DE3434553C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
zu verstehen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder
tert. Butyl. Der Ausdruck "Alkoxygruppe" bezieht sich
auf geradkettige oder verzweigte Alkyäthergruppen z. B.
Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy. Der Ausdruck "Halogenatom"
umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
A- steht vorzugsweise für ein pharmazeutisch annehmbares
anorganisches oder organisches Anion, z. B. ein Halogenid-,
wie Chlorid-, Bromid- oder Jodid-, oder Perchlorat-,
Methansulfonat-, Äthansulfonat- oder p-Toluolsulfonat-Anion.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) hergestellt, in welchen Z eine Gruppe der Formel
(b) bedeutet. Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen R₁ für
eine in der 4-Stellung gegebenenfalls halogensubstituierte
Phenylgruppe, vorzugsweise 4-Chlorphenyl, steht. Nach einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt,
in welchen R₂ Wasserstoff, Halogen, Methyl oder
Phenyl bedeutet.
Das 1-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinoliniumbromid
ist ein Vertreter der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) mit besonders vorteilhaften Eigenschaften.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen
R₂ für Halogen steht, sind in der Literatur nicht beschriebene
neue Derivate. Die anderen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) sind bekannt (DE-OS 32 18 386).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften und üben vor allem eine bedeutende
antidepressive Wirkung aus. Die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in welchen R₂ für Chlor steht, sind besonders
wirksam.
Nach der Methode a) des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine
Verbindung der allgemeinen Formel R₃OH abgespalten.
Falls man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen
Formel (II) verwendet, in welcher R₃ Wasserstoff ist,
wird als Verbindung der allgemeinen Formel R₃OH Wasser abgespalten.
Die Umsetzung wird in wasserfreiem Medium in Gegenwart
eines Dehydratisierungsmittels unter Erwärmen durchgeführt.
Als Dehydratisierungsmittel können anorganische Säureanhydride,
vorteilhaft Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid,
Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure, oder organische
Carbonsäureanhydride, vorteilhaft Essigsäureanhydrid
oder Propionsäureanhydrid, verwendet werden. Das Phosphorpentoxyd
hat sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft
erwiesen.
Die Wasserabspaltung kann in der Schmelze oder in einem
inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt
werden. Ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels kann
ebenfalls als Reaktionsmedium dienen. Als inertes organisches
Lösungsmittel können halogenierte Kohlenwasserstoffe,
z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol,
aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Xylol, Toluol
oder Benzol, Dialkylamide, z. B. Dimethylformamid, Dialkylsulfoxyde,
z. B. Dimethylsulfoxyd, cyclische Äther, z. B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Äther, z. B. Diäthyläther,
andere Kohlenwasserstoffe, z. B. n-Hexan oder
Benzin oder Acetonitril oder Gemische davon verwendet werden.
Die Umsetzung wird unter Erwärmen durchgeführt. Man
kann vorteilhaft bei einer Temperatur über 80°C, insbesondere
bei 100-120°C, arbeiten. Die Reaktion kann bei
Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck durchgeführt
werden. Unter vermindertem Druck kann man bei einer
niedrigeren Temperatur arbeiten. Die Reaktion läuft innerhalb
von einigen Stunden ab.
Verwendet man als Ausgangsstoff eine Verbindung der
allgemeinen Formel (II), in welcher R₃ C1-4-Alkyl bedeutet,
wird aus dem Molekül als Verbindung der allgemeinen Formel
R₃OH ein C1-4-Alkanol abgespalten. Als Ausgangsstoffe
können vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
eingesetzt werden, in welchen R₃ Methyl bedeutet. Die Alkoholabspaltung
kann vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt
werden. Man kann in der Schmelze, vorteilhaft bei
einer Temperatur von 80-150°C, arbeiten.
Zur Durchführung der obigen Reaktionen können solche
Lösungsmittel eingesetzt werden, deren Basizität zur Bindung
des Anions nicht ausreicht.
Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise
aufgearbeitet werden, z. B. durch Extraktion, Einengen oder Filtrieren.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind neue
Verbindungen und die Überführung davon in die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) stellt ein chemisch neuartiges
Verfahren dar. In der Chemie der einen Chinolinium- oder
Isochinoliniumring enthaltenden Systeme war nämlich die
Bildung eines aromatischen Systems durch Entfernung einer
Hydroxy- oder Alkoxygruppe in der 1-Stellung nicht bekannt.
Nach der Methode b) des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird eine "Zwitterion-Verbindung" der allgemeinen Formel
(III) mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt.
Die Umsetzung wird in einem wasserfreien Lösungsmittel
durchgeführt. Als Reaktionsmedium können zweckmäßig
solche Lösungsmittel dienen, in welchen die Säure, welches
das A--Anion enthält, lösbar ist. Als Reaktionsmedium können
die bei der Methode a) aufgezählten Lösungsmittel eingesetzt
werden, wobei man vorteilhaft in Acetonitril als Medium
arbeiten kann. Die Reaktion kann bei 0-150°C durchgeführt
werden, die vorteilhafte Reaktionstemperatur beträgt
15-35°C.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind
neue Verbindungen und die Überführung davon in die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) ist ebenfalls ein chemisch
neuartiges Verfahren.
Das Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet
werden.
Nach der Methode c) des erfindungsgemäßen Verfahrens
können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welchen R₂ Halogen ist, hergestellt werden. Die Methode c)
kann nach zwei Ausführungsformen durchgeführt werden.
Nach der Ausführungsform c₁) wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel (V) mit Harnstoff und einem dehydratisierenden
Halogenierungsmittel umgesetzt und die erhaltene
Verbindung wird erforderlichenfalls durch Umsetzung mit der
entsprechenden Säure, welche das einzuführende Anion enthält,
einem Anionenaustausch unterworfen. Als Halogenierungsmittel
können vorzugsweise anorganische Säurehalogenide, z. B.
Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder
Phosphorpentachlorid, eingesetzt werden. Die Umsetzung
kann in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft
hochsiedende Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, Dimethylformamid,
Dichlorbenzol oder Chinolin, vorzugsweise Acetonitril, eingesetzt
werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur
durchgeführt werden. Man kann im allgemeinen bei 100-250°C,
vorteilhaft zwischen 110°C und 180°C arbeiten.
Nach der Ausführungsform c₂) wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel (VI) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt
und das erhaltene Produkt erforderlichenfalls mit
einer Säure, welche das einzuführende Anion enthält, umgesetzt.
Als Halogenierungsmittel können anorganische Säurehalogenide,
insbesondere Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid,
Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, eingesetzt werden.
Als Reaktionsmedium kann ein Überschuß des Halogenierungsmittels
oder ein inertes organisches Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorzugsweise auf 100-250°C,
durchgeführt werden.
In einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
(I) kann das Anion gegebenenfalls auf bekannte Weise
gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden. Eine Verbindung
der allgemeinen Formel (I), in welcher A- Chlorid ist, kann
z. B. durch Behandlung mit Perchlorsäure in die entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A- Perchlorat
ist, überführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welchen A- Bromid ist, können aus den entsprechenden Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin A- ein anderes
Anion, z. B. Perchlorat, darstellt, durch Umsetzung mit
Tetrabutylammoniumbromid hergestellt werden.
Die verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt
werden:
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VI) sind neu und werden in den DE-OSen 34 34 597 und 34 34 593 beschrieben. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (V) sind bekannte Verbindungen (DE-OS 31 28 386).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VI) sind neu und werden in den DE-OSen 34 34 597 und 34 34 593 beschrieben. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (V) sind bekannte Verbindungen (DE-OS 31 28 386).
Die obigen neuen Ausgangsstoffe können durch Ringschluß
der bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und
darauffolgende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit
Wasser oder einem Alkalimetallalkoholat oder mit einer anorganischen
Base in wäßrigem Medium hergestellt werden.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
darin, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit
Hilfe einer einstufigen Methode mit ausgezeichneten Ausbeuten
hergestellt werden können. Dagegen liefert das in
der DE-OS 31 28 386 beschriebene Verfahren die bekannten Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R₂ eine von
Halogen abweichende Bedeutung hat und R₁, Z und A- die
obigen Bedeutungen haben, aufgrund einer komplizierten mehrstufigen
Synthese niedrigere Ausbeuten.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
1 g (0,0033 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinolin-
5-ium-3-olat werden in Phosphoroxychlorid unter
Erhitzen zum Sieden gelöst, wonach das überschüssige Phosphoroxychlorid
entfernt und der Rückstand in Essigsäure suspendiert
wird. Nach Zugabe von 0,5 ml 70%iger Perchlorsäure
wird in Form von gelben Kristallen 1 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten.
Ausbeute 72%. F.: 292-294°C.
Ausbeute 72%. F.: 292-294°C.
Ein Gemisch von 1,9 g (0,02 Mol) N-Amino-1-(4-chlor-
phenyl)-isochinolylketon-perchlorat, 3 g (0,05 Mol) Harnstoff,
15 ml Phosphoroxychlorid und 30 ml Acetonitril wird
zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und dem Rückstand
werden 25 ml 70%iger Perchlorsäure zugegeben. Es werden
1,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute 76%, F.: 290°C (aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther).
Ausbeute 76%, F.: 290°C (aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther).
2,58 g (0,01 Mol) 4-Phenyl-4-hydroxy-as-triazino
[1,6-a]chinolin-11-ium-3-(4H)-id werden in 8 ml Acetonitril
mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Nach Auflösen
des Ausgangsstoffes wird das gewünschte Produkt durch
Zugabe von Äther ausgeschieden. Es werden in Form von Nadelkristallen
3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute 90%, F.: 320-321°C.
Ausbeute 90%, F.: 320-321°C.
Ein Gemisch von 7,5 g (0,02 Mol) 1-Phenyl-1-hydroxy-
1,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-perchlorat
und Phosphorpentoxyd wird bei 100°C 8 Stunden lang erhitzt.
Es werden 7,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute 100%, F.: 245-246°C.
Ausbeute 100%, F.: 245-246°C.
2,58 g (0,01 Mol) 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-as-
triazino[1,6-a]chinolin-11-ium-3-(4H)-id werden in 8 ml
Acetonitril mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Nach
Auflösen des Ausgangsmaterials wird das gewünschte Produkt
durch Zugabe von Äther ausgeschieden. Als nadelförmige Kristalle
werden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute 85%, F.: 293°C.
Ausbeute 85%, F.: 293°C.
4-(4-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-3,4-dihydro-as-triazino
[1,6-a]chinolinium-chlorid wird in Acetonitril mit
70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Die im Titel genannte
Verbindung wird mit einer Ausbeute von 89% erhalten.
F.: 282°C.
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied,
daß man als Ausgangsstoff 1,3-Diphenyl-1-hydroxy-pyrido
[2,1-f]-as-triazinium-2-(1H)-id verwendet. Das erhaltene
1,3-Diphenyl-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-perchlorat wird
mit Tetrabutylammoniumbromid behandelt. Die im Titel genannte
Verbindung wird mit einer Ausbeute von 98% erhalten
und schmilzt bei 279-280°C.
Man verfährt wie im Beispiel 6, mit dem Unterschied,
daß man als Ausgangsstoff 1-Phenyl-1-hydroxy-3-methyl-1,2-
dihydro-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-chlorid verwendet. Die
im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von
96% erhalten. F.: 271°C.
1-(4-Chlor-phenyl)-1-methoxy-1,2-dihydro-as-triazino
[6,1-a]isochinolinium-perchlorat wird auf eine Temperatur
über 100°C erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung wird
unter Bildung von Methanol mit einer Ausbeute von 90% erhalten.
F.: 239-240°C.
3,91 g (0,01 Mol) 1-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino
[6,1-a]isochinolinium-perchlorat werden in 8 ml Acetonitril
mit 3,12 g Tetrabutylammoniumbromid umgesetzt. Das gemischte
Produkt wird durch Zugabe von Äther ausgeschieden.
Es werden 3,26 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute 90%, F.: 264-265°C
Ausbeute 90%, F.: 264-265°C
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von as-Friazin-Derivaten der
allgemeinen Formel (I)
worin
R₁ C1-10-Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1-4-Alkyl- und/oder C1-4-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Halogen, C1-14-Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1-4-Alkyl- und/oder C1-4-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist,
Z Buta-1,3-dienyl der Formel oder eine Gruppe der Formel (a) oder (b) bedeutet und
A- für ein Anion steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
R₁ C1-10-Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1-4-Alkyl- und/oder C1-4-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Halogen, C1-14-Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1-4-Alkyl- und/oder C1-4-Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist,
Z Buta-1,3-dienyl der Formel oder eine Gruppe der Formel (a) oder (b) bedeutet und
A- für ein Anion steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin R₁, R₂, Z und A- die obigen Bedeutungen haben und R₃ für Wasserstoff oder C1-4- Alkyl steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel R₃OH abspaltet oder
- b) eine Zwitterion-Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R₁, R₂, R₃ und Z die obigen Bedeutungen haben, mit einer Säule der allgemeinen Formel (IV)H⁺A- (IV),worin A- die obige Bedeutung hat, umsetzt oder
- c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), worin R₂ Halogen bedeutet
und R₁, Z und A- die obigen Bedeutungen
haben,
- c₁) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) worin R₁, Z und A- die obige Bedeutung haben, mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenisierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) behandelt oder
- c₂) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin R₁ und Z die obige Bedeutung haben, mit einem Halogenisierungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
und in gegebenenfalls auf diese Weise erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
ein A--Anion
gegen ein anderes A--Anion austauscht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei der Durchführung der Methode a) als Ausgangsstoff
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
verwendet, in welcher R₃ Wasserstoff bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung unter Erwärmen in Gegenwart
eines
anorganischen Anhydrids, wie Phosphorpentoxyd,
Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure,
oder eines organischen Carbonsäureanhydrids,
wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid,
durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei der Durchführung der Methode a) als Ausgangsstoff
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
verwendet, in welcher R₃ Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung unter Erwärmen in der Schmelze
oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei der Durchführung der Methoden c₁) oder
c₂) als Halogenierungsmittel ein anorganisches Säurehalogenid,
verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen
100°C und 200°C, durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) herstellt, in welchen A- ein Halogenid-
oder Perchlorat-Anion bedeutet.
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1988
- 1988-06-13 SE SE8802192A patent/SE463458B/sv not_active IP Right Cessation
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