DE2365988B2 - Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoäthyl-2-alkoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoäthyl-2-alkoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäureamiden

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DE2365988B2
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alkoxy
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chlorobenzoic acid
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Ingomar Dipl.-Chem. Dr. Grafe
Walter Dipl.-Chem. Dr. Liebenow
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Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg GmbH
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Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

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Description

= C-N-CH2-CH3-N
10
NH,
(D
worin
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
Ri und R2 je eine Alkyl- oder Benzylgruppe, die untereinander oder einzeln mit R ringgeschlossen sein können und
R3 eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkoxygruppe bedeuten, durch Umsetzen einer 2-Alkoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure der allgemeinen Formel
CO2H
(III)
worin
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe,
Ri und R2 je eine Alkyl- oder Benzylgruppe, die untereinander oder einzeln mit R ringgeschlossen sein können, und
R3 eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxyalkyl- oder Dialkylaminoalkoxygruppe bedeuten, entsprechend dem vorstehenden Patentanspruch.
Ein spezieller Vertreter dieser Verbindung, das N-(Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-
benzamid der Formel
C2H5
30 35
NH-CH2-CH2-N
OCH3
C2H5
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alkylaminoäthylamin der allgemeinen Formel
R R1
I /
HN-CH2-CH2N
worin
R, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel und vonPyridin, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und dem Siliciumtetrachlorid 0,5 :1 :1 beträgt.
Die Erfindung betrifft ein neues und chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylist ein ausgezeichnetes Medikament zur Behandlung von funktionellen Erkrankungen der Verdauungsorgane, wie Erbrechen, Appetitlosigkeit oder Sodbrennen.
Die Herstellung der Benzamidverbindungen der Formel I kann über die Ester erfolgen (FR-PS 14 07 055). Auch die Carbonsäuren können in Gegenwart von Phosphortrichlorid (DE-OS 19 66453 und 19 32512) oder von Phosphoroxychlorid (DE-OS (IV) 21 62 917) oder mit Halogenameisensäureester (DE-OS
21 66 119) mit Dialkylaminoalkylamin umgesetzt werden. Es wurde auch schon vorgeschlagen (DE-OS 23 42 934), die Carbonsäure mit einem asymmetrisch disubstituierten Äthylendiamin in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid im Molverhältnis 2 :1, als Kondensationsmittel, umzusetzen. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol oder Chloroform, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder in Pyridin allein, durchgeführt. Da nun entweder die Amidbildung umständlich ist, die Ausbeuten nicht groß sind und die nach der Phosphortrichlorid- oder Phosphoroxychlorid-Methode hergestellte Benzamidverbindung Nebenprodukte im Dünnschichtchromatogramm erkennen läßt, die durch mehrmaliges Umkristallisieren kaum zu entfernen sind, liegt der Erfindung die Aufgab.e zugrunde, ein besseres chemisches Verfahren zur Verfügung zu stellen, das N-Dialkylaminoalkyl-2-alkoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäureamidderivate in höherer Ausbeute und pharmazeutischer Reinheit und in einfacher Weise Hefen.
Überraschend wurde gefunden, daß sich diese Aufgabe besonders vorteilhaft lösen IaBt, wenn man eine 2-Alkoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäure der allgemeinen Formel
CO2H
(III)
NH2
in der Rj die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Alkylaminoäthylamin der allgemeinen Formel
HN-CH2-CH2N
4 \
(IV)
worin
R, Ri und R2 die obengenannte Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel und von Pyridin umsetzt, wenn das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln III, FV und dem Siliciumtetrachlorid 0,5 :1 :1 beträgt
Die als Zwischenprodukte sich bildenden chlorhaltigen Silazane liefern die Carbonsäureamide in weit besserer Ausbeute als die entsprechenden Phosphorverbindungen. Das Pyridin des Sihcium-chlorid-Pyridin-Komplexes erweist sich als Komplexbildner dem Triäthylamin überlegen.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber der Phosphaazamethode besteht darin, daß neben primären aliphatischen und aromatischen Aminen auch sekundäre Amine eingesetzt werden können. Außerdem läßt sich das entstehende SiO2 leicht aus dem Reaktionsgemisch abtrennen und ergibt so Produkte höherer Reinheit Die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik ergibt sich aus den folgenden Beispielen.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit Säuren in ihre Säureadditionssalze überführen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-diäthylamino-äthyl)-benzamid (Formel II)
Zu 50 ml Chloroform und 11 ml Siliciumtetrachlorid (0,1 Mol) gibt man unter Rühren 30 ml Pyridin, wobei das Gemisch zum Sieden kommt Dann tropft man 11,6 g Diäthylaminoäthylamin (0,1 Mol) zu und erhitzt 10 Min. unter Rückfluß. Bei 50 bis 60° C gibt man 10 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure (0,05 Mol) zu und erhitzt 30 Min. unter Rückfluß. Man läßt erkalten und versetzt das Gemisch mit 250 ml einer 2 η-Natronlauge. Man verdünnt mit Wasser auf ein Endvolumen von 0,51, trennt die org. Phase ab, schüttelt mit 100 ml CH2Cl2 aus, zieht das Lösungsmittel ab, digeriert mit Petroläther und kristallisiert das Säureamid aus Dichloräthan um. Die Ausbeute beträgt 12,6 g, entsprechend 85% der Theorie.
Berechnet: C 56,06, H 7,40, N 14,02%; gefunden: C 56,12, H 7,42, N 13,90%.
Schmelzpunkt: 145 bis 146° C. IR = (KBr, in cm-·): 3400,3320,3220 (NH),
3010,2977,2878,2810,2800 (CH),
1648,1630(CO).
Beispiel 2
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-(l-pyrrolidinyl)äthyl]- benzamid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden mit 11,4 g 2-(l-Pyrrolidinyl)-äthylamin (0,1 Mol) 11,6 g des obengenannten Säureamids erhalten, dies entspricht einer Ausbeute von 78% der Theorie. Schmelzpunkt: 177° C.
IR = (KBrincm-1):3462,3375,3310)3200(NH), 2997,296G, 2930,2865,2780 (CH).
Beispiel 3
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[2-( 1 -hexahydro-1 -H-azepinyl)äthyl]-benzamid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 14,2 g 2-(l-Hexahydro-l-H-azepinyl)äthylamin(0,l Mol) 10,2 g (entsprechend 62% der Th.) des vorstehend genannten Benzamide erhalten. Schmelzpunkt: 155 bis 156° C. 4C IR = (KBr, in cm-'):3462,3379,3300,3200(NH), 2999,2918,2879,2800,2763 (CH), 1651,1622(CO).
Beispiel 4
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-äthyl-N-[2-(hexahydro-l-H-azepinyl)äthyl]-benzamid
Nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 1 erhält man mit 17 g l-(Äthylamino-2-äthyl)-l-H-Hexahydroazepin (0,1 Mol) (Kpi2=100°C) des vorstehend genannte Benzamid. Da die Base flüssig ist, wurde sie als Dihydrochlorid aus i-Propanol isoliert. Ausbeute: 9,5 g, entsprechend 44% der Theorie. Schmelzpunkt: 207 bis 208° C. IR = (KBr, in cm-·): 3400,2700,2570,2500,
1920 (breit) (NH); 2930,2853 (CH); 1626(CO).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoäthyl-2-alkoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäureamiden der allgemeinen Formel
    aminoäthyl^-alkoxy^-amino-S-chlor-benzoesäureamiden der allgemeinen Formel
DE19732365988 1973-07-12 1973-07-12 Verfahren zur Herstellung von N-Dialkylaminoäthyl-2-alkoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäureamiden Withdrawn DE2365988B2 (de)

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