KR0131051B1

KR0131051B1 - 피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR0131051B1
Application number: KR1019940014840A
Authority: KR
Inventors: 백성인; 김기석
Original assignee: 하기주; 주식회사 코오롱
Priority date: 1994-06-27
Filing date: 1994-06-27
Publication date: 1998-04-17
Also published as: KR960000866A

Abstract

본 발명은 위산분비 억제 특성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체의 제조에 사용되는 중간체인 아래 구조식(Ⅰ)의 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 구조식(Ⅱ)의 2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔과 구조식(Ⅲ)의 2-클로로아세토니트릴을 반응시켜 연속공정으로 간단하게 목적화합물을 제조하는 방법을 제공하는 바, 구조식(Ⅲ)의 화합물을 스포릴클로리드로 처리하여 아래 구조식(Ⅳ)의 이미노클로리드 중간체를 형성시킨 뒤 이를 구조식(Ⅱ)의 화합물과 반응시키고 CS₂를 이용하여 탈수소화시킴으로써 연속공정으로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하거나, 구조식(Ⅱ)의 화합물과 구조식(Ⅲ)의 화합물을 루이스산 촉매 존재 하에 한 단계로 반응시킴으로서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 용이하게 제조하며, 기존의 방법에 있어서와 같은 인체에 유해한 중간체가 전혀 형성되지 않는다.

Description

피리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 위산분비 억제 특성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체의 제조에 사용되는 중간체인 아래 구조식(Ⅰ) 의 피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

아래 일반식(A)의 피리딘 모핵을 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 위궤양 및 십이지장궤양의 치료 및 위장관의 세포보호를 목적으로 사용되는 화합물로서, 그 제조방법은 유럽특허 제237,200호 및 일본특허 제29,567/86호 등에 기술되어 있는 일반명이 란소프라졸인 공지의 화합물이다.

여기서, R¹은 수소이고, R²및 R⁴는 각각 수소 또는 메틸기이며, R³은 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.

위 구조식(A)의 벤즈이미다졸 유도체는 일반적으로 머캡토벤즈이미다졸 유도체와 클로로메틸피리딘 유도체를 결합시켜 제조되는 화합물이며, 란소프라졸의 제조에 있어서 구조식(Ⅰ)의 3-메틸-4(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-클로로메틸피리딘은 필수적인 중간체로서, 이를 제조하는 공지의 방법은 다음과 같다.

또는,

상기의 공지의 방법은 3-피콜린 또는 2,3-루티딘을 출발물질로 하여 과산화수소와 반응시켜 피리딘-N-옥시드를 얻고, 이를 니트로화제와 반응시킨 후 알칼리를 반응시켜 2,2,2-트리플루오로에톡시기가 도입된 피리딘-N-옥시드 화합물을 얻게 된다. 이와 같이 화합물을 제조한 후 황산디메틸 및 유리라디칼을 사용하거나 무수아세트산과 반응시킨 후 가수분해반응을 시키고 이어서 클로로화반응을 거쳐 목적생성물인 구조식(Ⅰ)의 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-클로로메틸피리딘 화합물을 얻는 방법이다.

그러나, 이와 같은 공지의 방법은 전체 합성공정이 피리딘 고리의 각 위치에 적당한 기를 선택적으로 도입하기 위하여 산화, 환원, 도입, 치환반응 등의 많은 연속조작이 필요하므로 반응조작이 복잡하고 효율적이지 못하며 수율도 저조한 문제점을 지니고 있다. 또한, 합성중간체로 생성되는 니트로피리딘 산화물은 발암성과 돌연변이성 성질을 갖는 물질이어서 인체에 유해한 단점이 있다.

따라서, 본 발명자들은 이러한 단점을 보완하여 효율적이면서 공정이 간단하고 경제적인, 구조식(Ⅰ)의 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-클로로메틸피리딘의 새로운 제조방법을 발명하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명에서는 각각의 위치에 원하는 작용기가 도입되어 있는 다음 구조식(Ⅱ)의 디엔 화합물과 클로로메틸기가 도입되어 있는 다음 구조식(Ⅲ)의 니트릴 화합물을 부가시켜 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 간단히 제조하는 방법을 제공한다. 이는 다음의 두 가지 방법으로 처리하여 수행될 수 있다.

처리1 구조식(Ⅲ)의 니트릴 화합물을 포스포릴클로라이드로 처리하여 구조식(Ⅳ)의 이미노클로리드 중간체를 형성시킨 후 여기에 구조식(Ⅱ)의 디엔 화합물을 반응시키고 CS₂로써 탈수소화시켜 목적화합물을 얻을 수 있다.

처리1의 반응 조건을 설명하면 다음과 같다. 즉, 벤젠 또는 톨루엔 반응용매에 구조식(Ⅲ)의 2-클로로아세토니트릴을 용해시키고 25-120℃에서 포스포릴클로라이드(POCl₃)를 천천히 가한다. 이 용액에 구조식(Ⅲ)의 2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔을 톨루엔에 미리 희석시킨 용액을 서서히 적가한다. 반응이 완결되면 반응액에 CS₂를 투입하고 환류교반을 지속한다. 반응이 완결되면 상온을 유지하면서 반응혼합물에 증류수를 가하고 NaOH 수용액으로 pH를 10으로 조절한 뒤 유기층을 분리해 낸다. 수층을 다시 염화메틸렌으로 추출하고 유기액을 모아 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤 감압으로 증류하면 구조식(Ⅰ)의 목적화합물이 제조된다.

처리 2 구조식(Ⅱ)의 디엔 화합물에 구조식(Ⅲ)의 니트릴 화합물을 불활성 용매에서 BCl₃, AlCl₃, TiCl₄, BF₃, SnCl₄, ZnCl₂등의 루이스산을 촉매로 사용하여 반응시켜서 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 제조한다.

처리 2의 반응조건을 설명하면 다음과 같다. 즉, 톨루엔 등의 반응용매에서 구조식(Ⅱ)의 2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔과 구조식(Ⅲ)의 2-클로로아세토니트릴을 투입하고 촉매량의 루이스산을 가한 다음, 12시간에서 24시간 동안 환류교반한다. 반응이 끝나면 반응액을 상온에서 냉각시키고 염화메틸렌을 투입하여 생성되는 고체를 여과하여 제거시킨다. 여액을 격렬하게 교반하면서 진한 염산을 투입한 뒤 염화메틸렌과 물을 감압으로 제거시키면 노란색의 고체가 형성된다. 이 고체를 여과하고 톨루엔으로 2회 세척하면 미황색 고체형태로 구조식(Ⅰ)의 목적화합물이 얻어진다.

본 발명에 사용되는 구조식(Ⅱ)의 2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔은 2-메틸-1-부텐-3-온 등을 사용하여 공지의 방법으로 합성하여 사용한다.

상술한 바와 같이, 본 발명은 3-피콜린 또는 2,3-루티딘 등을 출발물질로 사용하여 산화, 치환반응 등 많은 조작을 통해서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 공지의 방법보다 반응공정이 매우 간단할 뿐만 아니라 인체에 유해한 중간체의 형성없이 높은 수율로 직접 연속공정으로 구조식(Ⅰ)의 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-클로로메틸피리딘을 얻을 수 있는 새롭고 진보된 제조방법이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 구체화하는 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

[실시예 1]

: 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-클로로메틸피리딘의 제조처리 1. 2-클로로아세토니트릴 12g(0.128mole)과 톨루엔 50ml를 반응구에 넣고 포스포릴클로리드 11.96ml(0.128mole)를 110℃를 유지하면서 천천히 가한 다음, 30분간 교반을 지속한다. 여기에 톨루엔 30ml에 녹인 2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔 21.58g(0.13mole)을 서서히 투입한다. 10분간 교반을 지속한 뒤 상온으로 냉각시키고 CS₂10.75g을 투입하여 상온에서 1시간 교반한다. 이어서 반응액에 증류수 100ml를 첨가하고 10N NaOH 수용액을 투입하여 pH 9로 조절한다. 염화메틸렌 100ml로 3회 추출하고 유기용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과, 농축하면 표제의 혼합물 25.31g(수율 78％)이 얻어진다.

[실시예]

: 3-메틸-4-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-2-클로로메틸피리딘 염산염의 제조

처리 2 반응구에 톨루엔 300ml, 2-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔 50.8g, 2-클로로아세토니트릴 20.2g을 넣고 환류온도로 교반한다. 환류가 시작되면 알루미늄 클로리드 1.2g을 투입하고 15시간 동안 환류교반한다. 반응이 완결되면 반응온도를 상온으로 냉각한 다음 염화메틸렌 300ml를 가한다. 생성된 고체를 여과하여 제거한 여액에 진한 염산 9.8g을 가하고 잘 교반한 다음 증류로 염화메틸렌을 제거하면 고체가 얻어진다. 이 고체를 여과하고 톨루엔 30ml로 2회 세척한 다음 진공으로 건조하여 미황색 고체 54g(수율 69％)을 얻는다.

1H-NMR(CDCl₃) : σ(ppm) 2.30(s,3H,CH₃)4.36(S,2H,CH₂CF₃), 4.63(s,2H,CH₂), 8.10(s,1H), 8.21(s,1H)

Claims

구조식(Ⅱ)의 2-메틸-3-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔과 구조식(Ⅲ)의 2-클로로아세토니트릴을 반응시켜, 연속공정으로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 구조식(Ⅲ)의 2-클로로아세토니트릴을 포스포릴클로리드(POCl₃)로 처리하여 구조식(Ⅳ)의 아미노클로리드 중간체를 형성시킨 뒤 이를 구조식(Ⅱ)의 2-메틸-3-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔과 반응시키고 CS₂를 이용하여 탈수소화시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에서, 구조식(Ⅱ)의 2-메틸-3-(2,2,2,-트리플루오로에톡시)-1,3-부타디엔과 구조식(Ⅲ)의 2-클로로아세토니트릴을 BCl₃, AlCl₃, TiCl₄, SnCl|₄또는 ZnCl₂에서 선택된 루이스산을 촉매로 하여 한 단계로 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.