JPH04364181A - ベンゾフランカルボキサミド化合物 - Google Patents
ベンゾフランカルボキサミド化合物Info
- Publication number
- JPH04364181A JPH04364181A JP16107691A JP16107691A JPH04364181A JP H04364181 A JPH04364181 A JP H04364181A JP 16107691 A JP16107691 A JP 16107691A JP 16107691 A JP16107691 A JP 16107691A JP H04364181 A JPH04364181 A JP H04364181A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- formula
- general formula
- expressed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Benzofurancarboxamide compound Chemical class 0.000 title abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HABAFSXONSFQKD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-methylsulfanyl-3H-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(SC)=CC2=C1OC(C)(C)C2 HABAFSXONSFQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035755 Psychosomatic disease Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGLYCWATMKMBKE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-3H-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)(C)CC2=C1 HGLYCWATMKMBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRKXUSCKISXSIH-VIFPVBQESA-N [(2s)-1-butylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound CCCCN1CCC[C@H]1CN VRKXUSCKISXSIH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRKXUSCKISXSIH-UHFFFAOYSA-N (1-butylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCCCN1CCCC1CN VRKXUSCKISXSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGDTUHZHIPSKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 COGDTUHZHIPSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIBSTBHKZWQUER-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1,3-dihydropyrazole Chemical compound CN1CC(C)=CN1 FIBSTBHKZWQUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRKXUSCKISXSIH-SECBINFHSA-N [(2r)-1-butylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound CCCCN1CCC[C@@H]1CN VRKXUSCKISXSIH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical compound OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- PVCINRPAXRJLEP-UHFFFAOYSA-N dichloro(ethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)Cl PVCINRPAXRJLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001263 extrapyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に精神身体疾
患および精神障害を治療するのに有効なベンゾフランカ
ルボキサミド化合物、それらの薬理学的に許容される塩
またはそれらの光学異性体に関する。
患および精神障害を治療するのに有効なベンゾフランカ
ルボキサミド化合物、それらの薬理学的に許容される塩
またはそれらの光学異性体に関する。
【0002】
【従来の技術】特開昭59−186969号公報および
特開昭62−234083号公報には鎮吐薬または精神
病治療薬として有用なベンゾフラン−7−カルボキサミ
ド化合物等が開示されている。
特開昭62−234083号公報には鎮吐薬または精神
病治療薬として有用なベンゾフラン−7−カルボキサミ
ド化合物等が開示されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】スルピリドに代表され
る公知のアミド化合物は、精神身体疾患および精神障害
患者の治療において一定の効果をあげている。しかしな
がら経口投与時の生体利用率の低さ、あるいは脳血液関
門を通過しにくいことなどが知られている。また、錘体
外路障害(EPS)やプロラクチン異常分泌などの副作
用についても、必ずしも満足されるものではない。
る公知のアミド化合物は、精神身体疾患および精神障害
患者の治療において一定の効果をあげている。しかしな
がら経口投与時の生体利用率の低さ、あるいは脳血液関
門を通過しにくいことなどが知られている。また、錘体
外路障害(EPS)やプロラクチン異常分泌などの副作
用についても、必ずしも満足されるものではない。
【0004】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記の点を改良するために鋭意、研究を行なったところ
、新規なジメチルベンゾフランカルボキサミド化合物が
所期の目的を達することを見いだし、本発明を完成した
。
上記の点を改良するために鋭意、研究を行なったところ
、新規なジメチルベンゾフランカルボキサミド化合物が
所期の目的を達することを見いだし、本発明を完成した
。
【0005】すなわち本発明は、一般式
【化2】
(式中、R1 ,R2 は同一または異なって低級アル
キルを、Xは−S(O) m R3(R3 はアラルキ
ル基または低級アルキル基を示し、mは0,1,2であ
る)または−SO2 NR4 R5 (R4 ,R5
は同一または異なって水素または低級アルキル基である
)を、Aは低級アルキル基を示す。)により表わされる
ベンゾフランカルボキサミド化合物(以下、一般式(I
)の化合物という)、その薬理学的に許容される塩また
はその光学異性体に関する。上記の定義を一層詳しく説
明すると、低級アルキル基とは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチルなどがあげられる。アラルキル基とはたとえば
ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどがあ
げられ、フェニル核上に置換基としてハロゲン(塩素、
臭素、フッ素など)、水酸基、低級アルキル、低級アル
コキシ(メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトシキなど)、ハロ低級アルキル(トリフルオ
ロメチル、トリフルオロエチルなど)、アミノ、ニトロ
などから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよい。
キルを、Xは−S(O) m R3(R3 はアラルキ
ル基または低級アルキル基を示し、mは0,1,2であ
る)または−SO2 NR4 R5 (R4 ,R5
は同一または異なって水素または低級アルキル基である
)を、Aは低級アルキル基を示す。)により表わされる
ベンゾフランカルボキサミド化合物(以下、一般式(I
)の化合物という)、その薬理学的に許容される塩また
はその光学異性体に関する。上記の定義を一層詳しく説
明すると、低級アルキル基とは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチルなどがあげられる。アラルキル基とはたとえば
ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどがあ
げられ、フェニル核上に置換基としてハロゲン(塩素、
臭素、フッ素など)、水酸基、低級アルキル、低級アル
コキシ(メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトシキなど)、ハロ低級アルキル(トリフルオ
ロメチル、トリフルオロエチルなど)、アミノ、ニトロ
などから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよい。
【0006】一般式(I)の本発明化合物は、一般式
【
化3】 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
るカルボン酸(以下、一般式(II)の化合物という)
またはその反応性誘導体と一般式
化3】 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
るカルボン酸(以下、一般式(II)の化合物という)
またはその反応性誘導体と一般式
【化4】
(式中、記号Aは前記と同義である。)により表わされ
る1−置換ピロリジン−2−メチルアミン類(以下、一
般式(III)の化合物という)とを反応させることに
より製造される。本方法は本質的には、アミド化に属す
るものであるから、以下のようなそれ自体公知のアミド
化法、ぺプチド合成法などが準用できる。 (1)一般式(II)の化合物が遊離のカルボン酸であ
る場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩
化チタン、ハロゲン化リン(三塩化リン、オキシ塩化リ
ンなど)、ジエチルクロルホスファイト、o−フェニレ
ンクロルホスファイト、エチルジクロルホスファイトな
どの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下あ
るいは加温下に行なわれる。なお、一般式(III)の
化合物にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作
用させた後、一般式(II)の化合物と縮合させること
もできる。たとえば、ハロゲン化リンが三塩化リンであ
る場合には、一般式(III)の化合物にあらかじめ約
1/2モルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチルア
ミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリンなどの三級
塩基の存在下に冷却下または室温下で作用させた後、不
活性溶媒中で一般式(II)の化合物と室温または加温
下好ましくは、加熱還流下に反応させる。 (2)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として、
酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミドなど)を用いる場
合、反応は不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在
下に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、
水中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。 (3)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として酸
アジドを用いる場合、反応は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリの存在下、水中で冷却下あるい
は室温下に行なわれる。 (4)一般式(II)の化合物の反応性誘導体としてエ
ステル(メチルエステル、エチルエステル、p−ニトロ
フェニルエステル、p−クロロフェニルエステルなど)
を用いる場合、反応は不活性溶媒(一般式(III)の
化合物を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもできる。 )中、室温あるいは加温下好ましくは、加熱還流下に反
応させる。 (5)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として対
称型酸無水物または混合酸無水物(アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン
酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物など)を用いる場合
、反応は不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン
、N,N−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下に
冷却下、室温下または加温下に行なわれる。 (6)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として活
性アミド(酸イミダゾリド、酸ピロリジド、2,4−ジ
メチルピラゾリドなど)を用いる場合、反応は不活性溶
媒中で室温または加温下に行なわれる。また、本発明の
一般式(I)の化合物は、一般式
る1−置換ピロリジン−2−メチルアミン類(以下、一
般式(III)の化合物という)とを反応させることに
より製造される。本方法は本質的には、アミド化に属す
るものであるから、以下のようなそれ自体公知のアミド
化法、ぺプチド合成法などが準用できる。 (1)一般式(II)の化合物が遊離のカルボン酸であ
る場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩
化チタン、ハロゲン化リン(三塩化リン、オキシ塩化リ
ンなど)、ジエチルクロルホスファイト、o−フェニレ
ンクロルホスファイト、エチルジクロルホスファイトな
どの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下あ
るいは加温下に行なわれる。なお、一般式(III)の
化合物にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作
用させた後、一般式(II)の化合物と縮合させること
もできる。たとえば、ハロゲン化リンが三塩化リンであ
る場合には、一般式(III)の化合物にあらかじめ約
1/2モルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチルア
ミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリンなどの三級
塩基の存在下に冷却下または室温下で作用させた後、不
活性溶媒中で一般式(II)の化合物と室温または加温
下好ましくは、加熱還流下に反応させる。 (2)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として、
酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミドなど)を用いる場
合、反応は不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在
下に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、
水中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。 (3)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として酸
アジドを用いる場合、反応は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリの存在下、水中で冷却下あるい
は室温下に行なわれる。 (4)一般式(II)の化合物の反応性誘導体としてエ
ステル(メチルエステル、エチルエステル、p−ニトロ
フェニルエステル、p−クロロフェニルエステルなど)
を用いる場合、反応は不活性溶媒(一般式(III)の
化合物を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもできる。 )中、室温あるいは加温下好ましくは、加熱還流下に反
応させる。 (5)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として対
称型酸無水物または混合酸無水物(アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン
酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物など)を用いる場合
、反応は不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン
、N,N−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下に
冷却下、室温下または加温下に行なわれる。 (6)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として活
性アミド(酸イミダゾリド、酸ピロリジド、2,4−ジ
メチルピラゾリドなど)を用いる場合、反応は不活性溶
媒中で室温または加温下に行なわれる。また、本発明の
一般式(I)の化合物は、一般式
【化5】
(式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と一般式 A−Y (式中、Aは前記と同義であり、Yはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど
の脱離可能な基を示す。)により表わされる化合物とを
反応させることによっても製造できる。前記の各縮合反
応で使用される不活性溶媒としては、たとえばベンゼン
、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、エチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチ
ルホスホリックアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒であるが
、反応性誘導体の種類により適当に選択される。
る化合物と一般式 A−Y (式中、Aは前記と同義であり、Yはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど
の脱離可能な基を示す。)により表わされる化合物とを
反応させることによっても製造できる。前記の各縮合反
応で使用される不活性溶媒としては、たとえばベンゼン
、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、エチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチ
ルホスホリックアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒であるが
、反応性誘導体の種類により適当に選択される。
【0007】本発明化合物は、ピロリジン2位の不斉炭
素に起因するラセミ混合物および光学異性体も含有する
。ラセミ混合物は所望により、その塩基性を利用して光
学活性な酸(たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
マンデル酸、10−カンファースルホン酸など)を用い
て常法により光学分割することができる。また、あらか
じめ調製した光学活性な化合物(II)を原料として用
いることにより、所望する立体配置を有する目的化合物
(I)を立体選択的に合成することもできる。かくして
得られる一般式(I)の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
などの薬理学的に許容しうる酸付加塩とすることができ
る。
素に起因するラセミ混合物および光学異性体も含有する
。ラセミ混合物は所望により、その塩基性を利用して光
学活性な酸(たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
マンデル酸、10−カンファースルホン酸など)を用い
て常法により光学分割することができる。また、あらか
じめ調製した光学活性な化合物(II)を原料として用
いることにより、所望する立体配置を有する目的化合物
(I)を立体選択的に合成することもできる。かくして
得られる一般式(I)の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
などの薬理学的に許容しうる酸付加塩とすることができ
る。
【0008】
【作用および発明の効果】本発明の化合物はドパミンD
2 受容体結合試験において、強力かつ選択的なドパミ
ンD2 受容体結合作用を有することが明らかになった
。また、マウスにドパミン作動薬であるアポモルフィン
を投与したときに惹起される運動亢進にも強力な拮抗作
用を示し、生体利用率もすぐれていた。したがって、精
神身体疾患および精神障害を治療する薬剤として有用で
ある。本発明化合物を医薬として用いる場合には、適宜
、賦形剤、増量剤、希釈剤を用いて、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、液剤、あるいは注射剤として投与される
。 その容量は選択する化合物、疾病の重症度、年齢などに
より異なるが、通常成人一回あたり0.01〜10mg
/kgである。
2 受容体結合試験において、強力かつ選択的なドパミ
ンD2 受容体結合作用を有することが明らかになった
。また、マウスにドパミン作動薬であるアポモルフィン
を投与したときに惹起される運動亢進にも強力な拮抗作
用を示し、生体利用率もすぐれていた。したがって、精
神身体疾患および精神障害を治療する薬剤として有用で
ある。本発明化合物を医薬として用いる場合には、適宜
、賦形剤、増量剤、希釈剤を用いて、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、液剤、あるいは注射剤として投与される
。 その容量は選択する化合物、疾病の重症度、年齢などに
より異なるが、通常成人一回あたり0.01〜10mg
/kgである。
【0009】
【実施例】次に実施例をあげて、本発明をさらに詳しく
説明するが、これに限定されるものではない。
説明するが、これに限定されるものではない。
【0010】実施例1
2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸0.95gとトリエチル
アミン1.2mlをジメチルホルムアミド10mlとテ
トラヒドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下
する。同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−2−
アミノメチル−1−エチルピロリジン0.56gのテト
ラヒドロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30
分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、
乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−エチ
ル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−
5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド800mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):1.15
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 1.58−3
.90(11H), 7.24(d,1H), 7.8
9(d,1H), 8.15(br,1H)〔α〕D
=+61.8°(c=1、ジメチルホルムアミド)
ベンゾフラン−7−カルボン酸0.95gとトリエチル
アミン1.2mlをジメチルホルムアミド10mlとテ
トラヒドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下
する。同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−2−
アミノメチル−1−エチルピロリジン0.56gのテト
ラヒドロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30
分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、
乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−エチ
ル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−
5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド800mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):1.15
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 1.58−3
.90(11H), 7.24(d,1H), 7.8
9(d,1H), 8.15(br,1H)〔α〕D
=+61.8°(c=1、ジメチルホルムアミド)
【0011】実施例2
2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸0.95gとトリエチル
アミン1.2mlをジメチルホルムアミド10mlとテ
トラヒドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下
する。同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−
アミノメチル−1−エチルピロリジン0.56gのテト
ラヒドロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30
分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄
、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−エ
チル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル
−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7
−カルボキサミド800mgが油状物質として得られる
。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):1.15
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 1.58−3
.90(11H), 7.24(d,1H), 7.8
9(d,1H), 8.15(br,1H)〔α〕D
=−52.6°(c=1、ジメチルホルムアミド)
ベンゾフラン−7−カルボン酸0.95gとトリエチル
アミン1.2mlをジメチルホルムアミド10mlとテ
トラヒドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下
する。同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−
アミノメチル−1−エチルピロリジン0.56gのテト
ラヒドロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30
分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄
、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−エ
チル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル
−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7
−カルボキサミド800mgが油状物質として得られる
。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):1.15
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 1.58−3
.90(11H), 7.24(d,1H), 7.8
9(d,1H), 8.15(br,1H)〔α〕D
=−52.6°(c=1、ジメチルホルムアミド)
【0012】実施例3
2,2−ジメチル−5−スルファモイル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−7−カルボン酸0.70gとN−メ
チルモルホリン0.64mlをジメチルホルムアミド7
mlとテトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート0.37mlを
滴下する。同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−
2−アミノメチル−1−ブチルピロリジン0.44gの
テトラヒドロフラン4ml溶液を同温で滴下し、同温で
30分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧
濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗
浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−
ブチル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチ
ル−5−スルファモイル−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−7−カルボキサミド630mgが得られる。これを
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶すると、融点
136〜138℃、〔α〕D =+63.5°(c=1
、ジメチルホルムアミド)の結晶が得られる。
ドロベンゾフラン−7−カルボン酸0.70gとN−メ
チルモルホリン0.64mlをジメチルホルムアミド7
mlとテトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート0.37mlを
滴下する。同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−
2−アミノメチル−1−ブチルピロリジン0.44gの
テトラヒドロフラン4ml溶液を同温で滴下し、同温で
30分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧
濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗
浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−
ブチル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチ
ル−5−スルファモイル−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−7−カルボキサミド630mgが得られる。これを
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶すると、融点
136〜138℃、〔α〕D =+63.5°(c=1
、ジメチルホルムアミド)の結晶が得られる。
【0013】実施例4
2,2−ジメチル−5−スルファモイル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルア
ミン1.2mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラ
ヒドロフラン7mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.53mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.63gのテトラヒド
ロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
スルファモイル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド880mgが得られる。これを酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒で再結晶すると、融点138〜
140℃、〔α〕D =−66.2°(c=1、ジメチ
ルホルムアミド)の結晶が得られる。
ドロベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルア
ミン1.2mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラ
ヒドロフラン7mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.53mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.63gのテトラヒド
ロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
スルファモイル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド880mgが得られる。これを酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒で再結晶すると、融点138〜
140℃、〔α〕D =−66.2°(c=1、ジメチ
ルホルムアミド)の結晶が得られる。
【0014】実施例5
2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルアミン
1.25mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラヒ
ドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.66gのテトラヒド
ロフラン3ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド350mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):0.89
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 3.60−3
.96(m,1H), 1.04−3.37(14H)
, 7.21(d,1H), 7.88(d,1H),
8.08(br,1H)〔α〕D =+69.8°(
c=1、ジメチルホルムアミド)
ベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルアミン
1.25mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラヒ
ドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.66gのテトラヒド
ロフラン3ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド350mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):0.89
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 3.60−3
.96(m,1H), 1.04−3.37(14H)
, 7.21(d,1H), 7.88(d,1H),
8.08(br,1H)〔α〕D =+69.8°(
c=1、ジメチルホルムアミド)
【0015】実施例6
2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルアミン
1.25mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラヒ
ドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.66gのテトラヒド
ロフラン3ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド640mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):0.89
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 3.60−3
.96(m,1H), 1.04−3.37(14H)
, 7.21(d,1H), 7.88(d,1H),
8.08(br,1H)〔α〕D =−64.1°(
c=1、ジメチルホルムアミド)
ベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルアミン
1.25mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラヒ
ドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.66gのテトラヒド
ロフラン3ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド640mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):0.89
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 3.60−3
.96(m,1H), 1.04−3.37(14H)
, 7.21(d,1H), 7.88(d,1H),
8.08(br,1H)〔α〕D =−64.1°(
c=1、ジメチルホルムアミド)
【0016】製剤処方例
本発明の化合物10.0mgを含有する錠剤は次の処方
により調製することができる。 実施例4の化合物
10.0mg 乳糖
30.0mg ト
ウモロコシデンプン
18.
8mg 結晶セルロース
28.0mg ヒドロキシプロピルセル
ロース
1.0mg タルク
2
.0mg ステアリン酸マグネシウム
0.2mg
90.0mg
有効成分化合物をアトマイザーにより粉砕し、平均粒径
10μ以下の微粉とする。化合物、乳糖、トウモロコシ
デンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混合した後
、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて20分間練合
する。練合物を200メッシュの篩を通して造粒し、5
0℃の熱風乾燥機中で、水分3〜4%となるまで乾燥し
、24メッシュの篩を通した後、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機により
直径6mmの平面杵を用いて打錠する。
により調製することができる。 実施例4の化合物
10.0mg 乳糖
30.0mg ト
ウモロコシデンプン
18.
8mg 結晶セルロース
28.0mg ヒドロキシプロピルセル
ロース
1.0mg タルク
2
.0mg ステアリン酸マグネシウム
0.2mg
90.0mg
有効成分化合物をアトマイザーにより粉砕し、平均粒径
10μ以下の微粉とする。化合物、乳糖、トウモロコシ
デンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混合した後
、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて20分間練合
する。練合物を200メッシュの篩を通して造粒し、5
0℃の熱風乾燥機中で、水分3〜4%となるまで乾燥し
、24メッシュの篩を通した後、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機により
直径6mmの平面杵を用いて打錠する。
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 (式中、R1 ,R2 は同一または異なって低級アル
キルを、Xは−S(O) m R3(R3 はアラルキ
ル基または低級アルキル基を示し、mは0,1,2であ
る)または−SO2 NR4 R5 (R4 ,R5
は同一または異なって水素または低級アルキル基である
)を、Aは低級アルキル基を示す。)により表わされる
ベンゾフランカルボキサミド化合物、その薬理学的に許
容される塩またはその光学異性体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16107691A JPH04364181A (ja) | 1991-06-04 | 1991-06-04 | ベンゾフランカルボキサミド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16107691A JPH04364181A (ja) | 1991-06-04 | 1991-06-04 | ベンゾフランカルボキサミド化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04364181A true JPH04364181A (ja) | 1992-12-16 |
Family
ID=15728173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16107691A Pending JPH04364181A (ja) | 1991-06-04 | 1991-06-04 | ベンゾフランカルボキサミド化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04364181A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07503480A (ja) * | 1992-02-06 | 1995-04-13 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5−ht4拮抗薬としてのベンゾピラン,ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体 |
-
1991
- 1991-06-04 JP JP16107691A patent/JPH04364181A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07503480A (ja) * | 1992-02-06 | 1995-04-13 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5−ht4拮抗薬としてのベンゾピラン,ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2553020B2 (ja) | キヌクリジン化合物およびその医薬用途 | |
CN104395284A (zh) | 制备喹啉衍生物的方法 | |
JPH07508993A (ja) | アザサイクリック化合物 | |
JPH02124862A (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
JPH0649027A (ja) | インドール誘導体 | |
JPS6119630B2 (ja) | ||
WO2008079266A2 (en) | Synthesis of pyrrolidine compounds | |
KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
JPH0283375A (ja) | 2−置換ピペラジニル−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)酢酸誘導体 | |
EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
CA2240594C (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives | |
JP2688175B2 (ja) | 新規なα−アミノ酸化合物 | |
JPH10504820A (ja) | N−置換されたフェノチアジン類の使用 | |
AU2007309558B2 (en) | Crystal modifications -3- (1H-indol-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-dione | |
DE69813886T2 (de) | Naphthalin derivate | |
JPH04364181A (ja) | ベンゾフランカルボキサミド化合物 | |
US20070238721A1 (en) | Highly Selective Novel Amidation Method | |
EP0812838A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
CN113788835B (zh) | 一种含吗啉和喹啉环的三唑并四嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
JP3178070B2 (ja) | ラクトンおよびラクタム化合物 | |
JPH05117236A (ja) | ジクロロアニリン化合物 | |
JP3233276B2 (ja) | カッパアゴニストとしてのヒドラジド化合物 | |
JPS6130677B2 (ja) | ||
JPH04225954A (ja) | アミド化合物、その医薬用途および新規1−置換ピロリジンメチルアミン類 | |
JPH0222257A (ja) | N―シクロアルキルアミノエチルベンズアミド誘導体、その製造方法及び医薬用途 |