KR0127751B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 위산분비를 억제하여 위궤양 등의 치료에 유용한 다음 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 다음 구조식 (Ⅲ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 방향족 용매에서, 루이스산 촉매 존재하에 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 중간체를 형성시키고, 이를 분리하지 않고 연속하여 이황화탄소로 처리하여 방향족고리화시켜 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 제조한 후, 이를 산화시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

위 식들에서, R¹은 수소이고, R²및 R⁴는 각각 수소 또는 메틸이며, R³는 2,2,2-트리플루오르에틸이다.

본 발명의 제조방법에 따라 보다 단순한 공정으로 높은 수율로 구조식 (Ⅰ)의 목적화합물을 제조할 수 있다.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

본 발명은 구조식(Ⅰ)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 이 화합물은 공지의 화합물은 공지의 화합물로 위산분비를 억제하며 위궤양, 십이지장궤양 및 위염을 포함하는 위궤양을 치료하는데 유용한 물질이다.

위 식에서, R¹은 수소이고, R²및 R⁴는 각각 수소 또는 메틸이며, R³는 2,2,2-트리플루오르에틸이다.

위 구조식(Ⅰ)의 제조방법은 유럽 특허 제237, 200 및 일본특허 제29, 567/86호 등에 기술되어 있으며, 이를 제조하는 방법은 다음과 같이 요약될 수 있다.

[방법 1]

[방법 2]

위 공지의 방법은 니트로 화합물을 염기 존재하에 2,2,2-트리플루오르에탄올과 반응 시키고 이어서 무수사에트산과 반응시킨 후 가수분해, 염소화하여 클로로메틸기가 도입된 화합물을 제조하거나 황산디메틸로 메틸화하고 유리라디칼을 사용, 히드록시메틸피리딘 유도체를 합성하고 계속해서 염소화하여 클로로메틸기가 도입된 화합물을 제조한다. 그리고 머캡토벤즈이미다졸 화합물과 치환반응 시킨 후 최종적으로 산화반응을 통해 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 방법이다.

그러나, 이와 같은 공지의 방법은 전체 합성공정이 피리딘환의 각 위치에 적당한 기를 선택적으로 도입하기 위하여 여섯 단계의 연속조작이 필요하므로 반응조작이 복잡하고 효과적이지 못하여 수율도 저조한 문제점을 가지고 있다. 아울러 합성시 사용하는 4-니트로피리딘-N-옥시드 유도체 화합물은 발암성과 돌연변이성을 갖는 유해한 물질이라는 단점도 있다.

따라서, 본 발명자들은 상기 공지방법의 단점이 배제된 효율적이면서 공정이 간단하고 경제적인 구조식 (Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체의 새로운 제조방법을 발명하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명을 설명하면 다음과 같다.

공지의 방법으로 손쉽게 제조할 수 있는 구조식(Ⅲ)의 화합물과 구조식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 생성되는 구조식(Ⅴ)의 화합물을 분리하지 않고 연속적으로 방향족 고리화하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 이를 산화시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.

위 식들에서, R¹, R², R³및 R⁴는 앞에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 구조식(Ⅱ)의 화합물의 합성은 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 용매 존재하에 수행하는 것이 좋다. 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대하여 구조식(Ⅳ)의 화합물을 약 1-5당량, 바람직하게는 1.5-2.5당량 사용한다. 아울러, 이 반응은 루이스산 촉매 존재하에 수행하는 것이 좋다. 예를 들면, AlCl₃, AlBr₃, TiCl₄, BCl₃, BF₃, BBr₃, SnCl₄, ZnCl_4,ZnBr₂등의 루이스산 촉매를 사용할 수 있다. 반응에 사용된 촉매의 양은 보통 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대해 1-10몰 퍼센트를 사용하며, 더 바람직하게는 1-4몰 퍼센트이다.

반응은 보통 실온에서 사용된 용매의 비점 사이, 더 바람직하게는 약 60-120℃이다. 반응시간은 약 1-24시간, 더 바람직하게는 약 2-4시간이다.

중간체로 생성되는 구조식(Ⅴ)의 화합물을 분리하지 않고, 연속하여 방향족고리화시키는 데 사용하는 시약, 이황화탄소는 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대하여 1-5당량을 사용하며, 더 바람직하게는 2-3당량이다. 반응온도는 보통 10-50℃에서 수행하며, 바람직하게는 약 35-45℃이다.

또한, 본 발명의 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 여기에 사용되는 산화제는 예를 들면, 메타-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 트리플루오르퍼아세트산, 소듐 브로마이트 및 소듐 히포클로라이트 또는 과산화수소가 있다. 반응 용매는 예를 들면, 클로로포름, 디클로로메칸 등의 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등의 에테르, 디메틸포름아미드 또는 물이 있다. 그런데, 일반적으로 산화제로서는 메타클로로퍼벤조산을 주로 사용하며, 용매는 할로겐화 탄화수소를 이용한다. 그러나 구조식(Ⅰ)의 화합물이 산에 대하여 불안정하며 이러한 반응조건에 부수적으로 생성되는 메타클로로벤조산으로 인하여 빠르게 분해되며, 할로겐화 탄화수소 용매도 구조식(Ⅰ)의 화합물을 분해시키므로 수율이 저저하고 순도가 낮아 재결정이나 크로마토그라피 등을 이용하여 정제하여야 하는 문제가 있다.

이러한 문제점을 본 발명에서는 다음과 같이 해결할 수 있다. 반응 용매를 선택함에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 화합물과 메타클로로퍼벤조산 그리고 메타클로로벤조산 등은 용해시키면서 목적생성물인 구조식(Ⅰ)의 화합물에 대해서는 용해도가 적은 에틸아세테이트나 아세톤 등을 용매로 하여 약 0-10℃의 온도조건 하에 반응시키면 목적생성물인 구조식(Ⅰ)의 화합물만이 고체로 석출되며, 이를 여과하고 동일용매로 수회 세척하면 반복된 분리정제 조작 없이 순수한 제품을 얻을 수 있다.

한편, 출발물질(Ⅲ)의 제조방법은 다음과 같다.

위 식들에서, R¹은 수소이다.

이 반응은 염기 없이 수행할 수 있으나 염기 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 염기는 예를 들면, 알칼리금속 수소화물(예로서, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨) ; 알칼리금속(예로서, 금속 나트륨) ; 소듐알콜레이트(예로서, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드) ; 알칼리금속 탄산염(예로서, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨) ; 알칼리금속 수산화물(예로서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨) ; 및 유기아민(예로서, 트리에틸아민) 등이 있다. 반응에 사용되는 용매는 예를 들면, 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올 및 물이다. 반응에 사용되는 염기의 양은 보통 등량보다 약간 과량이지만, 대량으로 사용될 수도 있다. 특히 1-1.5당량이 바람직하다.

반응온도는 보통 약 0℃에서 사용된 용매의 비점 사이, 더 바람직하게는 약 20-80℃이다. 반응시간은 0.1-12시간, 더 바람직하게는 0.5-2시간이다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 목적화합물을 제조하기 위하여 많은 반응조작을 하여야 하는 공지의 방법보다 반응공정이 매우 간단하며, 높은 수율로 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 새롭고 진보된 방법이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 구체화하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 1]

구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조

2-(시아노멜틸티오)벤즈이미다졸 1.89g(0.01mole)과 톨루엔 10ml를 플라스크에 넣고 염화 알루미늄 0.3g을 투입하였다. 이를 서서히 가열하여 110℃로 조절, 환류교반하면서, 톨루엔 10ml에 3-(2,2,2-트루플루오르에톡시)-1, 3-펜타디엔 4.15g(0.025mole)을 넣어 녹인 용액을 2시간에 걸쳐 서서히 적가투입하였다. 이후 동일 온도에서 1시간 더 반응시켰다. 이어서 온도를 40℃까지 냉각시킨 후 이황화탄소 2.28(0.03mole)을 투입하고 온도를 약 45℃로 올려 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 부유하는 고체를 여과하여 제거한 다음 증류수 20ml를 투입하고 염화메틸렌 20ml로 2회 수출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하였다. 농축액을 에틸 아세테이트디에틸 에테르로 재결정하여 연황색 고체의 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-2-피리디닐]메틸티오]벤즈이미다졸 2.59g을 얻었다.

수율 : 2.59g(68%)

융점 : 149-151℃

[실시예 2]

구조식(Ⅲ)의 화합물의 제조

2-머캡토벤즈이미다졸 0.3g(0.02mole)을 플라스크에 넣고 NaOH 0.88g을 물 20ml에 녹여서 투입한 다음, 10분간 교반하였다. 이어서 클로로아세트니트릴 3.02g(0.4mole)을 투입하고 실온에서 2시간 교반하였다. 디클로로메탄 20ml로 2회 추출한 유기층을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 용매를 감압으로 제거하여 황색 오일상의 2-(시아노메틸티오)벤즈이미다졸 1.83g(수율 : 97%)을 얻었다.

[실시예 3]

구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조.

에틸 아세티이트 38ml에 용해시킨 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-2-피리디닐]메틸티오]벤즈이미다졸 3.81g(0.01mole)의 용액에 에틸 아세테이트 38ml에 용해시킨 메타-클로로퍼벤조산(70%) 2.67g(.011mole)을 30분간에 걸쳐 빙냉하에 적가하였다. 적가 완료후 10분간 교반하고 생성된 고체를 여과한 후 이 목적화합물에 해당하는 흰색 고체를 에틸 아세테이트 10ml로 세척하고 감압으로 건조하여, 2.94g(수율 : 74%)의 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오르에톡시)-2-피리디닐]메틸]술피닐]벤즈이미자졸을 얻었다.

융점 : 177-180℃

Claims (2)

1. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물과 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 방향족 용매에서, 루이스산 촉매 존재하에 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 중간체를 형성시키고, 이를 분리하지 않고 연속하여 이황화탄소로 처리하여 방향족고리화시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조한 후, 이를 산화시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법.

   위 식들에서, R¹은 수소이고, R²및 R⁴는 각각 수소 또는 메틸이며, R³는 2,2,2-트리플루오르에틸이다.
2. 제 1 항에서, 루이스산 촉매로서 AlCl₃, AlBr₃, TiCl₄, BCl₃, BBr₃, SnCl₄, ZnCl₄, ZnBr₂에서선택되는 루이스산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.