{a}^{f} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alquilo C_{1-6};
- R_{b}^{f} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
- X^{g} es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2}, CH, N ó NR en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- A es una cadena de polimetileno saturada o insaturada de 2 a 4 átomos de carbono;
- R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R_{3}^{g} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alcoxi C_{1-6}; y
- R_{4}^{g} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
- y Z es de la sub-fórmula (h):
- en la que:
- n^{1} es 1, 2, 3 ó 4;
- q es 1, 2 ó 3;
- R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, aralquilo o R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R_{5} es una cadena de alquileno lineal o ramificada con una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono sustituida terminalmente con un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, con un heterociclilo de 3 a 8 miembros, con un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o con un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros unido a través de carbono, un alcoxicarbonilo C_{2-7}, o un alquilo C_{1-6} secundario o terciario sustituido con un grupo hidroxi; en donde el heterociclilo de 3 a 8 miembros es polimetileno cíclico interrumpido por uno o dos de N, O ó S, unidos a través de C o de N; el heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros es piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo o tiazolilo; y el heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros es benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, quinolilo o isoquinolilo; y
- R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
en la fabricación de un medicamento
para su uso como antagonista de receptor
5-HT_{4}.
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la
fabricación de un medicamento para su uso como antagonista de
receptor 5-HT_{4}, o de un compuesto de fórmula
(I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en
donde:
(A) Z tiene la sub-fórmula (h),
el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido a un
átomo de carbono, y R_{5} es alquilo C_{1-12},
aralquilo ó R_{5} es
(CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3
y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi,
C(O)-alquilo C_{1-6},
COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12},
SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde
R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; o R_{5} es una cadena de alquileno
lineal o ramificada con una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de
carbono sustituida terminalmente con un cicloalquilo de 3 a 8
miembros, con un heterociclilo de 3 a 8 miembros, con un heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros o con un heteroarilo bicíclico
fusionado de 9 ó 10 miembros unido a través de carbono, un
alcoxicarbonilo C_{2-7}, o un alquilo
C_{1-6} secundario o terciario sustituido con un
grupo hidroxi; y en donde el heterociclilo de 3 a 8 miembros es
polimetileno cíclico interrumpido por uno o dos de N, O ó S, unidos
a través de C o de N; el heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros
es piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo,
furanilo, oxazolilo o tiazolilo; y el heteroarilo bicíclico
fusionado de 9 ó 10 miembros es benzofuranilo, benzotiofenilo,
indolilo, indazolilo, quinolilo o isoquinolilo; o
(B) Z tiene la sub-fórmula (h),
n^{1} es 2, 3 ó 4, y el azaciclo de la sub-fórmula
(h) está unido al átomo de nitrógeno, por ejemplo en donde Z es
7
También se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en la
fabricación de un medicamento para su uso como antagonista de
receptor 5-HT_{4}, o de un compuesto de fórmula
(I) o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en
donde:
(C) Z tiene la sub-fórmula (h),
n^{1} es 1, el azaciclo de la sub-fórmula (h) está
unido a un átomo de carbono, y Z es
4-piperidinilmetilo N-sustituido en
el que el N-sustituyente R_{5} es: C_{2} o un
alquilo superior, o un bencilo opcionalmente sustituido; por
ejemplo en donde Z es 8
(D) Z es 80 en el que R_{5} es
(CH_{2})_{n}R^{4'} en donde n representa 2 ó 3 y
R^{4'} representa un grupo seleccionado entre ciano, hidroxilo,
alcoxi C_{1-6}, fenoxi,
C(O)-alquilo C_{1-6},
C(O)C_{6}H_{5}, -CONR^{5'}R^{6'},
-NR^{5'}COR^{6'},
-SO_{2}NR^{5'}R^{6'} ó -NR^{5'}SO_{2}R^{6'} en donde cada uno de R^{5'} y R^{6'} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo; en particular en donde R_{5} es: 2-[(metilsulfonil)amino]etilo, 2-hidroxietilo, 2-[(metilamino)sulfonil]etilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2-cianoetilo, 2-(acetilamino)etilo, 3-[(metilsulfonil)amino]propilo, 2-[(fenilsulfonil)amino]etilo, o 2-[metil(metilsulfonil)amino]etilo; es decir, como en el (CH_{2})_{n}R^{4} tal como se define en la fórmula (I) del documento EPA 501322 y en relación a los ejemplos específicos del documento EP-A-501322.
-SO_{2}NR^{5'}R^{6'} ó -NR^{5'}SO_{2}R^{6'} en donde cada uno de R^{5'} y R^{6'} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo; en particular en donde R_{5} es: 2-[(metilsulfonil)amino]etilo, 2-hidroxietilo, 2-[(metilamino)sulfonil]etilo, 2-metoxietilo, 3-amino-3-oxopropilo, 2-cianoetilo, 2-(acetilamino)etilo, 3-[(metilsulfonil)amino]propilo, 2-[(fenilsulfonil)amino]etilo, o 2-[metil(metilsulfonil)amino]etilo; es decir, como en el (CH_{2})_{n}R^{4} tal como se define en la fórmula (I) del documento EPA 501322 y en relación a los ejemplos específicos del documento EP-A-501322.
También se proporciona un compuesto de acuerdo
con las definiciones (A), (B), (C) o (D) anteriores, o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso como una sustancia
terapéutica activa y/o para su uso como antagonista de receptor
5-HT_{4}. Preferiblemente, los compuestos de
acuerdo con las anteriores definiciones (A), (B), (C) o (D), o las
sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, se destinan al uso
en el tratamiento o en la profilaxis de trastornos
gastrointestinales, trastornos cardiovasculares, o trastornos del
SNC, y/o se destinan al uso en el tratamiento del síndrome de
intestino irritable, de la incontinencia urinaria, o de arritmias
atriales y apoplejías.
Los ejemplos de grupos alquilo o que contienen
alquilos incluyen cadenas alquílicas lineales o ramificadas y
alquilos cíclicos de C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5},
C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9}, C_{10}, C_{11} ó C_{12},
según sea apropiado. Los grupos alquilo C_{1-4}
incluyen metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-,
iso-, sec- y terc-butilo. Los alquilos cíclicos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
y ciclooctilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
alquilos de hasta 4 átomos de carbono.
Arilo incluye fenilo y naftilo opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo,
alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6}.
Los valores correspondientes a heteroarilos
monocíclicos incluyen piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo,
imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazol o tiazol (todos los isómeros
posibles). El heteroarilo bicíclico incluye benzofuranilo,
benzotiofenilo, indolilo e indazolilo, quinolilo e isoquinolilo
(todos los isómeros posibles).
Los valores correspondientes a heterociclilos de
3 a 8 miembros incluyen polimetileno cíclico interrumpido con uno o
dos de N, O ó S, unidos a través de C ó N, por ejemplo piperidinilo
o pirrolidinilo unidos por N.
Halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo,
preferiblemente cloro.
L en la fórmula (a) es de forma favorable
C-H, C-CH_{3},
C-Cl ó C-OCH_{3}.
Q en la fórmula (a) es de forma favorable
NR_{1}^{a}.
R_{1}^{a} es preferiblemente hidrógeno o un
grupo metilo o etilo.
R_{1}^{b} es preferiblemente metoxi.
R_{3}^{b} es preferiblemente amino.
R_{4}^{b} es preferiblemente halógeno.
R_{5}^{b} es preferiblemente hidrógeno.
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Un sustituyente cuando el halógeno se selecciona
entre fluoro, cloro, bromo y yodo. R_{4}^{a} cuando el halógeno
es preferiblemente yodo.
Los ejemplos adecuados del resto
X_{1}-(CH_{2})_{x}-X_{2} incluyen
O-(CH_{2})_{2}-O,
O-(CH_{2})_{3}-O,
O-CH_{2}-O,
O-(CH_{2})_{2}-NR,
O-(CH_{2})_{2}-S ó O-CH_{2}-CONR, en donde cualquiera de los enlaces metilénicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con grupos alquilo C_{1-6}, tal como metilo. Preferiblemente X_{1}-(CH_{2})_{2}-X_{2} es O-(CH_{2})_{2}-O.
O-(CH_{2})_{2}-S ó O-CH_{2}-CONR, en donde cualquiera de los enlaces metilénicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con grupos alquilo C_{1-6}, tal como metilo. Preferiblemente X_{1}-(CH_{2})_{2}-X_{2} es O-(CH_{2})_{2}-O.
Otros ejemplos adecuados de
X_{1}-(CH_{2})_{X}-X_{2} incluyen
O-(CH_{2})_{2}-CH_{2},
O-(CH_{2})_{3}-CH_{2},
O-CH_{2}-CH_{2}, o los valores
correspondientes en los que X_{1} = X_{2} = CH_{2}, en donde
cualquiera de los enlaces metilénicos están opcionalmente mono- o
di-sustituidos con grupos alquilo
C_{1-6}, tal como metilo. Preferiblemente tal
X_{1}-(CH_{2})_{2}-X_{2} es
O-(CH_{2})_{2}-CH_{2}.
R_{1}^{d} es preferiblemente hidrógeno o
amino.
R_{2}^{d} es preferiblemente hidrógeno o
halógeno.
R_{3}^{d} es preferiblemente hidrógeno o
halógeno.
R_{4}^{d} y R_{5}^{d} son a menudo
hidrógeno. Cuando R_{4}^{d} ó R_{5}^{d} es alquilo
C_{1-6}, a menudo es metilo.
R_{1}^{e} es preferiblemente CF_{3} o un
grupo etilo.
X_{5} es preferiblemente N,
C-H ó C-OCH_{3};
R_{3}^{e} es preferiblemente hidrógeno.
R_{4}^{e} es preferiblemente hidrógeno o
halógeno, tal como yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos adecuados de
X_{6}-X_{7} cuando
CR_{1}^{f}R_{2}^{f}-CR_{3}^{f}R_{4}^{f}
incluyen CH_{2}-CH_{2} y CH=CH. Sin embargo,
X_{6}-X_{7} es preferiblemente
NR_{z}-CO, tal como NH-CO ó
NEt-CO.
R_{a}^{f} es preferiblemente hidrógeno.
R_{b}^{f} es preferiblemente hidrógeno o
halógeno, tal como yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores correspondientes a A incluyen
-CH_{2}-(CH_{2})_{r}-CH_{2}- en donde
r es 0, 1 ó 2; -CH_{2}-CH=CH-;
-C(CH_{3})=CH- o cuando X^{g} es CH ó N, A puede ser
-(CH_{2})_{2}-CH= ó
-CH=CH-CH=. Otros ejemplos de A son los descritos en
las publicaciones de patente anteriormente mencionadas.
R_{1}^{g} y R_{2}^{g} a menudo son
hidrógeno ó R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son
gem-dimetilo. r a menudo es 1.
R_{3}^{g} preferiblemente es hidrógeno.
R_{4}^{g} preferiblemente es hidrógeno o
halógeno, tal como fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros valores adecuados de X son los descritos
en los documentos PCT/GB93/020208, PCT/EP93/02808, PCT/
EP93/02775, PCT/EP93/02809, PCT/GB93/02130, PCT/GB94/00172 (todos ellos a nombre de SmithKline Beecham plc).
EP93/02775, PCT/EP93/02809, PCT/GB93/02130, PCT/GB94/00172 (todos ellos a nombre de SmithKline Beecham plc).
Cuando Z presenta la sub-fórmula
(h), n^{1} es preferiblemente 2, 3 ó 4 cuando el azaciclo está
unido al átomo de nitrógeno y n^{1} es preferiblemente 1 cuando el
azaciclo está unido al átomo de carbono, tal como en la posición 4
cuando q es 2. Cuando n^{1} es 1, Z es preferiblemente
4-piperidinilmetilo y
4-pirrolidinilmetilo, N-sustituido
con R_{5} tal como se define en la presente memoria. Z es
preferiblemente 4-piperidinilmetilo
N-sustituido; más preferiblemente Z es
4-piperidinilmetilo N-sustituido en
el que el N-sustituyente R_{5} es un alquilo
C_{2} o superior, o bencilo opcionalmente sustituido.
\newpage
Los valores específicos de Z de interés
particular son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona nuevos
compuestos de fórmula (I) con cadenas laterales (i), (ii) o (iii).
En un aspecto adicional, el anillo de piperidina de (i), (ii) o
(iii) puede ser sustituido por un pirrolidinilo o un azetidinilo,
y/o el N-sustituyente de (i) o (ii) puede ser
sustituido por un alquilo C_{3} o superior, o por un bencilo
opcionalmente sustituido.
En un aspecto alternativo, el
N-sustituyente de la fórmula (i) o (ii) puede
sustituirse por (CH_{2})_{n}R^{4} tal como se ha
definido en la fórmula (I) del documento EPA 501322 y en relación a
los ejemplos específicos del documento
EP-A-501322, o puede sustituirse por
un sustituyente como los definidos en la fórmula (I) y en relación
a los ejemplos específicos del documento PCT/EP93/03054 (SmithKline
Beecham plc).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición ácida con
ácidos convencionales tales como los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico, y ácidos orgánicos
farmacéuticamente aceptables tales como los ácidos acético,
tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzoico, ascórbico,
metanosulfónico, \alpha-cetoglutárico,
\alpha-glicerofosfórico, y
glucosa-1-fosfórico.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen derivados cuaternarios de los compuestos de
fórmula (I) que son los compuestos cuaternizados por compuestos
R_{x}-T en donde R_{x} es metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, bencilo o fenetilo, y T es un
radical correspondiente a un anión de un ácido. Los ejemplos
adecuados de T incluyen haluros tales como cloruros, bromuros y
yoduros.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables también incluyen sales internas que son N-óxidos.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables (incluyendo los derivados cuaternarios
y los N-óxidos) también pueden formar solvatos farmacéuticamente
aceptables, tales como hidratos, que han de incluirse siempre que
se haga referencia a un compuesto de fórmula (I) o a una sal del
mismo en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar empleando métodos convencionales para la formación de
cetonas, tales como los descritos en los documentos
EP-A-242973 (Glaxo Group Limited) y
EP-A-387431 (Beecham Group plc).
Se hace referencia a las anteriores
publicaciones de patente a nombre de Beecham Group plc respecto a
los intermedios que contienen restos X y Z.
Los compuestos de la presente invención son
antagonistas de receptor 5-HT_{4} y por tanto se
cree que se pueden usar de forma general en el tratamiento de
trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares y
trastornos del SNC.
Son de potencial interés en el tratamiento del
síndrome de intestino irritable (IBS), en concreto en los aspectos
de diarrea del IBS, es decir, estos compuestos bloquean la capacidad
del 5-HT de estimular la movilidad intestinal a
través de la activación de neuronas entéricas. En modelos animales
del IBS, esto se puede medir fácilmente como una reducción de la
tasa de defecación. También presentan un uso potencial en el
tratamiento de la incontinencia urinaria, que a menudo se asocia al
IBS.
También pueden tener un potencial uso en otros
trastornos gastrointestinales, tales como los asociados con la
movilidad intestinal superior, y como antieméticos. En concreto,
tienen un potencial uso en el tratamiento de la nausea y los
síntomas gástricos de la enfermedad de reflujo
gastro-esofageal y la dispepsia. La actividad
antiemética se determina en modelos animales conocidos de emesis
inducida por agente citotóxico o por radiación.
También sería de esperar que los antagonistas de
receptor 5-HT_{4} cardiacos específicos que
previenen la fibrilación atrial y otras arritmias atriales
asociadas al 5-HT, redujeran la existencia de
apoplejías (véase A.J. Kaumann 1990,
Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342,
619-622, para un método de ensayo con animales
apropiado).
Es probable que la actividad anxiolítica se
efectúe a través del hipocampo (Dumuis y col. 1988, Mol
Pharmacol., 34, 880-887). La actividad se puede
demostrar en modelos animales estándares, con el ensayo de
interacción social y el ensayo de laberinto-X.
Los individuos que padecen migrañas a menudo
sufren situaciones de ansiedad y de estrés emocional que preceden a
la aparición del dolor de cabeza (Sachs, 1985, Migraine, Pan
Books, Londres). También se ha observado que durante el ataque de
migraña, y en las siguientes 48 horas, los niveles de AMP cíclico
aumentan considerablemente en el fluido cerebroespinal (Welch y
col., 1976, Headache 16, 160-167). Se cree
que una migraña, incluyendo la fase prodomal y los niveles
aumentados asociados de AMP cíclico, está relacionada con la
estimulación de receptores 5-HT_{4}, y por tanto
la administración de un antagonista de 5-HT_{4}
supone un potencial beneficio para aliviar un ataque de
migraña.
migraña.
Otros trastornos del SNC de interés incluyen la
esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de
Huntingdon.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones se preparan mezclando, y
normalmente son adaptadas para administración enteral, tal como
oral, nasal o rectal, o parenteral, y como tal pueden encontrarse en
forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, pulverizadores
nasales, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables e
infusionables. Se prefieren las composiciones administrables
oralmente, ya que son más cómodas para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral normalmente se presentan en dosis unitarias, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglomerantes, rellenos, diluyentes, agentes de compresión,
lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes y agentes
humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo con un
recubrimiento entérico.
Los rellenos adecuados para su uso incluyen
celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los
desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpolipirrolidona
y derivados del almidón tales como sal sódica de glicolato de
almidón. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato
de magnesio.
Los agentes humectantes adecuados
farmacéuticamente aceptables incluyen laurilsulfato de sodio. Las
preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por
ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires
acuosos u oleosos o pueden presentarse como un producto seco para
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo
sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas
comestibles hidrogenadas, agentes emulsificantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo,
aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos
tales como ésteres de glicerol, propilenglicol, o alcohol etílico;
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes
saporíferos o colorantes convencionales.
Las preparaciones líquidas orales normalmente
están en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes
o elixires acuosos u oleosos o se presentan como un producto seco
para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de
usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsificantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), conservantes y agentes aromatizantes o
colorantes.
Las composiciones orales se pueden preparar
mediante métodos convencionales de mezclado, llenado o compresión.
Pueden usarse operaciones de mezclado sucesivas para distribuir el
agente activo en las composiciones empleando grandes cantidades de
cargas. Por supuesto, tales operaciones son convencionales en la
técnica.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosis unitarias que contienen un compuesto de la presente
invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del
vehículo y de la concentración, puede estar o bien suspendido o
bien disuelto. Las disoluciones parenterales se preparan normalmente
mediante disolución del compuesto en un vehículo y esterilizado en
filtro antes de rellenarlas en un vial o ampolla adecuada y
sellarlos. De forma ventajosa, también se disuelven en el vehículo
adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes
de tamponamiento. Para intensificar la estabilidad, la composición
se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede
separar al vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente del mismo modo, excepto que el compuesto se suspende
en el vehículo en lugar de ser disuelto y es esterilizado por
exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo
esterilizado. De manera ventajosa se incluye un tensioactivo o
agente humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto de la invención.
La invención se puede usar en un método de
tratamiento o profilaxis del síndrome de intestino irritable, de la
dispepsia, de arritmias atriales y apoplejía, de ansiedad y/o
migraña en mamíferos, tales como humanos, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)
o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso de un compuesto
de fórmula (I), o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
y de un vehículo farmacéuticamente aceptable en la preparación por
mezclamiento de una composición farmacéutica como la definida en la
presente memoria;
en la que la composición farmacéutica se destina
al tratamiento o profilaxis del síndrome de intestino irritable, la
dispepsia, arritmias atriales y apoplejía, ansiedad y/o migraña en
mamíferos, tales como humanos, y en donde la composición
farmacéutica se destina a la administración de una cantidad eficaz
del compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, o
en la que la composición farmacéutica se destina
al uso como antagonista de receptor 5-HT_{4} en el
tratamiento o profilaxis de trastornos gastrointestinales,
trastornos cardiovasculares o trastornos del SNC, o
en la que la composición farmacéutica se destina
al uso como un antagonista de receptor 5-HT_{4} en
el tratamiento del síndrome de intestino irritable o de la
incontinencia urinaria.
La cantidad eficaz para tratar los trastornos
descritos anteriormente depende de las eficacias relativas de los
compuestos de la invención, de la naturaleza y gravedad del
trastorno que se esté tratando, y del peso del mamífero. Sin
embargo, una dosis unitaria para un adulto de 70kg normalmente
contendrá de 0,05 a 1000 mg, por ejemplo de 0,5 a 500 mg, del
compuesto de la invención. Las dosis unitarias se pueden administrar
una vez o más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al
día, más normalmente de 1 a 3 veces al día, que se encuentra en el
intervalo de aproximadamente 0,0001 a 50 mg/kg\cdotdía, más
normalmente de 0,0002 a 25 mg/kg\cdotdía.
En los intervalos de dosis mencionados no se
indican efectos toxicológicos adversos.
La invención también proporciona un compuesto de
fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para su
uso como sustancia terapéutica activa, en concreto para su uso en el
tratamiento del síndrome de intestino irritable, de la enfermedad
de reflujo gastro-esofageal, de la dispepsia, de
arritmias atriales y apoplejía, de ansiedad y/o migraña. La
invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento
de la incontinencia urinaria.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de compuestos de fórmula (I), y las siguientes Descripciones se
refieren a la preparación de intermedios.
Ejemplo
1
[X = a), L = CH, Q = NCH_{3},
R_{3}^{a} y R_{4}^{a} = H, Z =
(i)]
El producto de la Descripción 1, (0,190 g, 0,540
mmol), se disolvió en ácido trifluroacético (7 mL), y se calentó a
reflujo con agitación. Tras 4h, se dejó enfriar la mezcla de
reacción, se diluyó con agua y se trató con carbonato potásico
acuoso hasta alcanzar basicidad. La suspensión acuosa se extrajo a
continuación con CHCl_{3} (2X). Las capas orgánicas combinadas se
secaron a continuación (Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron a
presión reducida para producir un sólido naranja, que se secó a
vacío (0,101 g). A continuación se disolvió el sólido en EtOH (15
mL), se trató con PdC al 10%, y se hidrogenó a presión atmosférica.
Tras 16 h, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de
diatomeas, se evaporó a presión reducida, y se secó a vacío para
dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,100 g; 69%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,50 (d, 2H), 8,35
(m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40-7,10 (m, 5H), 3,84 (s,
3H), 3,15 (m, 4H).
El producto del apartado a) anterior (0,100 g;
0,379 mmol) se disolvió en acetona (4 mL), y se trató con
1-bromobutano (0,122 mL; 1,137 mmol) y la mezcla se
calentó a reflujo con agitación. Tras 3 h, se añadió una cantidad
adicional de 1-bromobutano (0,122 mL; 1,137 mmol) y
se dejó a reflujo toda la noche. A continuación se añade más
1-bromobutano (0,244 mL; 2,274 mmol), y se continuó
con el reflujo otras 8 h. A continuación se evaporó la mezcla de
reacción a presión reducida y el residuo se disolvió en etanol (10
mL) y ácido acético (0,5 mL). Entonces se añadió óxido de platino
(IV) (0,03 g) y se hidrogenó la mezcla a presión atmosférica. Tras
16 h, se filtró la mezcla de reacción a través de tierras
diatomeas, y el filtrado se evaporó a presión reducida y se secó a
vacío. Entonces se purificó el producto mediante cromatografía de
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 10% como eluyente) para dar
lugar al compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido
(0,052 g, 43%) que se convirtió a su sal de oxalato.
p. fus. 124-126ºC (sal de
oxalato)
RMN de ^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3})-base libre-\delta 8,38
(m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,20 (d, 2H),
2,90 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,90-1,50
(m, 8H), 1,35 (m, 3H), 0,95 (t, 3H).
Ejemplo
2
[X = (g), X^{g} = O, A =
(CH_{2})_{3}, R_{1}^{g}, R_{2}^{g},
R_{3}^{g}, R_{4}^{g}= H; Z =
(i)]
Se añadió
n-butil-litio 1,6 M (1,67 mL; 2,67
mmol) a THF seco (12 mL), que contenía diisopropilamina (0,374 mL;
2,67 mmol) en atmósfera de argón a 0ºC con agitación. Tras 15
minutos, se enfrió la mezcla hasta -78ºC, y se añadió lentamente el
producto de la Descripción 2 (0,420 g; 2,43 mmol) en THF seco (8
mL). A continuación la mezcla resultante se dejó a -78ºC durante 1
h, antes de añadir
piridin-4-carboxaldehído (0,232 mL;
2,43 mmol). Después de otra hora, a -78ºC, se dejó que la mezcla de
reacción se calentara hasta temperatura ambiente, momento en que se
detuvo la reacción añadiendo cloruro amónico acuoso. Entonces se
particionó la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. A
continuación se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1X), y
las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se
evaporaron a presión reducida para dar lugar a un sólido marrón
pálido, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 5% como eluyente) para dar lugar al
compuesto del título en forma de sólido blanco (0,246 g; 31%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,54 (d, 2H), 8,27 (d, 1H), 7,40-7,00 (m, 5H), 5,30
(dd, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,30 (dd, 1H),
3,05 (dd, 1H), 2,33 (m, 2H).
El producto del apartado a) (0,220 g; 6,83 mmol)
se disolvió en ácido trifluoroacético (20 mL), y se calentó a
reflujo con agitación. Tras 4 h, se dejó que la mezcla de reacción
se enfriara y se evaporó a presión reducida. A continuación se
trató el residuo con bicarbonato sódico acuoso y la suspensión
amarilla resultante se extrajo con CHCl_{3} (3X). Las capas
orgánicas combinadas se secaron a continuación (Na_{2}SO_{4}), y
se evaporaron a presión reducida para dar lugar a un sólido
amarillo. El sólido se purificó con cromatografía de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 5% como eluyente) para dar lugar al
compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,190 g;
92%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,60 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d,
2H), 7,35-7,00 (m, 3H), 4,60 (t, 2H), 4,03 (t, 2H),
2,48-2,30 (m, 2H).
El producto del apartado b) (0,190 g; 0,625
mmol) se disolvió en etanol (40 mL) y se hidrogenó a presión
atmosférica en presencia de PdC al 10% (0,05 g). Tras 17 h, la
mezcla de reacción se filtró a través de tierras de diatomeas, y el
filtrado se evaporó a presión reducida y se secó a vacío para dar
lugar a un aceite incoloro, que se purificó con cromatografía de
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 5% como eluyente) para dar
lugar al compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido
(0,130 g; 68%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,48 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 7,32-7,05 (m, 5H), 4,50
(t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,20-2,95 (m, 4H), 2,35 (m,
2H).
El producto del apartado c) anterior (0,120 g;
0,392 mmol) se disolvió en acetona (4 mL), y se trató con
1-bromobutano (0,127 mL; 1,18 mmol) y la mezcla se
calentó a reflujo con agitación. Tras 2 h, y 5 h, se añadieron
cantidades adicionales de 1-bromobutano (0,127 mL;
1,18 mmol) y (0,254 mL; 2,36 mmol), respectivamente. Se continuó con
el reflujo durante otras 15 h. A continuación se evaporó la mezcla
de reacción a presión reducida, y se secó a vacío. El sólido blanco
obtenido se redisolvió a continuación en etanol (20 mL) que contenía
ácido acético (0,5 mL); entonces se añadió óxido de platino (IV)
(0,03 g) y se hidrogenó la mezcla a presión atmosférica. Tras 24 h,
se filtró la mezcla de reacción a través de tierras diatomeas, y el
filtrado se evaporó a presión reducida y se secó a vacío. Entonces
se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía de gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 10% como eluyente) para dar lugar
al compuesto del título en forma de sólido blanco (0,053 g; 37%),
que se convirtió a su sal de oxalato.
p. fus. 156-159ºC (sal de
oxalato)
RMN de ^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3})-base libre-\delta 8,32
(d, 1H), 7,30-7,05 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,12 (t,
2H), 3,20 (d, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,60 (t, 2H),
2,45-2,18 (m, 4H), 1,95-1,50 (m,
9H), 1,35 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
\newpage
Descripción
1
(Intermedio correspondiente al
Ejemplo
1)
Se disolvió
3-acetil-1H-indol
(4,00 g; 0,025 mol) en THF seco (100 mL), y se trató con hidruro de
sodio al 80% (0,794 g; 0,0263 mol) con agitación y en atmósfera de
Ar. Después de 0,5 h, se añadió yoduro de metilo (2,36 mL, 0,038
mol). Tras 20 h, se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida
y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. A
continuación se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), y se
evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título en forma de aceite marrón claro que se cristalizó al dejarlo
en reposo (4,20 g, 97%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}), \delta
8,40 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,52 (s,
3H).
Se añadió n-butillitio 1,6 M
(1,19 mL; 1,90 mmol) a THF seco (10 mL) que contenía
diisopropilamina (0,266 mL; 1,90 mmol) en atmósfera de Ar a 0ºC.
Tras 15 minutos, se enfrió la mezcla hasta -78ºC, y se añadió
lentamente
3-acetil-1-metil-1H-indol
(0,300 g, 1,73 mmol) en THF seco (5 mL). A continuación la mezcla
resultante se dejó a -78ºC durante 1 h, antes de añadir
piridin-4-carboxaldehído (0,165 mL;
1,73 mmol). Entonces se dejó la mezcla de reacción a -78ºC durante
otra hora, antes de dejar que se calentara hasta los 0ºC, tras lo
cual se añadió clorotrimetilsilano (0,439 mL; 3,46 mmol). A
continuación se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 1 hora, antes de ser evaporada a presión
reducida y particionada entre diclorometano y agua. A continuación
se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión
reducida para dar lugar a un sólido amarillo pálido, que se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc como
eluyente) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo (0,300 g, 51%).
RMN de ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,54 (d, 2H), 8,40 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (m,
3H), 5,45 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 0,0
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
2
(Intermedio correspondiente al
Ejemplo
2)
Se suspendió ácido
indol-3-carboxílico (2,50 g; 0,0155
mol) en diclorometano (60 mL) y se trató con cloruro de oxalilo
(1,62 mL; 0,0186 mol), seguido de una gota de DMF seco. A
continuación se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción
durante una noche, antes de ser evaporada a presión reducida y
secada a vacío. Entonces se redisolvió el producto en diclorometano
(50 mL) y se añadió lentamente a una disolución de hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (1,59 g; 0,0163 mol) en
diclorometano (50 mL) que contenía trietilamina (4,53 mL; 0,0326
mol) en atmósfera de argón. A continuación se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 2 h, antes de ser lavada
con agua, seguida de NaHCO_{3} acuoso. Entonces se secó la capa
orgánica (Na_{2}SO_{4}), se evaporó a presión reducida y se
secó a vacío para dar lugar al compuesto del título en forma de
sólido blanco (2,46 g, 78%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,00 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (m,
2H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (s, 3H).
El producto del apartado a) (2,42 g; 0,0119 mol)
se suspendió en cloroformo (95 mL), con agitación, y se trató con
trietilamina (1,65 mL; 0,0119 mol) y 3-bromopropanol
(2,15 mL; 0,0238 mol), seguido de
N-clorosuccinimida (1,85 g; 0,0139 mol). A
continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
h. Entonces se añadió HCl 1 M en dietiléter (0,333 mL; 0,333 mmol).
Tras 5 minutos, y tras 10 minutos, se añadieron cantidades
adicionales de HCl 1 M (0,333 mL). Tras añadir la última cantidad de
HCl, se observó que la temperatura subía hasta 34ºC. Después de
otras 0,5 h, la mezcla de reacción se lavó con Na_{2}CO_{3} al
10%. Entonces se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
evaporó a presión reducida y se secó a vacío, antes de ser
redisuelta en acetona (70 mL) y tratada con K_{2}CO_{3} anhidro
(3,07 g; 0,0222 mol) con agitación. A continuación se agitó la
mezcla de reacción durante una noche, se filtró, y el filtrado se
evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite marrón, que
se secó a vacío, y a continuación se purificó empleando
cromatografía de gel de sílice (EtOAc como eluyente) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se
cristalizó al dejarlo reposar (2,60 g; 84%).
RMN de ^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,75 (m, 1H), 7,25-7,10 (m, 3H), 4,50 (t, 2H), 4,12
(t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,35 (m, 2H).
El producto del apartado b) (0,99 g; 3,81 mmol)
se disolvió en THF seco, se enfrió hasta 0ºC, y se trató con
bromuro de metilmagnesio 3,0 M en éter dietílico (1,41 mL; 4,24
mmol) en atmósfera de argón, con agitación. Después de 20 minutos a
0ºC, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta
temperatura ambiente, y tras 2 h, se añadió otra cantidad adicional
de bromuro de metilmagnesio 3,0 M (1,41 mL; 4,24mmol). A
continuación se agitó la mezcla de reacción durante otras 2 h,
antes de añadir cloruro de amonio acuoso. Entonces se particionó la
mezcla de reacción entre EtOAc y agua. A continuación se extrajo la
capa acuosa con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un
sólido rojo. La recristalización del sólido en EtOAc dio lugar al
compuesto del título en forma de sólido rosa pálido (0,275 g; 34%).
Se obtuvo otra cantidad adicional del compuesto del título mediante
cromatografía de gel de sílice (pentano:EtOAc, 1:2, como eluyente)
del filtrado procedente de la recristalización, para dar lugar al
compuesto del título en forma de sólido de color crema (0,152 g;
18%).
RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,32 (d, 1H), 7,30-7,00 (m, 3H), 4,52 (t, 2H), 4,05
(t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (m, 2H).
Se usaron cobayas macho, que pesaban de 250 a
400 g. Se obtienen preparaciones del plexo mientérico de músculo
longitudinal, con una longitud aproximada de 3 cm, de la región del
colon distal. Se suspendieron con una carga de 0,5 g en baños de
tejido aislados que contenían disolución de Krebs burbujeada con un
5% de CO_{2} en O_{2} y se mantienen a 37ºC. En todos los
experimentos, la disolución de Krebs también contenía metiotepina
10^{-7} M y granisetron 10^{-6} M para bloquear los efectos en
los receptores 5-HT_{1},
5-HT_{2} y 5-HT_{3}.
Tras la construcción de una curva sencilla
concentración-respuesta con 5-HT,
usando tiempos de contacto de 30 s y un ciclo de dosificación de 15
minutos, se selecciona una concentración de 5-HT de
tal modo que se obtiene una contracción del músculo de
aproximadamente entre el 40 y el 70% del máximo (10^{-9} M
aproximadamente). A continuación se dosifica el tejido
alternativamente cada 15 minutos con dicha concentración de
5-HT, y entonces con una concentración
aproximadamente igual de eficaz del estimulante de receptor de
nicotina, dimetilfenilpiperacinio (DMPP). Tras obtener respuestas
consistentes frente a 5-HT y frente a DMPP, se
añaden entonces a la disolución del baño concentraciones crecientes
de un antagonista putativo de receptor 5-HT_{4}.
Entonces se determinan los efectos de este compuesto como un
porcentaje de reducción de las contracciones provocadas por
5-HT o por DMPP. A partir de estos datos, se
determinan los valores de pIC_{50}, definiéndose como el -log de
la concentración de antagonista que reduce la contracción en un 50%.
Se cree que un compuesto que reduce la respuesta a
5-HT pero no a DMPP actúa como un antagonista de
receptor 5-HT_{4}.
El compuesto del Ejemplo 1 presentó una
pIC_{50} de 6,8.
Claims (28)
1. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
(I)X-CO-CH_{2}-Z
en la
que
X es un grupo de fórmula (a), (d), (e), (f) o
(g):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que:
- L es N ó CR_{S} en el que R_{S} es hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-4} o ciano;
- Q es NR_{1}^{a}, CH_{2}, O ó S;
- X_{1}-(CH_{2})_{x}-X_{2} forma un anillo de 5-7 miembros en el que X_{1} es O ó S; X_{2} es O, S, -CH_{2}-, NR ó NRCO en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
- x es 1, 2 ó 3;
- uno de X_{3} y X_{4} es N y el otro es C; y
- X_{5} es N ó CR en donde R es hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, halo, alquilo C_{1-6} o ciano;
- R_{1}^{a} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-6}, aralquilo, alcanoilo C_{2-6} o alcanoil-C_{2-6}-alquilo C_{1-3};
- R_{3}^{a} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alcoxi C_{1-6};
- R_{4}^{a} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
- R_{1}^{d} es hidrógeno, amino, halo, alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- R_{2}^{d} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro, amino o alquiltio C_{1-6};
- R_{3}^{d} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o amino;
- R_{4}^{d} y R_{5}^{d} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R_{1}^{e} es hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, acilo C_{1-7}, ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6}, acilamino C_{1-7}, hidroxi, nitro o amino, aminocarbonilo, o aminosulfonilo, opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y cicloalquil-C_{3-8}-alquilo C_{1-4} o disustituido con polimetileno C_{4} ó C_{5}; un grupo fenilo o fenilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido en el anillo fenilo por uno o dos de los siguientes grupos: halógeno, alcoxi C_{1-6} o alquilo C_{1-6};
- R_{3}^{e} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alquilo C_{1-6};
- R_{4}^{e} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
- X_{6}-X_{7} es NR_{Z}-CO ó CR_{1}^{f}R_{2}^{f}-CR_{3}^{f}R_{4}^{f} en donde
- R_{Z} y de R_{1}^{f} a R_{4}^{f} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y/o
- R_{1}^{f}/R_{2}^{f} y R_{3}^{f}/R_{4}^{f} considerados en conjunto son un enlace y/o R_{1}^{f}/R_{2}^{f}/R_{3}^{f}/R_{4}^{f} están unidos para formar polimetileno C_{3-6};
- R_{a}^{f} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alquilo C_{1-6};
- R_{b}^{f} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
- X^{g} es O, S, SO, SO_{2}, CH_{2}, CH, N ó NR en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- A es una cadena de polimetileno saturada o insaturada de 2 a 4 átomos de carbono;
- R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R_{3}^{g} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, amino, nitro o alcoxi C_{1-6}; y
- R_{4}^{g} es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
- y Z es de la sub-fórmula (h):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- en la que:
- n^{1} es 1, 2, 3 ó 4;
- q es 1, 2 ó 3;
- R_{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, aralquilo o R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1-6}, COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12}, SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o R_{5} es una cadena de alquileno lineal o ramificada con una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono sustituida terminalmente con un cicloalquilo de 3 a 8 miembros, con un heterociclilo de 3 a 8 miembros, con un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros o con un heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros unido a través de carbono, un alcoxicarbonilo C_{2-7}, o un alquilo C_{1-6} secundario o terciario sustituido con un grupo hidroxi; en donde el heterociclilo de 3 a 8 miembros es polimetileno cíclico interrumpido por uno o dos de N, O ó S, unidos a través de C o de N; el heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros es piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo o tiazolilo; y el heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros es benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, quinolilo o isoquinolilo; y
- R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
en la fabricación de un medicamento
para su uso como antagonista de receptor
5-HT_{4}.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que:
X es un grupo de fórmula (a), (d), (e), (f) o
(g);
X_{2} es O, S, NR ó NRCO en donde R es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R_{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-12}, aralquilo o R_{5} es
(CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3
y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi,
C(O)-alquilo C_{1-6},
COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12},
SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde
R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en el que:
L en la fórmula (a) es C-H,
C-CH_{3}, C-Cl ó
C-OCH_{3};
Q en la fórmula (a) es NR_{1}^{a};
R_{1}^{a} es hidrógeno o un grupo metilo o
etilo;
\vskip1.000000\baselineskip
X_{1}-(CH_{2})_{x}-X_{2}
es O-(CH_{2})_{2}-O,
O-(CH_{2})_{3}-O,
O-CH_{2}-O,
O-(CH_{2})_{2}-NR,
O-(CH_{2})_{2-}S,
O-CH_{2}-CONR,
O-(CH_{2})_{2}-CH_{2},
O-(CH_{2})_{3}-CH_{2}, ó
O-CH_{2}-CH_{2}, en donde
cualquiera de los enlaces metilénicos está opcionalmente mono- o
di-sustituido con grupos alquilo
C_{1-6};
R_{1}^{d} es hidrógeno o amino;
R_{2}^{d} es hidrógeno o halógeno;
R_{3}^{d} es hidrógeno o halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1}^{e} es CF_{3} o un grupo etilo;
X_{5} es N, C-H ó
C-OCH_{3};
R_{3}^{e} es hidrógeno;
R_{4}^{e} es hidrógeno o halógeno, tal como
yodo;
\vskip1.000000\baselineskip
X_{6}-X_{7} cuando
CR_{1}^{f}R_{2}^{f}-CR_{3}^{f}R_{4}^{f}
es CH_{2}-CH_{2}, CH=CH; o
X_{6}-X_{7} es NH-CO o
NEt-CO;
R_{a}^{f} es hidrógeno;
R_{b}^{f} es hidrógeno o halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
A es
-CH_{2}-(CH_{2})_{r}-CH_{2}- en donde
r es 0, 1 ó 2; -CH_{2}-CH=CH-;
-C(CH_{3})=CH- o cuando X^{g} es CH ó N, A puede ser
-(CH_{2})_{2}-CH= ó
-CH=CH-CH=;
R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son hidrógeno o
R_{1}^{g} y R_{2}^{g} son gem-dimetilo;
r es 1;
R_{3}^{g} es hidrógeno;
R_{4}^{g} es hidrógeno o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2
ó 3, en el que Z tiene la sub-fórmula (h), el
azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido a un átomo
de carbono, y R_{5} es alquilo C_{1-12},
aralquilo ó R_{5} es
(CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3
y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi,
C(O)-alquilo C_{1-6},
COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12},
SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde
R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; o R_{5} es una cadena de alquileno
lineal o ramificada con una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de
carbono sustituida terminalmente con un cicloalquilo de 3 a 8
miembros, con un heterociclilo de 3 a 8 miembros, con un heteroarilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros o con un heteroarilo bicíclico
fusionado de 9 ó 10 miembros unido a través de carbono, un
alcoxicarbonilo C_{2-7}, o un alquilo
C_{1-6} secundario o terciario sustituido con un
grupo hidroxi; y en donde el heterociclilo de 3 a 8 miembros es
polimetileno cíclico interrumpido por uno o dos de N, O ó S, unidos
a través de C o de N; el heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros
es piridilo, pirimidilo, piracinilo, pirrilo, imidazolilo, tienilo,
furanilo, oxazolilo o tiazolilo; y el heteroarilo bicíclico
fusionado de 9 ó 10 miembros es benzofuranilo, benzotiofenilo,
indolilo, indazolilo, quinolilo o isoquinolilo.
5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que Z tiene la sub-fórmula (h), el azaciclo de la
sub-fórmula (h) está unido a un átomo de carbono, y
R_{5} es alquilo C_{1-12}, ó R_{5} es
(CH_{2})_{z}-R_{10} en donde z es 2 ó 3
y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi
C_{1-6}, fenoxi,
C(O)-alquilo C_{1-6},
COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12},
SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde
R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo
C_{1-6}.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que Z presenta la sub-fórmula (h), el azaciclo de
la sub-fórmula (h) está unido a un átomo de carbono,
y R_{5} es un alquilo encadenado lineal o ramificado de C_{2},
C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7}, C_{8} ó C_{9}, o
R_{5} es (CH_{2})_{z}-R_{10} en donde
z es 2 ó 3 y R_{10} se selecciona entre ciano, hidroxilo, alcoxi
C_{1}, fenoxi, C(O)-alquilo C_{1},
COC_{6}H_{5}, -CONR_{11}R_{12}, NR_{11}COR_{12},
SO_{2}NR_{11}R_{12} ó NR_{11}SO_{2}R_{12} en donde
R_{11} y R_{12} son hidrógeno o alquilo C_{1}.
7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2
ó 3, en el que Z tiene la sub-fórmula (h), n^{1}
es 2, 3 ó 4, y el azaciclo de la sub-fórmula (h)
está unido al átomo de nitrógeno.
8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que Z es 100
9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2
ó 3, en el que Z tiene la sub-fórmula (h), n^{1}
es 1 y el azaciclo de la sub-fórmula (h) está unido
a un átomo de carbono.
10. Un uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que Z es 4-piperidinilmetilo
N-sustituido y en donde el
N-sustituyente R_{5} es un alquilo C_{2} o
superior, o un bencilo.
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que Z es 101
12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que Z es 102 en donde R_{5} es
(CH_{2})_{n}
R^{4'} en donde n representa 2 ó 3 y R^{4'} representa un grupo seleccionado entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi,
C(O)-alquilo C_{1-6}, C(O)C_{6}H _{5}, -CONR^{5'}R^{6'}, -NR^{5'}COR^{6'}, -SO_{2}NR^{5'}R^{6'} ó -NR^{5'}SO_{2}R^{6'} en donde cada uno de R^{5'} y R^{6'} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo.
R^{4'} en donde n representa 2 ó 3 y R^{4'} representa un grupo seleccionado entre ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1-6}, fenoxi,
C(O)-alquilo C_{1-6}, C(O)C_{6}H _{5}, -CONR^{5'}R^{6'}, -NR^{5'}COR^{6'}, -SO_{2}NR^{5'}R^{6'} ó -NR^{5'}SO_{2}R^{6'} en donde cada uno de R^{5'} y R^{6'} representa de forma independiente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo.
13. Un uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que R_{5} es:
2-[(metilsulfonil)amino]etilo,
2-hidroxietilo,
2-[(metilamino)sulfonil]etilo,
2-metoxietilo,
3-amino-3-oxopropilo,
2-cianoetilo, 2-(acetolamino)etilo,
3-[(metilsulfonilo)amino]propilo,
2-[(fenilsulfonil)amino]etilo, ó
2-[metil(metilsulfonil)amino]etilo.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha
definido en la reivindicación 4, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha
definido en la reivindicación 5 ó 6, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha
definido en la reivindicación 7 ó 8, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha
definido en la reivindicación 10 ó 11, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha
definido en la reivindicación 12, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha
definido en la reivindicación 13, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
20.
1-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-(1-butilpiperidin-4-il)propan-1-ona,
o una sal de la misma que sea farmacéuticamente aceptable, o
1-(3,4-Dihidro-2H-[1,3]oxazino[3,2a]indol-10-il)-3(1-butil-4-piperidinil)propan-1-ona,
o una sal de la misma que sea farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, 15, 16, 17, 18, 19
ó 20, o una sal del mismo que sea farmacéuticamente aceptable, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, o una sal del mismo que
sea farmacéuticamente aceptable, para su uso como sustancia
terapéutica activa.
23. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20, o una sal del mismo que
sea farmacéuticamente aceptable, para su uso como antagonista de
receptor 5-HT_{4}.
24. Un compuesto o sal de acuerdo con la
reivindicación 22 ó 23, para su uso en el tratamiento del síndrome
de intestino irritable, de la incontinencia urinaria, o de arritmias
atriales y apoplejía.
25. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o en la
reivindicación 20, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
y de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación por
mezclamiento de una composición farmacéutica como la definida en la
reivindicación 21, en donde la composición farmacéutica es para uso
como antagonista de receptor 5-HT_{4} en el
tratamiento o profilaxis de trastornos gastrointestinales, de
trastornos cardiovasculares o de trastornos del SNC.
26. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde el medicamento es para uso en el
tratamiento del síndrome de intestino irritable, de la incontinencia
urinaria o de arritmias atriales y apoplejía.
27. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó en la
reivindicación 20, o de una sal del mismo que sea farmacéuticamente
aceptable, y de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la
preparación por mezclamiento de una composición farmacéutica como la
definida en la reivindicación 21,
en la que la composición farmacéutica se destina
al uso como antagonista de receptor 5-HT_{4} en el
tratamiento del síndrome de intestino irritable o de la
incontinencia urinaria.
28. El uso de un compuesto antagonista de
receptor de 5-HT_{4} de fórmula (I), como el
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 ó en la
reivindicación 20, o de una sal del mismo que sea farmacéuticamente
aceptable, y de un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la
preparación por mezclamiento de una composición farmacéutica como la
definida en la reivindicación 21,
en donde la composición farmacéutica se destina
al tratamiento o profilaxis de arritmias atriales y apoplejía en
humanos, y en donde la composición farmacéutica se destina a la
administración de una cantidad eficaz del compuesto o sal.
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