KR0131049B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
벤즈이미다졸 유도체의 제조방법Info
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Abstract
본 발명은 위궤양 등의 치료에 유용한 아래 구조식(I)로 표시되는 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조방법에 관한 것으로, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 입체 장애가 큰 이탈기인 파라톨루엔설포닐클로라이드, 브로모벤젠설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드에서 선택된 화합물과 먼저 반응시킨 후 일반식(Ⅴ)의 머캡토벤즈이미다졸과 반응시키고 통상의 방법으로 산화시켜서 제조한다.
위 식에서, R1은 수소이고, R2및 R4는 각각 수소 또는 메틸기이며, R3은 2,2,2-트리플루오로에틸기이다. 본 발명에 따라 보다 간단한 공정으로 경제적인 비용으로 상기 목적화합물을 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 구조식(I)로 표시되는 2-[[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시-2-피리디닐)메틸]술피닐]벤즈이미다졸의 제조방법에 관한 것으로서 이 화합물은 공지의 화합물로 위산분비를 억제하며 위궤양, 십이지궤양 및 위염을 포함한 위궤양을 치료하는 데 유용한 물질이다.
위 식에서, R1은 수소이고, R2및 R4는 각각 수소 또는 메틸기이며, R3은 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
위 구조식(I)의 제조방법은 유럽특허 제237,200호 및 일본특허 제29,567/86호 등에 기술되어 있으며, 이를 제조하는 방법은 다음과 같이 요약될 수 있다.
방법 1
방법 2
상기 공지의 방법은 니트로화합물을 염기존재하에 2,2,2-트리플루오로에탄올과 반응시키고 이어서 무수아세트산과 반응시킨 후 가수분해, 염소화하여 클로로메틸기가 도입된 화합물을 제조하거나 황산디메틸로 메틸화하고 유리라디칼을 사용, 히드록시메틸 피리딘 유도체를 합성하고 계속해서 염소화하여 클로로메틸기가 도입된 화합물을 제조한다. 그리고 머캡토벤즈이미다졸 유도체와 치환반응시킨 후 최종적으로 산화반응을 통해 목적화합물인 구조식(I)의 화합물을 얻는 방법이다.
그러나, 이와 같은 공지의 방법은 전체 합성공정이 피리딘고리의 각 위치에 적당한 기를 선택적으로 도입하기 위하여 여섯 단계 정도의 연속조작이 필요하므로 반응조작이 복잡하고 효과적이지 못하여 수율도 저조한 문제점을 갖고 있다.
따라서, 본 발명자들은 상기 공지방법의 단점이 배제된 효율적이면서 공정이 간단하고 경제적인 구조식(I)의 벤즈이미다졸 유도체의 새로운 제조방법을 발명하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
공지의 방법으로 쉽게 제조할 수 있는 구조식(Ⅲ)의 화합물과 머캡토벤즈이미다졸의 유도체를 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 이를 산화시켜 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
위 식에서, R1, R2, R3및 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서 RCl로 나타내지는 파라톨루엔설포닐클로라이드, 브로모벤젠설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드와 같이 입체장애가 크고 좋은 이탈기인 화합물과 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물이 반응하여 중간체인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 형성한 후 머캡토벤즈이미다졸 유도체와 반응하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성하는 매카니즘으로 진행된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조에는 일반식(Ⅲ)의 화합물과 파라톨루엔설포닐클로라이드, 브로모벤젠설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드 등을 약 1-2당량 사용하며, 용매로는 벤젠과 같은 방향족 용매를 사용하여 녹인 후 머캡토벤즈이미다졸 유도체를 메탄올과 같은 알코올류 용매에 녹인 후 투입한다. 반응은 보통 실온에서 사용된 용매의 비점 사이, 더 바람직하게는 60-80℃이다. 반응시간은 2-24시간, 더 바람직하게는 5-10시간이다.
본 발명의 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 구조식(Ⅱ)의 산화물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 여기에 사용되는 산화제는 메탄클로로벤조산, 퍼아세트산, 트리플루오로퍼아세트산, 소듐브로마이드 및 소듐히포클로라이드 또는 과산화수소가 있다.
반응용매는 예를 들면, 클로로포름 및 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소, 테트라히드로퓨란 및 디옥산 등의 에테르, 디메틸포름아미드 또는 물이 있다. 그런데, 일반적으로 산화제로는 메탄클로로퍼벤조산을 주로 사용하며, 용매는 할로겐화탄화수소를 이용한다. 반응온도는 -20-20℃이며, 더 바람직하게는 -10-0℃이다. 반응시간은 2-4시간이다. 반응후 용매를 농축시켜 에틸아세테이트나 아세톤으로 재결정하여 순수한 제품을 얻을 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 목적화합물을 제조하기 위하여 여섯 단계의 반응단계를 세 단계로 만들 수 있는 매우 간단하며 높은 수율로 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 새롭고 진보된 방법이다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 구체화하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
: 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸티오벤즈이미다졸의 제조
벤젠 50ml에 2,3-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로에톡시)피리딘-N-옥시드 1.1g(5mmol)을 녹인 후 파라-톨루엔술포닐클로라이드를 벤젠에 녹인 용액을 서서히 가한다. 이 혼합물을 30분간 환류한 후 이 용액에 2-머캡토벤즈이미다졸 0.9g(6mmol), 수산화나트륨 0.2g, 메탄올 20ml의 혼합액을 적가하고 3-5시간 가열환류시킨다. 반응이 모두 진행된 후 감압으로 메탄올과 벤젠을 제거하고 잔류물에 물 50ml를 가한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 다시 1N-수산화나트륨으로 잔류하는 2-머캡토벤즈이미다졸을 씻어준다. 디클로로메탄을 감압을 제거하여 표제화합물 1.4g을 얻는다.
융점 148-151℃, 수득률 85%
[실시예 2]
: 2-[[(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸[술피닐]벤즈이미다졸의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-[3-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸티오벤즈이미다졸 8.6g(0.025mol)을 메틸렌클로라이드 100ml에 용해시키고 10% 탄산수소나트륨 수용액 100ml를 가한 후 반응용기의 온도를 0℃까지 냉각시킨다. 상기 용액에 75% 메타-클로로벤조산 6.4g(0.027mol)을 메틸렌클로라이드 100ml에 녹인 용액을 0℃에서 적가한다. 그후 10분 동안 교반시킨 후 메틸렌클로라이드 층을 분리하고 무수황산마그네슘으로 탈수시킨 후 에틸아세테이트를 투입하고 농축한다. 농축 중 결정화가 이루어지며 여과하면 황색의 표제화합물 7.1g을 얻는다.
융점 178-180℃(분해), 수득률 80%.
Claims (2)
- 아래 일반식(Ⅲ)의 화합물을 아래 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 아래 일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법위 식에서, R1은 수소이고, R2및 R4는 각각 수소 또는 메틸기이며, R3은 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키기 전에 입체장애가 큰 이탈기인 파라톨루엔설포닐클로라이드, 브로모벤젠설포닐클로라이드, 벤젠설포닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드에서 선택된 화합물과 먼저 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
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| KR1019940015521A KR0131049B1 (ko) | 1994-06-30 | 1994-06-30 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1019940015521A KR0131049B1 (ko) | 1994-06-30 | 1994-06-30 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
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| KR960000875A KR960000875A (ko) | 1996-01-25 |
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| KR1019940015521A KR0131049B1 (ko) | 1994-06-30 | 1994-06-30 | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
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| KR (1) | KR0131049B1 (ko) |
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1994
- 1994-06-30 KR KR1019940015521A patent/KR0131049B1/ko not_active IP Right Cessation
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