KR100783020B1 - 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 피리딘 유도체를 출발물질로 니트로화 단계, 시안화 단계, 알콕시화 단계, 산화단계, 에스테르화 단계 및 할로겐화 단계를 거쳐 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 제조하고, 상기 제조된 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 머캅토 벤즈이미다졸 유도체와 보로하이드리드 교환수지 및 적절한 용매하에서 축합반응 및 금속촉매 존재하에 과산화수소 수용액과 산화반응시켜 벤즈이미다졸 유도체를 제조하며, 본 발명의 2-메틸클로라이드 유도체의 제조방법은 고수율로 생산이 가능하며 출발물질로 사용되는 피리딘 유도체가 안전하고 매우 저렴하여 경제적이고, 상기 2-메틸클로라이드를 이용하여 위궤양 치료제인 벤즈이미다졸 유도체의 제조하는 방법은 반응단계에서 부반응물의 생성이 억제되고 일반적인 정제작업 없이도 높은 수율의 목적물을 얻을 수 있으며, 특히 반응에 사용된 보로하이드리드 교환수지 및 금속촉매의 회수 및 재사용이 가능함에 따라 환경친화적이다.
반응식 1
Figure 112001006511525-pat00001
(상기 식에서 R1, R2, R3, R'및 X는 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)

Description

2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법{Method of preparing 2-methylchloride pyridine derivatives and benzimidazole derivatives thereof}
본 발명은 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 피리딘 유도체를 출발물질로 니트로화 단계, 시안화 단계, 알콕시화 단계, 산화단계, 에스테르화 단계 및 할로겐화 단계를 거쳐 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 제조하고, 상기 제조된 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 머캅토 벤즈이미다졸 유도체와 보로하이드리드 교환수지 및 적절한 용매하에서 축합반응 및 금속촉매 존재하에 과산화수소 수용액과 산화반응시켜 제조되는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112001006511525-pat00002
(상기 식에서 R1, R2, R3, R' 및 X는 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)
항위궤양제를 개발하고자 다각적인 시도가 진행되고 있는 가운데 피리딜메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸 화합물이 포유류 동물 및 인간의 위산분비를 억제시키는 작용을 갖고 있음이 확인되었다.
2-(2-피리딜메틸설피닐)벤즈이미다졸 유도체에는 우수한 위산분비 억제작용, 위점막 보호작용 및 항궤양 작용을 갖는 오메프라졸(EP 5129), 란소프라졸(EP 174726), 판토프라졸(EP 166287) 및 라베프라졸(EP 268956) 등이 시판되고 있다.
종래 2-(2-피리딘메틸(설피닐)벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 살펴보면, 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 이용하여 2-(2-피리딜메틸티오)벤즈이미다졸을 만들고, 이로부터 3-클로로퍼옥시벤조익산(WO 91-18895, EP 533752, US 5386032, ES 43816, EP 484265), 마그네슘모노퍼옥시프탈에이트(EP 533264, US 5391752), 암모늄몰리브데이트(EP 484265), 아이오도소벤젠(ES 539793), 메틸아이오도소벤젠(ES 540147) 또는 소디움퍼아이오데이트(ES 550070), 또는 바나듐옥사이드(EP 302720)등의 산화제를 이용하여 제조하였다.
Figure 112001006511525-pat00003
(상기 식에서 R1, R2, R3, R6, R7 및 X는 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)
그러나 상기한 제조방법은 반응조건이 까다로와 반응이 매우 어렵고, 수율이 낮으며 부산물이 많이 생성되는 단점이 있다. 바나듐 옥사이드를 사용하는 경우도 수율이 낮으며 균일(Homogeneous) 반응으로 촉매의 회수가 매우 어렵고 정제 작업시 물에 섞임으로써 환경 친화적이지 못하다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 2-(2-피리딜메틸설피닐)벤즈이미다졸 유도체를 용이하게 합성할 수 있는 제조방법을 개발하고자 다년간 연구한 결과, 저렴한 출발물질을 이용하여 고수율로 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 상기 제조된 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 머캅토 벤즈이미다졸 유도체와 보로하이드리드 교환수지 및 적절한 용매하에서 축합반응 및 LiNbMoO6와 같은 금속촉매 존재하에 과산화수소를 이용하여 산화반응시켜 높은 수율로 벤즈이미다졸 유도체를 제조하였으며, 이를 대한민국 특허로 출원한 바 있다. 상기 발명은 사용된 보로하이드리드 교환수지 및 금속촉매를 간단한 방법을 통해 회수하였고 재사용이 가능함에 따라 본 발명의 제조방법이 환경 친화적이고 경제적인 제조방법이다.
한편, 2-(2-피리딜메틸설피닐)벤즈이미다졸 유도체를 제조하기 위하여서는 출발물질로 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 사용하여야 하는 바, 본 발명자는 종래 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 제조하는 방법을 개량하고자 노력하였다.
화학식 (1)의 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 제조하는 종래방법에는 다음과 같은 방법이 있다. 대한민국 특허(공고번호 제92-2128), JP(소61-50978), EP(174,726), WO(97-29103)등에 기재된 바 있으며 이를 대별하여 보면 다음과 같다.
첫째, 2,3-디메틸피리딘으로부터 3단계에 걸쳐 합성되어진 2,3-디메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)피리딘 N-옥사이드 화합물을 무수초산과 반응시켜 2-아세톡시메틸-3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)피리딘을 제조한 다음, 이를 가수분해시키고, 할로겐화 시켜 제조하는 방법으로, 이러한 제조방법은 일반적으로 사용되 고 있는 방법이나 출발물질이 비싼 단점을 지니고 있다.
Figure 112001006511525-pat00004
둘째 R1 및 R2로 치환된 피리딘 유도체 화합물로부터 3 단계에 걸쳐 합성되는 N-옥사이드 화합물을 디메틸설페이트와 반응시켜 N-메톡시 유도체를 제조한 다음, 라디칼화제와 반응시키고, 이어서 할로겐화제와 반응시켜 2-메틸클로라이드 유도체를 제조하는 방법으로, 이러한 제조방법은 란소프라졸(R1 = H, R2 = CH3) 중간체의 경우에 제조가 용이하지 않으며 수율이 매우 낮은 단점을 지니고 있다.
Figure 112001006511525-pat00005
셋째 일반적으로 알려진 합성방법에 의해 제조되는 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로펜알 화합물 및 알코올 보호기가 포함된 부탄온 화합물을 반응시켜 디히드로 화합물을 얻고, 이를 산화반응 시킴으로서 알코올 보호기가 포함된 피리딘 유도체를 제조하는 방법으로, 이러한 제조방법 또한 수율이 매우 낮아 산업상으로 이용하기에 바람직하지 못하다.
Figure 112001006511525-pat00006
(이때 P는 통상의 알코올 보호기를 의미한다.)
이에 본 발명자들은 벤즈이미다졸 유도체를 용이하게 합성할 수 있는 방법을 개발하고자 다년간 연구한 결과, 가격이 저렴한 피리딘 유도체를 출발물질로 니트로화 단계, 시안화 단계, 알콕시화 단계, 산화단계, 에스테르화 단계 및 할로겐화 단계를 거쳐 높은 수율로 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 제조하였고, 상기 제조된 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 이용하여 벤즈이미다졸 유도체를 고수율로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피리딘 유도체를 출발물질로 하는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 피리딘 유도체를 출발물질로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는
1) 출발물질로 피리딘 유도체 (2)를 H2O2 및 강산과 순차적으로 반응시켜 니트로화하여 화합물 (3)을 제조하는 단계 (단계 1);
2) 상기 단계 1에서 제조된 니트로 화합물 (3)을 적절한 온도하에서 디메틸설패이트 및 소디움시아나이드와 순차적으로 반응시켜 화합물 (4)를 제조하는 단계 (단계 2);
3) 단계 2의 시안 화합물 (4)를 적절한 염기 및 상전이 촉매하에 알코올 화합물과 반응시켜 화합물 (5)를 제조하는 단계 (단계 3);
4) 단계 3의 화합물 (5)를 강산으로 반응시켜 화합물 (6)을 제조하는 단계 (단계 4);
5) 단계 4의 화합물 (6)을 적절한 산촉매 하에서 적절한 알코올과 반응시켜 화합물 (7)을 제조하는 단계 (단계 5); 및
6) 단계 5의 화합물 (7)을 적절한 용매 및 온도하에 소디움보로히드리드, 유기염기 및 할로겐화 시약 또는 설폰일할라이드 유도체를 순차적으로 가하여 (단계 6) 화학식 1로 표시되는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 (1)를 제조하는 방법을 제공한다.
반응식 1
Figure 112001006511525-pat00007
(상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 각각 독립된 변수로서, 수소; 할로겐으로 치환또는 치환되지 않은 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기; -OR4; -O-(CH2)n -OR5 이며, 이때 n은 1∼6의 정수이고,
이때 R4는 수소; 할로겐으로 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이고, R5는 수소; C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬;트리알킬실릴, 벤질알킬실릴, 아세틸 및 벤질옥시카르보닐기를 포함하는 통상의 알코올 보호기를 나타낸다.
X는 히드록시기,할로겐, p-톨루엔설폰일옥시기 또는 메탄설포닐옥시기 등 통상의 이탈기(leaving qroup)를 나타낸다.
R'는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 벤질기 또는 p-니트로벤질기 이다.)
또한 본 발명은
1) 피리딘 유도체 (2)를 출발물질로 니트로화 단계 (단계 1), 시안화 단계 (단계 2), 알콕시화 단계 (단계 3), 산화단계 (단계 4), 에스테르화 단계 (단계 5) 및 할로겐화 하여 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 (9)를 제조하는 단계 (단계 6);
2) 단계 6의 화학식 (1)의 화합물을 머캅토이미다졸 유도체 (7)과 보로하이드리드 교환수지 내에서 적절한 용매하에 축합반응시켜 화합물 (11)을 제조하는 단계 (단계 7); 및
3) 단계 7의 화합물 (9)를 적절한 온도에서 금속촉매 하에 과산화수소를 가하여 산화반응시켜 (단계 8) 제조되는 벤즈이미다졸 유도체 (10)의 제조방법을 제 공한다.
Figure 112001006511525-pat00008
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며,
R6 및 R7은 각각 독립된 변수로서, 수소; 할로겐으로 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시기이다.)
바람직하기로는 R1, R2, R3, R6 및 R7 은 각각 독립된 변수로서, 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 2,2,2-트리플로로에톡시, 디플로로메톡시, 3-메톡시프로폭시기 또는 3-히드록시프로폭시기 이다.
상기 반응식 1로 제조 가능한 바람직한 화합물로는 구체적으로 하기와 같은 화합물이 있다.
1) 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딜-2-메틸클로라이드 (실시예 1의 화합물)
2) 3,5-디메틸-4-메톡시피리딜-2-메틸클로라이드 (실시예 2의 화합물)
3) 3,4-디메톡시피리딜-2-메틸클로라이드 (실시예 3의 화합물)
4) 4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딜-2-메틸클로라이드 (실시예 4의 화합물)
5) 3-메틸-2-(p-톨루엔설포닐옥시메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (실시예 5의 화합물)
또한 상기 반응식 6으로 제조가능한 바람직한 화합물로는 구체적으로 하기와 같은 화합물이 있다.
1) 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (실시예 6, 7의 화합물)
2) 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (실시예 8의 화합물)
3) 5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리니디)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (실시예 9의 화합물)
4) 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 (실시예 10의 화합물)
이하 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 더욱 상세히 설명한다.
(단계 1) : 니트로화 단계 (nitration step)
단계 1은 출발물질로 피리딘 유도체 (2)를 저온에서 H2O2 및 강산을 순차적으로 첨가하여 화합물 (3)를 제조한다.
Figure 112001006511525-pat00009
(상기 식에서 R1 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)
이때 반응은 바람직하기로는 0℃에서 반응시키고 강산으로는 진한황산 및 진한 질산을 사용한다.
(단계 2) : 시안화 단계 (cyanization step)
단계 2는 단계 1에서 제조한 화합물 (3)을 적절한 온도하에서 디메틸설패이트 및 소디움시아나이드와 순차적으로 반응시켜 화합물 (4)를 제조한다.
Figure 112001006511525-pat00010
(상기 식에서 R1 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)
이때 반응은 50∼80℃에서 화합물 (3)과 디메틸설패이트를 반응시켜 얻어지는 결정을 물에 용해시킨 후 소디움시아나이드 수용액을 첨가하여 피리딘의 2-번 위치에 선택적으로 시안노기를 도입한다.
(단계 3) : 알콕시화 단계 (alkoxiation step)
단계 3은 단계 2에서 제조한 화합물 (4)를 적절한 염기 및 상전이 촉매하에 알코올 화합물과 반응시켜 화합물 (5)를 제조한다.
Figure 112001006511525-pat00011
(상기 식에서 R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)
이때 사용되는 알코올 화합물은 트리플루오로에탄올, 메탄올, 3-메톡시프로판올이 바람직하다.
또한 적절한 염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 포타슘 t-부톡사이드, 탄산수소칼슘이 바람직하게 사용된다.
본 발명에서 상전이 촉매는 R"4NX, 또는 R"4PX 로 표시되는 알킬 또는 아릴암모늄할라이드 화합물로서, 이때 R"는 C1∼C6의 알킬기 또는 벤질기이고 X는 할로겐족의 원소이며, 바람직하기로는 벤질트리에틸암모늄클로라이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 또는 테트라부틸포스피움브로마이드 중에서 선택하여 사용한다.
(단계 4) : 산화단계 (oxidation step)
단계 4는 단계 3에서 제조된 화합물 (5)를 강산을 반응시켜 화합물 (6)을 제조한다.
Figure 112001006511525-pat00012
(상기 식에서 R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)
반응은 70∼130℃에서 반응시키고, 강산으로는 진한 황산을 사용한다.
(단계 5) : 에스테르화 단계 (esterification step)
단계 5는 단계 4에서 제조된 화합물 (6)을 적절한 산촉매 하에서 적절한 알코올과 반응시켜 화합물 (7)을 제조한다.
Figure 112001006511525-pat00013
(상기 식에서 R1, R2, R3 및 R'는 상기에서 정의한 바와 같다.)
이때 적절한 알코올은 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알코올, C1-C4의 저급알코올, 벤질알코올, p-니트로벤질알코올이 사용된다.
산촉매는 유기산 또는 무기산이 사용될 수 있으며, 유기산으로는 아세트산 또는 p-톨루엔설폰산이 사용되고, 무기산으로는 염산 또는 황산이 바람직하게 사용가능하다.
(단계 6) : 할라이드화 단계 (halogenation step)
단계 6은 단계 5에서 제조된 화합물 (7)을 적절한 용매 및 온도하에 소디움 보로히드리드, 유기염기 및 할로겐화 시약 또는 설폰일할라이드 유도체 순으로 가하여 화합물 (1)를 제조한다.
Figure 112001006511525-pat00014
(상기 식에서 R1, R2, R3 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
이때 적절한 용매는 C1-C6의 저급 알코올, 에테르 또는 이들의 혼합용매가 사용되며, 바람직하기로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란 등이 사용된다. 또한 혼합용매 사용시 저급알코올과 에테르의 비는 10:90∼95:5가 바람직하다.
반응온도는 상기 사용된 용매의 환류온도에서 반응시킨다.
적절한 유기염기로는 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 또는 루티딘이 사용가능하다.
할로겐화 시약 또는 설폰일할라이드 유도체는 통상의 이탈기(X)를 포함한 화합물로서, 바람직하기로는 브로민, 클로린, 이오딘, p-톨루엔설폰일옥시 또는 메탄설폰일옥시 화합물이 사용가능하다.
(단계 7) : 축합 단계(condensation step)
Figure 112001006511525-pat00015
(상기 식에서 R1, R2, R3, R6, R7 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.)
단계 7은 단계 6에서 제조된 화합물 (1)과 머캅토이미다졸 화합물 (8)을 보로하이드리드 교환수지(Borohydride Exchange Resin, 이하 "BER"이라 함) 및 저급 알코올 용매내에서 반응시켜 화합물 (9)를 제조한다.
반응시 사용되는 저급 알코올은 탄소수 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 가지달린 사슬로 배열할 수 있는 저급 알코올을 나타내고, 바람직하기로는 메탄올과 에탄올을 사용하며, 반응온도는 0 ℃∼용매의 환류온도에서 반응시킨다.
단계 7에서 제조된 화합물 (9)를 포함하는 BER은 간단한 여과과정 만을 통하여 제거할 수 있고, 상기 화합물 (9)를 포함한 여액은 다음 반응에 연속적으로 이용한다.
회수된 수지는 묽은 염산으로 처리함으로서 원래의 수지(Cl-형)로 재생후 수용액에서 소디움보로하이드리드(NaBH4)와 반응시키면 BER로 다시 재생이 가능하게 되어 종래 폐기 처분하던 방법에 비하여 환경친화적이고 경제적이다.
본 발명의 실시예에 따르면, BER을 사용 후 상기한 방법에 의해 재생시켜 그 회수율을 측정한 결과 90% 이상으로 고수율로 회수가 가능하였으며, 이렇게 회수된 BER은 곧바로 재사용이 가능함을 알 수 있다.
(단계 8) 산화단계 (oxidation step)
Figure 112001006511525-pat00016
(상기 식에서 R1, R2, R3, R6, R7, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.)
단계 8은 단계 7에서 제조된 화합물 (9)를 적절한 온도에서 금속촉매 하에 과산화수소 수용액을 가하여 산화반응시켜 벤즈이미다졸 유도체 (10)를 제조한다.
상기 반응에 사용되는 적절한 용매는 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄의 저급알코올이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 메탄올을 사용한다.
이때 반응온도는 -50∼50 ℃에서 반응시킨다.
본 발명의 산화반응에 사용되는 금속촉매는 AM1M2O6으로 표시될 수 있으며, 이때 A는 수소 또는 리튬과 같은 알카리 금속 등을 의미하며, M1 및 M2는 서로 독립 된 변수로서, 니오비움(Niobium), 탄탈늄(Tantalum), 몰리브뎀(molybdenum) 및 텅스텐(Tungsten)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
상기 AM1M2O6으로 표시되는 금속촉매로는 HNbMoO6, LiNbMoO 6, HNbWO6, LiNbWO6, HTaMoO6, LiTaMoO6, HTaWO6, 또는 LiTaWO6인 것이 바람직하다.
특히, 본 발명에서 사용한 금속촉매는 활성화시키는 조작 없이도 곧바로 재사용이 가능하다.
본 발명에서 사용한 알칼리 금속을 포함한 금속촉매, 예를 들면 LiNbMoO6, LiTaMoO6, 또는 LiNbWO6은 반응용액에서 물과 반응하여 HNbMoO6, HTaMoO 6 또는 HNbWO6으로 변환되고, 이들 변환된 촉매는 특별한 처리없이 단순여과하여 회수할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 금속촉매를 사용한 경우 부반응이 매우 적게 발생되어 부생성물이 미량 생성되고 고수율의 목적물을 얻을 수 있음을 알 수 있다.
또한, 본 발명의 금속촉매를 사용후 단순 여과하여 회수하여 재사용한 결과, 1차 사용시 얻은 결과와 같은 결과를 얻은 사실을 확인함으로써 재사용이 가능함을 알 수 있다.
따라서 본 발명의 상기 반응식 1의 제조방법은 출발물질로 가격이 매우 저렴하고 안전하며 경제적인 피리딘 유도체를 출발물질로 고수율의 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조가 가능해지고, 상기 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체를 이용하여 벤즈이미다졸 유도체를 용이하게 제조할 수 있다. 특히, 본 발명의 제조방법은 각 단계에서 일반적인 정제작업 없이 모든 단계가 수행되어 고수율의 목적물을 얻을 수 있으며, 사용된 촉매 및 보로하이드리드 수지를 간단히 회수할 수 있고 즉시 재사용이 가능하여 환경 친화적이고 산업적인 이용가치가 매우 높다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이러한 실시예에 의하여 본 발명에 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 얻은 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 가시광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량분광법 및/또는 원소분석 계산치와 실측치 비교에 의해 확인되었다.
Ⅰ. 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조
<실시예 1> 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딜-2-메틸클로라이드 제조
(단계 1) : 3-메틸-4-니트로피리딘 N-옥사이드의 제조
3-메틸피리딘(23 g)을 아세트산(67 mL)을 용해시킨 후 28% 과산화수용액 (29.8mL)을 60 ℃에서 적가하고 동일한 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하고 30% 수산화나트륨으로 중화한 다음 디클로로메탄으로 추출 하였다. 유기층을 선택하여 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 감압농축 함으로써 3-메틸피리딘 N-옥사이드 21.5 g(수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ 2.27(s, 3H), 7.02-7.16(m, 2H), 8.02(m, 2H)
진한황산(33 mL)에 상기에서 얻어진 3-메틸피리딘 N-옥사이드(21.5 g)를 용해한 후 0 ℃로 반응액을 냉각시킨 후, 진한 질산(10.8 mL)과 진한황산(16 mL)의 혼합액을 적가하였다. 상기 혼합액을 50 ℃에서 20시간 동안 교반하고 냉각시킨 후 물에 적가하고, 20% 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 이어서 에틸 아세테이트로 추출한 다음 유기층을 황산나트륨으로 탈수하고, 여과, 감압농축후 생성된 고체를 메탄올로 세척함으로써 상기 목적물 23.9 g(수율 78%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ 2.63(s, 3H), 8.03(d, J = 6.96 Hz, 1H), 8.10(d, 1H), 8.14(s, 1H)
(단계 2) : 2-시아노-3-메틸-4-니트로피리딘의 제조
상기에서 얻어진 3-메틸-4-니트로피리딘 N-옥사이드(2 g)를 디메틸설페이트(1.4 mL)에 용해하여 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각 후 생성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 물(5 mL)에 용해한 다음 NaCN(1.46 g)수용액을 -5 ℃에서 적가하여 20 시간 동안 교반하였다. 교반후 생 성된 고체를 여과하고, 이소프로필 에테르로 재결정함으로써 상기 목적물 1.7 g(81%)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) : 2.73(s, 3H), 8.11(d, J = 5.18 Hz, 1H), 8.81(d, 1H)
(단계 3) : 2-시아노-3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘의 제조
단계 2에서 얻어진 2-시아노-3-메틸-4-니트로피리딘(1 g)을 2,2,2-트리플로로에탄올(30 mL)에 용해 후, 수산화나트륨(8 g)과 벤질트리에틸암모늄클로라이드(320 mg) 수용액을 적가하여 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기층을 선택하여 10% 염산 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물 순으로 세척하였다. 이어서 황산나트륨으로 탈수 및 여과 한 후 감압농축하여 상기 목적물 994 mg(75%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 2.43(s, 3H), 4.45(q, 2H), 6.89(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.43(d, 1H)
(단계 4) : 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산의 제조
상기에서 얻어진 2-시아노-3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)피리딘(12 g)을 진한황산(65 mL)에 용해 후, 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉 각한 다음 소디움 나이트라이드(13.4 g) 수용액을 적가하고 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 냉각시키고 물을 가한 다음 탄산나트륨으로 중화하고 생성된 고체를 여과 후, 건조하였으며, 별다른 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
(단계 5) : 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산 메틸에스테르의 제조
상기 고체를 메탄올(500 mL)에 용해하고 촉매량의 황산을 가하여 24 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압증류하여 제거하고 물과 디클로로메탄을 가하여 추출하였다. 상기 혼합액을 탄산나트륨으로 중화시킨 후, 유기층을 선택하여 황산나트륨으로 탈수, 여과, 감압농축 함으로써 상기 목적물 12.5 g(90%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 2.42(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.43(q, 2H), 6.84(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46(d, 1H)
(단계 6) : 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-메틸클로라이드의 제조
상기에서 얻어진 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피콜린산 메틸에스테르(289 mg)을 메탄올(15 ㎖)에 용해 후, NaBH4(489 mg)을 가하고 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 감압증류하여 농축시킨 후 디클로로메탄, 물을 가한 후 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하였다. 이어서 여과후 그 여액을 감압건조하여 상기 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-메틸알코올(251 mg, 98%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ2.09(s, 3H), 4.40(q, 2H), 4.68(s, 2H), 6.69(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.35(d, 1H)
상기에서 얻어진 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-메틸알코올(250 mg)을 디옥산(3.0 ㎖)에 용해 후, 티오닐클로라이드(0.11 ㎖)를 가하여 50 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응종료 후 디클로로메타 및 물을 가하고 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액, 물 순으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수하였다. 이어서, 여과 후 그 여액을 감압농축하여 상기 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딜-2-메틸클로라이드(230 mg, 85%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ2.30(s, 3H), 4.38(q, 2H), 4.68(s, 2H), 6.66(d, J=5.66 Hz, 1H), 8.34(d, 1H)
<실시예 2> 3,5-디메틸-4-메톡시피리딜-2-메틸클로라이드 염산염의 제조
3,5-디메틸피리딘을 출발물질로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ2.43(s, 3H×2), 4.05(s, 3H), 5.08(s, 2H), 8.33(s, 1h)
<실시예 3> 3,4-디메톡시피리딜-2-메틸클로라이드 염산염의 제조
3-메톡시피리딘을 출발물질로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ4.1(s, 3H), 4.21(s, H), 5.1(s, 2H), 7.6(d, J=6.6 Hz, 1H), 8.5(d, 1H)
<실시예 4> 4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딜-2-메틸클로라이드의 제조
3-메틸피리딘을 출발물질로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 상기 목적물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ2.2(m, 2H), 2.3(s, 3H), 3.4(s, 3H), 3.61(t, 2H), 4.2(t, 2H), 4.7(s, 2H), 6.75(d, J=7.1 Hz, 1H), 8.26(d, 1H)
<실시예 5> 3-메틸-2-(p-톨루엔설포닐옥시메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘의 제조
3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)피콜린산 메틸에스테르(8 g)를 메탄올(400 mL)에 용해 후, NaBH4(2.43 g)을 가하고 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(16.3 g), p-톨루엔설폰일클로라이드(12.3 g)을 가한 후, 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 잔사물에 클로로포름과 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 선택하여 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수, 여과, 감압 농축하여 정제(컬럼크로마토그래피 ; 클로로포름 : 메탄올 = 2:1∼1:99)하여 상기 목적물을 9.04g(75%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ2.07(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.40(q, 2H), 4.67(s, 2H), 6.66(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.74(d, 2H), 8.33(d, 1H)
Ⅱ. 벤즈이미다졸 유도체의 제조
<실시예 6> 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(란소프라졸)의 제조
(단계 1∼단계 6) : 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딜-2-메틸클로라이드의 제조
3-메틸피리딘을 출발물질로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 제조하였다.
(단계 7) : 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸의 제조
2-머캅토벤즈이미다졸(3.42g, 22.76 mmol), 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딜-2-메틸클로라이드(6 g, 25.04 mmol), 보로하이드리드 교환수지(이하, "BER"이라 한다, 15.75 g, 45.52 mmol)을 메탄올(200 ㎖)에 가하여 1 시간동안 환류교반하였다. 반응종료 후 실온으로 냉각시킨 후 상기 BER을 여과하여 제거한 다음, 그 여액을 감압농축하였다. 상기 얻어진 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로 결정화 후 여과하여 백색의 상기 목적물을 (7.8 g, 97%)을 얻었다.
m.p.: 148∼150 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ2.31(s, 3H), 4.36-4.47(q. 2H), 4.40(s, 2H), 6.76.73(d, 1H), 7.04-7.19(m, 2H), 7.42-7.53(b, 2H), 8.39-8.42(d, 1H)
(단계 8) : 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조
상기 단계에서 얻은 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸(1 g, 2.8 mmol)을 메탄올(40 ㎖)에 용해시킨 후 0 ℃에서 LiNbMoO6 촉매(82 mg), 35% H2O2(0.33 ㎖, 34 mmol)을 가하고 동일한 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 반응종료 후 상기 촉매를 여과하여 제거한 다음, 그 여액을 감압증류 후 아세톤/디이소프로필에테르로 재결정하여 상기 목적물(887 mg, 85%)을 얻었다.
m.p.: 177∼179 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ2.22(s, 3H), 4.30-4.46(q, 2H), 4.62-4.81(q, 2H), 6.69(d, 1H), 7.31-7.41(m, 2H), 7.60-7.75(m, 2H), 8.34(d, 1H)
<실시예 7> 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(란소프라졸)의 제조
3-메틸피리딘을 출발물질로 상기 실시예 1과 동일한 방법을 수행하여 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딜-2-메틸클로라이드(3 g, 12.5 mmol)를 제조한 다음, 반응기에 2-머캅토벤즈이미다졸(1.71 g, 11.4 mmol), BER(7.99 g, 22.7 mmol)을 메탄올(60 mL)에 가한 후 1 시간 동안 환류 교반하였다. 반응종료 후, 여과하여 BER을 제거하고 그 여액을 0℃로 냉각시켜 LiNbMoO6 촉매(329 mg), 30% 과산화수소 수용액(1.23㎖)을 가한 후, 동일한 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 반응종료 후 1% 소디엄티오설패이트 수용액 및 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 포화된 탄산수소나트륨 수용액, 물 순으로 세척하였다. 이어서 망초로 탈수 후 여과, 감압농축하여 얻어진 잔사를 아세톤/이소프로필에테르로 재결정하여 상기 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(3.27 g, 78%)을 얻었다.
<실시예 8> 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(오메프라졸)의 제조
상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3,5-디메틸-4-메톡시피리딜-2-메틸클로라이드를 제조하고, 상기 화합물과 5-메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸을 BER, LiNbMoO6, 28% H2O2 존재하에 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 상기 목적물(83%)을 얻었다.
m.p. : 153∼155 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ 2.14(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.68 - 4.70(d, 2H), 6.90 - 6.95(m, 1H), 7.45 - 7.67(m, 1H), 8.19(s, 1H)
<실시예 9> 5-(디플루오로메톡시)-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(판토프라졸)의 제조
상기 실시예 3과 동일한 방법을 수행하여 3,4-디메톡시피리딜-2-메틸클로라이드를 제조하고, 상기 화합물과 5-(디플루오로메톡시)-2-머캅토벤즈이미다졸을 BER, LiNbMoO6, 28% H2O2 존재하에 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 상기 목적물(76%)을 얻었다.
m.p. : 139∼140 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ3.82(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.82(s, 2H), 6.53(t, J=74 Hz, 1H), 6.78(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.3(b, 1H), 7.6(b, 1H), 8.15(d, 1H)
<실시예 10> 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐)]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(라베프라졸)의 제조
상기 실시예 4와 동일한 방법을 수행하여 4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딜-메틸클로라이드를 제조하고, 상기 화합물과 2-머캅토벤즈이미다졸을 BER, LiNbMoO6, 28% H2O2 존재하에 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 상기 목적물(83%)을 얻었다.
m.p. : 98∼101 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ1.82-2.06(m, 2H), 2.14(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.55(t, 2H), 4.04(t, 2H), 4.80(t, 2H), 6.68(d, 1H), 7.05-7.30(m, 2H), 7.31-7.61(b, 2H), 8.25(d, 1H)
R1 R2 R3 R6 R7
실시예 6, 7 CH3 OCH2CF3 H H H
실시예 8 CH3 OCH3 CH3 OCH3 H
실시예 9 OCH3 OCH3 H OCHF2 H
실시예 10 CH3 O(CH2)3OCH3 H H H

<실험예 1> 보로하이드리드 교환수지(BER)의 재사용
본 발명의 축합 반응에서 사용되는 BER의 재사용 여부를 알아보기 위하여 하기와 같이 실시하였다.
상기 실시예 6에서 사용된 수지를 여과 후 묽은 염산으로 세척하여 수지의 표면을 Cl-로 치환한 다음, 상기 수지를 소디움보로하이드리드(NaBH4)와 반응시켜 BER로 재생하였다. 이러한 재생과정을 되풀이하여 1∼12 회까지의 축합반응 수율을 측정한 결과(표 2) 모두 >87%의 고수율로 목적물을 얻었다.
회수 횟수 수율
1 회 97 %
2 회 92 %
3 회 93 %
4 회 92 %
5 회 91 %
6 회 94 %
7 회 92 %
8 회 93 %
9 회 90 %
10 회 87 %
11 회 91 %
12 회 89 %

<실험예 2> 촉매 활성 비교
산화반응에서 사용되는 황산화제인 m-클로로퍼벤조익산(m-CPBA), 금속촉매인 바나듐옥사이드(V205) 및 본 발명의 금속촉매인 LiNbMoO6의 촉매활성을 알아보기 위하여 하기와 같이 실시하였다.
황산화반응에 널리 사용되고 있는 m-클로로퍼벤조익산(KR 85-5863), 바나듐 옥사이드(KR 88-9965, USP 5,578,732) 및 본 발명의 금속촉매 LiNbMoO6를 이용하여 실시예 6의 화합물을 제조하였으며, 이때 제조된 목적물 및 부생성물을 HPLC로 측정하여 하기 표 3에 나타내었다.
<HPLC의 조건>
컬럼 : Inertsil ODS 5㎛ 4.6×250 mm
컬럼온도 : 40℃
검출파장 : 285 nm
이동상: 물/아세토니트릴/n-옥틸아민 = 120:180:1의 혼합용매를 85% 인산으로 pH 7로 조절한 다음 사용
이동상 속도: 1 ㎖/min
산화제 HPLC 에서의 면적율(%)
목적물 부생성물
Figure 112001006511525-pat00017
Figure 112001006511525-pat00018
m-CPBA 0.9 1
V2O5 15 1
LiNbMoO6 > 40 1
상기 표 3에 따르면, 본 발명의 금속촉매인 LiNbMoO6의 경우 부생성물인 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸이 가장 적게 생성됨을 알 수 있다.
<실험예 3> 금속촉매의 재사용
본 발명의 산화반응에 사용되는 금속촉매의 재사용 여부를 알아보기 위하여 하기와 같이 실시하였다.
상기 실시예 6 또는 7에서 사용된 금속촉매를 여과하고, 감압증류 후, 재결정하는 정제과정을 수행한 다음, 회수되어진 금속촉매 존재하에서 상기 실시예 6 또는 7을 동일한 방법으로 수행하였으며 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다..
회수된 횟수 수율
1 회 75 %
2 회 81 %
3 회 79 %
4 회 72 %
5 회 76 %

상기 표 4에 따르면, 회수된 금속촉매를 이용하여 제조된 실시예 6 또는 7 화합물의 수율 측정결과 모든 실시예에서 70% 이상의 고수율을 얻을 수 있어 본 발명의 금속촉매가 재사용이 가능함을 확인할 수 있었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 출발물질로 매우 저렴한 피리딘 유도체를 사용하여 고수율의 2-메틸클로라이드 피리딘의 제조가 가능해지고, 상기 2-메틸클로라이드 피리딘을 이용하여 항위궤양 효과가 우수한 벤즈이미다졸 유도체를 일반적인 정제작업 없이 높은 수율로 제조할 수 있었다. 또한 제조시 사용된 보로하이드리드 교환수지 및 금속촉매는 간단한 처리에 의해 회수 및 재사용이 가능하여 본 발명의 제조방법은 산업적으로 이용가치가 높고 환경 친화적이다.

Claims (19)

1) 출발물질로 피리딘 유도체 (2)를 H2O2, 진한황산 및 진한질산과 순차적으로 반응시켜 니트로화하여 화합물 (3)을 제조하는 단계 (단계 1);
2) 상기 단계 1에서 제조된 니트로 화합물 (3)을 50~80 ℃ 온도하에서 디메틸설패이트 및 소디움시아나이드와 순차적으로 반응시켜 화합물 (4)를 제조하는 단계 (단계 2);
3) 단계 2의 시안 화합물 (4)를 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 포타슘 t-부톡사이드 및 탄산수소칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택된 염기 및 상전이 촉매인 R"4NX, 또는 R"4PX 로 표시되는 알킬 또는 아릴암모늄할라이드 화합물(여기서, 상기 R"는 C1∼C6의 알킬기 또는 벤질기이고 X는 할로겐족의 원소)하에 알코올 화합물과 반응시켜 화합물 (5)를 제조하는 단계 (단계 3);
4) 단계 3의 화합물 (5)를 진한황산으로 반응시켜 화합물 (6)을 제조하는 단계 (단계 4);
5) 단계 4의 화합물 (6)을 아세트산 또는 p-톨루엔설폰산의 유기산, 또는 염산 또는 황산의 무기산 중에서 선택된 산촉매 하에서 C1~C6의 직쇄 도는 측쇄알코올, C1~C4의 저급 알코올, 벤질알코올 및 p-니트로벤질알코올로 이루어지는 군으로부터 선택된 알코올과 반응시켜 화합물 (7)을 제조하는 단계 (단계 5); 및
6) 단계 5의 화합물 (7)을 C1~C6의 저급 알코올, C1~C6의 에테르 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군으로부터 선택된 용매 및 상기 용매의 환류온도하에 소디움보로히드리드, 유기염기 및 할로겐화 시약 또는 설폰일할라이드 유도체를 순차적으로 가하여 제조하는 것 (단계 6)을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 (1)의 제조방법.
반응식 1
Figure 112007014887256-pat00019
(상기 식에서
R1, R2, 및 R3는 각각 독립된 변수로서, 수소; 할로겐으로 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기; -OR4; -O-(CH2)n-OR5 이며, 이때 n은 1∼6의 정수이고,
이때 R4는 수소; 할로겐으로 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이고, R5는 수소; C1∼C6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬; 트리알킬실릴, 벤질알킬실릴, 아세틸 및 벤질옥시카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알코올 보호기를 나타내고,
X는 히드록시기, 할로겐, p-톨루엔설폰일옥시기 및 메탄설포닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이탈기(leaving qroup)를 나타내고,
R'는 C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 벤질기 또는 p-니트로벤질기 이다.)
제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 2,2,2-트리플로로에톡시, 디플로로메톡시 또는 메톡시프로폭시기인 것을 특징으로 하는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 단계 3의 알코올 화합물 (5)은 트리플루오로에탄올, 4-메톡시프로판올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조방법.
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제 1 항에 있어서, 단계 3의 상전이 촉매는 벤질트리에틸암모늄클로라이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄브로마이드 및 테트라부틸포스피움브로마이드 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조방법.
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제 1 항에 있어서, 단계 6의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 디에틸에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 단계 6의 혼합용매는 C1~C6의 저급알코올과 C1~C6의 에테르의 비가 10:90∼95:5인 것을 특징으로 하는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 단계 6의 유기염기는 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 및 루티딘 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 단계 6의 할로겐화 시약 또는 설폰일할라이드 유도체는 브로민, 클로린, 이오딘, p-톨루엔설폰일옥시 및 메탄설폰일옥시 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 이탈기(X)를 포함하는 것을 특징으로 하는 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체의 제조방법.
1) 피리딘 유도체 (2)를 출발물질로 니트로화 단계 (단계 1), 시안화 단계 (단계 2), 알콕시화 단계 (단계 3), 산화단계 (단계 4), 에스테르화 단계 (단계 5) 및 할로겐화 하여 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 (1)를 제조하는 단계 (단계 6);
2) 단계 6의 화학식 (1)의 화합물을 머캅토이미다졸 유도체 (8)과 보로하이드리드 교환수지 내에서 C1~C6의 저급 알코올 용매하에 축합반응시켜 화합물 (9)를 제조하는 단계 (단계 7); 및
3) 단계 7의 화합물 (9)를 -50 ~ 50 ℃의 온도에서 A는 수소 또는 알칼리 금속이고, M1 및 M2는 서로 독립된 변수로서 니오비움(Niobium), 탄탈늄(Tantalum), 몰리브뎀(molybdenum) 및 텅스텐(Tungsten)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 AM1M2O6으로 표시되는 금속촉매하에 과산화수소를 가하여 산화반응시켜 (단계 8) 제조되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체(10)의 제조방법.
반응식 6
Figure 112007051101425-pat00020
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 상기 제1항의 반응식 1에서 정의한 바와 같고, 상기 R6 및 R7은 각각 독립된 변수로서 수소; 할로겐으로 치환 또는 치환되지 않은 C1~C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이다.)
제 14 항에 있어서, R1, R2 및 R3는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 2,2,2-트리플로로에톡시, 디플로로메톡시 또는 메톡시프로폭시기이고, R6 및 R7은 수소, 메톡시, 2,2,2-트리플로로에톡시, 디플로로메톡시 또는 메톡시프로폭시기인 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
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제 14 항에 있어서, AM1M2O6으로 표시되는 촉매는 HNbMoO6, LiNbMoO6, HNbWO6, LiNbWO6, HTaMoO6, LiTaMoO6, HTaWO6 및 LiTaWO6으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
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