JPH07503480A

JPH07503480A - ５−ｈｔ４拮抗薬としてのベンゾピラン，ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体

Info

Publication number: JPH07503480A
Application number: JP5513865A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; ガスター，ララミー・メアリー; ジョイナー，グラハム・フランシス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1993-02-01
Publication date: 1995-04-13
Also published as: MX9300616A; WO1993016072A1; KR950700288A; AU3457293A; CA2129112A1; AU667874B2; NZ246915A; EP0625149A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ４拮抗薬としてのベンゾビラン、ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体本発明は、胃腸障害、片頭痛を含むＣＮＳ障害および／または心臓血管障害の治療における５−ＨＴ、レセプター拮抗薬としての化合物の使用、および５−ＨＴ４レセプター拮抗活性を有する新規化合物に関する。

ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅ　ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇＹ）　１４６　（１９８８）、１８７−１８８およびノイニンーシュミーデベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−５ｅｔ＋ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　ＰｈａｒＩＩｌａｃｏｌ、）　（１９８９）　３４０　：　４０３−４１０には、現在５−ＨＴ、レセプターと称されている非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセプターが開示されており、５−ＨＴ、レセプター拮抗薬でもあるＩＣ８２０５−９３０がこのレセプターで拮抗薬として作用することが開示されている。

ＷＯ９１／１６０４５　（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））には、心房性不整脈および発作の治療における心臓性５−ＨＴ４レセプター拮抗薬の使用が開示されている。

ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　ＧｒｏｕｐＬｉｍｉｔｅｄ））には、５−ＨＴ、拮抗活性を有するインドール誘導体が開示されている。

いくつかの５−ＨＴ３レセプター拮抗薬は、過敏性腸症候群のある面の治療において有用なものとして開示されている［ＥＰ−Ａ−１８９００２（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））およびＥＰ−Ａ−２０１１６５（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、１．ｃ、））］。

ＩＢＳの治療において有用な５−ＨＴ３レセプター相互作用は、この疾患の内蔵の痛みおよび感覚面の異常知覚に関係するものであるか、あるいは、それらは、いくつかの５−ＨＴ、レセプター拮抗薬の、ボランティアにおいて便秘を生じさせる能力に関係する。

いくつかの５−ＨＴ、レセプター拮抗薬は、上編運動性に関係する胃腸障害の治療において有用なものとして開示されている［ＥＰ−Ａ−２２６２６６（グラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｔｄ、））およびＥＰ −Ａ−１８９００２（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））　］ｏ　５−ＨＴ３レセプター拮抗薬は、オンダンセトロン、グラニセトロンおよびトロビセトロンなどのよく知られている制吐薬でもある［ドラッグズ・オブ・ザ・ツユ−チャー（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）　１９８９．１４（９）第８７５頁−エフ・ディ・キング（Ｆ、Ｄ。

Ｋｉｎｇ）およびジー・ジエイ・サンガー（Ｇ、　Ｊ、　Ｓａｎｇｅｒ）　］。

］ＥＰ−Ａ−２３４８７２（アトリア（Ａｄｒｉａ）　）、ＵＳ　４８５９６８３　（ｏ−ジー（Ｒｏｒｅｒ））およびＥＰ−Ａ−３０７１７２（リリイ（Ｌｉｌｌｙ））には、アルキレンオキシによって２．３−二置換された安息香酸核から誘導された５−ＨＴ。

レセプター拮抗薬が開示されている。

今、記載されている一般式によって包含される化合物のうちのあるものおよび関連する化合物が５−ＨＴ、レセプター拮抗特性を有し、したがって、ＩＢＳまたは心房性不整脈および発作の治療に有用であることが見いだされた。

本発明化合物は、不安および／または片頭痛などのＣＮＳ障害の治療において、上編運動性障害の治療において、および制吐薬としての有用性も有する。

したがって、本発明は、５−ＨＴ４レセプター拮抗薬用医薬の製造における式（１）：〔式中、Ｘ　ｌ（ＣＨ２）　−Ｘ　２およびそれらが結合している芳香族炭素原子は、５〜７員環を形成し、ＸＩおよびＩ２のうち一方は、０、ＳまたはＣＨ２であり、他方は、ＣＨ，であり、Ｘは、１．２または３であり、Ｒ１は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣｌ−Ｓアルコキシであり、Ｒ２は、水素、ハロ、ｃｌ−６アルキル、Ｃト−アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣｌ−６アルキルチオであり、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシまたはアミノであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣｌ−Ｓアルキルであり、Ｙは、ＯまたはＮＨであり、Ｚは、式（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）：（ａ）（ｂ）（Ｃ）（式中、ｎｌは、１．２．３または４であり、Ｉ２は、１または２であり、Ｒ３は、２．３．４または５であり、ｑは、０．１．２または３であり、ｐは、０．１または２であり、ｍは、０．１または２であり、Ｒ４は、水素、またはＣｌ−１２アルキルまたはアラルキルなどの親油基であるか、あるいは、Ｒ，は、（ＣＨｚ）、Ｒ＋ｏであり、ここで、ｒは、２または３であり、Ｒ１゜は、ファン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキン、Ｃ（０）Ｃｌ−ｓアルキル、ＣＯＣ，Ｈ，、ＣＲ＋　＋　Ｒｌ　２、Ｎ　ＲＩＩＣＯＲ＋　２．５ＯｈＮＲｕＲｕまたはＮ　ＲＩ＋　Ｓ　Ｏｚ　Ｒｌ　２から選択され、ここで、Ｒ１＋およびＲ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ６、Ｒ１およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−、アルキルであり、Ｒ９は、水素またはＣｌ−１０アルキルである）で示される基である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはｃｏ−ｙ基が複素環式生物同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）によって置き換えられた式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである。

アルキルまたはアルキル含有基の例としては、場合に応じて、Ｃ，、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ６、Ｃ６、Ｃ７、ＣＳ％Ｃ，、ＣＩＪ、ＣＩ＋またはＣＩ２の分枝鎖状、直鎖状または環状アルキルが挙げられる。Ｃ３−４アルキル基としては、メチル、エチル、ローおよび１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。環状アルキルとしては、シクロブロピル、ンクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、／クロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

アリールとしては、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣｌ−６アルコキシから選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。

ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。

式（１）におけるＹを含有するアミドまたはエステル基について好適な生物同配体は、式（ｄ）：［式中、点線の円は、５員環のいずれかの位置における１または２個の二重結合を表し；Ｈ，ＪおよびＩは、独立して、酸素、硫黄、窒素または炭素を表し、ただし、Ｈ，ＪおよびＩのうち少なくとも１つは、炭素以外であり；Ｕは、窒素または炭素を表す］で示されるものである。

（ｄ）の好適な例は、オキサジアゾール基などの、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・ンヤーブ・アンド・ドーム・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆　Ｄｏｈａ＋ｅ　Ｌｔｄ、））におけるＸ、ＹおよびＺについての記載と同じである。

ＸＩ　（ＣＨ２）−Ｌの好適な例としては、０−（ＣＨｚ）ｔ　ＣＨｔ、０　（ＣＨｚ）ｓ　ＣＨｚ、０−ＣＨ，−ＣＨ，まタハ対応スル基が挙げられ、ココテ、Ｘ　＋　＝　Ｘ　ｔ　＝　ＣＨ＊、ここで、メチレン基のいずれかは、所望により、メチルなどの０１−、アルキル基によって一または二置換されていてもよい。好ましくは、ＸＩ　（ＣＨ２）！　Ｌは、０−（ＣＨｔ）ｔ　ＣＨｔである。

Ｒ１は、好ましくは、水素またはアミノである。

Ｒ２は、好ましくは、水素またはハロである。

Ｒ３は、好ましくは、水素またはハロである。

Ｒ４およびＲ６は、しばしば水素である。Ｒ４／Ｒ１がＣ１−６アルキルである場合、それは、しばしば、メチルである。特に、Ｒ１およびＲ３は、メチルであり、その結果、Ｘ、およびＩ２を含有する二置換基は、Ｘ　ｒ　Ｃ（ＣＨｓ　）　２　Ｘ　２である。

Ｙは、好ましくは、ＯまたはＮＨである。

Ｚが式（ａ）で示される場合、アザシクロ環が窒素原子で結合されている場合、ｎｌは、好ましくは、２．３または４であり、アザシクロ環が炭素原子、例えば、ｑが２である場合の４位で結合されている場合、ｎｌは、好ましくは、１である。

Ｚが式（ｂ）で示される場合　ｎｌは、好ましくは、エステルまたはアミド基の間の炭素原子の数が２〜４炭素原子になるような数である。

ｐおよびｍについて好適な値は、ｐ＝ｍ＝１　：　ｐ＝ｏ、ｍ＝１；ｐ＝１、ｍ＝２゜Ｚが式（Ｃ）で示される場合、Ｒ３は、好ましくは、２．３または４である。

うち一方は、Ｃ６以上のアルキルである。

特に関心のある２の詳細な値は、以下のとおりである：本発明は、側鎖（ｉ）、（ｉｊ）、（ｉｔ）、（ｔｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（■）を有する式（１）の範囲内の新規化合物を提供するものでもある。さらなる態様では、（ｉ）、（■）または（ｆｆｌ）におけるピペリジン環をピロリジニルまたはアゼチジニルと置き換えてもよく、および／または、（ｉ）または（Ｌｉ）におけるＮ−置換基をＣ３以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルと置き換えてもよい。

別の態様では、式（ｉ）または（ｉｆ）におけるＮ−置換基を、式（Ｉ）における定義と同じであり、かつ、ＥＰ−Ａ−５０１３２２の詳細な実施例と関係している（ＣＨ２）、Ｒ１と置き換えてもよい。

本発明は、０　（ＣＨ！　）　ｔ　ＣＨ１（！：　シ”Ｃ（７）刈−（Ｃ）（ｔ）−Ｌを有スル式ＣＩ）の範囲内の新規化合物、特に、側鎖Ｚが式（ａ）または（Ｃ）で示される化合物を提供するものでもある。

式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸などの慣用の酸および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、 α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸などの医薬的に許容される有機酸との酸付加塩が挙げられる。

医薬的に許容される塩の例としては、化合物Ｒ，−Ｔ　（ここで、ＲＭは、ｃＩ −６アルキル、フェニル−ＣＩ４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキルであり、Ｔは、酸のアニオンに対応する基である）によって４級化された化合物などの式（１）の化合物の４級誘導体が挙げられる。Ｒ８の好適な例としては、メチル、エチルおよびｎ−および１ｓｏ−プロピルならびにベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロライド、ブロマイドおよびヨーシトなどのハロゲニドが挙げられる。

医薬的に許容される塩の例としては、Ｎ−オキシドなどの内部塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物、それらの医薬的に許容される塩（４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）は、水和物などの医薬的に許容される溶媒和物を形成してもよく、式（１）の化合物またはその塩が本明細書中で引用される場合は、常に、これを含む。

Ｚが（ｂ）である式（１）の化合物における（ＣＨｚ）−”基が縮合アザビシクロ環基に対してαまたはβ配置をとることが明確に理解される。

Ｃｏ−Ｙがエステルまたはアミド基である式（１）の化合物は、Ｚ基の適切な酸との慣用的な結合によって製造される。好適な方法は、ＧＢ　２１２５３９８Ａ（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）　）、ＧＢ　１５９３１４６Ａ、ＥＰ−Ａ−３６２６９およびＥＰ−Ａ−２８９１７０（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂ　ｅｅｃｈａＩＩＧ　ｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　））において開示されているとおりである。Ｃｏ−Ｙが複素環式生物同配体と置き換えられる場合、好適な方法は、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーム・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆　Ｄｏｈｍｅ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））に開示されている。ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ））にも言及されている。

アザ（ビ）シクロ環側鎖中間体は、公知の化合物であるか、または、ＰＣＴ／ＧＢ９２１０１５１９および１０１６１２（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（ＳｗｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　ｐ、１．ｃ、））において開示された方法に従って製造される。

本発明の化合物は、５　ＨＴ４レセプター拮抗薬であり、したがって、それは、一般に、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において使用されると思われる。

それらは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特に、ＩＢＳの下痢面の治療において有用なものである。すなわち、これらの化合物は、５−ＨＴの、腸のニューロンの活性化を介して腸の運動性を刺激する能力をブロックする。ＩＢＳの動物モデルにおいて、これは、排便の速度の低下として好都合に測定することができる。

それらは、しばしば、ＩＢＳに関係する尿失禁の治療においても有用である。

それらは、上編運動性に関係する胃腸障害などの他の胃腸障害において、および制吐薬として有用なものでもある。特に、それらは、胃食道逆流疾患および消化不良の悪心および腎症候群の治療に有用である。制吐活性は、公知の細胞毒剤誘発嘔吐動物モデルにおいて測定される。

５−ＨＴに関連する心房性細動および他の心房性不整脈を予防する特異的な心臓性５−ＨＴＩレセプター拮抗薬は、発作の発生を減少させるとも思われる［適切な動物試験方法について、エイ・ジエイ・カラマン（Ａ、　Ｊ　、　Ｋａｕｍａｎｎ）　１９９０、ノイミンーンユミーデベルクス・アーカイブズ・ファーマコロジー（Ｎａｕｍｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｏ＋ａｃｏ１．　）　３４２．６１９−６２２を参照］。

抗不安活性は、海馬を介してもたらされると思われる［ドラマイス（Ｄｕｍａｉｓ）ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３４．８８０−８８７１゜活性は、標準的な動物モデル、社会的相互作用試験およびＸ−迷路試験において示されうる。

片頭痛の患者は、しばしば、頭痛の出現に先立つ不安および情動的ストレスの状態になる［サッチズ（Ｓ　ａｃｈｓ）、１９８５、マイグレイン（Ｍｉｇｒａｉｎｅ）、パン・ブソクス（Ｐａｎ　Ｂｏｏｋｓ）、ロンドン〕。片頭痛発作の間およびその４８時間以内に、環状ＡＭＰレベルは、脳を髄液中でかなり増加することが観察された［ウエルチ（Ｗｅｌｃｈ）ら、１９７６、ヘツデイク（Ｈｅａｄａｃｈｅ）　１６．１６０−１６７］。

前駆期を含む片頭痛および関連して増加した環状ＡＭＰのレベルは、５−ＨＴ４レセプターの刺激に関係し、したがって、５−ＨＴ４拮抗薬の投与は、片頭痛発作を免荷するのに有用なものであると思われる。

本発明は、式（１）の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。

かかる組成物は、混合によって調製され、通常、経口または非経口投与に適合させられており、例えば、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、注射用および輸液用溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態である。経口投与用組成物は、一般的な使用について、より好都合であるので、好ましい。

経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投与で存在し、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、および湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野においてよ（知られている方法に従って、例えば、腸溶剤皮でコートされていてもよい。

使用に好適な充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様の薬剤が挙げられる。好適な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルポリピロリドン、およびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体が挙げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、７０ツブ剤、またはエリキシル剤の形態であるか、あるいは、使用前に水または他の好適なビヒクルでの再構成のための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪：乳化剤、例えば、レンチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含む）、例えば、アーモンド油、分別ココナツツ油、グリセリンのエステルの如き油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール：保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および所望により慣用のフレーバー剤または着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。

経口液体調製物は、通常、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であるか、あるいは、使用前に水または池の好適なビヒクルで再構成させるための乾燥生成物として存在する。かかる液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、およびフレーバー剤または着色剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。

経口組成物は、ブレンド、充填、または錠剤化の慣用の方法によって調製される。反復ブレンド操作は、多量の充填剤を使用して、これらの組成物の全体にわたって活性薬剤を分布させるために使用される。かかる操作は、もちろん、当該技術分野で慣用的である。

非経口投与について、流体単位投与形態は、本発明の化合物および無菌ビヒクルを含有するように調製される。該化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁または溶解される。非経口溶液剤は、通常、化合物をビヒクルに溶かし、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、次いで、密封することによって調製される。好都合には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などの補助剤をビヒクルに溶かす。安定性を増強させるために、該組成物を、バイアル中に充填した後に冷凍させ、水を真空除去することができる。

非経口懸濁液は、溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、酸化エチレンの曝露によって滅菌した後、無菌ビヒクルに懸濁させる。好都合には、該組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて本発明の化合物の均一分布を促進させる。

本発明は、さらに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、ヒトなどの哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療または予防方法を提供するものである。

前記障害を治療するために有効な量は、本発明化合物の相対効力、治療される障害の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０Ｊ１９成人についての単位投与量は、通常、本発明化合物０．０５〜１０００ｍｇ。

例えば、０．５〜５００ｕを含有する。単位投与量は、１日１回以上、例えば、１日２．３または４回、より一般的には、１日１〜３回、すなわら、はぼ０．０００１〜５０　ｍ＋９／に９／日、より一般的には０．０００２〜２５ｍ９／ｋｇ／日の範囲投与される。

毒物学的副作用は、前記投与範囲内では全く示されない。

本発明は、治療活性物質として有用な、特に、過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療において有用な式（１）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものでもある。

以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。以下の記載は、中間体に関係する。

好ましい化合物は、いずれかの実施例と一致しているが、式（Ｉ）において示される安息香酸核の４位にはアミノ置換基および５位にはクロロ置換基がある。

実施例Ｒ＋　Ｒｚ　Ｒ３ＸＩ／Ｘ２　Ｙ　ＺＥＩＨＨＨ○−（ＣＨＩ）２　ＣＨ２０（ｉ）Ｈ２ＨＨＨ０−ＣＨ２−ＣＨｔ　Ｏ（ｔ）Ｈ３ＨＣｅ　ＨＯ（ＣＨ２）Ｉ　Ｃ１ｈ　Ｏ（ｉ）Ｈ４ＨＨＨ０−ＣＨ（ＣＨ８）２−（ＣＨｚ）ｔ　Ｏ（ｉ）Ｈ５ＨＣＩ　ＨＯＣＨ（ＣＨｓ）ｚ−ＣＨｚ　Ｏ（ｉ）Ｈ６ＮＨｓ　ＣＩ　Ｈ０−（ＣＨｚ）ｚ　ＣＨＩ　Ｏ（ｉ）Ｈ７ＨＣＩ　ＨＯ（ＣＨｚ）ｚ　ＣＨｘ　Ｏ（ｆｆｌ）Ｅ８ＨＣＩＨＯ−（ＣＨｚ）ｚＣＨＩＮＨ（ＮＨ９ＨＣＩ　Ｈ０−ＣＨ（ＣＨ３）２　（ＣＨｚｈ　Ｏ（ｉ）ＥＩＯＨＨＨＳ　（ＣＨｚ）＊　ＣＨ２０（ｉ）Ｅｌｌ　ＨＢｒ　Ｈ５−（ＣＨ２）！−ＣＨ２０（ｉ）Ｈ１２ＮＨ２ＣＩ　ＨＯ（ＣＨ２）２　ＣＨ２ＮＨ（ｉ）実施例１（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボキシラー１−　（Ｅｌ）窒素下、０℃の、［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（０，３９）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に塩化オキサリル（領１６廁ｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（３＋ｏｉ＊）を添加した。１時間後、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた酸塩化物を乾燥ＴＨＦ　（２０＋＋１）に溶かし、１−ブチル−４ −ピペリジンメタノール（０，２９９）の乾燥ＴＨＦ　（２０璽ｌ）中溶液をブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル溶液１．１１１）で処理することによって調製した１−ブチル−４−ピペリジンメタノールのりチウムアニオンの乾燥ＴＨＦ中溶液に、窒素下、０℃で１５分間滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、減圧下、揮発性溶媒を蒸発させ、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下、溶媒を蒸発させた。

残留物を、漸増割合のクロロホルム中メタノール（１％、２％）を使用して、ショートフラッシュシリカカラムを介してクロマトグラフィーに付した。該生成物を、ＩＰＡ／Ｅｔ！Ｏから塩酸塩として単離して、標記化合物（１７７ｕ）を得た。

融点１６６−８℃。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ（Ｊ’ｓ）（遊離塩基）δ：　７．６２（ｄ、ＬＨ）、７．１９（ｄ、ＬＨ）、６．８５（ｔ、ＩＨ）、４．３０（ｔ。

２Ｈ）、４．１５（ｄ、　２Ｈ）、３．０２（ｄ、　２Ｈ）、２．８３（ｔ、　２Ｈ）、２．４５−２゜２５（ｍ、２Ｈ）、２．１−１．９（ｍ、４Ｈ）、１．９−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６−１゜２（ｍ、６Ｈ）、領９２（ｔ、３Ｈ）。

実施例２（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７− カルポキシラート・塩酸塩　（Ｈ２）窒素下、０℃の、２．３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｄｉ）（０゜２９）のジクロロメタン（１５，７）中撹拌溶液に塩化オキサリル（０，１２ｍ１）および乾燥ジメチルホルムアミド（３滴）を添加した。１時間後、減圧下、溶媒を蒸発させた。残留酸塩化物をジクロロメタン（１５璽ｌ）に溶かし、１ −ブチル−４−ピペリジンメタノール（０，２１９）のジクロロメタン（１０，１りおよびトリエチルアミン（０，１９＋＋４）中溶液で処理した。室温で一晩撹拌した後、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ，で洗浄し、有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をショートフラッシュシリカカラムを介してクロマトグラフィーに付し、漸増割合のクロロホルム中メタノール（１％、２％）で溶離した。生成物をＥ　ＰＡ／Ｅｔ、Ｏから塩酸塩として単離して、標記化合物（８４−９）を得た。

融点１８７−９℃。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣｊ’ａ）　（遊離塩基）δ：　７．７２（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．３５（ｄ、ＬＨ）、６．８８（ｔ、ＩＨ）、４．７２（ｔ。

２Ｈ）、４．１９（ｄ、　２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、３．１−２．９（ｄ、２Ｈ）、２，５−２．２５（ｍ、　２Ｈ）、２．１−１．２（ｍ、　１１　Ｈ）、領９２（ｔ、３Ｈ）。

実施例３（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボキシラード　（Ｅ３）（ｎ−ブチルリチウムの代わりにメチルリチウムを使用した以外は）実施例１に概略記載した方法に従って、６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（３００ｍｗ）を標記化合物に変換させた（１４３１９．２８％）。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＡ’ｓ）δ：　７．５５（ｓ、ＬＨ）、７．１５（ｓ、　ＬＨ）、４．２９（ｔ、　２Ｈ）、４．１５（ｄ。

２Ｈ）、３．０５（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１８−１．１０（ｍ、１３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。

実施例４２．２−ジメチル−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−（１ −ブチル−４−ピペリジル）メチルカルボキシラード・塩酸塩　（Ｅ４）２．２ −ジメチル−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−３０７１７２）（３００票ｇ）のアセトニトリル（２０ｍ／）中溶液にＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２３６１９）を添加した。次いで、室温で１時間撹拌し続けた。溶媒を真空濃縮して、粗製イミダゾリドを得た。

窒素雰囲気下、１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（２５０１９）の乾燥ＴＨＦ（１０＋＊１）中途部（０℃）溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１゜５Ｍ、０．９７ｍ６）を滴下した。室温で１０分間撹拌し続けた。イミダゾリドの乾燥ＴＨＦ　（Ｌｏｗｌ）中溶液を添加し、−晩撹拌し続けた。水を添加し、溶媒を真空濃縮した。残留物をクロロホルムおよび水に分配させた。有機相を乾燥させ（ＮａｔＳＯｓ）、濾過し、次いで、濃縮した。残留物を、溶離液としてクロロホルムおよびエタノールを使用してンリカ上でクロマトグラフィーに付して、油として純粋なエステル（４７１−９）を得た。エーテル性ＨＣＩで処理し、得られたガムをジエチルエーテルと一緒に粉砕して、固体として標記化合物を得た。

’　ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤ　Ｃ１５）δ：　７．６０（ｄ、ＬＨ）、７．１９（ｄ、ＬＨ）、６．８２（ｔ、　ＬＨ）、３．９９（ｄ。

２Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ、　２Ｈ）、２．８１（ｔ、２Ｈ）、２．２８ −２．３７（ｍ。

２Ｈ）、１．６１−２．０２（ｍ、７Ｈ）、１．２３−１．５６（ｍ、１２Ｈｉｎｃ　ｓ。

６Ｈ）、０．９４（ｔ、　３Ｈ）。

実施例５７−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ− ２，２−ジメチルベンゾフランカルポキシラート　（Ｅ５）実施例４に概略記載した方法に従って、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−カルボン酸を標記化合物に変換させた。

融点２２５−６℃（塩酸塩）。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣ１ｓ）（遊離塩基）δ：　７．６５（、ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．２２（ｄ、ＬＨ）、４．１２（ｄ、　２Ｈ）、２．９２−３゜１１（ｍ、４Ｈ１ｎｃ１．５２Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２２ −２゜０（ｍ、１７Ｈｉｎｃ　ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。

実施例６（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−５−アミノ−６−クロロ−［２Ｈ］− ３゜４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボキシラード・塩酸塩　（Ｅ６）実施例４に概略記載した方法に従って、５−アミノ−６−クロロ−［２Ｈ］− ３゜４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（Ｄ４）（２００１９）を標記化合物（６８ｍｑ、１９％）に変換させた。

融点２０９−２１３℃。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ２（ＣＤＣｈ）（遊離塩基）δ：　７．７（ｓ、ＬＨ）、４．３９（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ）、４．１０（ｄ。

２Ｈ）、３．０５（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．６−２．２５（ｍ、　４Ｈ）、２．２−１．９３（ｍ。

４Ｈ）、１．９−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．６５−１．２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。

実施例７（１−ピペリジル）エチル−６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボキンラード・塩酸塩　（Ｅ７）ブチルリチウムの代わりにＭｅＬｉを使用した以外は、実施例１に概略記載した方法に従って、６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（３９０ｕ）を標記化合物（１８２１９，２８％）に変換させた。融点１８５−７℃。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩ、）（遊離塩基）δニア、５８（ｓ、ＩＨ）、７．１５（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ）、２．８８−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．６−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．１５−１．９（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．３（ｍ、　６Ｈ）。

実施例８（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボキシアミド・塩酸塩　（Ｅ８）窒素下、６ −クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（２００窮９）の乾燥ジクロロメタン（６翼ｌ）中溶液を塩化オキサリル（０，１３ｍ１）および乾燥ジメチルホルムアミド（２滴）で処理した。室温で４時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた酸塩化物を乾燥ジクロロメタン（６Ｍｌ）に溶かし、１−ブチルピペリジン−４−イルメチルアミン（１６０１９）のトリエチルアミン（０，１４ｍ１）を含有する乾燥ジクロロメタン（５ｍ／）中撹拌溶液に添加した。窒素下、室温で一晩撹拌した後、該反応混合物をＮａＨＣＯｘで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ２で乾燥させた。減圧下、溶媒を蒸発させて、生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ２、メタノール／クロロホルム）に付して精製し、次いで、塩酸塩（Ｅ６１）（１３８ｍｇ、３７％）に変換させた。融点２２７−９℃。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ（：１３）（遊離塩基）δ：　７．９８（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．１２（ｓ、　ＩＨ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｔ。

２Ｈ）、３．０８（ｂ　ｒ　ｄ、　２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、２．５−２．３（ｍ、　２Ｈ）、２゜２−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．９−１．２（ｍ、９Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。

実施例９６−クロロ−２，２−ジメチル−［２Ｈ］−３，４−ンヒ薗弘］−ベンゾピラン −８−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチルカルボキンラード・塩酸塩　（Ｅ９）実施例４に概略記載した方法に従って、６−クロロ−２，２−ジメチル−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（Ｄ５）（１９）を標記化合物（３１０１９）に変換させた。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．５５（ｄ、ＩＨ）、７．１６（ｄ、ＬＨ）、４．１３（ｄ、　２Ｈ）、２．９８（ｂｄ。

２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ）、１．６８−２．００（ｍ、７Ｈ）、１゜２４−１．５４（ｍ、１２Ｈｉｎｃ　ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、　３Ｈ）。

実施例１０（１−ブチル−４−ピペリジル）メチルチオクロマン−８−カルボキシラード（Ｅｌｏ）実施例１に記載の一般的な方法に従って、これを製造した。したがって、チオクロマン−８−カルボン酸（０，１６０ｇ、領８２５ｍｍｏｌ）（Ｄ６）を標記化合物（０，１４５９，５３％）に変換させ、次いで、これをその塩酸塩に変換させた。

融点１５７−１５８℃。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＡ’ｓ）（遊離塩基）δ・７．８２（ｄ、ＬＨ）、７．１７（ｄ、　ＩＨ）、７．００（ｔ、ＬＨ）、４．１５（ｄ。

２Ｈ）、３゜００（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）、２．２０−１゜９５（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、　２Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、　２Ｈ）、０゜９０（ｔ、３Ｈ）。

実施例１１（１−ブチル−４−ピペリジジル）メチル−６−ブロモチオクロマン−８−カルボキシラード　（Ｅｌｌ）実施例１に記載の一般的な方法に従って、これを製造した。したがって、６−ブロモチオクロマン−８−カルボン酸（０，３１８９、Ｌ、１７ｍａ＋ｏｌ）　（Ｄ　７）を標記化合物（０，２１７ｖ、４４％）に変換させ、次いで、これをその塩酸塩に変換させた。融点１９７−１９８℃。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）（遊離塩基）δ：　７．９０（ｄ、ＩＨ）、７．３０（ｄ、ＬＨ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．００（ｍ。

４Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．３２（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．００−１゜７０（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．２０（ｍ、７Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。

実施例１２５−アミノ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６−クロロ−［２Ｈ］− ３゜４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボキシアミド　（Ｅｌ２）５− アミノ−６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（Ｄ４．２００哩）のアセトニトリル（６璽ｌ）中溶液をビスカルボニルジイミダゾール（１７１ｕ）で処理し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。（１−ブチル−４−ピペリジル）メチルアミン（１ＳＯ讃ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｊ’）中溶液を添加し、該反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水およびジクロロメタンに分配させた。ジクロロメタン層を取り出し、水性層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濃縮して、黄色ガムを得、これを、溶離液として漸増量のＭｅＯＨを有するＣＨＣＪＳを用いて、シリカ上でカラムクロマトグラフィーに付して精製して、オフホワイト色固体として標記化合物３０哩を得た。融点６５−６℃。

’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｘ）δ：　８．０（ｓ、　Ｌ　Ｈ）、７．９６−７．８（ｍ、　ＬＨ）、４．４５−４．１５（ｍ、　４Ｈ）、３．３２（ｔ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、　２Ｈ）、２．５３（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、２．２−１．９（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．１５（ｍ、９Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。

説明説明１（実施例２の中間体）［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸ＥＰ−Ａ−３０７１７２の実施例１５に概略記載された方法に従って、［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン（０，８５９）を標記化合物（ＤＩ）（０゜７７ｇ）に変換させた。

’　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ）　（ＣＤ　Ｃ１５）δ＋　８．０（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、７．３（ｄ、ＩＨ）、７．０（ｔ、ＩＨ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．２５−２．０（ｍ、　２Ｈ）。

説明２（実施例２の中間体）２．３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸ＥＰ−Ａ−３０７１７２の実施例１５に概略記載された方法に従って、２．３−ジヒドロベンゾフラン（０，５９９）を標記化合物（Ｄ２）（０，４１ｇ）に変換させた。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ４）δ：　７．８２（ｄ、ＩＨ）、７．４４（ｄ、ＬＨ）、６．９６（ｔ、ＩＨ）、４．８０（ｔ。

２Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）。

説明３（実施例３の中間体）６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（Ｄｉ）（１５０罵り）の氷酢酸（１０，Ｊ）中溶液を１゜３当量の塩素（８０−ａ）の氷酢酸（２，８Ｉｔｌ）中溶液で水冷しつつ滴下処理した。室温で一晩撹拌した後、減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと一緒に粉砕して、標記化合物（Ｄ３）（６４叩、３６％）を得た。

’ＨＮＭＲ２００ＭＨ２（ＣＤＣＡ’３）６１０．７８（ｂｒｓ、ＩＨ）、７．９５（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．２５（ｓ、ＩＨ）、４．４５（ｔ、２Ｈ）、２゜８８（ｔ、２Ｈ）、２．２５−２．０（ｍ、２Ｈ）。

説明４（実施例６の中間体）ａ）（４−アセチルアミノ−２−プロパルギルオキシ）安息香酸メチル４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（ＥＰ−Ａ−２３４８７２の記載に従って製造した）’（５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００鳳ｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（１５０＊ｊ’）の混合物中溶液を１当量の水素化ナトリウム（油中８０％分散体０．７２９）で処理した。窒素下で１時間撹拌した後、２．５当量のプロパルギルブロマイド（５，３３，／）を添加し、該混合物を還流下で３日間加熱した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物を１０％水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルに分配させた。有機相をＮａ１ＳＯ，で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、赤合波を得、これを、６０’−８０哩石油エーテルと一緒に粉砕した後、淡褐色粉末として標記化合物（４，９５９，８４％）を得た。

’ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣＡ’ｓ）δ：　７．９１（ｂｒｓ、ＩＨ）、７．８１（ｄ、ＩＨ）、７．６８（ｓ、ＩＨ）、７．０５（ｄ、ＩＨ）、４．７８（ｄ、　２Ｈ）、３．８６（ｓ、　３Ｈ）、２．５４（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、２．２（ｓ、３Ｈ）。

ｂ）（５−アセトアミド−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン）−８−カルボン酸メチル窒素下、還流下で６０時間、（４−アセトアミド−２−プロパルギルオキシ）安息香酸メチル（６，３８９）の１，２−ジクロロベンゼン（６５，／）中溶液を加熱した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール／クロロホルムで溶離してシリカカラム上で精製して、褐色固体として標記化合物（３，４７９，５４％）を得た。

’ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣ／３）δ：　７．７９（ｂ　ｒ　ｓ、　ＩＨ）、７．６４（ｄ、ＩＨ）、７．３（ｄ、ＩＨ）、６．４６（ｄ。

ＩＨ）、５．８５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。

Ｃ）（５−アセＩ・アミド−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾビラン） −８−カルボン酸メチル大気圧下で１．２５時間、（５−アセトアミド−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン） −８−カルボン酸メチル（Ｄ２３）（７７０１９）のエタノール中溶液を１０％パラジウム−炭で水素添加した。該反応混合物を濾過し、減圧下、該濾液を蒸発させて、白色粉末として標記化合物（６７０ｕ、８６％）を得た。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１ｓ）δ：　７．６８（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．４９（ｂ　ｒ　ｓ、　ＬＨ）、７．１９（ｂｒｓ、ＬＨ）、４゜２２（ｔ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２゜１−１．９６（ｍ、２Ｈ）。

ｄ）（５−アセトアミド−６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸メチル説明３に概略記載した方法に従って、（５−アセトアミド−［２Ｈ］−３，４− ジヒドロ−１−ベンゾピラン）−８−カルボン酸メチル（６６０ｕ）を標記化合物に変換させ、これを淡黄褐色粉末として単離した（５２５ｕ、７０％）。

’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣ４ｓ）δ：　７．７（ｓ、ＬＨ）、７．１５（ｓ、　ＩＨ）、４．２９（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、　３Ｈ）、２．０５−１．９（ｍ、２Ｈ）。

ｅ）５−アミノ−６−りｏｏ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン −８−カルボン酸（５−アセトアミド−６−クロロ−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸メチル（１，０１５ｇ）のエタノール（２０Ｉｌｌ）、水（１０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム（３０１１）中溶液を還流下で２４時間加熱し、次いで、冷却し、濃塩酸で処理しくｐＨ２になるまで）、得られた沈殿物を濾過して、標記化合物（Ｄ４）（４２７寓９．５２％）を得た。

’　ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤ　Ｃｌ５）δ：　７．８５（ｓ、ＬＨ）、４．３４（ｔ、　２Ｈ）、２．５４（ｔ、　２Ｈ）、２．２５−２゜０（ｍ、２Ｈ）。

説明５（実施例９の中間体）６−クロロ−２，２−ジメチル−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸説明３に概略記載した方法に従って、２．２−ジメチル−［２Ｈ］−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−３０７１７２（２，４１９）から標記化合物（Ｄ　５）　（２，６８９）を得た。Ｍ“２４０　（Ｅｌ）。

説明６（実施例１０の中間体）ａ）チオクロマン−４−オン−８−カルボン酸メチル水冷した濃硫酸（７５厘１）にβ−（２−カルボメトキシチオフェノキシ）プロピオン酸（６，００９、領０２５ｍｏｌ）　［アイ・ダブリュ・ステイル（１，Ｗ、　Ｓｔｉｌｌ）およびエム・ジエイ・トーマス（Ｍ、　Ｊ　、　Ｔｈｏｍａｓ）、ツヤ−ナル・オン・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｔ　）、１９６８．２７３３］を撹拌しつつ徐々に添加した。２１時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム固体を使用してアルカリ性にした。次いで、得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２　（３Ｘ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２　Ｓ　Ｏ４）、減圧下、蒸発させて・橙色の油を得、これを真空乾燥させ、放置して結晶化させて、得た（２．４０ｇ、４３％）。

ｂ）チオクロマン−４−オール−８−カルボン酸メチルエタノール（２０１１）にチオクロマン−４−オン−８−カルボン酸メチル（領５００ｇ、２．２５−− ｏｆ）を撹拌しつつ溶かした。１時間後、減圧下、反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配させた。次いで、水性層を酢酸エチル（１×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＮａｚＳＯａ）、減圧下、蒸発させて、黄合波を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：１ペンタン：ＥｔＯＡｃ）に付して精製して、無色油として標記化合物（０゜４９９ｇ、９９％）を得た。

’　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１５）δニア、９５（ｄｄ、ＬＨ）、７．５５（ｄｄ。

ＬＨ）、７．１２（ｔ、　ＬＨ）、４．８７（ｍ、　ＩＨ）、３．９２（ｓ、　３Ｈ）、３．２３（ｍ。

ＬＨ）、２．８８（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．３７（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．０８（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．９２（ｄ。

ＩＨ）。

ｃ）２Ｈ−チオクロメン−８−カルボン酸メチルトルエン（２５１１）にチオクロマン−４−オール−８−カルボン酸メチル（０゜３３７ｇ、１．５０＋ｍｏ１）を溶かし、Ｉ）−トルエンスルホン酸（０，０２８Ｇ、０゜１５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、該混合物を撹拌しつつ加熱還流させた。２時間後、反応混合物を冷却させ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（ＬＸ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２　Ｓ　Ｏ４）、減圧下、蒸発させて、薄黄色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ−（溶離液としてペンタン：　Ｅｔ２０２　：　１）に付して精製して、薄黄色油として標記化合物（Ｄ２ｂ）（０，２７０９，８７％）を得た。

’　ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩ、）δニア、８０（ｄｄ、ＩＨ）、７．２０（ｄｄ。

ＩＨ）、７．１０（ｔ、ＩＨ）、６．５２（ｄ、ＩＨＮａ６０２（ｍ、ＩＨ）、３．９２（ｓ。

３Ｈ）、３．４８（ｄ　ｄ、　Ｉ　Ｈ）。

ｄ）チオクロマン−８−カルボン酸メチル８３ｇ、８　、８８　ｕ＋ｏｌ）を溶かし、１０％ＰｄＣ（１，５９）で処理した。次いで、該混合物を、大気圧下、室温で水素添加した。１９時間後、反応混合物をセライトを介して濾過し、減圧下、蒸発させて、無色油を得、これを真空乾燥させて、標記化合物（１，２５９，６８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ４）δ７．８０（ｄ、ＩＨ）、７．６２（ｄ、ＩＨ）、６、９７（ｔ、　ＬＨ）、３．８９（ｓ、　３Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２、１２（ｍ、　２Ｈ）。

ｅ）チオクロマン−８−カルボン酸エタノール（５ｍｌ＞にチオクロマン−８−カルボン酸メチル（０，２２０９，１゜０５＋ｕ＋ｏｌ）を溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｊ）で処理した。次いで、該混合物を撹拌しつつ加熱還流させた。５時間後、反応混合物を冷却した。

次いで、存在するエタノールを減圧下で蒸発させることによって除去した。次いで、水性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で洗浄した後、５Ｍ　ＨＣＩを使用して、ｐＨ１に酸性化した。得られた薄黄色沈殿物を濾過し、真空乾燥させて、標記化合物（０，１５６ｇ、７６％）（Ｄ６）を得た。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）δ：　７．８０（ｄ、　Ｌ　Ｈ）、７．２０（ｄ、ＩＨ）、７．００（ｔ、ＬＨ）、２．９０（ｍ。

４Ｈ）、２．０８（ｍ、　２Ｈ）。

説明７（実施例１の中間体）ａ）６−ブロモチオクロマン−８−カルボン酸メチルチオクロマン−８−カルボン酸メチル（０，３００ｖ、１．４４ＩＩＩｌｏｌ）　（Ｄ６　ａ）のジクロロメタン（２０，１）中溶液を臭素（０，１０６ｍｌ、　２．０７ｍｍｏ１．）で処理し、該反応混合物を室温で放置した。４日後、反応混合物をメタ亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下、蒸発させて、無色油として標記化合物（０，３４０ｙ、８２％）を得た。

’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ／ｓ）δ：　７．９２（ｄ、　ＬＨ）、７．３０（ｄ、　ＩＨ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、　２Ｈ）。

ｂ）６−ブロモチオクロマン−８−カルボン酸説明６ｅ）に記載した一般的な方法に従って、これを製造した。したがって、メチル−６−プロモーチオクロマン（０，３２５ｙ、１．１３ｍ＋ｏｏｌ）を標記化合物（０，３０６９，９９％）（Ｄ７）に変換させた。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤ５ＳＯＣＤｓ）：１３．２５（ｂｒｓ、ＩＨ）、７．８２（ｄ、ＩＨ）、７．５０（ｄ、ＩＨ）、２．９２（ｍ、　４Ｈ）、２．００（ｍ、　２Ｈ）。

５−ＨＴ４レセプター拮抗活性１）モルモットの結腸体重２５０〜４００ｇの雄性のモルモットを使用する。遠位結腸領域から長さ約３ｃ＋＋の縦走筋−筋層間神経叢標本を得る。これらを、Ｏ２中５％ＣＯ２を吹き込み、３７℃に維持したクレブス溶液を含有する単離組織浴中に０．５ｇ負荷下で懸濁させた。全ての実験において、該クレブス溶液は、メチオテビン１０− ７Ｍおよびグラニセトロン１０−’Ｍをも含有しており、５　ＨＴ＋、５　ＨＴｚおよび５−ＨＴ３レセプターでの効果を遮断する。

３０秒の接触時間および１５分の投与サイクルを使用し、５−ＨＴを用いて試料濃度一応答曲線を作成した後、最大４０〜７０％の筋肉の収縮度を得るように５ −ＨＴの濃度を選択する（約１０−”Ｍ）。次いで、該組織に、この濃度の５− ＨＴ、次いで、はぼ等しい効果の濃度のニコチンレセプター刺激薬、ジメチルフェニルヒヘラジニウム（ＤＭＰＰ）を１５分毎に投与する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの両方に対する一致応答を得た後、浴溶液に漸増濃度の推定の５−ＨＴ４レセプター拮抗薬を添加する。次いで、この化合物の効果を、５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって誘発される収縮の低下率（％）として測定する。このデータから、収縮を５０％低下させる拮抗薬の一１ｏｇ濃度として定義されるｐｌｃ、。値を測定する。

ＤＭＰＰに対してではなく５−ＨＴに対する応答を低下させる化合物は、５−ＨＴ４レセプター拮抗薬として作用すると思われる。

一般に、化合物は、ｐＩＣｓｏ＝７以上のオーダーの濃度範囲で活性であり、Ｅ３、Ｅ８およびＥ１２は、特に良好な活性を示した。

２）子ブタの心房化合物を子ブタの自己拍動スクリーンで試験した［ノイニンーンユミーデベルクス串アーカイブズ・）７−７：１０ジー（Ｎａｕｎｙｎ　−Ｓｃｈ＋ｅｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ。

Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ）、３４２．６１９−６２２］。実施例３および７の化合物についてのｐＫａ　（１０４ｏＫｉ）値は、各々、９．８および７．７であった。

３）ラットの食道バクスター（Ｂ　ａｘｔｅｒ）らのノイニンーシュミーデベルクス・アーカイブズ・ファー’７：１０ジー（Ｎａｕｎｙｎ　−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒ＋５ａｃｏｌ）、３４３．４３９−４４６　（１９９１）に従って、ラットの食道粘膜筋層を設置する。粘膜筋層の内平滑筋管（ｉｎｎｅｒ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｔｕｂｅ）を単離し、３７℃の酸素化された（９５％０２１５％Ｃｏ２）タイロード溶液中に等尺性緊張記録のために設置する。

パルギリン前処理調製物（１００μＭで１５分間、次いで、洗浄）中、コカイン（３０ｇＭ）の存在下で全ての実験を行う。食道組織をカルバコール（３μＭ）で前収縮させた後、５−ＨＴに対する弛緩薬応答を得る。

４）イヌの背嚢における５−ＨＴ誘発運動化合物を、「新規胃前運動薬ＢＲＬ　２４９２４によるイヌの運動性の刺激」（Ｓ　ｔｉｗｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｎｉｎｅ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｂｙ　Ｂ　ＲＬ　２４９２４．　ａ　ｎｅｗ　ｇａｓｔｒｉｃｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔ）、バームデズ（Ｂ　ｅｒｍｕｄｅｚ）ら、ジャーナル・オン・ガストロインテステイナル・モティリティ（Ｊ、Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｏｔｉｌｉｔｙ）、２（４）、２８１−２８６に記載されているｉｎ　ｖｉｖｏ方法で試験する。

化合物Ｅ３は、１０μ９に９”の投与量で阻害を示した。

国際調査着生フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０９／１２　２１１　７６０２−４Ｃ（３１）優先権主張番号　９２２１４４６．９（３２）優先日　１９９２年１０月１３日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２２５７８８．０（３２）優先日　１９９２年１２月１０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＮＺ、　ＵＳＩ（７２）発明者　ガスター、ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ジョイナ−、グラハム・フランシスイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ２およびそれらが結合している芳香族炭素原子は５〜７員環を形成し、Ｘ１およびＸ２のうち一方は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、他方は、ＣＨ２であり、ｘは、１、２または３であり、Ｒ１は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ１−６アルキルチオであり、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはアミノであり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｙは、ＯまたはＮＨであり、Ｚは、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）（式中、ｎ１は、１、２、３または４であり、ｎ２は、１または２であり、ｎ３は、２、３、４または５であり、ｑは、０、１、２または３であり、ｐは、０、１または２であり、ｍは、０、１または２であり、Ｒ■は、水素、またはＣ１−１２アルキルまたはアラルキルなどの親油基であるか、またはＲ■は、（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１０であり、ここで、ｒは、２または３であり、Ｒ１０は、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ６Ｈ５、−ＣＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２から選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ９は、水素またはＣ１−１０アルキルである）で示される基である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはＣＯ−Ｙ基が複素環式生物同配体によって置き換えられた式（Ｉ）の化合物。
２．Ｒ１が水素またはアミノである請求項１記載の化合物。
３．Ｒ２が水素またはハロである請求項１または２記載の化合物。
４．Ｒ３が水素またはハロである請求項１、２または３記載の化合物。
５．Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ２がＯ−（ＣＨ２）２−ＣＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）３ −ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２またはＸ１＝Ｘ２＝ＣＨ２である対応する基であり、メチレン基のいずれかが所望によりメチルなどのＣ１−６アルキル基によって−または二置換されていてもよい請求項１、２、３または４記載の化合物。
６．ＹがＯまたはＮＨである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
７．Ｚが式（ａ）で示され、（ＣＨ２）ｎ１がアザシクロ環の炭素原子で結合されている請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
８．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項７記載の化合物。
９．Ｎ−置換基がＣ２以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルである請求項８記載の化合物。
１０．医薬的に許容される塩を含む、明細書に記載されている化合物Ｅ１〜Ｅ１２から選択される請求項１記載の化合物。
１１．連切な安息香酸誘導体を適切なアルコールまたはアミンと反応させることを特徴とする請求項６記載のエステルまたはアミド化合物の製造方法。
１２．請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。
１３．活性治療物質として使用するための請求項１記載の化合物。
１４．５−ＨＴ４レセプタ−拮抗薬として使用するための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。１５，胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において５− ＨＴ４拮抗薬として使用するための請求項１４記載の使用。