JPH0222257A - Ｎ―シクロアルキルアミノエチルベンズアミド誘導体、その製造方法及び医薬用途 - Google Patents

Ｎ―シクロアルキルアミノエチルベンズアミド誘導体、その製造方法及び医薬用途

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JPH0222257A
JPH0222257A JP1064895A JP6489589A JPH0222257A JP H0222257 A JPH0222257 A JP H0222257A JP 1064895 A JP1064895 A JP 1064895A JP 6489589 A JP6489589 A JP 6489589A JP H0222257 A JPH0222257 A JP H0222257A
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ステファノ　ポリ
Germano Coppi
ゲルマノ　コッピ
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ルシオ　デル　コロナ
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Poli Industria Chimica SpA
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POLI IND CHIM SpA
Poli Industria Chimica SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｈ２ （式中、Ｒ１はＨ％　Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルアルキ
ルであり、かつ Ｒ２は０３〜０７シクロアルキルである）を有する新規
化合物（Ｎ−シクロアルキルアミノエテルベンズアミド
誘導体）に関する。
本発明による好ましいＲ１は水素、メチル、エチル、イ
ソプロピル、ベンジルであり、かつ好ましいＲ２はシク
ロプロピル、シクロペンチルおよヒシクロヘキシルであ
る。
式ｌの化合物の溶媒和物および医薬的に許容し得る酸と
の塩も、ま九本発明に含まれる。
フランス特許第１３１３７５８号明細書には、また鎮吐
剤および胃暢運動性薬剤としてその治療の実施に長年使
用されている薬剤であるメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃ
ｌｏｐｒａｍｉｄｅ　）としても知られている４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル
）−〇−アニスアミドが記載されている。
しかしながら、メトクロプラミドは、中枢抗ドーパミン
作動活性に帰することのできる中枢神経系レベルの副作
用を示す。
メトクロプラミドに比べて一層強い胃腸運動活性を有す
る他に、本発明の化合物はまた、−層低い中枢抗ドーパ
ミン作動活性および一層低い毒性ｔも示し、従って一層
高い治療指数を示す。
さらにとりわけ、２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−（（２−シクロプロピルアミノ）エチル）−ベ
ンズアミド（例１、化合物ｌ）および２−メトキシ−４
−アミノ−５−クロロ−（２−（メチルシクロプロピル
アミノ）エテル）−ベンズアきド（例２、化合物Ｉ）の
化合物は、ラット胃内容物排出時間試験において［Ｂｒ
ｏｄｉｅ　Ｄ、Ａ。
おｊ　ヒＫｕｎｄｒａｔｓ　８．に、フエデラル・プロ
シーデイングズ（Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　）、２４．７
１４．１９６５３は参照薬剤として用いられるメトクロ
プラミドよりも著しく高い活性を示す。
６時間後に冑通過速度’に５０’ｌ増大させる用量水準
は、下記の通りである。ｌ　−０，２７〜／Ｉｃｇ（０
，２０１１／ｇ／＃　−０，３６ｍ９／＃　）、ｌｌｌ
−０，２０４／＃　（０，０８１９／に９−０．４８　
＃／＃　）およびメトクロプラミド＝　１．６７Ｗ／Ｉ
Ｃ９（０，９！ｌｌｌ／ＩＣ９〜２．９３１Ｒ９／に９
　）、化合ｅ＋１オヨヒ１ｌｌＧｚ−ｔ−レぞレメトク
ロプラミドの６．２倍および８．６倍活性が太きい。
中枢抗ドーパミン作動活性試験において、ラットにアポ
モルフインを用いることにより、（Ｊａｎｓｓｅｎ　Ｐ
、Ａ、Ｊ、、Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ　Ｃ，Ｊ、Ｃ，、Ｊ
ａｇｅｎａｕ　Ａ、Ｈ，Ｍ、、アルツナイミツテルーフ
オルシュング（Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、　）
、１０．１００３．１９６０〕、メトクロプラミドは、
］についてのＥＤ５Ｑ　　４．２６　Ｆｒ１９／に９　
（３，７２リ／に９〜４．８７　ｍ９７に、９）および
ｍについての４．７６１１１９／ｌｃ９　（３，３９Ｉ
ｎ９／ＩＣ９〜６．６７１ｎ９７に９　）に対してｇＤ
ｓｏ　　２．２２ｍ９／に９（１，４５１Ｒ９／に９〜
３．４６＃／匈）　’Ｌ’示す。化合物ｎおよびＩは、
それぞれ対照薬剤よりも１．９倍および２．１倍活性が
低い。
カタレプシー活性試験において、（Ａｔｈｅｅ　Ｌ、、
Ｂｕｎｃｏｍｂｅ　Ｇ、、アクターフアーマコロシカ・
二番トキシコロジカ（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　ｅｔＴｏｘｉｃｏｌ、　）、３５．４２９．１９７４
］において、メトクロプラミドはｎについてＥＤｓｏ〉
３２０ｍ９／に９およ（ｊｍについて（Ｄ１９４．６６
Ｑ／に９（１６４，３２Ｉｎ９／１１〜２３０．５４１
！ＶｌｌＩＣ９）に対してＥＤｓｏ　　４３−４４’＃
／　ｋｇ　（３０，９０Ｉｎ９／　ｔ０９〜６１．０８
ダ／に９）を示す。化合物ｎおよび■は中枢神経系に対
して、それぞれメトクロプラミドよりも１０倍および４
．５倍以上活性が低い。
本発明の化合物は、メトクロプラミドに比較して、冑運
動性に対する大きい活性および著しく低い中枢抗ドーハ
ミン作動活性ン有することは明らかである。これらのデ
ーターに基づいて、本発明の化合物は、メトクロプラミ
ドに比較して、例えばヒトにおいて血漿プロラクチン水
準および錐体外路反応の増大のような副作用が著しく低
い。
本発明の化合物は、低毒性、例えばマウスで経口ＬＤ５
ｏはｎの約６００１ｎ９／ＪＣｆｌ、Ｉの＋Ｆ１１６０
０＃　／　／６ｔ？、メトクロプラミドのＥＤｓｏはＦ
Ｉ３５０／ｎ９／籾である。
１皮、本発明は、胃炎、消化不良−小腸結腸炎症候群、
胃および十二指腸潰瘍、胆管運動障害、薬剤によって生
じた胃障害、消化関連頭痛、月経期および妊娠中の頭痛
および消化関連障害、不安患者の精神身体障害、冑内容
物徐排出に関する嘔気および嘔吐における佐剤として治
療に対する使用について全工業面にも関する。
従って、本発明の目的は、経口および非経口投与に適し
た式ｌの化合物を含有する医薬裏側を提供することであ
る。
本発明による医薬制剤の特別の非限定例は下記のもので
ある。すなわち、 一有効成分ｌＩｎ９〜５０＃、好１しくは２ｒｎ９〜１
０ｍｇ乞含有する錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセ
ル、サツシェ、 一用着単位当たり有効成分１ｒｎ９〜５０η、好１しく
は２ダ〜１０〜ン含有するシロップ剤筐たは点滴剤、 一非経口投与用の適当な溶媒に可溶化’！′ｆＣ，は懸
濁される固体形の有効成分１１ｎ９〜５０〜、好１しく
は２〜〜１０〜を含有するバイアル。
化合物ｌは、例えば下記の特許、すなわちフランス特許
用１，４０７，０５５号明細書、米国特許用３．２１９
，５２８号明細書、英国特許用１、［１１９，７８１号
明細書、西独特許用２．１１９．７２４号明細書に記載
されているような従来の方法および活性エステルを使用
する方法などによって製造できる。本発明の好ましい面
により、化合物１は、弐ｎの酸と弐ｍのアミンを、機構
Ａにより縮合剤（ジシクロへキシルカルボジイミド、カ
ルボニルジイミダゾールなど）の存在下に反応さゼる０
とによって製造される。
媒中で温度２０°Ｃ〜５０℃において行わ詐、反応時間
は１５分〜２時間にわたる。生成物は、従来の操作、例
えば反応混合物からの水による沈殿に次いでアルコ°−
ル、低級ケトンなどの溶媒から晶析することによる生成
物の精製によって単離される。
前記の反応のＮ、Ｎ−シクロアルキル−アルキルエチレ
ンジアミン■は、これは機構Ｂによって得られる。
ｎ■ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記の意味を有し、かつＩｍ
はイミダゾールである）。
前記の反応は、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ。
ＤＭＢＯ、アセトニトリル、ジオキサンのような溶例工
ば、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルエチレンジアミ
ン（ベルギー特許第６２５．１００号明細書）は、無水
酢酸で、Ｎ−アセチル−Ｎ’　、　Ｎ’−ベンジル−シ
クロプロぎルエチレンジアミンにアセチル化し、次いで
これｔ炭素上に担持されたパラジウムの存在下に水素化
分解に供して、Ｎ−アセチル−Ｎ′−シクロプロピルエ
チレンジアミンを生成する。後者を、水性鉱酸、例えば
塩酸でシクロプロピルエチレンジアミンに加水分解する
かまたはこれχＤＭＦ　、　ＤＭｆ３０　、アセトンの
ような溶媒中で合端アルコラードまたは炭酸アルカリの
存在下にハロゲン化アルキル筐たは硫酸アルキルでＮ−
アセテルーＮ′−シクロブロール−Ｎ′−アルキルエチ
レンジアミンにアルキル化し、これを次いで水性鉱酸で
ケン化して相当するアミンにケン化する。あるいは、化
合物ｌ（但し、Ｒ１はＨである）は、１（Ｒ１＝Ｈ−）
をＮ−アセテルーＮ′−シクロアルキルーエチレンジア
ミンについて用いられる同じ条件下にハロゲン化アルキ
ル１ｆｔ−は硫酸アルキルでアルギル化することによっ
て好収率で得ることができる。下記において、実施され
、しかも種々の操作の限定とは考えてはならないが、例
示としてのみ考えるべき若干の合成の洋細が示される。
例１（化合物１） ２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸８．０
６．９（０，０４モル）およびカルボニルジイミダゾー
ル７．１２．９（０，０４４モル）ｙ！−テトラヒドロ
フラン８０ｍｊｆＣＭ？、濁し、次いでガス発生の終り
まで３０℃に保つ。次いで、テトラヒドロフラン１５ｄ
中のシクロプロピルエチレンジアミン５ｇ　（０，０５
モル）　ｏｓｉ１５！：徐＃ニｉ加ｔ、、次イテ温度ケ
１時間５０℃に保つ。冷却後、混合＠を水中に注入し、
固体ｔろ過によって除き、次いでアルコールから晶析し
て、融点１５２℃〜１５３°Ｃを有する２−メトキシ−
４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピル
アミノ）エチル）−ベンズアミド１３　ｇ（９），７係
）ｙ！−得る。塩酸塩、融点（ｍｔ、ｏＨ）　１９０°
Ｃ〜１９２°ＣＣ１，５Ｈ１８Ｃ２Ｎ３０２について元
素分析：計算値：　Ｃ＝　５５．０２幅、Ｈ＝　６．３
９幅、Ｎ＝１゛４．８０係、Ｃｊ＝　１　２．４９憾実
測値：　Ｃ−５４，９）係、Ｈ＝　６．３８係、Ｎ＝１
４．６９　憾、ｃｉ＝　１　２．４０憾赤外（’ＫＢｒ
　）　ｖｃＩｎ−’　：３０２０　（強、Δ）、１６４
０（強、Ｃ＝Ｏ） Ｎ−シクロプロぎルーＮ−ベンジルエチレンジアミン１
９．９（０，１モル）を５０℃において無水酢酸１５．
３　、ｌｉ’　（０，１５モル）に加える。発熱段階が
一通ぎた時に、混合物をさらに７０℃に３０分保ち、次
いで冷却して、水中に注入する。有機相を、トルエンで
抽出し、次いで乾燥および蒸発後、有機相はガスクロマ
トグラフ的に純粋なＮ−アセテルーＮ′−シクロプロピ
ル−Ｎ′−ベンジルエチレンシアミンの残留物をほぼ定
量的収率で与える。
塩化水素ガス３．６４　ｇ（０，１七ル）および炭素上
の５幅パラジウム１．５９’Ｙ加え九エチルアルコール
８０１１１２に、この化合物を溶解する。この懸濁液を
室温において約２時間水素化する。水垢吸収が終了した
時、ろ過により触媒ン除き、アルコールを真空下に蒸発
し、残留物を水−炭酸カリウムで吸収し、溶液Ｙ）ルエ
ンで抽出し、次いで蒸発して、Ｎ−アセチル−Ｎ′−シ
クロプロぎルエチレンジアミン１４．２ｇ（１００％）
のクロマトグラフ的に純粋な残留物が得られる。
ＤＭＦ　２５　ｒａｔ中のＮ−アセチル−「−シクロプ
ロぎルエチレンジアミン１１．３６９（０，０８モル）
の溶液に、炭酸カリウム１２．７９　（０，０９２モル
）を加え、次いで５０℃に加熱し、次にさらに硫酸ジメ
チルＩ　Ｌ６　！！（０，０９２モル）７徐々に加える
。この終りに、混合’ｍｙｒさらに８０℃において１５
分保ち、次いで室温に冷却し、次にＤＭＦ　’４Ｑ、１
　ａｍ　／　Ｈｇで蒸発し、残留物を水−炭酸カリウム
で処理し、次いでトルエン／酢酸エチル（１／１）の混
合物で抽出する。蒸発後、ガスクロマトグラフ的に純粋
なＮ−アセテルーＮ′−メテルシクロプロビルエテレ／
ジアミン１１．４Ｆ（９），３憾）が得られる。
Ｎ−アセチル−Ｎ′−メチルシクロプロぎルエテレンジ
アミン１５．６．！９ヶ、１５係塩酸８Ｑ　ｒａｔとと
もに２時間速流する。次いで、この溶液ン水酸化ナトリ
ウムで飽和し、エチルエーテルで抽出し、有機抽出物乞
２０°Ｃ／　１５１１１　Ｈｇにおいて乾燥および蒸発
する。このようにして、がスクロマトグラフ的に純粋な
Ｎ−アセチル−Ｎ′−メチル−Ｎ／　−シクロプロピル
エチレンジアミンが得られる。
２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸８．０
６．９　（０，０４モル）およびカルボニルジイミダゾ
ール７．１２　、！ｉ’　（０，０４４モル）ｙａ−テ
トラヒドロフラン８ＯＮｔに懸濁し、次いでガス発生が
止む壕で３０°Ｃに保つ。次いで、テトラヒドラフラン
１５Ｔｎｊ中のＮ−メチル−Ｎ−シクロプロぎルエチレ
ンジアミン５．７９　（０，０５モル）ＹｆＷｊる溶液
を室温において徐々に加え、次にその後、温度乞１時間
５０°Ｃに保つ。冷却後、混合物？水中に注入し、固体
ンろ過によって除き、次いでアルコールから晶析して、
融点１６４°Ｃ〜１６５°Ｃを有する２−メトキク−４
−アミ／−５−りｏｏ−Ｎ−（２−（メチルシクロプロ
ピルアミノ）エチル）−ベンズアミド９．６　ｇ（８０
，６係）７得る。
塩酸塩、融点１３０８Ｃ〜１３２°ＣＯＣｌ４Ｈ２ｎ（
ｔＮ３０２　　についての元素分析：計算値：　Ｃ＝　
５６．４６係、Ｈ＝６．７７係、Ｎ＝１４．１１チ、（
Ｊ＝　１１．９０係実測値：Ｃ＝５６．３８係、Ｈ＝　
６．８２係、Ｎ＝１３．９９俤、ＣＬ＝　１１．８５チ
赤外（ＫＢｒ　）シｃｒｎ−１：３０００（強、Δ）；
１６４０（強、Ｃ＝０） 同様にして、第１衣に示す生成物を製造した。
例３ ＤＭＦ　２　Ｑ　ｍｌ中の２−メトキシ−４−アミノ−
５−クロロ−Ｎ−（（２−シクロプロピルアミノ）−エ
テル）−ベンズアミド２．８３９　（０，０１モル）お
よび炭酸カリウム１．５１．９の！＠濁液に、硫酸ジメ
チル１．３８９　（０，０１１モル）を５０°Ｃにおい
て徐々に加える。添加後、混合物を８０°Ｃに１５分保
ち、冷却し、水中に注入し、固体乞ろ過によって除き、
エタノールから晶析して、例２において得ら九た生成物
・と同一の融点１６４６Ｃ〜１６５°Ｃの２−メトキシ
−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（’メチルシク
ロプロピルアミノ）エチル）−ベンズアミド２．３５　
、！ｉ’　（７９％　）　’２得る。
要旨 胃運動性に対する強力な刺激活性および低い中枢抗ドー
ハミン作動活性を有する新しいＮ−（２−シクロアルキ
ルアミノ）エチル−置褪ベンズアミドケ記載する。１九
合成および治療用途用医薬製剤も記載する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アルア
    ルキルであり、かつ Ｒ＿２はＣ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルである） の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. （２）Ｒ＿２がシクロプロピルである、特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１がＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｉ−Ｃ＿３Ｈ
    ＿７またはベンジルである、特許請求の範囲第２項に記
    載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿２がシクロペンチルまたはシクロヘキシルで
    ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. （５）２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ−安息香
    酸IIとカルボニルジイミダゾールおよび式III▲数式、
    化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿２およびＲ＿１は前記に定義された通りで
    ある） の化合物を、不活性溶媒中において反応させることを特
    徴とする、特許請求の範囲第１項〜第４項の化合物の製
    造方法。
  6. （６）化合物 I （但しＲ＿１＝Ｈ）を、ハロゲン化ア
    ルキルまたは硫酸アルキルで、ジメチルホルムアミド、
    ジメチルスルホキシド、アセトンまたは他の適当な溶媒
    中でアルキル化して、生成物 I （但しＲ＿１＝ＣＨ＿
    ３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｉ−Ｃ＿３Ｈ＿７）を得ることを特
    徴とする、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
  7. （７）医薬的に許容し得る担体と混合された有効成分と
    して特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項の化
    合物を含有する医薬製剤。
  8. （８）有効成分１ｍｇ〜５０ｍｇを含有する錠剤、硬質
    または軟質ゼラチンカプセル剤、サツシエ、シロツプ剤
    、点滴剤、即時可溶化用バイアルの形態の特許請求の範
    囲第６項に記載の医薬組成物。
  9. （９）治療剤として用いられる、特許請求の範囲第１項
    〜第４項に記載の化合物。
  10. （１０）種々の起源の胃炎および胃障害、月経期および
    妊娠に関する頭痛および消化障害、不安患者の精神身体
    障害および胃内容物徐排出に関する嘔気および嘔吐の治
    療用医薬製剤の製造における特許請求の範囲第１項〜第
    ４項のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用
    。
JP1064895A 1988-03-17 1989-03-16 Ｎ―シクロアルキルアミノエチルベンズアミド誘導体、その製造方法及び医薬用途 Pending JPH0222257A (ja)

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GR (1) GR890300186T1 (ja)
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