JPH04364181A - ベンゾフランカルボキサミド化合物 - Google Patents

ベンゾフランカルボキサミド化合物

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JPH04364181A
JPH04364181A JP16107691A JP16107691A JPH04364181A JP H04364181 A JPH04364181 A JP H04364181A JP 16107691 A JP16107691 A JP 16107691A JP 16107691 A JP16107691 A JP 16107691A JP H04364181 A JPH04364181 A JP H04364181A
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JP
Japan
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compound
lower alkyl
formula
general formula
expressed
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JP16107691A
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English (en)
Inventor
Osamu Murakami
修 村上
Hiroyuki Sueoka
廣幸 末岡
Haruhito Kobayashi
治仁 小林
Yasuto Morimoto
森本 保人
Shuzo Takehara
竹原 修造
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Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に精神身体疾
患および精神障害を治療するのに有効なベンゾフランカ
ルボキサミド化合物、それらの薬理学的に許容される塩
またはそれらの光学異性体に関する。
【0002】
【従来の技術】特開昭59−186969号公報および
特開昭62−234083号公報には鎮吐薬または精神
病治療薬として有用なベンゾフラン−7−カルボキサミ
ド化合物等が開示されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】スルピリドに代表され
る公知のアミド化合物は、精神身体疾患および精神障害
患者の治療において一定の効果をあげている。しかしな
がら経口投与時の生体利用率の低さ、あるいは脳血液関
門を通過しにくいことなどが知られている。また、錘体
外路障害(EPS)やプロラクチン異常分泌などの副作
用についても、必ずしも満足されるものではない。
【0004】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記の点を改良するために鋭意、研究を行なったところ
、新規なジメチルベンゾフランカルボキサミド化合物が
所期の目的を達することを見いだし、本発明を完成した
【0005】すなわち本発明は、一般式
【化2】 (式中、R1 ,R2 は同一または異なって低級アル
キルを、Xは−S(O) m R3(R3 はアラルキ
ル基または低級アルキル基を示し、mは0,1,2であ
る)または−SO2 NR4 R5 (R4 ,R5 
は同一または異なって水素または低級アルキル基である
)を、Aは低級アルキル基を示す。)により表わされる
ベンゾフランカルボキサミド化合物(以下、一般式(I
)の化合物という)、その薬理学的に許容される塩また
はその光学異性体に関する。上記の定義を一層詳しく説
明すると、低級アルキル基とは炭素数1〜5の直鎖また
は分枝鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、
ペンチルなどがあげられる。アラルキル基とはたとえば
ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどがあ
げられ、フェニル核上に置換基としてハロゲン(塩素、
臭素、フッ素など)、水酸基、低級アルキル、低級アル
コキシ(メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトシキなど)、ハロ低級アルキル(トリフルオ
ロメチル、トリフルオロエチルなど)、アミノ、ニトロ
などから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよい。
【0006】一般式(I)の本発明化合物は、一般式

化3】 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
るカルボン酸(以下、一般式(II)の化合物という)
またはその反応性誘導体と一般式
【化4】 (式中、記号Aは前記と同義である。)により表わされ
る1−置換ピロリジン−2−メチルアミン類(以下、一
般式(III)の化合物という)とを反応させることに
より製造される。本方法は本質的には、アミド化に属す
るものであるから、以下のようなそれ自体公知のアミド
化法、ぺプチド合成法などが準用できる。 (1)一般式(II)の化合物が遊離のカルボン酸であ
る場合、反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩
化チタン、ハロゲン化リン(三塩化リン、オキシ塩化リ
ンなど)、ジエチルクロルホスファイト、o−フェニレ
ンクロルホスファイト、エチルジクロルホスファイトな
どの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下あ
るいは加温下に行なわれる。なお、一般式(III)の
化合物にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作
用させた後、一般式(II)の化合物と縮合させること
もできる。たとえば、ハロゲン化リンが三塩化リンであ
る場合には、一般式(III)の化合物にあらかじめ約
1/2モルの三塩化リンを不活性溶媒中、トリエチルア
ミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリンなどの三級
塩基の存在下に冷却下または室温下で作用させた後、不
活性溶媒中で一般式(II)の化合物と室温または加温
下好ましくは、加熱還流下に反応させる。 (2)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として、
酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミドなど)を用いる場
合、反応は不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在
下に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、
水中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。 (3)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として酸
アジドを用いる場合、反応は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリの存在下、水中で冷却下あるい
は室温下に行なわれる。 (4)一般式(II)の化合物の反応性誘導体としてエ
ステル(メチルエステル、エチルエステル、p−ニトロ
フェニルエステル、p−クロロフェニルエステルなど)
を用いる場合、反応は不活性溶媒(一般式(III)の
化合物を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることもできる。 )中、室温あるいは加温下好ましくは、加熱還流下に反
応させる。 (5)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として対
称型酸無水物または混合酸無水物(アルキル炭酸混合酸
無水物、アルキルリン酸混合酸無水物、アルキル亜リン
酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物など)を用いる場合
、反応は不活性溶媒中で、トリエチルアミン、ピリジン
、N,N−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下に
冷却下、室温下または加温下に行なわれる。 (6)一般式(II)の化合物の反応性誘導体として活
性アミド(酸イミダゾリド、酸ピロリジド、2,4−ジ
メチルピラゾリドなど)を用いる場合、反応は不活性溶
媒中で室温または加温下に行なわれる。また、本発明の
一般式(I)の化合物は、一般式
【化5】 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と一般式 A−Y (式中、Aは前記と同義であり、Yはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなど
の脱離可能な基を示す。)により表わされる化合物とを
反応させることによっても製造できる。前記の各縮合反
応で使用される不活性溶媒としては、たとえばベンゼン
、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、エチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサメチ
ルホスホリックアミド、ジエチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒であるが
、反応性誘導体の種類により適当に選択される。
【0007】本発明化合物は、ピロリジン2位の不斉炭
素に起因するラセミ混合物および光学異性体も含有する
。ラセミ混合物は所望により、その塩基性を利用して光
学活性な酸(たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
マンデル酸、10−カンファースルホン酸など)を用い
て常法により光学分割することができる。また、あらか
じめ調製した光学活性な化合物(II)を原料として用
いることにより、所望する立体配置を有する目的化合物
(I)を立体選択的に合成することもできる。かくして
得られる一般式(I)の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
などの薬理学的に許容しうる酸付加塩とすることができ
る。
【0008】
【作用および発明の効果】本発明の化合物はドパミンD
2 受容体結合試験において、強力かつ選択的なドパミ
ンD2 受容体結合作用を有することが明らかになった
。また、マウスにドパミン作動薬であるアポモルフィン
を投与したときに惹起される運動亢進にも強力な拮抗作
用を示し、生体利用率もすぐれていた。したがって、精
神身体疾患および精神障害を治療する薬剤として有用で
ある。本発明化合物を医薬として用いる場合には、適宜
、賦形剤、増量剤、希釈剤を用いて、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、液剤、あるいは注射剤として投与される
。 その容量は選択する化合物、疾病の重症度、年齢などに
より異なるが、通常成人一回あたり0.01〜10mg
/kgである。
【0009】
【実施例】次に実施例をあげて、本発明をさらに詳しく
説明するが、これに限定されるものではない。
【0010】実施例1 2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸0.95gとトリエチル
アミン1.2mlをジメチルホルムアミド10mlとテ
トラヒドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下
する。同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−2−
アミノメチル−1−エチルピロリジン0.56gのテト
ラヒドロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30
分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、
乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−エチ
ル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−
5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド800mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):1.15
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 1.58−3
.90(11H), 7.24(d,1H), 7.8
9(d,1H), 8.15(br,1H)〔α〕D 
=+61.8°(c=1、ジメチルホルムアミド)
【0011】実施例2 2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸0.95gとトリエチル
アミン1.2mlをジメチルホルムアミド10mlとテ
トラヒドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷
却し、イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下
する。同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−
アミノメチル−1−エチルピロリジン0.56gのテト
ラヒドロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30
分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
し、得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄
、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマト
グラフィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−エ
チル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル
−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7
−カルボキサミド800mgが油状物質として得られる
。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):1.15
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 1.58−3
.90(11H), 7.24(d,1H), 7.8
9(d,1H), 8.15(br,1H)〔α〕D 
=−52.6°(c=1、ジメチルホルムアミド)
【0012】実施例3 2,2−ジメチル−5−スルファモイル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−7−カルボン酸0.70gとN−メ
チルモルホリン0.64mlをジメチルホルムアミド7
mlとテトラヒドロフラン7mlの混液に加え、−15
℃に冷却しイソブチルクロロホルメート0.37mlを
滴下する。同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−
2−アミノメチル−1−ブチルピロリジン0.44gの
テトラヒドロフラン4ml溶液を同温で滴下し、同温で
30分間攪拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧
濃縮し得られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗
浄、乾燥後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−
ブチル−2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチ
ル−5−スルファモイル−2,3−ジヒドロベンゾフラ
ン−7−カルボキサミド630mgが得られる。これを
酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶すると、融点
136〜138℃、〔α〕D =+63.5°(c=1
、ジメチルホルムアミド)の結晶が得られる。
【0013】実施例4 2,2−ジメチル−5−スルファモイル−2,3−ジヒ
ドロベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルア
ミン1.2mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラ
ヒドロフラン7mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.53mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.63gのテトラヒド
ロフラン5ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
スルファモイル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−
カルボキサミド880mgが得られる。これを酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒で再結晶すると、融点138〜
140℃、〔α〕D =−66.2°(c=1、ジメチ
ルホルムアミド)の結晶が得られる。
【0014】実施例5 2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルアミン
1.25mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラヒ
ドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(R)−(+)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.66gのテトラヒド
ロフラン3ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(R)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド350mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):0.89
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 3.60−3
.96(m,1H), 1.04−3.37(14H)
, 7.21(d,1H), 7.88(d,1H),
 8.08(br,1H)〔α〕D =+69.8°(
c=1、ジメチルホルムアミド)
【0015】実施例6 2,2−ジメチル−5−メチルチオ−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン−7−カルボン酸1gとトリエチルアミン
1.25mlをジメチルホルムアミド7mlとテトラヒ
ドロフラン10mlの混液に加え、−15℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート0.55mlを滴下する。 同温にて20分間攪拌後、(S)−(−)−2−アミノ
メチル−1−ブチルピロリジン0.66gのテトラヒド
ロフラン3ml溶液を同温で滴下し、同温で30分間攪
拌する。さらに2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、得
られる残査を酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄、乾燥
後減圧濃縮する。得られる残査をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(S)−N−〔(1−ブチル−
2−ピロリジニル)メチル〕−2,2−ジメチル−5−
メチルチオ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カル
ボキサミド640mgが油状物質として得られる。 1H−NMR 100MHz(CDCl3):0.89
(t,3H), 1.52(s,6H), 2.47(
s,3H), 3.02(s,2H), 3.60−3
.96(m,1H), 1.04−3.37(14H)
, 7.21(d,1H), 7.88(d,1H),
 8.08(br,1H)〔α〕D =−64.1°(
c=1、ジメチルホルムアミド)
【0016】製剤処方例 本発明の化合物10.0mgを含有する錠剤は次の処方
により調製することができる。   実施例4の化合物               
                         
  10.0mg  乳糖             
                         
                30.0mg  ト
ウモロコシデンプン                
                      18.
8mg  結晶セルロース             
                         
      28.0mg  ヒドロキシプロピルセル
ロース                      
          1.0mg  タルク     
                         
                        2
.0mg  ステアリン酸マグネシウム       
                         
    0.2mg                
                         
                   90.0mg
有効成分化合物をアトマイザーにより粉砕し、平均粒径
10μ以下の微粉とする。化合物、乳糖、トウモロコシ
デンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混合した後
、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて20分間練合
する。練合物を200メッシュの篩を通して造粒し、5
0℃の熱風乾燥機中で、水分3〜4%となるまで乾燥し
、24メッシュの篩を通した後、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機により
直径6mmの平面杵を用いて打錠する。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  一般式 【化1】 (式中、R1 ,R2 は同一または異なって低級アル
    キルを、Xは−S(O) m R3(R3 はアラルキ
    ル基または低級アルキル基を示し、mは0,1,2であ
    る)または−SO2 NR4 R5 (R4 ,R5 
    は同一または異なって水素または低級アルキル基である
    )を、Aは低級アルキル基を示す。)により表わされる
    ベンゾフランカルボキサミド化合物、その薬理学的に許
    容される塩またはその光学異性体。
JP16107691A 1991-06-04 1991-06-04 ベンゾフランカルボキサミド化合物 Pending JPH04364181A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07503480A (ja) * 1992-02-06 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 5−ht4拮抗薬としてのベンゾピラン,ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07503480A (ja) * 1992-02-06 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 5−ht4拮抗薬としてのベンゾピラン,ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体

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