JPH07500588A - 5−ht↓4拮抗薬としてのイミダゾピリジンおよびインドリジン - Google Patents
5−ht↓4拮抗薬としてのイミダゾピリジンおよびインドリジンInfo
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- JPH07500588A JPH07500588A JP5507530A JP50753092A JPH07500588A JP H07500588 A JPH07500588 A JP H07500588A JP 5507530 A JP5507530 A JP 5507530A JP 50753092 A JP50753092 A JP 50753092A JP H07500588 A JPH07500588 A JP H07500588A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
5−HT4拮抗薬としてのイミダゾピリジンおよびインドリジン本発明は、薬理
活性を有する新規化合物、それらの製造方法およびそれらの医薬品としての使用
に関する。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー( E uropean
J ournalof Pharwacology) 1 4 6 (1 9
8 8)、187−188およびノーニンーシュミーデベルクズ・アーカイブズ
・ファーマコロジー(Naunyn − Schmiedeberg’ sAr
ch.Pharmacol.) (1989) 340 : 403−410に
は、現在5−HT。
受容体と称されている古典的な5−ヒドロキシトリプタミン受容体は、全く開示
されておらず、5−HT3受容体拮抗薬でもあるrcs 205−930がこの
受容体で拮抗薬として供することが開示されている。
いくつかの5−HTs受容体拮抗薬は、過敏性腸症候群(irritable
bowelsyndro@e)のある状況の治療において有用なものとして開示
された(EP−A−189002 (サンド・リミテッド(Sandoz Li
mited))およびEP−A−201165 (ビーチャム・グループ・パブ
リック・リミテッド・カンパニー(Beecham Gourp p. 1.c
))を参照)。
IBSの治療に有用な5−HTs受容体相互作用は、この疾患の内蔵病および感
覚面の異常知覚に関連するものであるか、あるいは、それらは、ボランティアに
おけるいくつかの5−HT.受容体拮抗薬の便秘発生能に関係する。
い(つかの5 HTs受容体拮抗薬は、上膳運動性に関連する胃腸障害の治療に
有用なものとして開示された[EP−A−226266 (グラクツ・グループ
・リミテッド(Glaxo Group Ltd.)およびEP−A−1890
02 (サンド・リミテッド( S andoz L imited))を参照
]。5−)(T.受容体拮抗薬は、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびト
ロピセトロンのような良く知られている制吐剤でもある[ドラッグズ・オブ・ザ
・ツユ−チャー(Drugs of the Future)1989、14(
9)第875頁−エフ・ディ・キング(F. D. King)およびジー・ジ
エイ・サンガー(G、 J、Snger)を参照]。
WO91/16045 (スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ
・リミテッド(S++1thK1ine and French Labora
tories Lim1ted))には、心房性不整脈および発作の治療におけ
る心臓性(cardiac) 5−HT4受容体拮抗薬の使用が開示されている
。
EP−A−501322(グラクツ・グループ・リミテッド)には、5−HT4
拮抗活性を有するインドール誘導体が開示されている。
EP−A−289170およびEP−A−254584(ビーチャム・グループ
・パブリンク・リミテッド・カンパニー)には、とりわけ、5−HT、受容体拮
抗活性を持つ架橋ピペリジル基を有するインドリジン誘導体が開示されている。
今、新規の、構造的に異なった化合物の群が見いだされ、該化合物は、アザ環状
、縮合アザ環状またはアミノアルキル基を有するインドリジン誘導体である。
これらの化合物は、5−HT4受容体拮抗活性を有し、したがって、IBSまた
は心房性不整脈および発作の治療に有用な化合物である。
本発明化合物は、不安および/または片頭痛のようなCNS障害の治療において
有効な、上編運動性障害の治療において有効な、および制吐薬として有効な使用
も有する。
本明細書中で使用する場合、「治療」は、場合により、予防も含む。
したがって、本発明は、5−HT、受容体拮抗活性を有する、式(1)・[式中
、
R1は、水素、ハロケン、CF3、C1−6アルキル、Cl−aアルコキノ、C
1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C,−、アルキルスルフィ
ニル、C1−7ア/ル、シアノ、C,−6アルコキ7カルボニル、Cl−7アン
ルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、あるいは、所望によりC1−6アルキル、CS
−aシクロアルキルおよびC1−6シクロアルキルCl−4アルキルから選択さ
れる1または2個の基によってN−置換されていてもよいか、またはC4もしく
はC,ポリメチレンによって二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル
、またはアミノスルホニル;所望によりフェニル環において1または2個のハロ
ゲン、Cl−6アルコキシまたはC1−6アルキル基によって置換されていても
よいフェニルまたはフェニルC1−4アルキル基であり:
XlおよびX、の一方は、Nであり、他方は、Cであり;X、は、NまたはCR
であり、ここで、Rは、水素、C3−6アルコキン、ハロ、C0−6アルキルま
たはシアノであり。
R1は、水素、ハロ、C3−。アルキル、アミノ、ニトロまたはC1,6アルキ
ルであり:
R1は、水素、ハロ、C2−。アルキルまたはC1−6アルコキンであり;Yは
、0またはNHであり;
Zは、式(a)、(b)または(c)
(a)
(b)
(式中、
nlは、1.2.3または4であり、R2は、0.1.2.3または4であり、
R3は、2.3.4または5であり。
qは、0.1.2または3であり;pは、0.1または2であり;mは、0.1
または2であり:
R6は、水素、Cl−12アルキル、アラルキルであるか、または、R5は、(
CH2)、RI。であり、ここで、rは、2または3であり、R16は、シアノ
、ヒドロキシル、Cl−Sアルコキシ、フェノキシ、C(0)Cl−aアルキル
、CO,C6HS、 CON R+ + Rl 2、N R+ + c o R
I t、5O2NR11R+□またはN R+ IS O2RI 2から選択さ
れ、ここで、RIおよびR12は、水素またはCl−6アルキルであり:R6、
R7およびR,は、独立して、水素またはCl−6アルキルであり:R5は、水
素またはC1−1゜アルキルである)で示される基である]
で示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはco−y連結基を
複素環式バイオ同量体(bioisostere)に代えた式(I)で示される
化合物を提供するものである。
1アルキルまたはアルキル含有基の例は、所望により、C1、C2、C3、C4
、C3、C6、C7、cs、C,、C10、C11またはCI2の分枝鎖状、直
鎮状または環式アルキルを含む。Cl−1アルキルとしては、メチル、エチル、
n−および1so−プロピル、n−1iso−1SeC−およびtert−ブチ
ルが挙げられる。環式アルキルとしては、ノクロプロピル、ツクロブチル、ノク
ロベンチル、ノクロヘキシル、ノクロヘブチルおよびノクロオクチルが挙げられ
る。
アリールとしては、所望によりハロ、C1−6アルキルおよびC1,6アルコキ
ンから選択される1個以」二の置換基によって置換されていてもよいフェニルお
よびナフチルが挙げられる。
ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
式(1)においてYを含有するアミドまたはエステル連結基に好適なノくイオ同
配体は、式(d)
(d)
[式中、
点線の円は、5員環のいずれかの位置での1または2個の二重結合を表し:H1
JおよびIは、独立して、酸素、硫黄、窒素または炭素を表し、ただし、H,J
およびIのうち少なくとも1つは、炭素以外であり、Uは、窒素または炭素を表
す]
で示される基である。
(d)の好適な例は、オキサジアゾール基のような、EP−A−328200(
メルク・/ヤーブ・アンド・ドーム・リミテッド(Merck 5harp &
DohIleLtcl、))においてX1YおよびZについて記載されている
と同じである。
R,は、好ましくは、CF、またはエチル基である。
I3は、好ましくは、N、C−HまたはC−0CH3である。
IR,は、好ましくは、水素である。
R1は、好ましくは、水素、またはヨードのようなハロである。
Yは、好ましくは、0またはNHである。
Zが式(a)で示される基である場合、アザ環が窒素原子で結合している場合は
、nlは、好ましくは2.3または4であり、アザ環が炭素原子で、例えば、q
が2である場合に4位で結合している場合は、nlは、好ましくは1である。
R5の定義としては、03以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよ
いベノジル、ならび+:EP−A−501322の式(1)において、(Ia)
、その好ましい群および詳細な例に関して(CH2)R”について記載された定
義を含む。
Zが式(b)で示される基である場合、R2は、好ましくは、エステルまたはア
ミド連結基間の炭素原子の数が炭素原子2〜4個であるようなものである。
pおよびmについて好適な定義としては、p=m=1:p=o、m=1、p=1
、m=2が挙げられる。
Zが式(C)示される基である場合、R8は、好ましくは、2.3または4であ
る。
RaおよびRoは、好ましくは、共に、アルキルであり、特に、R,およびR1
のうち一方は、04以上のアルキルである。
特に関心のあるZの特定の定義は、以下のとおりである・本発明は、側鎖(i)
、(■)、(ffi)、(汁)、(v)、(@)または(vi)を有する式(I
)の範囲内の新規化合物を提供するものでもある。さらなる態様では、(j)、
(■)または(ffl)におけるピペリジン環をピロリジニルまたはアゼチジニ
ルに代えてもよく、および/または、(i)または00におけるN−置換基をC
1以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルに代えてもよ
い。
別の態様では、式(1)または(ti)におけるN−置換基を、EP−A−50
1322の式(I)において定義され、詳細な例に関連する(cH,)、R4に
代えてもよいO
式CI)で示される化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸
、ホウ酸、リン酸、硫酸のような慣用の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケト
グルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−1−リン酸のような医薬的
に許容される有機酸による酸付加塩が挙げられる。
医薬的に許容される塩の例としては、化合物R,−T [ここで、R1は、cl
−。
アルキル、フェニル−01,6アルキルまたはCI−?シクロアルギルであり、
Tは、酸のアニオンに対応する基である〕によって4級化された化合物のような
式(1)で示される化合物の4級誘導体が挙げられる。R3の好適な例としては
、メチル、エチルならびに0−および1so−プロピル:ならびにベンジルおよ
びフェネチルが挙げられる。Tの好適な例としては、クロリド、プロミドおよび
ヨーシトのようなハライドが挙げられる。
医薬的に許容される塩の例としては、N−オキシドのような内部塩も含まれる。
式(I)で示される化合物、その医薬的に許容される塩(4級誘導体およびN−
オキシドを含む)は、水和物のような医薬的に許容される溶媒和物を形成しても
よく、それは、式(1)で示される化合物またはその塩が本明細書中で引用記載
される場合はいつも含まれる。
Zが(b)である式(I)で示される化合物における(CHt)、”基は、縮合
アザニ環式基に関してαまたはβ配置を採用する。
式(1)で示される化合物は、インドリジン基とZとの慣用のカップリングによ
って製造される。好適な方法は、GB 2125398A (サンド・リミテッ
ド)、GB 1593146ASEP−A−36269およびEP−A−289
170(ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー)に開示
されていると同様である。C○−Yが複素環式バイオ同配体に代えられている場
合、好適な方法は、EP−A−328200(メルク・/ヤーン・アンド・ドー
ム・リミテンド)に開示されている。EP−A−501322(グラクツ・グル
ープ・リミテッド)にも言及されている。
アザニ環式側鎖中間体は、公知の化合物であるか、または、慣用の方法に従って
、式(U戸
(II)
で示されるケトンから製造されてもよい。
本発明化合物は、5−HT4受容体拮抗薬であり、かくして、一般に、胃腸障害
、心臓血管障害およびCNS障害の治療または予防において使用されると思われ
る。
それらは、過敏性腸症候群(IBS)、特に、IBSの下痢症状の治療において
有用なものである。すなわち、これらの化合物は、腸のニューロンの活性化を介
して5− HTの腸運動性刺激能を遮断する。IBSの動物モデルにおいて、こ
れは、好都合には、排便速度の低下として測定することができる。それらは、し
ばしば、IBSと関連する尿失禁の治療においても有用でもある。
それらは、上場運動性に関連するもののような他の胃腸障害において、および、
制吐剤として有用なものでもある。特に、それらは、吐き気ならびに胃−食道逆
流症および消化不良の前症候群の治療に有用なものである。制吐活性は、細胞毒
性剤/放l!′1線誘発嘔吐の公知の動物モデルにおいて屓q定される。
5−HTに関連する心房性細動および他の心房性不整脈を予防する特定の心臓性
(cardiac) 5−HT、受容体拮抗薬は、発作の発生を減少させると予
想される[適当な動物試験法について、エイ・ジエイ・カラマン(A、 J、K
au+*ann) 1990、ノイミンーンユミーデベルクズ・アーカイブス・
ファーマコロジー(Naumyn −Schmiedeberg’ s Arc
h、 Pharmacol、 ) 342.619−622を参照]。
血小板由来5−HTは、心房性細動を助長する心房性不整脈を誘発し、心房性障
害は、症候性脳および全身塞栓症に関連すると思われる。脳塞栓症は、虚血性発
作の最も一般的な原因であり、心臓は、塞栓性物質の最も一般的な源である。
心房性細動に関連する塞栓症の回数に特に関連する。
抗不安活性は、海馬を介して影響すると思われるCデュミュイス(Dumuis
)ら、1988、モレキュラー・ファーマコロジー(Mol Pharmaco
l、)、34.880−8871゜活性は、標準的な動物モデル、社会的相互作
用試験およびX−迷路検査において証明される。
片頭痛罹患者は、しばしば、頭痛の出現に先立つ不安および情緒的ストレスの状
態を軽装する(サツシユズ(Sachs)、1985、マイグレイン(Migr
aine)、パン・ブックズ(pal Books)、ロンドン)。片頭痛発作
の間およびその48時71.11以内に、環状AMPレベルが髄液中にかなり増
加することも観察された(ウェルチ(Welch)ら、1976、ヘデイク(H
eadache) 16.160−167)。
前駆期を含む片頭痛および関連する増加した環状AMPのレベルは、5−HT。
受容体の刺激に関係し、したがって、5−HT、拮抗薬の投与は、片頭痛発作を
免荷するのに有益であると思われる。
本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医
薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供することでもある。
かかる組成物は、混合によって調製され、通常、経口、経鼻もしくは壇腸のよう
な腸内、または非経口投与に適合し、例えば、錠剤、カプセル、経口用液状調製
物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、算用スプレィ、半割、注射
可能および輸液可能な溶液または懸濁液剤の形態である。舌下または経皮投与も
考えられる。経口投与可能な組成物は、一般的な使用により便利であるので、好
ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは、一般に、単位投与形態で存在し、結合剤、充
填剤、希釈剤、錠剤成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤
剤のような慣用の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野でよ(知られている
方法に従って、例えば、腸溶剤皮で被覆されてもよい。
使用に好適な充填剤としては、セルロース、マンニト−ル、ラクトースおよび他
の同様の薬剤が挙げられる。好適な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルポリ
ピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が
挙げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げ
られる。
好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ
る。経口用液状調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョ
ン、ンロップまたはエリキシルの形態であるか、あるいは、使用前に水または他
の好適な賦形剤で再構成するための乾燥製品として存在してもよい。かかる液状
調製物は、例えばソルビトール、ンロツブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲルまたは水素添加食用脂肪の如き懸濁化剤、例えば、レンチン、モノオレ
イン酸ソルビタンまたはアラビアゴムの如き乳化剤1例えば、アーモンド油、分
別ココナツツ油、グリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコール
のエステルのような油性エステルの如き非水性賦形剤(食用油を含んでもよい)
7例えば、p−ヒドロキシ安、!81.香酸メチルもしくはプロピルまたはソル
ビン酸の如き保存剤、および所望に誹り慣用のフレーバー剤または着色剤のよう
な慣用の添加剤を含有してもよい。
経口液状調製物は、一般に、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、ンロ
ツプ、またはエリキシルの形すであるか、使用前に水または他の好適な賦形剤で
再構成するための乾燥製品として存在する。かかる液状調製物は、懸濁化剤、乳
化剤、非水性賦形剤(食用油を含んでもよい)、保存剤、およびアレーンく一剤
または着色剤のような慣用の添加剤を含んでもよい。
経口組成物は、ブレンド、充填または錠剤形成の慣用方法によって調製されても
よい。反復ブレンド操作を使用して、多量の充填剤を使用してこれらの組成物を
全体にわたって活性薬剤を分布させてもよい。かかる操作は、もちろん、当該技
術分野では慣用的である。
非経口投与について、流動性単位投与形態は、本発明の化合物および無菌賦形剤
を含有して調製される。賦形剤および濃度に依存して、当該化合物は、懸濁また
は溶解され得る。非経口溶液は、通常、当該化合物を賦形剤に溶解し、濾過滅菌
した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、次いで、密封することによっ
て調製される。好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤のような補助剤も
賦形剤に溶解される。安定性を増大させるために、当該組成物を、バイアルに充
填し、水を真空乾燥した後に冷凍させることができる。
非経口懸濁液は、当該化合物を溶解させる代わりに賦形剤に懸濁させ、酸化エチ
レンに暴露した後に無菌賦形剤に懸濁させる以外は、実質的に同様の方法で調製
される。好都合には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含んで、本発明の
化合物の均一な分布を容易にする。
本発明は、さらに、式(1)で示される化合物の有効量を投与することを特徴と
する、ヒトなどの哺乳動物における過敏性腸症候群、胃−食道逆流症、消化不良
、心房性不整脈および発作、不安および/または片頭痛の治療方法を提供するも
のである。特に、該方法は、IBSまたは心房性不整脈および発作の治療からな
る。
前記疾患の治療に有効な量は、本発明化合物の比効力、治療される疾患の性質お
よび重篤間ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、70hyの成人
についての(支)位投与は、通常、本発明化合物0.05〜1000−9、例え
ば、0゜5〜500−9を含有する。単位投与は、1日に1回以上、例えば、1
日2.3または4回、より一般的には、1日1〜3回投与してよく、これは、約
00001〜5Q*g/h97日、より一般的には、0.0002〜25籾/に
9/日の範囲である。
前記投与範囲内では、毒物学的副作用は、全く示されない。
本発明は、活性治療剤として使用するための、特に、過敏性腸症候群、胃−食道
逆流症、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および/または片頭痛、特に
、IBSまたは心房性君:、整脈および発作の治療用の、式(1)で示される化
合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。
本発明は、また、過敏性腸症候群、胃−食道逆流症、消化不良、心房性不整脈お
よび発作、不安および/または片頭痛、特に、IBSまたは心房性不整脈および
発作の治療における5−HT4受容体拮抗剤用医薬の製造における式(1)で示
される化合物の使用を提供するものでもある。
以下の実施例は、式(1)で示される化合物の製造を説明する。以下の説明は、
中間体の製造を説明する。
実施例
R+ X+ L Xs Y Z
El Et C−HN N 0(i)
E2 CF3CHN N 0(fi)
E3 Et C−HN C−HO(ti)E4 Me N CHCHO(i)
、E5 HN CHC−○CH30(i)E6 Et C−HN C−HO(v
i)E7 Et C−HN C−Hox −CHx−(ffl)E8 Et C
−HN C−HO(i)E9 T N C−HC−0CH30(伍)EIOHN
C−HC−0CH30
Ell Et N C−HC−0CH10E12 Et N C−HC−0CH
8Oox=co−Yを5.3置換1.2.4−オキサジアゾールに代える。
実施例1
l−(1−ブチル−4−ピペリジル)メチル−3−エチルイミダゾ(1,,5−
8)ピリジンカルボキンラード(El)
3−エチルイミダゾ(1,5−a)ピリジンニ1−カルボン酸(326冨9.0
.0017モル)のアセトニトリル(2(bl)中溶液をビスカルボニルジイミ
ダゾール(275u、0.0017モル)で処理し、該混合物を室温で1時間半
撹拌した。溶媒を真空除去して、粗製イミダゾリドを得た。
1−ブチル−4−ピペリジンメタノール(290翼9.0.0017モル)の乾
燥THF (1(bl)中溶液を水浴中で冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキ
サン中1.6M溶液1.06@l)を滴下し、得られた溶液を0℃で15分間撹
拌した。
イミダゾリドを乾燥THF (20++J)に溶解し、得られた溶液を、0℃で
、リチウムアルコキシドの溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温し、3時間
攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をEtOAcおよびH2Oに分配した。E
tOAc層を分離し、H!Oで数回洗浄し、乾燥し、濃縮して、薄黄色ゴムを得
た。
’HNMR(250MHz)CDC13δ・8.12(d、 IH)、7.88
(d、IH)、7.10(d t、 I H)、6.8(d t。
LH)、4.29(d、 2H)、2.90−3.10(m、 4H)、2.3
−2.41(m、 2H)、1.20−2.10(m、 14H)、0.90(
t、3H)。
実施例2
1−(2−(1−ピペリジル))エチル−3−トリフルオロメチルイミダゾ(1
,5−a)ピリジンカルボキンラード(E2)実施例1に記載の方法によって、
3−トリフルオロメチルイミダゾ(1,5−a)ピリジン−1−カルボン酸およ
び1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンから標記化合物を製造した。該生成
物を塩酸塩として単離した。融点213−14℃。
’HNMR(250MHz)CDC13(遊離塩基)68、40(d、 IH)
、8.22(d、LH)、7.32(dt、IH)、7.03(dt。
LH)、4.55(t、 2H)、2.70(t、 2H)、2.5(b t、
4H)、1.40−1゜68(m、6H)。
実施例3
3−エチル−1−(2−(1−ビペジル))エチルインドリジンカルボキシラー
ト(E3)
実施例1に記載の方法によって、3−エチルインドリジンカルボン酸および1−
(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンから標記化合物を製造した。該生成物を塩
酸塩として単離した。融点198−9℃。
’HNMR(250MHz)CDCIs (遊離塩基)δ・8.20(d、IH
)、7.72(d、IH)、7.02(dt、2H)、6.75(dt。
LH)、4.45(t、2H)、2.50−2.85(m、8H)、1.35−
1.68(m。
9H)。
実施例4
3−(1−ブチル−4−ピペリジルメチル)−1−メチルインドリジン−3−イ
ルカルボキンラード・塩酸塩(E4)
乾燥ノクロメタン(2017り中の]−メチルインドリノン−3−カルボニルク
ロリド(D I) (25019)にN−ブチルピペリジン−4−イルメタノー
ル(220叶)およびトリエチルアミン(02厘l)の乾燥ジクロロメタン(2
0ml’)中温合物を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で
洗浄した。
有機相を乾燥させ(NazSOs)、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を短いシ
リカ1(フラツクス)カラムに通して、メタノール/クロロホルム(1%、2%
)で溶離した。該生成物を1so−プロピルアルコールおよびジエチルエーテル
から塩酸塩として単離して、標記化合物を得た(80me、21%)。融点18
3−5℃。
’HNMR(CD(:ls) 250MHz (遊離塩基)69、36(d、
LH)、7.42(cl、IH)、7.35(s、H()、6.98(t、IH
)、6.78(t、 1.8)、4.18(d、 2H)、3.05(br d
、2H)、2,5−2.28(m、5H)、2.05(t、2H)、]、、95
−1.7(m、3H)、1.668−143(,4H)、1.43−1..2(
m、2H)、0.’l(t、3H)。
実施例5
3−(1−ブチル−4−ピペリジルメチル)−2−メトキノインドリジン−3−
イルカルボキノラード・塩酸塩(E5)実施例1に概略記載した方法に従って、
2−メトキノインドリジン−3−カルボニルクロリド(D2)(250菖g)を
標記化合物(140u、31%)に変換した。融点205−7℃。
’HNMR(CDCIs)250MHz(遊離塩基)6’ : 9.40(d、
I H)、7.32(d、 I I()、7.02(t、IH)、6.75(
t、 IH)、6.05(s、IH)、4.21(s、IH)、3.95(s、
3H)、3.00(brd、2H)、2.4−2.3(m、2H)、2.05−
1.7(m、5H)、1.6−i、2(m、6H)、0.92(t、3H)。
実施例6
1、−(eQ−キノクジジン−2−イル)メチル−3−エチルインドリジン−1
−カルボキンラード(E6)
実施例1の方法を使用して、eq−2−ヒドロキノメチルピペリジン(エフ・ノ
エイ・レオナルト(N、 J 、 Leonard)ら、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(J 、 Org、 Che++、 )、1957.
22.1445)を3−エチルインドリジン−1−カルボン酸(エフ・ディ・キ
ング(F、 D、 King)ら、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミスト
リー(J 、 Med、 Chem、 )、1990.33.1924)のイミ
ダゾリドと反応させた。該生成物をシリカゲル上でクロマドグ1ラフイーに付し
て酢酸エチルで溶離して、無色油状物として標記化合物を得た。
これをその塩酸塩に変換した。融点18 ]、−182℃(アセトン/エーテル
)。
’HNMRCHCl塩)(d’DMso)δ 10.45(b r、 s、 L
H)、8.26(d、IH)、8.06(d、IH)、7.21(dd、1.8
)、7. OO(s、 I H)、6.92(dd、IH)、4.10(d、
2H)、323−3.43(m、2H)、2.83(q、 2H)、2.74−
3.1.5(m、3H)、2゜00−2.15(m、LH)、1.35−4.9
5(m、8H)、1..30(t、3H)。
MS (E I) M” 340゜
実施例7
5−(3−(ピペリジノ)プロピル)−3−(3−エチルインドリシー1−イル
)−1、,2,4−オキサジアゾール(E7)乾燥THF (8ml)に3−エ
チルインドリジン−1−カルボキサミドオキシムを溶解し、粉砕した4人モレキ
ュラーシーブ(19)で処理した。該混合物を室温で各時間撹拌し、次いで、水
素化ナトリウム(鉱油中80%分散物)(0,0499,1,62+nmol)
を添加し、該混合物を加熱還流した。各時間後、乾燥THF(3諺り中のエチル
4−ピペリンノブチラートを添加した。次いで、さらに15時間還流し続けた。
次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。次いで、濾過)く・シトをTHF (
〜15m/)で洗浄し、減圧下、濾液を蒸発させて、茶色の油状物を得た。該油
状物を、溶離液としてペンタン(P entane) ・EtOAC(3・2−
1.1)を使用してシリカゲルクロマ[・グラフィーに付して精製し、無色油状
物として標記化合物(0,1659,32%)を得た。これを塩酸塩に変換した
。融点168−169℃(HC7!塩)。
’HNMR(270MHz、CDCf5)(H(J!塩)δ 1.2.35 b
r(s、 I H)、8.18(d、 IH)、7.82(d、 IH)、7
.12(s、LH)、6.98(t、 IH)、6.72(t、 IH)、3.
58(m、 2H)、298−3.20(m、 4H)、2.82(q、 2H
)、2.43−2.75(m、4H)、214−2.44. (m、 2 H)
、]、、]69−2.03m、4H)、1.42(t、3H)。
実施例8
l−(1−ブチル−4−ピペリジル)メチル−3−エチルインドリジン−1−カ
ルボキシラード(E8)
実施例1に記載の方法を使用して、3−エチルインドリジンカルボン酸(エフ・
ディ・キング(F、 D、 King)ら、ジャーナル・オブ・メゾイソナル・
ケミストリー(J 、 Mecl、 Chet )、1990.33.1924
)および1−ブチル−4−ヒドロキノメチルピペリジンから標記化合物を製造し
た。該生成物をその塩酸塩に変換した。融点198−200℃(アセトン)。
’HNMR(HC7!塩)(d’DMso)610、45(b r、 s、 I
H)、8.25(d、 I H)、8.07(d、 LH)、7.19(dd、
IH)、7.00(s、IH)、6.88−6.96(m、IH)、4.11.
(d、2H)、3.43−3.52(m、2H)、2.80−3.05(m、6
H)、1.60−2゜10(m、7H)、1.30(i、、3H)、1.20−
1.40(m、2’H)、鉤90 (1,。
3H)。
MS (C1)MH’ 343゜
実施例9
3−(1−ピペリジル)エチル−1−ヨード−2−メトキンインドリジン−3−
イルカルボキンラード・ソユウ酸塩(E9)(1−ピペリジルエチル)−2−メ
トキンインドリジン−3−イルカルボキンラード(0,459)の氷酢酸(IO
Il)中溶液をN−ヨードスクシンイミド(0゜369)と−緒に室温で一晩撹
拌した。回転式蒸発によつてHOAcを除去し、残留物をNaHCOs溶液で塩
基性に処理し、該生成物をEtOAc (2X 50m1)中に抽出した。合わ
せt:有機抽出物を乾燥しくKtCO3)、分離し、次いで、濃縮した。残留物
をノリ力士でのカラムクロマトグラフィーに付してCHCl、で溶離することよ
って精製して、標記化合物の遊離塩基(0,33g)を得た。MeOH中で1当
量のノユウ酸で処理し、Et20で沈殿させて、標記化合物(280my)を得
た。
融点143−144℃。
NMR(d’−DMSO)250MHz49.32(d、IH)、7.48(d
、 I H)、7.32(t、IH)、7.05(t、IH)、4.60(b
r s、 2H)、3.92(s、 3H)、3.47(b r s、 2H)
、3.16(brs、4H)、1.80−1.65(m、4H)、1.60−1
.45(m、2H)。
実施例10
1−ピペリジルエチル2−メトキノイントリジジン−3−イルカルボキンラード
・ンユウ酸塩(E 10)
実施例9の化合物と同様の手段で、標記化合物を製造した。融点120−130
℃。
NMR(d’DMsO)250MHz
δ: 9.32(d、 I H)、7.55(d、IH)、7.20(t、IH
)、6.94(t、IH)、6.32(s、 I H)、4.55(b r s
、 2H)、3.90(s、3H)、3.38(b r s、 2H)、3.2
5(brs、4H)、1.85−1.65(m’、4H)、1,60−1.45
(m、 2H)。
実施例11
3−(1−ブチル−4−ピペリジル)メチル−1−1エチル−2−メトキシイン
ドリジニルカルポキシラート・塩酸塩(Ell)実施例4の化合物と同様の方法
で、1−エチル−2−メトキシインドリジン−3−カルボニルクロリド(D4)
から標記化合物を製造した。融点176−8℃。
’HNMR(CD(J*)250MHz(遊離塩基)δ: 9.4(d、IH)
、7.39(d、LH)、7、O(t、IH)、4.22(d、2H)、3、9
5(s、 3H)、2.99(b r d、 2H)、2.72(q、2H)、
2.4−2.27(m、2H)、2.05−1.7(m、5H)、1.6−1.
15(m、9H)、0.92(t。
3H)。
実施例12
(1−エチル−2−メトキン−3−(2−(1−ピペリジル)エチルインドリジ
ンカルボキシラート・塩酸塩(E12)
実施例11と同様の方法で標記化合物を製造した。融点168−90℃。
’HNMR(CDC1’s)250MHz (遊離塩基)δ・9.42(d、
IH)、7.38(d、LH)、7.0(t、LH)、6.75(t、 IH)
、4.50(t、II−I)、3.98(s、 3H)、2.87−2.65(
m、4H)、2.55(b r s、 4H)、1.7−1.35(m、 6H
)、1.24N、3H)。
説明
説明1(実施例4の中間体)
a)4−ジメチルアミノブタン−2−オンイー・ノー・デュ・ツユ−(E、 C
,du Feu)ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー(J、O
,C,)1973.53によって概略記載された方法に従って、アセトン(30
ml)、ジメチルアミン・塩酸塩(15,6w)、バラホルムアルデヒド(8,
49)およびメタノール(5ml)の混合物を標記化合物(9゜59g、44%
)に変換した。沸点40−42℃。9.5mm0’HNMR(CDCJ+)25
0MHzδ: 2.65−2.55(m、4H)、2.23(s、 6H)、2
.19(s、 3H)。
b)N、N−ジメチル−3−ヒドロキシ−3−(2−ピリジル)ブチルアミンビ
ー・エイ・パレット(P、A、Barrett)およびケイ・エイ・チャンバー
ズ(K、 A、、 Chambers)、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイ
エティ(J、C,’S、)、388.1958によって概略記載された方法に従
9て、4−ジメチルアミノブタン−2−オン(9,59g)を標記化合物(14
,69g、91%)に変換した。
’HNMR(CDCjs)250MHzδ:8.55(d、IH)、7.8−7
.6(m、 2H)、7.18−7.08(m、IH)、2.3−1.94(m
、IIH)、1.50,3H)。
c)3−アセチル−1−メチルインドリジンビー・エイ・パレット(P、 A、
Barrett)およびケイ・エイ・チャンバーズ(K、 A、 Chamb
ers)、ジャーナル・オン・ケミカル・ソサイエティ(J、C,S、)、33
8.1985によって概略記載された方法に従って、N、N−ジメチル−3−ヒ
ドロキシ−3−(2−ピリジル)ブチルアミン(1g)を標記化合物(D3)(
0,31g、35%)に変換した。
’HNMR(CDCfs)250MHz:δ:9.84(d、IH)、7.48
(d、IH)、7.31(s、IH)、7.11(t、IH)、6.85(t、
IH)、2.55(s、3H)、2.35(s、 3H)。
d)1−メチルインドリジン
ビー・エイ・パレット(P、 A、 Barrett)およびケイ・エイ・チャ
ンバーズ(K、 A、 Chambers)、ジャーナル・オン・ケミカル・ソ
サイエティ(J、C,S、)、338.1958、によって概略記載された方法
に従って、3−アセチル−1−メチルインドリジン(3,19)を標記化合物(
2,129,90%)に変換した。
’HNMR(CDC4)250MHz
δ・7.82(d、IH)、7.29(d、LH)、7.22(d、IH)、6
.6(d、IH)、6.56(t、IH)、6.38(t、IH)、2.35(
s、 3H)。
e)1−メチルインドリジン−3−カルボニルクロリド’HNMR(CDCI3
)250MHzδ: 9.26(d、 I H)、7.6−7.48(m、2H
)、7.28(t、IH)、6.98(t、LH)、2.35(s、3H)。
説明2(実施例5の中間体)
a)2−メトキシインドリジン
エイ・カケリス(A、 Kakelis)ら、ジャーナル・オン・オーガニック
・ケミストリー(J 、 Org、 Chew、 )、1980.45.510
0−4によって概略記載された方法に従って、エチル(2−メチルピリジニウム
−1−アセテート)プロミド(エイ・カケリス(A、 Kakelis)ら、ケ
ミストリー・レターズ(CheIl、 Lett)、1979.297)(59
)を標記化合物(0,89,28%)に変換した。
’HNMR(CDC1’s)250MHzδ: 7.8(d、IH)、7.2(
d、IH)、6.98(s、IH)、6.65(t、IH)、6.4(t、IH
)、6.06(s、 I H)、3.84(s、3H)。
b)2−メトキシインドリジン−3−カルボニルクロリドノー・ジョンズ(G、
J ones)およびジエイ・スタニャー(J 、 S tanyer)、ジ
ャーナル・オン・ケミカル・ソサイエティ(J、 Chem、 Soc、) (
c)、1969.901によって概略記載された方法に従って、2−メトキシイ
ンドリジン(0,89)を標記化合物(D 2) (52019,46%)に変
換した。
’HNMR(CHC4)(250MHz)δ・9.35(d、 LH)、7.3
9(d、 IH)、7.27(t、LH)、6.39(t、IH)、6.06(
s、IH)、4.0(s、3H)。
説明3(実施例7の中間体)
a)]−]ノアノー3−エチルインドリジン2ビリノルアセトニトリル(3,1
2d、 0.028mmol)、2.6.ルチジン(3,75m/!、0.03
2mol)および2−ブロモブチルアルデヒド(ジヱイ・リール(J、Rieh
l)、Compt、 Rend、1957.245.1321−1322)(3
,509,0,023mol)のキンジン(120ml)中溶液を、ゾーン−ス
ターク(Dean −S tark)装置を使用して水を除去しつつ、22時間
、還流させながら加鴫した。次いで、該反応混合物を冷却し、得られた黒色溶液
を10%クエンl!!F(2X)で洗浄し、乾燥しくNa2’S Oa)、次い
で、蒸発させて黒色油状物を得た。該油状物を、溶離液としてペンタン: Et
、o (2: 1)を使用して5iO1クロマトグラフイーに付して精製し、薄
茶色固体として標記化合物(D3)(1゜18g、30%)を得た。
’ HNMR(250MHz、 CD C15)δ: 7.88(d、 L H
)、7.62(d、IH)、7.04(t、IH)、6.80(m、2H)、2
.80(Q、 2H)、1゜40(t、J=6Hz、3H)。
b)3−エチルインドリジン−1−カルボキサミドオキシムメタノール(Log
l)にナトリウム(0,3069,0,013+ol)を溶解した。
次いで、メタノール(8冨l)中のヒドロキシルアミン・塩酸塩(0,9249
,0゜013+1ol)を滴下した。次いで、該溶液を室温で各時間撹拌した後
、濾過した。
次いで、濾過パッドをメタノール(〜2@I)で洗浄した。次いで、濾液をメタ
ノール(5ml>中のニトリル(1,13g、0.0 O67mol)で処理し
た。次いで、該混合物をN2’Fで加熱還流した。32時間後、反応混合物を冷
却した。反応混合物から晶出した物質を濾過し、冷メタノールで洗浄し、真空乾
燥して、薄黄色固体として標記化合物(1,1By、87%)を得た。融点15
7−159℃(分−)・
’HNMR(250MHz、CD、5OCD、)δ: 9.10(s、 LH)
、8. OO(t、 I H)、6.95(s、IH)、6.78(t、IH)
、6.58(t、IH)、5.60(s、2H)、2.82(q、 2H)、1
.32(t、 3H)。
説明4
a)1−エチル−2−メトキシインドリジンエイ・カケリイ(A、 1(Bke
lii)ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー(J 、 Org
、 CheIm、 )、1980,45.5100によって概略記載した方法に
従って、エチル(2−プロピルピリジニウム−1−アセテート)プロミド(エイ
・カケリイ(A、 )(Bkelii)ら、ケミストリー・レターズ(Chew
、 Lett)、1979.297)(19)を標記化合物(29,33%)に
変換した。
’HNMR(CDCIり250MH2
δニア、75(d、LH)、7.18(d、IH)、6.9(s、IH)、6.
59(t、IH)、6.3(t、IH)、3.82(s、3H)、2.69(q
、2H)、1.2(t、3H)。
b)1−エチル−2−メトキシインドリジン3−カルポニルクロリドジコーンズ
・アンド・スタニャー(J ones and S tanyer)、ジャーナ
ル・オン・ケミカル・ソサイエティ(J、Chet Soc、) (C)、19
69.901によって概略記載された方法に従って、1−エチル−2−メトキシ
インドリジン(2g)を標記化合物(D4.) (1,65g、64%)に変換
した。
’HNMR(CDC1*)250MHzδ: 9.35(d、 I H)、7.
48(d、IH)、7.28(t、IH)、6.994(t。
IH)、4.02(s、 3H)、2.75(q、 2H)、1.28(t、3
H)。
5−HT、受容体拮抗活性
1)モルモット結腸
体重250−4009の雄性モルモットを使用する。長さ約3cmの縦方向筋肉
−筋層間神経叢標本を遠位結腸領域から得る。これらの0.5gを、O1中5%
CO1を吹き込み37℃に維持したクレブス(Krebs)溶液を含有する単離
組織舎中に懸濁する。すべての実験において、クレブス溶液は、5−HT、、5
−HT、および5−HT3受容体での影響を遮断するために、メチオテビン10
−’Mおよびグラニセトロン10−’Mをも含有する。
30秒接触時間および15分投与サイクルを使用して、5−HTを用いて単純濃
度−反応曲線を作成した後、筋肉の最大数縮約40−70%(約10−@M)を
得るように5−HTの濃度を選択する。次いで、該組織をこの濃度の5−HTと
一緒に15分毎に投与し、次いで、同等に効果的な濃度の、ニコチン受容体刺激
剤であるジメチルフェニルピペラジニウム(DMPP)と−緒に投与する。5−
HTおよびDMPPの両方に対して一致反応を得た後、浴液に高濃度の推定上の
5−HT4受容体拮抗剤を添加する。次いで、この化合物の効果を、5−HTま
たはDMPPによって誘発された収縮の低下%とじて測定する。このデータから
、収縮を50%低下させる拮抗薬の一1og濃度として定義されるplc、、値
を決定する。DMPPにではなく5−HTに対する反応を低下させる化合物は、
5−HT、受容体拮抗薬として供されると思われる。
実施例の化合物は、8以下のpICso値を有した。E8は、特に。良好な活性
を有する。
2)子ブタの心房
子ブタの自己拍動スクリーンにおいて化合物を試験する(ノーニンーシュミーデ
ベルグズ・アーカイブズ・ファーマコロジー(Naunyn−8chmiede
berg’sA rch、P harmacol、)、342.169−622
)。E8は、pKB9.4を有した。
3)ラットの食道
バクスター(B axter)ら、ノーニンーンユミーデベルグズ・アーカイブ
ズ・ファーマコロジー(N aunyn −S chmiedeberg’ s
A rch、 P harmacol、 )、343.439−446 (1
991)に従って、ラットの食道の部層粘膜を設置した。部層粘膜の内部平滑筋
管を単離し、37℃で、酸素化した(95%O!15%CO,)タイロード溶液
中で等尺性緊張記録のために設置する。コカイン(30璽M)の存在下、バルギ
リン予備処理調製物(15分間100mM、次いで洗浄)中で全ての実験を行う
。食道組織をカルバコール(3mM)で予備収縮させた後、5−pTに対する弛
緩反応が得られる。
4)イヌの買置における5−HT誘発性運動性rBRL 24924によるカニ
ン運動性の刺激、新しい胃カイネチック剤」(−3timulation of
canine motility by B RL 24924. a ne
w gastricprokinetic agent”)、バームデズ(B
ermudez)ら、ジャーナル・オン・ガストロインテスティナール・モティ
リティ(ジャーナル・オン・エンドクリノロジー(J 、 Endocrino
l、 )、 Ga5trointestinal Motility)、199
0.2(4)、281−286に開示されているin vivo法で、阻害につ
いて化合物を試験する。
国 際 痛 審 鰯 失
フロントページの続き
(51)Int、 C1,’ 識別記号 庁内整理番号C07D471104
104 A 7602−4C(81)指定国 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IE、IT、LU、MC,NL、 SE)、
AU、 CA、JP、 KR,USI
(72)発明者 ガスター、ララミー・メアターイギリス国エセックス・シーエ
ム19・5エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード
(番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ジョイナ−、グラハム・フランシスイギリス国エセックス・シ
ーエム19・5エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロ
ード (番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ
カルズ
Claims (19)
- 1.5−HT4受容体拮抗活性を有する、式(I):▲数式、化学式、表等があ ります▼(I)[式中、 R1は、水素、ハロゲン、CF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C 1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C1−4アルキルスルフィ ニル、C1−7アシル、シアノ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−7アシ ルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、あるいは、所望によりC1−6アルキル、C■ シクロアルキルおよびC3−■シクロアルキルC1−4アルキルから選択される 1または2個の基によってN一置換されていてもよいか、またはC4もしくはC 5ポリメチレンによって二置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、ま たはアミノスルホニル;所望によりフェニル環において1または2個のハロゲン 、C1−6アルコキシまたはC1−6アルキル基によって置換されていてもよい フェニルまたはフェニルC1−4アルキル基であり; X1およびX2の一方は、Nであり、他方は、Cであり;X3は、NまたはCR であり、ここで、Rは、水素、C1−6アルコキシ、ハロ、C1−4アルキルま たはシアノであり;R■は、水素、ハロ、C1−6アルキル、アミノ、ニトロま たはC1−6アルキルであり; R■は、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり;Yは 、OまたはNHであり; Zは、式(a)、(b)または(c);▲数式、化学式、表等があります▼(a )▲数式、化学式、表等があります▼(b)▲数式、化学式、表等があります▼ (c)(式中、 n1は、1、2、3または4であり;n2は、0、1、2、3または4であり; n3は、2、3、4または5であり;qは、0、1、2または3であり;pは、 0、1または2であり;mは、0、1または2であり; R5は、水素、C1−12アルキル、アラルキルであるか、または、R5は、▲ 数式、化学式、表等があります▼であり、ここで、rは、2または3であり、R 10は、シアノ、ヒドロキシル、C1−■アルコキシ、フェノキシ、▲数式、化 学式、表等があります▼アルキル、COC6H5、−CONR11R12、NR 11COR12、SO2NR11R12またはNR11SO2R12から選択さ れ、ここで、R11およびR12は、水素またはC1−6アルキルであり;R■ 、R7およびR■は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;R■は、 水素またはC1−10アルキルである)で示される基である] で示される化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはCO−Y連結基を 複素環式バイオ同配体に代えた式(I)で示される化合物。
- 2.R1がCF3またはエチル基である請求項1記載の化合物。
- 3.X3がN、C−HまたはC−OCH3である請求項1記載の化合物。
- 4.Raが水素である請求項1記載の化合物。
- 5.Rbが水素またはハロである請求項1記載の化合物。
- 6.YがOまたはNHである請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- 7.Zが式(a)で示される基であり、(CH2)■1がアザ環の炭素原子で結 合される請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 8.ZがN−置換4−ピペリジルメチルである請求項7記載の化合物。
- 9.N−置換基がC2以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベ ンジルである請求項8記載の化合物。
- 10.医薬的に許容される塩を含む、本明細書に記載の化合物E1〜E12から 選択される請求項1記載の化合物。
- 11.適切な安息香酸誘導体を適切なアルコールまたはアミンと反応させること を特徴とする請求項6記載のエステルまたはアミン化合物の製造方法。
- 12.請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物および医薬的に許容される担 体からなることを特徴とする医薬組成物。
- 13.活性治療物質として使用するための請求項1記載の化合物。
- 14.5−HT4受容体拮抗薬として使用するための医薬の製造における請求項 1記載の化合物の使用。
- 15.胃腸障害、心臓血管障害およびCNS障害の治療または予防における5− HT4拮抗薬として使用するための請求項14記載の使用。
- 16.IBSの治療において使用するための請求項15記載の使用。
- 17.心房性不整脈および発作の治療において使用するための請求項16記載の 使用。
- 18.請求項1記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物にお けるIBSの治療方法。
- 19.請求項1記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする哺乳動物にお ける心房性不整脈および発作の治療方法。
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