PL145043B1

PL145043B1 - Method of obtaining concentrated derivatives of as-triazine

Info

Publication number: PL145043B1
Application number: PL1984249669A
Authority: PL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1984-09-20
Publication date: 1988-08-31
Also published as: GR80429B; DK447184D0; GB8423860D0; SU1530094A3; CH661926A5; GB2155920B; SE8404720L; FR2552086A1; DK447184A; IL73010A; ES8603436A1; FI843686L; BG43005A3; YU162084A; PT79241B; DE3434553A1; FR2552086B1; IT8422746A1; PL145722B1; GB2155920A

Description

Opis patentowy opublikowano: 8901 31 145043 Int Cl.4 C07D 471/06// A61K 31/53 Twórca wynalazku t _________ UprawaioDy z patedtut Kgyt Gyógyszeryegyeszetl Gyar, Budapeszt /Wegry/ SPOSÓB WYTWARZANIA SKONDENSOWANYCH POCHODNYCH AS-TKIAZYNY Przednioten wynalazku jest sposób wytwarzania skondensowanych pochodnych as-trlazyny czesoiowo nowych o wlasciwosciach przeciwdepresyjnych* Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie skondensowane pochodne as-triazyny o wzorze i, w którym B1 oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla albo rodnik fenyIowy lub naftylo- wyt przy czym te dwa ostatnie rodniki moga byc ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy al¬ kilowe o i - 4 atomach wegla l/lub grupy alkoksylowe o i - 4 atoiaach wegla, R0 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1 - 14 atomach wegla albo rodnik fenyIowy lub naftylowy, przy czym te dwa ostatnie rodniki moga byc ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alkilowe o i - 4 atomach wegla i/lub grupy alkoksylowe o 1 - 4 atomach wegla, Z ozna¬ cza grupe buta-l,3-dlenylowa albo grupe o wzorze la lub Ib, a A™ oznacza anion* Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, otrzymuje sie w ten sposób, ze od zwiazku o ogólnym wzorze 2,w którym Z, A~, U. i R maja znaczenie wyzej podane, a R„ oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1 - 4 atomach weg¬ la, odszczepla sie zwiazek o ogólnym wzorze R~0H, 1 ewentualnie tak otrzymany produkt pod¬ daje sie reakcji z kwasem o ogólnym wzorze H*a~, w którym A~ ma znaczenie wyzej podane, 1 tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na ich izomery i/lub ewentual¬ nie wymienia sie anion A~ na Inny anion A~* Okreslenie "rodnik alkiIowy" stosowane w opisie oznacza prosty lub rozgaleziony rod¬ nik alkilowy, np* rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, IIX-rz*butylowy itp.Rodniki alkilowe zawieraja korzystnie 1-6, zwlaszcza 1-4 atomów wegla* Okreslenie "gru¬ pa alkoksylowe" oznacza proste lub rozgalezione grupy alkoksylowe, np* grupe metoksylowa, etokeyIowa, izopropoksylowa itp. Okreslenie "chlorowiec" odnosi sie do fluoru, chloru, bro¬ mu i jodu* Podstawnik A* oznacza korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny anion nieorganicz¬ ny lub organiczny, np* anion halogenków?, zwlaszcza chlorek, bromek lub Jodek, albo nad¬ chloran, metanoaulfonian, etanosulfonlau lub p-toluenosulfonian*a. 146 043 Sposobem wedlug wynalazku korzystnie wytwarza sie zwiazki o wzorze 19 w którym Z ozna¬ cza grupe o wzorze Ib* Korzystnie wytwarza aie równiez zwiazki o wzorze 1, w któryn B± ozna¬ cza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony chlorowce* w pozycji 4, zwlaszcza rodnik 4-chlo- ro-fenyIowy. Korzystnie tez wytwarza sie zwiazki o wzorze i, w którym R~ oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik netyIowy lub fenyIowy. Szczególnie korzystnie wytwarza sie bromek i-/4-chlo- ro-fenylo/ae-triazyno-/6, 1-a/lzochlnolinlowy /przyklad V/* Zwiazki o wzorze 1, w któryn R2 oznacza chlorowiec, sa nowe* Pozostale zwiazki o wzorze 1 sa znane z opisu patentowego RFN DOS nr 3218386* Nowe zwiazki o ogólnyn wzorze 1, w któryn R2 oznacza chlorowiec9 a Rl9 Z i A~ maja zna¬ czenie wyzej podane9 naja cenne wlasciwosci farmakologiczne9 a zwlaszcza wykazuja efekt prze- olwdepresyjny* Szczególnie korzystne wlasciwosci farmakologiczne wykazuja zwiazki o wzorze 19 w któryn R~ oznacza chlor* Sposobem wedlug wynalazku od zwiazku wyjsciowego o wzorze 2 odszczepla sie zwiazek o ogólnym R30H* Od zwiazków wyjsciowych o wzorze 29 w któryn R« oznacza wodór, odszczepla sie wode* Reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym, w obecnosci srodka odwadniajacego9 stosu¬ jac ogrzewanie* Jako srodek odwadniajacy stosuje sie bezwodnik kwasu nieorganicznego, korzy¬ stnie pieciotlenek 'fosforu, tlenochlorek fosforu, pleclochlorek fosforu lub kwas pollfosforo- wy, albo bezwodnik organicznego kwasu karboksylowego, korzystnie bezwodnik octowy lub bezwod¬ nik kwasu proplonowego* Szczególnie korzystnie Jako srodek odwadniajacy stosuje sie piecio¬ tlenek fosforu* Odwadnianie mozna prowadzic w stopie, albo w srodowisku obojetnego bezwodnego rozpusz¬ czalnika organicznego* Jako srodowisko reakcyjne mozna tez stosowac nadmiar srodka odwadnia¬ jacego* Jako bezwodny obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie np* chlorowcowane weglo¬ wodory, takie Jak chloroform, ozterochlorek wegla lub chlorobenzen, weglowodory aromatyczne, takie Jak ksylen, toluen lub benzen, dwualklloamldy, takie Jak dwumetyloformamld, sulfotlenkl dwualkllowe, takie Jak sulfotlenek dwumetylowy, etery cykliczne, np* czterowodorofuran lub dioksan, etery alifatyczne, np* eter dwumetylowy, inne weglowodory, takie Jak n-heksan albo benzyna, albo acetonitryl, albo ich mieszaniny* Reakcje prowadzi sie, stosujac ogrzewanie, korzystnie w temperaturze powyzej 80°C, zwlaszcza 100-120°C* Proces mozna prowadzic pod cis¬ nieniem atmosferyoznym albo w prózni* W tym ostatnim przypadku reakcje mozna prowadzic w niz¬ szej temperaturze* Reakcja zachodzi w ciagu kilku godzin* Od zwiazków wyjsoiowych o wzorze 2, w którym R» oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, odszozepia sie alkanol o 1 - 4 atomach wegla* Korzystnie stosuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R« oznacza rodnik metylowy* Alkanol odszczepla sie korzystnie stosu¬ jac ogrzewanie, w stopie* Reakcje mozna prowadzic w temperaturze 80-150°C* W reakcjach tych mozna stosowac rozpuszczalniki tylko o takiej zasadowosci, przy której anion nie ulega zwia¬ zaniu* Mieszanine reakcyjna mozna poddawac obróbce znanymi metodami, np* droga ekstrakcji, odparowywania, saczenia itp* Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 sa nowe 1 przeprowadzanie ich w zwiazki o ogólnym wzorze 1 Jest reakcja nowego typu* W przypadku skondensowanych ukladów zawierajacych piers¬ cien chlnollnowy lub izochlnollnowy nie bylo dotychczas wiadomo, ze mozna otrzymac struktu¬ re aromatyczna przez usuniecie grupy hydroksylowej lub alkoksylowej z pozycji 1* Zwiazek o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie rozdzielac na izomery znanymi metodami* W zwiazkach o wzorze 1 anion mozna ewentualnie wymieniac na inny anion znanymi metoda¬ mi* Tak np* zwiazek o wzorze 1 zawierajacy Jon chlorkowy Jako A~ mozna przeprowadzac w odpo¬ wiedni zwiazek o wzorze 1 zawierajacy Jon nadchloranu Jako A" przez traktowanie kwasem nad¬ chlorowym* Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawierajace Jon bromkowy Jako A~ mozna otrzymywac ze zwiazków o wzorze 1 zawierajacych inny anion, np* Jon nadchloranowy Jako A~ przez reakcje z bromkiem czterobutyloamoniowym* Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 Jest nowy* Zaleta sposobu wedlug wynalazku Jest to, ze zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac metoda Jednoetapowa z doskonala wydajnoscia* Natomiast zgodnie z opisem patentowym RFN DOS nr 3128386 albo Jego analogiem St* ZJedn* Am* nr 4419355 polegajacym na cyklizacji takich pochodnych Jak heteroketlnlnów, heteroacyloamln albo kondensacji heteroacyloamin z pochodnymi amidów, zwiaz-145 043 3 ki o ogólDyn wzorze lt w którym R« aa znaczenie Inne niz chlorowiec, a R., Z ii" naJa zna¬ czenie wyzej podane, wytwarza sie, droga syntezy wieloetapowej z wydajnosclani nizszymi niz w niniejszym wynalazku, co potwierdza zalaczona tablica* T a b 1 1 o a 1 Otrzymywany zwiazek 1 bromek i-/4-chlorofenylo/- -as-triazyno^"6,i"-a_/ izo- ohlnollnlowy nadchloran 4-/4-ohlorofe- nylo/-as-trlazyno /lf6-a_7 chlnollnlowy nadchloran 1-fenylo-3-mety- loplrydo /2,i-f^-ae-triazy- nlowy """" USP 4 419 355 Przyklad Nr 5 10 2 nadchloran l-/4-chlorofeny-l lo/-as-trlazyno ^6fl-a_7izo- chlnollnlowy i 5 Wydajnos6 * 62,6 77 46,6 70 zgloszenie we- dlua wynalazku 1 przy¬ klad Nr V II III IV wydaj¬ nosc * \ 90 85 96 | 90 Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w kompozycje farmaceutyczne zawierajace Ja¬ ko substanoje czynna co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza chlo¬ rowiec, a R±, A" i Z maja znaczenie wyzej podane, w mieszaninie z odpowiednimi obojetnymi farmaceutycznymi nosnikami l/lub rozcienczalnikami* Kompozycje farmaceutyczne mozna sporzadzac metodami znanymi w przemysle farmaceutycznym* Kompozycje moga miec postac stala, np* tabletki, kapsulki, pigulki powlekane, drazetki, pól¬ stala, np* masc, albo ciekla np« roztwory, zawiesiny, emulsje* Kompozycje te wytwarza sie w postaci odpowiedniej do podawania doustnego lub pozajelitowego* Kompozycje farmaceutyczne moga zawierac nosniki* Jako nosniki stosuje sie stale rozcien¬ czalniki, wypelniacze, sterylne roztwory wodne albo nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne* Tabletki do podawania doustnego moga zawierac srodki slodzace l/lub inne substancje pomoonl- eze, takie jak skrobia, zwlaszcza skrobia ziemniaczana, srodki wiazace, np* poliwinyloplro- lldon, zelatyna,! srodki zwiekszajace poslizg, takie Jak stearynian magnezu, lauryloslarczan sodu lub talk, albo Inne dodatki, np. cytrynian sodu, weglan wapnia, fosforan dwuwapnlowy ltp* Wodne zawiesiny i eliksiry do podawania doustnego moga ponadto zawierac substancje zapachowe, barwniki, emulgatory, rozcienczalniki, takie jak woda, etanol, glikol propylenowy lub glice¬ rol ltp.Kompozycje pozajelitowe moga zawierac farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki, ta¬ kie jak olej sezamowy,,olej arachidowy, wodny roztwór glikolu propylenowego, dwumetyloforma¬ mid ltp* albo wode, gdy stosuje sie substancje czynne rozpuszczalne w wodzie* Roztwory wod¬ ne mozna traktowac roztworem buforowym albo nadawac im izotonlcznosc za pomoca cieklego roz¬ cienczalnika, takiego jak chlorek sodu lub glukoza* Roztwory wodne nadaja sie zwlaszcza do podawania dozylnego, domiesniowego lub dootrzewnego* Sterylne roztwory wodne wytwarza sie znanymi metodami* Dzienna dawka substancji czynnej o wzorze 1 moze zmieniac sie w szerokich granicach 1 zalezy od róznych czynników, zwlaszcza od skutecznosci stosowanej substancji czyn¬ nej, metody podawania i stanu pacjenta* Ponizsze przyklady blizej wyjasniaja wynalazek.Przyklad I* Nadchloran l-fenylo-as-trlazyno/6,l-a/izochlnollniowy« Mieszanine 7,5 g /O,02 mola/ nadchloranu l-fenylo-l-hydrokey-i,2-dwuwodoro-as-triazyno/6,l-a/izochino- llniowego 1 pieciotlenku fosforu ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 8 godzin* Otrzymu-4 146 043 Je sie 7,1 g /100 % wydajnosci/ zadanego zwiazku o temperaturze topnienia 245-246°C« Przyklad II* Nadchloran 4-/4-fluorofenylo/-as-triazyno/l,6-a/chinoliniowy.Chlorek 4-/4-fluorofenylo/4-hydroksy-3,4-dwuwodoro-as-triazyno/l,6-a/chinoliniowy poddaje ale reakcji z 70% kwasem nadchlorowym w acetonitrylu, zadany zwiazek o temperaturze topnie¬ nia 262°C otrzymuje sie z wydajnoscia 69%.Przyklad III, Nadchloran i-fenylo-3-metylo-pirydo/2ll»f/as-triazyniowy. Poste¬ puje sie w sposób opisany w przykladzie VI z tym, ze Jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie chlorek l-fenylo-l-hydroksy-3-i0etylo-l,2-dwuwodoro-pirydo/2,l-f/-as-triazyniowy. Zadany zwiazek o temperaturze topnienia 271° otrzymuje sie. z wydajnoscia 96%.Przyklad IV. Nadchloran i-/4-chlorofenylo/-as-triazyno/6,i-a/izochinoliniowy Nadchloran 1-/^-chlorofenylo/-1-metok8y-1f2-dwuwodoro-as-triazyno/6t1-a/ Izochinoliniowy ogrzewa ale w temperaturze powyzej 100°C. Metanol odazczepla sie i otrzymuje sie zadany zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 239-240° z wydajnoscia 9096.Przyklad V« Bromek i-/4-chlorofenylo/-as-triazyno-/6,l-a/izochiuoliniowy* 3,91 g /O,01 mola/ nadchloranu i-/4-chlorofenylo/-as-triazyno/6,i-a/izochinoliniowego pod¬ daje sie reakoji z 3,12 g bromku czterobutyloamoniowego w 8 ml acetonltrylu* Zadany zwia¬ zek wytraca ale przez dodanie eteru* Otrzymuje sie 3,26 g /90% wydajnosci/ zadanego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 264-265°C« PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. * Sposób wytwarzania skondensowanych pochodnych as-triazyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym U1 oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla albo rodnik fenyIowy lub naftyIowy,przy czyn te dwa ostatnie rodniki moga byc ewentualnie podstawione Jednym lub kilkoma podstawni¬ kami, takimi Jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla l/lub grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, K2 oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, rodnik alkilowy o 1-14 atomach wegla albo rodnik fenyIowy lub naftylowy, przy czym te dwa ostatnie rodniki moga byó ewentualnie podstawione Jednym lub kilkoma podstawnikami,taki¬ mi Jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, aminowe, hydroksylowe, grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla l/lub grupy alkoksylowe o 1-4 atomach wegla, Z oznacza grupe buta-l,3-dlenylowa albo grupe o wzorze la lub Ib, a A~ oznacza anion, oraz ich izomerów, znamienny tym, ze od zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z, A~, R 1 H„ maja znaczenie wyzej podane, a R^ oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, odszczepla sie zwiazek o wzo¬ rze R^OH, 1 ewentualnie tak otrzymany produkt poddaje sie reakcji z kwasem o ogólnym wzorze H*A~, w którym a" ma znaczenie wyzej podane, i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na izomery l/lub ewentualnie wymienia sie anion A~ na inny anion A~.

2. « Sposób wedlug zastrzezenia 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie stosujac ogrzewanie w obecnosci srodka odwadniajacego, korzystnie takiego Jak bezwodnik kwa¬ su nieorganicznego, zwlaszcza pieciotlenek fosforu, tlenochlorek fosforu, pleolochlorek fos¬ foru albo kwas polifosforowy, albo bezwodnik organicznego kwasu karboksylowego, zwlaszcza bezwodnik kwasu octowego albo bezwodnik kwasu propionowego.

3. Sposób wedlug zastrzezenia 1, znamienny tym, ze Jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza rodnik metylowy, a R,, R2, A i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1«

4. * Sposób wedlug zastrzezenia 4, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie stosujac ogrzewanie w stopie albo w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego,zwla¬ szcza acetonltrylu*145 043 WZÓR 1 WZÓR 1a 00 WZÓR Ib145 043 R| ^Ur*2 WZÓR 2 Pracownia Fotograficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 220 zl PL PL PL PL