PT100994A - Derivados de imidazopiridina ou de indolizina, uteis como produtos farmaceuticos, processo para a sua preparacao e sua utilizacao - Google Patents

Description

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Este invento diz respeito a novos compostos que têm actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação e à sua utilização como compostos farmacêuticos. 0 European Journal of Pharmacology, 146 (1988), 187-188, e Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1989) 340: 403-410, descrevem um receptor de 5-hidroxitriptamina não clássico, agora designado por receptor de 5-HT4, e este ICS 205-930, que é também um antagonista do receptor de 5-HT^, actua como um antagonista neste receptor.

Alguns antagonistas do receptor de 5-ΗΤ3 têm sido revelados como tendo utilização potencial no tratamento de certos aspectos do sindroma do intestino irritável [ver EP-A-189 002 (Sandoz Limited) e EP-A-201 165 (Beecham Group p.l.c.)].

As interacções do receptor de 5-HT3 que são de utilização potencial no tratamento do sindroma do intestino irritável são os associados quer com a dor visceral e percepção anormal de aspectos de sensação desta doença, quer os que são relacionados com a capacidade de alguns antagonistas do receptor de δ-ΗΤ^ causar prisão de ventre em voluntários.

Alguns antagonistas do receptor de 5-HT3 têm sido revelados como tendo utilização potencial no tratamento de desordens gastrointestinais associadas com a motilidade do intestino superior [ver EP-A-226 266 (Glaxo Group Ltd.) e EP-A--189 002 (Sandoz Limited)]. Os antagonistas do receptor de 5-HT3 são também antivomitivos bem conhecidos, tais como ondansetron, granisetron e tropisetron (ver Drugs of the Future, 1989, 14. (9), p. 875 - F. D. King e G. J. Sanger). 4 - i

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A WO 91/16 045 (SmithKline e ' French Laboratories Limited) descreve a utilização de antagonistas do receptor de 5-HT3 cardíaco no tratamento de arritmias atriais e derrame cerebral. A EP-A-501 322 (Glaxo Group Limited) descreve derivados de indole que têm actividade antagonista de 5-HT4·

As EP-A-289 170 e EP-A-254 584 (Beecham Group p.l.c.) descrevem, inter alia, derivados de indolizina com uma porção piperidilo em ponteque têm actividade antagonista do receptor de 5"HT3 *

Foi agora descoberta uma classe de novos e estruturalmente distintos compostos, compostos estes que são derivados de indolizina çom uma porção azacíclica, azabicíclica condensada ou de aminoalquilo. Estes compostos têm actividade antagonista do receptor de 5-HT^ e são, por conseguinte, de utilização potencial no tratamento do síndroma do intestino irritável ou arritmias atriais e derrame cerebral.

Os compostos do presente invento têm também uma utilização potencial no tratamento de desordens do sistema nervoso central, tais como ansiedade e/ou enxaqueca, no tratamento de desordens da motilidade do intestino superior e como antivomiti-vos.

Quando aqui utilizado, o termo "tratamento" inclui a profilaxia,-conforme apropriado.

Concordantemente, o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

(I) R a

Ri em que R^ representa hidrogénio, halogéneo, CF^, alquilo C^_g, alcoxi C. r, alquiltio C. ., alquilsulfonilo C_ ,, alquilsulfinilo 1-6 1-6 1—6

Ch r, acilo C. ciano, alcoxicarbonilo C.. acilamino 1-6' 1-7' 1-6' C^_7, hidroxi, nitro ou amino, aminocarbonilo, ou aminossul- fonilo, facultativamente substituído em N por um ou dois grupos seleccionados de entre alquilo C]_-6' cicloalquilo C» 0, e cicloalquil (C„ „)-alquilo C. . ou dissubstituído por polimetileno C4 ou C,.; um grupo fenilo ou fenil-alquilo C1-4 facultativamente substituído no anel fenilo por um ou dois grupos de halogéneo, alcoxi C^g ou alquilo um de entre X1 e X2 representa N e o outro representa C; X3 representa N ou CR, em que R representa hidrogénio, alcoxi

Cg, halo, alquilo C^_g ou ciano; R representa hidrogénio, halo, alquilo C , amino, nitro ou a i~6 alquilo C ; R, representa hidrogénio, halo, alquilo C ou alcoxi C_ JD 1—6 1—6 Y representa 0 ou NH;

Z tem a subfórmula (a), (b) ou (c):

em que 1 „ 2 - 3 _ n e 1, 2, 3 ou 4; n eO, 1, 2, 3 ou 4; n e 2, 3, 4 ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; R5 representa hidrogénio, alquilo ^ 2, aralquilo ou Rg representa (CH )r-R1Q, em ^Ue r ® 2 ou 3 e R10 ® selecciona-do de entre ciano, hidroxilo, alcoxi C g; fenoxi, C(0)alquilo C1_6, COCgHg, -CONR1;lR12, NR11COR12, S02NR11R12 °U NR^^S02R^2, em que R e R representam hidrogénio ou alquilò C, r) e l — o

Rg, R7 e Rg representam independentemente hidrogénio ou alquilo Cl-6; e

Rg representa hidrogénio ou alquilo c1_10/ ou um composto de fórmula (I) em que a cadeia CO-Y é trocada por um bioisóstero heterocíclico; que tem actividade antagonista do receptor de 5-HT^.

Exemplos de grupos alquilo ou grupos que contêm alquilo incluem alquilo C2, C3, C4, C5, Cg/ ΟηΙ Cg, Cg, C1Q, C±1 ou C12 de cade;'-a linear ou ramificada ou cíclico, conforme - 7 -

apropriado. Os grupos alquilo c incluem metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, iso-. sec- e terc-butilo. Alquilo cíclico inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo.

Arilo inclui fenilo e naftilo facultativamente substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre halo, alquilo C e alcoxi.

Halo inclui fluoro, cloro, bromo e iodo.

Um bioisóstero adequado para a cadeia de amido ou éster que contém Y na fórmula (I) é de fórmula (d):

H-J (d) em que a circunferência a tracejado representa uma ou duas duplas

ligações em qualquer posição no anel de 5 membros; H, J e I

representam, independentemente, oxigénio, enxofre, azoto ou carbono, com a condição de que pelo menos um de entre H, J e I seja diferente de carbono; U representa azoto ou carbono.

Exemplos adequados de (d) são como descritos para X, Y e Z na EP-A-328 200 (Merck Sharp & Dohme Ltd.), tal como uma porção oxadiazole. representa preferivelmente CF3 ou um grupo etilo. 8 - *

Χ3 representa preferivelmente Ν, C-H ou C-OCH3; R_ representa preferivelmente hidrogénio. R^ representa preferivelmente hidrogénio ou halo, tal como iodo. Y representa preferivelmente 0 ou NH. 1

Quando Z é de subfórmula (a), n é preferivelmente 2, 3 ou 4 quando o azaciclo está ligado ao átomo de azoto e n^ é preferivelmente 1· quando o azaciclo está ligado ao átomo de carbono, tal como a posição 4 quando q é 2.

Valores de R_ incluem alquilo C ou maior ou benzilo . . J 4 facultativamente substituído e os valores descritos para (CH2)R na fórmula (I), em relação a (Ia), nesse sentido classes preferidas e os exemplos específicos da EP-A-501 322. 2

Quando Z é de subfórmula (b), n é preferivelmente tal que o número de átomos de carbono entre a cadeia éster ou amida varia desde 2 até 4 átomos de carbono.

Os valores adequados para p em incluem p=m=l; p=0, m=l, p-1, m=2. 3

Quando Z é de subfórmula (c), n é preferivelmente 2, 3 ou 4. R8 e Rg representam ambos alquilo, especialmente um de Rg e Rg representa alquilo C4 ou maior.

Os valores específicos de Z de particular interesse sao como se segue: \ n (i) N Bu

O invento também proporciona novos compostos dentro da fórmula (I) com cadeias laterais (i), (ii), (iii), (iv), (v), !(vi) ou (vii). Num outro aspecto, o anel de piperidina em (i), |(ii) ou (iii) pode ser substituído por pirrolidinilo ou azetidi-'nilo, e/ou o N-substituinte em (i) ou (ii) pode ser substituído por alquilo C3 ou maior ou benzilo facultativamente substituído. η t i * ι

Num aspecto alternativo, o substituinte em N na fórmula 4 . . (1) ou (ii) pode ser substituído por (CH2)nR , conforme definido na fórmula (I) e em relação aos exemplos específicos da EP-A--501 322.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos composto de fórmula (I) incluem sais por adição de ácido com ácidos convencionais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico e sulfúrico e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como os ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzóico, ascõrbico, metanossulfónico, a-cetoglutãrico, α-glicerofosfõrico e glicose-i-fosfõrico.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem derivados quartenários dos composto de fórmula (I) tais

como os compostos quartenizados por compostos R -T em que R

X X representa alquilo £^-6' ou cicloalquilo c5_y e T representa um radical correspondente a um anião de um ácido. Os exemplos adequados de R incluem metilo, etilo e n- e iso-pro-pilo, e benzilo e fenetilo. Os exemplos adequados de T incluem haleto, tal como cloreto, brometo e iodeto.

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais internos, tais como N-óxidos.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (incluindo derivados quartenários e N-óxidos) podem formar também solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, que estão incluídos onde quer que um composto de fórmula (I) ou um seu sal sejam aqui referidos. 11 -

Deverá ser notado que a porção (CI^)^ em compostos de fórmula (I) em que Z representa (b), pode adoptar uma configuração α ou β em relação à porção azabicíclica condensada.

Os compostos de fórmula (I) são preparados por acoplamento convencional da porção indolizina com Z. Os métodos adequados são conforme os descritos na GB 2 125 398A (Sandoz Limited), GB 1 593 146A, EP-A-36 269 e EP-A-289 170 (Beecham Group p.l.c.). Quando CO-Y é trocado por um bioisóstero hetero-cíclico, métodos adequados são descritos na EP-A-328 200 (Merck Sharp & Dohme Limited). É também feita referência à EP-A-501 322 (Glaxo Group Limited).

Os intermediários de cadeia lateral azabicíclica são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de cetonas de fórmula (II):

O

(II) de acordo com métodos convencionais.

Os compostos do presente invento são antagonistas do receptor de 5-HT4 e por conseguinte crê-se que possam geralmente ser utilizados no tratamento òu profilaxia de desordens gastrointestinais, desordens cardiovasculares e desordens do SNC. São de potencial interesse no tratamento do sindroma do intestino irritável, em particular nos aspectos de diarreia do 1 sindroma do intestino irritável, i.e., estes compostos bloqueiam

a capacidade do 5-HT estimular a motilidade dos intestinos via activação de neurónios entéricos. Nos modelos animais do síndroma do intestino irritável, isto pode ser convenientemente medido como uma redução da razão de defecação. Eles são também de uso potencial no tratamento da incontinência urinária que está muitas vezes associada com o síndroma do intestino irritável.

Eles podem também ser de uso potencial em outras desordens gastrointestinais, tais como as associadas com á motilidade do intestino superior e como antivomitivos. Em particular, eles são de uso potencial no tratamento da náusea e sintomas gástricos da doença de refluxo gastroesofágico e dispepsia. A actividade antiemética é determinada em conhecidos modelos de ánimal de vómitos induzidos por agentes citotóxicos/ra-diação.

Os antagonistas do receptor de 5-HT4 cardíaco específicos que evitam a fibrilação atrial e outras arritmias atriais associadas com 5-HT espera-se que reduzam a ocorrência do derrame cerebral (ver A. J. Kaumann, 1990, Naumyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 342, 619-622, para o apropriado método de teste animal).

Crê-se que 5-HT derivado de plaquetas induz arritmias atriais que encorajam a fibrilação atrial, auricular, e as desordens atriais estão associadas com o embolismo cerebral sintomático e sistémico. 0 embolismo cerebral é a causa mais comum do derrame cerebral isquémico e o coração é a fonte mais comum do material embõlico. De particular preocupação é a frequência do embolismo associado com a fibrilação atrial. A actividade ansiolítica é de modo semelhante afectada via hipocampo (Dumuis et al., 1988, Mol. Pharmacol., 34, 880-887).

X A actividade pode ser demonstrada em modelos animais padrão, teste de interacção social e teste de labiririto X.

Os sofredores de enxaqueca muitas vezes passam por situações de ansiedade e stress emocional que precedem o aparecimento de dor de cabeça (Sachs, 1985, Migraine, Pan Books, London). Tem sido também observado que durante e dentro de 48 horas de um ataque de enxaqueca, os níveis de AMP são consideravelmente aumentados no fluido cerebrospinal (Wech et al., 1976, Headache, 16, 160-167). Crê-se que a enxaqueca, incluindo a fase precursora e os nívpis aumentados associados de AMP cíclico estão relacionados com a estimulação dos receptores de 5-HT4 e por isso a admistração de um antagonista de 5-HT^ é de benefício potencial no alívio de um ataque de enxaqueca. 0 invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte farmaceutica-mente aceitável.

Tais composições são preparadas por mistura e estão normalmente adaptadas para administração entérica, -tal como oral, nasal ou rectal, ou administração parentérica, e como tal podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, pulvuriza-ções nasais, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis e infusíveis. É também considerada a administração sublingual ou transdérmica. As composições administráveis oralmente são preferidas, uma vez que são mais convenientes para uso geral.

Os comprimidos e cápsulas para administração oral são normalmente apresentados numa dose unitária e contêm excipientes convencionais tais como agentes ligantes, de enchimento, 14 - 14 -

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diluentes, agentes de formação de comprimidos, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aromatizantes e molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo com um revestimento entérico.

Os agentes de enchimento adequados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Os desintegrantes adequados incluem amido, polivinilpirrolidona e derivados de amido tais como glicolato de amido e sódio. Os lubrificantes adequados incluem, por exemplo, o estearato de magnésio.

Os agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem laurilsulfato de sódio. As preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para reconstituição com agua ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulo-se, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidroge-nadas; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado; ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno-glicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico; e, se desejado, agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

As preparações líquidas orais estão normalmente na forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou são apresentadas na forma de um produto

seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes de emulsi-ficação, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis) , conservantes e agentes de aromatização ou de coloração convencionais.

As composições orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou feitura de comprimidos. As operações de mistura repetidas podem ser utilizadas para distribuir o agente activo por todas estas composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Estas operações são, certamente, convencionais na técnica.

Para administração parentérica, as formas de dosagem unitária fluidas são preparadas contendo um composto do presente invento e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, pode ser quer suspenso quer dissolvido. As soluções parentéricas são normalmente preparadas por dissolução do composto num veículo e esterilização por filtração antes do enchimento num frasco ou ampola adequados e da selagem. Vantajosamente, podem também ser dissolvidos no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes de tamponização. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois do enchimento no frasco e a água removida sob vácuo.

As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente da mesma maneira, exceptuando que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veículo estéril. Vantajosamente, é incluído na composição um agente tensioactivo ou molhante para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento.

0 invento também proporciona um método de tratamento do síndroma do intestino irritável, doença do refluxo gastro-esofá-gico, dispepsia, arritmias atriais e derrame cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca em mamíferos, tais como humanos, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, o método compreende o tratamento do síndroma do intestino irritável ou arritmias atriais e derrame cerebral.

Uma quantidade eficaz para tratar as desordens ante-riormente descritas depende das eficácias relativas dos compostos do invento, da natureza e severidade da desordem a ser tratada e do peso do mamífero. Contudo, a dose unitária para um adulto de 70 kg conterá normalmente 0,05 até 1000 mg, por exemplo 0,5 até 500 mg, do composto do invento. As doses unitárias podem ser administradas uma ou mais do que uma vez por dia, por exemplo, 2, 3 ou 4 vezes num dia, mais usualmente 1 até 3 vezes num dia, quer dizer dentro de uma gama de aproximadamente desde 0,0001 até 50 mg/kg/dia, mais usualmente desde 0,0002 até 25 mg/kg/dia.

Dentro de qualquer das gamas de dosagem anteriormente indicadas, não são indicados efeitos toxicológicos adversos. 0 invento também proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como substância terapêutica activa, em particular para utilização no tratamento do síndroma do intestino irritável, doença do refluxo gastro-esofágico, dispepsia, arritmias atriais e derrame cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca, em particular síndroma do intestino irritável ou arritmias atriais e derrame cerebral. 0 invento também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) no fabrico de um medicamento para utilização

-> - como antagonista do receptor de 5-HT4 no tratamento do síndroma do intestino irritável, doença do refluxo gastro-esofágico, dispepsia, arritmias atriais e derrame cerebral, ansiedade e/ou enxaqueca, em particular Síndroma do intestino irritável ou arritmias atriais e derrame cerebral.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de fórmula (I); as Descrições seguintes ilustram a preparação de intermediários. - jk*

EXEMPLOS R1 X1 X2 X3 Y z EI Et n 1 k N N 0 (i) E2 CF3 C-H N N 0 (iii) E3 Et C-H N C-H 0 (iii) E4 Me N CH CH 0 (i) E5 H N CH c-och3 0 (i) E6 Et C-H N 0 1 0 (vi) E7 Et C-H N C-H ox -CH2-(iii) ES Et C-H N 1 u 0 (i) E9 I N C-H C-OCH3 0 (iii) ElO H N 0 1 w C-OCH3 0 Eli Et N C-H C-OCH3 0 E12 Et N 0 1 c-och3 0 OX = em que CO-Y é trocado por 1,2,4- oxadiazole 5,3-substituído 19 - 19 -

* i

Exemplo 1 3-Etilimidazo(l,5-a)piridin-l-ilcarboxilato de (1-bu-til-4-piperidil)metilo (El)

Uma solução de ácido 3-etilimidazo(l,5-a)piridin-l-il-carboxílico (326 mg; 0,0017 mol) em acetonitrilo (20 mL) foi tratada com bis-carbonildiimidazole (275 mg; 0,0017 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e meia. 0 solvente foi removido em vácuo para deixar o imidazoleto cru.

Uma solução de l-butil-4-piperidinometanol (290 mg; 0,0017 mol) em tetra-hidrofurano seco (10 mL) foi arrefecida num banho de gelo. n-Butil-lítio (1,06 mL de uma solução 1,6 M em hexano) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada a 0 °C durante 15 minutos. 0 imidazoleto foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (20 mL) e a solução resultante foi adicionado gota a gota à solução do alcóxido de lítio a 0 °C. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada várias vezes com água, seca e concentrada para dar uma goma amarela pálida. 1H-RMN (250 MHz) CDCl3 δ: 8,12 (d, 1H) ; 7,88 (d, 1H) ; 7,10 (dt, 1H) ; 6,8 (dt, 1H); 4,29 (d, 2H); 2,90 - 3,10 (m, 4H); 2,3-2,41 (m, 2H); 1,20 - 2,10 (m, 14H); 0,90 (t, 3H). 20 -

Exemplo 2 3-Trifluorometilimidazo(l, 5-a) piridin-l-ilcarboxilato de 2-(1-piperidil)etilo (E2) O composto mencionado em titulo foi preparado a partir de ácido 3-trifluorometilimidazo(1,5-a) piridin-l-ilcarboxílico e 1-(2-hidroxietil)piperidina pelo método descrito para o Exemplo 1. O produto foi isolado na forma do sal hidrocloreto, p.f. 213-214 °C. 1H-RMN (250 MHz) CDC13 (base livre) δ: 8,40 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 7,32 (dt, 1H); 7,03 (dt, 1H); 4,55 (t, 2H); 2,70 (t, 2H) ; 2,5 (bt, 4H); 1,40 - 1,68 (m, 6H).

Exemplo 3 3-Etilindolizin-l-ilcarboxilato de 2-(1-piperidil)eti- lo(E3) O composto mencionado em título foi preparado a partir de ácido 3-etilindolizinocarboxílico e l-(2-hidroxietil)piperidina pelo método descrito para o Exemplo l. O produto foi isolado na forma do, sal hidrocloreto, p.f. 198-199 °C. 1H-RMN (250 MHz) CDC13 (base livre) S: 8,20 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,02 (dt, 2H); 6,75 (dt, 1H); 4,45 (t, 2H); 2,50 - 2,85 (m, 8H); 1,35 - 1,68 (m, 9H) .

Exemplo 4

Hidrocloreto de l-metilindolizin-3-ilcarboxilato de (l-butil-4-piperidil)metilo (E4) A cloreto de l-metilindolizina-3-carbonilo (Dl) (250 mg) em diclorometano seco (20 mL) foi adicionada gota a gota um mistura de N-butilpiperidin-4-ilmetanol (220 mg) e trietilami-na (0,2 mL) em diclorometano (20 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo passou através de uma curta coluna de sílica (flash), eluindo com metanol/clorofórmio (1 %, 2 %). 0 produto foi isolado na forma do sal hidrocloreto, a partir de álcool isopropílico e éter dietílico para dar o composto mencionado em título (80 mg; 21 %) , p.f. 183-185 °C. 1H-RMN (250 MHz) CDCl3 (base livre) 5: 9,36 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 6,78 (t, 1H); 4,18 (d, 2,28 (m, 5H); 2,05 (t, 2H); 1,43 (m, 4H); 1,43 - 1,2 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 6,98 (t, 2H); 3,05 (br d, 2H); 2,5 - 1,95 - 1,7 (m, 3H); 1,68 - 2H); 0,94 (t, 3H).

Exemplo 5

Hidrocloreto de 2-metoxindolizin-3-ilcarboxilato de (l-butil-4-piperidil)metilo (E5)

Seguindo o processo delineado no Exemplo 1, cloreto de 2-metoxindolizina-3-carbonilo (D2) (250 mg) foi convertido para o composto mencionado em título (140 mg; 31 %), p.f. 205-207 °C. * \ 22

1H-RMN (250 ΜΗζ) CDCl3 (base livre) S: 9,40 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,02 (t, 1H); 6,75 (t, 1H) ; 6,05 (s, 1H) ; 4,21 (s, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,00 (br d, 2H); 2,4-2,3 (m, 6H) ; 0,92 (t, (m, 2H); 2,05 -3H) . 1,7 (m, 5H); 1,6 - 1,2

Exemplo 6 3-Etilindolizin-l-ilcarboxilato de (eq-cruinolizidin-2- -íl)metilo (E6) eg-2-Hidroximetilquinolizidina (N. J. Leonard et al., J. Org. Chem., 1957, 22, 1445) fez-se reagir com o imidazoleto do ácido 3-etilindolizina-l-carboxílico (F. D. King et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 1924) utilizando o método do Exemplo 1. 0 produto foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para se produzir o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor. Este foi convertido para o seu sal hidrocloreto, p.f. 181-182 °C, (acetona/éter). 1H-RMN (sal hidrocloreto) (d6DMSO) 6: 10,45 (br s, 1H); 8,26 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,92 (dd, 1H); 4,10 (d, 2H); 3,23 - 3,43 (m, 2H); 2,83 (q, 2H); 2,74 - 3,15 (m, 3H); 2,00 - 2,15 (m, 1H); 1,35 - 1,95 (m, 8H); 1,30 (t, 3H). EM (EI) M+ 340.

23 - I

Exemplo 7 5-Γ3-(Piperidino)propin-3-(3-etilindolizin-l-il)-l,2 4-oxadiazole (E7)

Oxima de 3-etilindolizina-l-carboxamida foi dissolvida em tetra-hidrofurano seco (8 mL) e tratada com crivos moleculares de 4 angstrom moídos (1 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante meia hora, foi em seguida adicionado hidreto de sódio (dispersão a 80 % em óleo mineral) (0,049 g; 1,62 mmol) e a mistura foi aquecida até ao refluxo. Depois de meia hora, foi adicionado 4-piperidinobutirato de etilo em tetra-hidrofurano seco (3 mL). O refluxo foi em seguida continuado durante mais 1,5 horas. A mistura de reacção foi em seguida deixada arrefecer e foi filtrada. A almofada do filtro foi em seguida lavada com tetra-hidrofurano (-15 mL) e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo .castanho. O óleo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando pentano:acetato de etilo (3:2 - 1:1) como eluente para dar o composto mencionado em título (0,165 g; 32 %) na forma de um óleo incolor, que foi convertido para o sal hidrocloreto; p.f. 168-169 °C (sal hidro-cloreto). 1H-RMN (270 MHz, CDC13) (sal hidrocloreto) Si 12,35 (br S, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,82 (d, 1H) ; (s, 1H) ; 6,98 (t, 1H) ; 6,72 (t, 1H) ; 3,58 (m, 2H) ; - 3,20 (m, 4H) ; 2,82 (q, 2H); 2,43 - 2,75 (m, 4H); 2,44 (m, 2H); 1,69 - 2,03 (m, 4H); 1,42 (t, 3H). 7,12 2,98 2,14 -

Exemplo 8 3-Etilindolizin-l-ilcarboxilato de (l-butil-4-piperi-diDmetilo 0 composto mencionado em título foi preparado a partir de ácido 3-etilindolizinocarboxílico (F. D. King et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 1924) e l-butil-4-hidroximetilpiperidina utilizando o método do Exemplo l. O produto foi convertido para o seu sal hidrocloreto, p.f. 198-200 °C, (acetona). *Ή-ΕΜΝ (sal hidrocloreto) (d^DMSO)

Si 10,45 (br s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,19 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,88 - 6,96 (m, 1H); 4,11 (d, 2H); 3,43 - 3,52 (m, 2H); 2,80-3,05 (m, 6H); 1,60 - 2,10 (m, 7H); 1,30 (t, 3H); 1,20 - 1,40 (m, 2H); 0,90 (t, 3H) . EM (Cl) MH+ 343.

Exemplo 9 oxalato de l-iodo-2-metoxindolizin-3-ilcarboxilato de 2-(1-piperidiPetilo (E9)

Uma solução de 2-metoxindolizin-3-ilcarboxilato de 2-(1-piperidil)etilo (0,45 g) em ácido acético glacial (10 mL) foi agitada com N-iodossuccinimida (0,36 g) durante a noite à temperatura ambiente. 0 ácido acético foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi tratado com solução de hidrogenocar-bonato de sódio até ficar básica e o produto foi extraído em acetato de etilo (2 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre carbonato de potássio anidro, separados e 25 - > i

concentrados, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica, eluindo com clorofórmio para se obter o composto mencionado em título na forma de base livre (0,33 g) . 0 tratamento em metanol com 1 equivalente de ácido oxãlico e precipitação com éter dietílico produziu o composto mencionado em título (280 mg); p.f. 143-144 °C. ^H-RMN (250 MHz; d6DMSO) 5: 9,32 (d, 1H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,32 (t, 1H) ; 7,05 (t, 1H); 4,60 (br s, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,47 (br s, 2H); 3,16 (br s, 4H); 1,80 - 1,65 (m, 4H); 1,60 - 1,45 (m, 2H).

Exemplo 10

Oxalato de Z-metoxindolizin-S-ilcarboxilato de 1-pipe- ridiletilo (E10) 0 composto mencionado em título foi preparado de modo análogo ao composto do Exemplo 9; p.f. 120-130 °C. 1H-RMN (250 MHz; d6DMS0) S: 9,32 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 6,94 (t, 1H); 6,32 (s, 1H); 4,55 (br s, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,38 (br s, 2H); 3,25 (br s, 4H); 1,85 - 1,65 (m, 4H); 1,60 - 1,42 (m, 2H).

Exemplo 11

Hidrocloreto de l-etil-2-metoxindolizin-3-ilcarboxilato de (i-butil-4-pjperidil)metilo (Eli) O composto mencionado em título foi preparado de modo análogo ao composto do Exemplo 4 a partir de cloreto de l-etil-2--metoxindolizina-3-carbonilo (D4); p.f. 176-178 °C. 1H-RMN (250 MHz; CDCl3) (base livre) S: 9,4 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,0 (t, 1H); 4,22 (d, 2H); 3,95 (ε, 3H); 2,99 (br s, 2H); 2,72 (q, 2H); 2,4 - 2,27 (m, 2H); 2,05 - 1,7 (m, 5H); 1,6 - 1,15 (m, 9H) ; 0,92 (t, 3H).

Exemplo 12

Hidrocloreto de l-etil-2-metoxindolizin-3-ilcarboxilato de 2-(1-pjperidil)etilo (Eli) O composto mencionado em título foi preparado de modo análogo ao composto do Exemplo 11; p.f. 168 - 190 °C. ^H-RMN (250 MHz; CDC13) (base livre) 5: 9,42 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,0 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 4,50 (t, 1H); 3,98 (s, 3H); 2,87 - 2,65 (m, 4H); 2,55 (br s, 4H); 1,7 - 1,35 (m, 6H) ; 1,24 (t, 3H) .

DESCRIÇÕES

Descrição 1 (intermediário para o Exemplo 4) a) 4-Dimetilaminobutan-2-ona

Seguindo o processo delineado por E. C. du Feu et al., J.O.C. 1907, 53, uma mistura de acetona (30 mL), hidrocloreto de dimetilamina (15,6 g) , para formaldeído (8,4 g) e metanol (5 mL) foi convertida para o composto mencionado em título (9,59 g; 44 %); p.e. 40-42 °C, 9,5mm.

1H-RMN (250 ΜΗ2; CDCl3) 5: 2,65 - 2,55 (m, 4H); 2,23 (s, 6H); 2,19 (s, 3H). b) N,N-Dimetil-3-hidroxi-3-(2-piridi)butilamina

Seguindo o processo delineado por P. A. Barret e K. A. Chambers, J.C.S., 338, 1958, 4-dimetilaminobutan-2-ona (9,59 g) foi convertida para o composto mencionado em título (14,69 g; 91 %) . 1H-RMN (250 MHz; CDCl3) δ: 8,55 (d, 1H); 7,8 - 7,6 (m, 2H) ; 7,18 - 7,08 (m, 1H) ; 2,3 - 1,94 (m, 11H); 1,5 (t, 3H). c) 3-Acetil-i-metilindolizina

Seguindo o processo delineado por P. A. Barret e K. A. Chambers, J.C.S., 338, 1958, N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-piridil)-butilamina (1 g) foi convertida para o composto mencionado em título (0,31 g; 35 %). 1H-RMN (250 MHz; CDC13) δ: 9,84 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,11 (t, 1H); 6,85 (t, 1H); 2,55 (s, 3H); 2,35 (s, 3H). d) 1-Metilindolizina

Seguindo o processo delineado por P. A. Barret e K. A. Chambers, J.C.S., 338, 1958, 3-acetil-l-metilindolizina (3,1 g) foi convertida para o composto mencionado em título (2,12 g; 90 %) . 1H-RMN (250 MHz; CDCl3) 28 -

X S: 7,82 (d, 1Η); 7,29 (d, 1H); 1H) ; 6,56 (t, 1H) ; 6,38 (t, 1H) ; 7,22 (d, 1H); 2,35 (s, 3H). 6,6 (d, e) Cloreto de l-metilindolizina-3-carbonilo 1H-RMN (250 MH2; CDCl3) 6: 9,26 (d, 1H); 7,6 - 7,48 (m, 2H); 7,28 (t, 1H); 6,98 (t, 1H) ; 2,35 (s, 3H) .

Descrição 2 (intermediário para o Exemplo 5) a) 2-Metoxindolizina

Seguindo o processo delineado por A. Kakelis et al., J. Org. Chem., 1980, 45, 5100-4, brometo de etil(2-metilpiridínio-l--acetato) (A. KAkelis et al., Chem. Lett., 1979, 297) (5 g) foi convertido para o composto mencionado em título (0,8 g; 28 %). 1H-RMN (250 MHz; CDCl3) 6: 7,8 (d, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 6,98 (s, 1H) ; 6,65 (t, 1H); 6,4 (t, 1H); 6,06 (s, 1H); 3,84 (s, 3H). £>) cloreto de 2-metoxindolizina-3-carbonilo

Seguindo o processo delineado por G. Jones e J. Stanyer, J. Chem. Soc. (c), 1969, 901, 2-metoxindolizina (0,8 g) foi convertida para o composto mencionado em título (D2) (520 mg; 46 %) . 1H-RMN (250 MHz; CHC13) 7,27 (t, 1H); 6,39 (t, 6: 9,35 (d, 1H); 7,39 (d, 1H) ; 1H); 6,06 (s, 1H); 4,0 (s, 3H) . - 29 - Ί

Descrição 3 (intermediário para o Exemplo 7) a) l-Ciano-3-etilindolizina

Uma solução de 2-piridilacetonitrilo (3,12 mL; 0,028 mmol), 2,6-lutidina (3,75 mL;0,032 mol) e 2-bromobutiral-deído (J. Riehl, Compt. Rend., 1957, 245, 1321- 1322) (3,50 g; 0,023 mol) em xileno (120 mL) foi aquecida sob refluxo durante 22 horas, com remoção da água utilizando um aparelho de Dean-Stark. A mistura de reacção foi em seguida arrefecida e a solução negra resultante foi lavada com ácido cítrico a 10 % (2x), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para dar um óleo negro. O óleo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica, usando pentano:éter dietílico, 2:1, como eluente, para dar o composto mencionado em título (D3) na forma de um sólido castanho (1,18 g; 30 %) . 1H-RMN (250 MHz; CDCl3) S: 7,88 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,04 (t, 1H); 6,80 (m, 2H); 2,80 (q, 2H); 1,40 (t, J = 6 Hz, 3H). b) Oxima de 3-etilindolizina-l-carboxamida

Sodio (0,306 g; 0,013 mol) foi dissolvido em metanol (10 mL). Hidrocloreto de hidroxilamina (0,924 g; 0,013 mol) em metanol (8 mL) foi em seguida adicionado gota a gota. A solução foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante meia hora, antes de ser filtrada. A almofada do filtro foi em seguida lavada com metanol (~2 mL). 0 filtrado foi em seguida tratado com o nitrilo (1,13 g; 0,0067 mol) em metanol (5 mL). A mistura foi em seguida aquecida até ao refluxo sob azoto. Após 32 horas, deixou-se arrefecer a mistura de reacção. . 0 material que cristalizou da mistura de reacção foi em seguida separado por filtração, lavado com metanol frio e seco em vácuo para se obter o composto mencionado em título (1,18 g; 87 %) na forma de um sólido amarelo pálido; p.f. 157-159 °C (decomp.)· 1H-RMN (250 MHz; CD3SOCD3) S: 1H); 3H) . 9,10 (s, 1H) ; 8,00 (t, 1H) ; 6,95 (s, 1H) ; 6,78 (t, 6,58 (t, 1H); 5,60 (s, 2H); 2,82 (q, 2H); 1,32 (t,

Descrição 4 a) l-Etil-2-metoxindolizina

Seguindo o processo delineado por A. Kakelii et al., J. Org. Chem. , 1980, 4j>, 5100, brometo de etil(2-propilpiridínio-l--acetato) (A. Kakelii et al., Chem. Lett., 1979, 297) (1 g) foi convertido para o composto mencionado em título (2 g; 33 %). XH-RMN (250 MHz; CDC13) 6,9 (s, 1H).; 6,59 (t, 2,69 (q, 2H); 1,2 (t, S: 7,75 (d, 1H) ; 7,'18 (d, 1H) ; 1H) ; 6,3 (t, 1H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3H) . b) cloreto de l-etilo-2-metoxindolizina-3-carbonilo

Seguindo o processo delineado por Jones e Stanyer, J. Chem. Soc. (C), 1969, 901, l-etil-2-metoxindolizina (2 g) foi convertida para o composto mencionado em título (D4) (1,65 g; 64 %) . 1H-RMN (250 MHz; CDC13) 5: 9,35 (d, 1H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,28 (t, 1H) ; 6,994 (t, 1H); 4,02 (s, 3H); 2,75 (q, 2H); 1,28 (t, 3H). ACTIVIDADE ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE 5-HT^ 1) Cólon de porquinho-da-índia São utilizados porquinhos-da-índia machos que pesam 250 - 400 g. Preparações do plexo do músculo mesentérico, aproximadamente de 3 cm de comprimento, são obtidas a partir da região distai do cólon. Estas são suspensas sob uma carga de 0,5 g em banhos de tecido isolado que contêm solução de Krebs borbulhada com dióxido de cárbono a 5 % em oxigénio e mantida a 37 °C. Em todas as experiências, a solução de Krebs também .7 contém metiotepina 10 Me granisetrão 10 M para bloquear efeitos nos receptores de 5-HT^, 5-HT2 e 5-HT^.

Após a construção de uma curva de concentração-resposta simples com 5-HT, usando tempos de contacto de 30 segundos e um ciclo de dosagem de 15 minutos, uma concentração de 5-HT é seleccionada de modo a obter-se uma contracção do músculo de 40 -- . -9 70 % no máximo (10 M). O tecido é em seguida alternadamente doseado cada 15 minutos com esta concentração de 5-HT e, em seguida, com uma concentração aproximadamente equi-eficaz do estimulante do receptor de nicotina, dimetilfenilpiperazínio (DMPP). Depois de se obterem respostas consistentes para ambos, 5-HT e DMPP, concentrações crescentes de um antagonista do receptor de 5-HT4 putativo são em seguida adicionadas à solução do banho. Os efeitos deste composto são em seguida determinados como uma redução da percentagem das contracções evocadas por 5-HT ou por DMPP. A partir destes dados, são determinados os valores pIC5Q, que são definidos como log-concentração do antagonista que reduz a concentração de 50 %. Um composto que reduz a resposta a 5-HT mas não a DMPP crê-se que actua como um antagonista do receptor de 5-HT . 8

Os compostos dos Exemplos tinham um valor de pIC5Q ou abaixo, tendo ο E8 uma actividade particularmente boa. 2) Aurículas de leitão

Os compostos foram testados no rastreio de batimento espontâneo (Naunyn-Schmiedebérg's Arch. Pharmacol., 342, 619-622). 0 composto do E8 tinha um pKB de 9,4. 3) Esófago de ratazana

As mucosas musculares da túnica esofágica são preparadas de acordo com Baxter et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 439-446 (1991). 0 tubo do músculo liso mais interno da mucosa muscular é isolado e montado para registo da tensão isométrica em solução de Tyrodes oxigenada (oxigénio a 95 %/diõxido de carbono a 5 %) a 37 °C. Todas as experiências são realizadas em preparações pré-tratadas de pargilina (100 μΜ durante 15 minutos, seguido por lavagem) e na presença de cocaína (30 μΜ). As respostas relaxantes a 5-HT são obtidas depois da pré-contracção do tecido do esófago com carbachol (3 μΜ). 4) Motilidade induzida por 5-HT na bolsa gástrica do cão

Os compostos são testados à inibição no método in vivo descrito em "Stimulation of canine motility by BRL 24924, a new gastric prokinetic agent", Bermudez et al., J. Gastrointestinal Motility, 1990, 2(4), 281-286.

Lisboa, 22 de Outubro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3“ 1200 LISBOA

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1®. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

   (I) em que R. representa hidrogénio, halogéneo, CF_, alquilo C- c, alcoxi 1 -j X—o C. ., alquiltio C. r, alquilsulfonilo C, _, alquilsulfinilo 1—5 X—ò 1*0 C, acilo C, ciano, alcoxicarbonilo C, acilamino 1 — 6 1—7 1—6 hidroxi, nitro ou amino, aminocarbonilo, ou aminossul- fonilo, facultativamente substituído em N por um ou dois grupos seleccionados de entre alquilo C^_g, cicloalquilo C3_g, e cicloalquil (C3_g)-alquilo c-j__4 ou dissubstituldo por polimetileno C4 ou C5; um grupo fenilo ou fenil-alquilo C^_4 facultativamente substituído no anel fenilo por um ou dois grupos de halogéneo, alcoxi C1-6 ou alquilo c g; um de entre e X2 representa N e o outro representa C; X3 representa N ou CR, em que R representa hidrogénio, alcoxi C1_g, halo, alquilo c^_g ou ciano; R representa hidrogénio, halo, alquilo C. c, amino, nitro ou a 1-0 alquilo C1_g; R, representa hidrogénio, halo, alquilo C. r ou alcoxi C, D 1-6 1—6 Υ ζ representa Ο ou ΝΗ; tem a subfórmula (a), (b) ou (c): '(CH2)ni (CH2)q _J—Re -(CH2)n2 ' ‘ Rc

   (a) Cb) em que n1 é 1, 2, 3 ou 4; n2 é 0, 1, 2, 3 ou 4; n3 é 2, 3, 4 ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; m é 0, 1 ou 2; Rç. representa hidrogénio, alquilo aralquilo ou Rj. representa (CH2) -R1Q/ em que r ® 2 ou 3 e ® selecciona-do de entre ciano, hidroxilo, alcoxi C^_g, fenoxi, C(O)alquilo C^g, COC6H5, -C0NR11R12, NR11C0R12, S02NR11R12 OU NR11S02R12' em que R11 e R12 representam hidrogénio ou alquilo C. e 1-D Rc, R_ e R representam independentemente hidrogénio ou alquilo Cl-6; e R_ representa hidrogénio ou alquilo C. y x~xu ou um composto de fórmula (I) em que a cadeia CO-Y é trocada por um bioisóstero heterocíclico; que tem actividade antagonista do receptor de 5-HT4. 3 3
2. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado por R1 representar CF3 ou um grupo etilo. 32. composto de acordo com a reivindicação l ou 2, caracterizado por X3 representar N, C-H ou C-OCH3.
3. 42. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por R representar hidrogénio. â 5a. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, caracterizado por R^ representar hidrogénio ou halo.
4. 62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, caracterizado por Y representar O ou NH. 7». Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6, caracterizado por Z ter a subfórmula (a) e (CH2)nl estar ligado a um átomo de carbono do azaciclo.
5. 82. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Z representar 4-piperidilmetilo substituído em N. 92. composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o N-substituinte ser alquilo C2 ou superior, ou benzilo facultativamente substituído.
6. 102. Composto, caracterizado por ser o 3-etilimidazo-(1,5-a)piridin-l-ilcarboxilato de l-butil-4-piperidilo.
7. 112. Composto, caracterizado por ser o 3-trifluorome-tilimidazo(1,5-a)piridin-l-ilcarboxilato de 2-(1-piperidil)etilo. 4
8. 123. Composto, caracterizado por ser o 3-etilindolizin--1-ilcarboxilato de 2-(1-piperidil)etilo. 133. composto, caracterizado por ser o 1-metilindoli-zin-3-ilcarboxilato de (l-butil-4-piperidil)metilo. 143. composto, caracterizado por ser o 2-metoxindoli-zin-3-ilcarboxilato de (l-butil-4-piperidil)metilo.
9. 153. Composto, caracterizado por ser o 3-etilindolizin--1-ilcarboxilato de (eg-guinolizidin-2-il)metilo. 163. composto, caracterizado por ser o 5-[3-(piperidi-no)propil]-3-(3-etilindolizin-l-il)-1,2,4-oxadiazole.
10. 173. Composto, caracterizado por ser o 3-etilindolizin--1-ilcarboxilato de (l-butil-4-piperidil)metilo. 183. composto, caracterizado por ser o l-iodo-2-meto-xindolizin-3-ilcarboxilato de 2-(1-piperidil)etilo.
11. 193. Composto, caracterizado por ser o 2-metoxindoli-zin-3-ilcarboxilato de 1-piperidiletilo
12. 203. Composto, caracterizado por ser o l-etil-2-meto-xindolizin-3-ilcarboxilato de (l-butil-4-piperidil)metilo.
13. 213. Composto, caracterizado por ser o l-etil-2-meto-xindolizin-3-ilcarboxilato de 2-(1-piperidil)etilo.
14. 223. Composto, caracterizado por ser um sal farmaceuti-camente aceitável de qualquer um dos compostos de acordo com as reivindicações 10 até 21. 5
15. 232. Processo para a preparação dos compostos éster ou amida de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por compreender a reacção de um derivado de ácido benzóico apropriado com um álcool ou amina apropriado.
16. 242. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 25ã· Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizado como substância terapêutica activa.
17. 262. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido composto ser empregado no fabrico de um medicamento para utilização como antagonista do receptor de 5-HT4·
18. 272. Utilização de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por o composto ser empregado no fabrico de um medicamento para utilização como antagonista do receptor de 5-HT^ no tratamento ou profilaxia de desordens gastrointestinais, desordens cardiovasculares e desordens do sistema nervoso central . 6 28Utilização de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o composto ser empregado no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento do síndroma do intestino irritável. 293. utilização de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o composto ser empregado no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de arritmias atriais e derrame cerebral. Lisboa, 22 de Outubro de 1992

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