CZ283060B6 - Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů - Google Patents

Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů Download PDF

Info

Publication number
CZ283060B6
CZ283060B6 CS913732A CS373291A CZ283060B6 CZ 283060 B6 CZ283060 B6 CZ 283060B6 CS 913732 A CS913732 A CS 913732A CS 373291 A CS373291 A CS 373291A CZ 283060 B6 CZ283060 B6 CZ 283060B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
group
reaction
methoxy
Prior art date
Application number
CS913732A
Other languages
English (en)
Inventor
Ustan Bekir Sunay
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CS373291A3 publication Critical patent/CS373291A3/cs
Publication of CZ283060B6 publication Critical patent/CZ283060B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo methoxylovou skupinu, přičemž oba tyto obecné substituenty nemohou současně znamenat atom vodíku, a R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se v prvním stupni vytvoří aniont sloučeniny obecného vzorce II za silně bázických podmínek a tento aniont se převede na ketenacetal, načež se ve druhém stupni tento ketenacetal protonuje.ŕ

Description

Způsob přípravy 1^3»4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů obecného vzorce I
(I), ve kterém R] aR2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methoxy-skupinu, přičemž oba tyto substituenty nemohou současně znamenat atomy vodíku, a R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Dosavadní stav techniky
V dokumentu EP-A2-77 754 jsou popsány 6- nebo/a 7-oxytrans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo/g/chinoliny, které jsou substituovány v poloze 3 případně amidovanou karboxylovou skupinou, případně etherifikovanou hydroxymethylovou skupinou, kyanomethylovou skupinou, alkyl- nebo arylthiomethylovou skupinou, sulfamoylamino-skupinou nebo karbamoylaminoskupinou. Jako výchozí sloučeniny jsou zde rovněž zmíněny 3-alkoxykarbonyl-6- nebo/a 7-oxyl,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo/g/chinoliny. 3alfa-alkoxykarbonylové sloučeniny jsou zde však převáděny na odpovídající 3beta-alkoxykarbonylové sloučeniny časově náročnou, mnohokrát opakovanou reakcí s louhem sodným.
Podstata vynálezu
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se způsobem podle vynálezu snadněji získají tak, že se v prvním stupni vytvoří za silně bázických podmínek aniont sloučeniny obecného vzorce II
(Π) a takto získaný aniont se potom převede na ketenacetal, načež se tento ketenacetal ve druhém stupni protonuje.
Převedení sloučeniny obecného vzorce II na odpovídající aniont může být provedeno o sobě známým způsobem za silně bázických podmínek, například působením za reakčních podmínek
- 1 CZ 283060 B6 silné, nenukleofilní báze. Jako uvedená báze může být použit například lithiumdicyklohexylamid, lithiumtetramethylpiperidid, lithiumisopropylcyklohexylamid nebo s výhodou lithiumdiisopropylamid, který může být vyroben in šitu. S výhodou se použije na jeden proton, určený k odstranění, alespoň jeden ekvivalent báze.
Tvorba uvedeného aniontu může být provedena v aprotickém polárním rozpouštědle, například v etheru, jakým je například tetrahydrofuran. Reakční teplota účelně leží v teplotním rozmezí od -110 do 50 °C a s výhodou se tato teplota pohybuje od -50 do -10 °C.
Převedení na uvedený ketenacetal může být rovněž provedeno o sobě známým způsobem, například reakcí s trialkylsilylhalogenidem, výhodně s trimethylsilylchloridem. Výhodně se převedení na ketenacetal provádí přímo po deprotonaci v témže reakčním prostředí. Výhodně se použije alespoň jeden ekvivalent trialkylsilylhalogenidu na jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II. Reakční teplota vhodně leží ve stejném teplotním rozmezí, jaké bylo uvedeno výše.
Blokování aniontu ve formě ketenacetalu zajistí, že proton může při kinetické protonaci působit pouze z požadovaného směru, tzn. odshora, čímž je prakticky vyloučen vznik axiální sloučeniny.
Následná kinetická protonace může být provedena buď rychlým přidáním zdroje protonů při velmi nízké teplotě, například při teplotě od -110 do -20 °C, nebo obráceně pomalým přidáním ketenacetalu ke zdroji protonů při teplotě například -20 až 30 °C, výhodně při teplotě -20 až 25 °C. Jako zdroj protonů se například použije voda a/nebo methanol. Rovněž je možné použít kyselinu, například kyselinu octovou, kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu vinnou, vhodně ve vodném prostředí nebo také v organickém rozpouštědle, například v etheru, jakým je například tetrahydrofuran, nebo v alkoholu, jakým je například methanol, nebo v jejich směsi.
Způsob podle vynálezu je epimerací, která umožňuje převést v prakticky kvantitativním výtěžku sloučeninu obecného vzorce II na epimemí sloučeninu obecného vzorce I.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny například podle následujícího reakčního schématu:
R'4 = alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku
-2CZ 283060 B6
Sloučenina obecného vzorce II
-3 CZ 283060 B6
Všechny tyto reakce mohou být provedeny o sobě známým způsobem. Tak například příprava sloučenin obecného vzorce IV ze sloučenin obecného vzorce III (stupeň a) může být provedena působením NH4-acetátu (tato sloučenina může být připravena in šitu zNH3 a kyseliny octové) v přítomnosti dehydratačního činidla, kterým je zejména molekulární síto.
Stupeň b je klasickou redukcí enaminu a tato redukce může být například provedena katalyticky nebo působením borohydridu, jakým je například natřiumborohydrid NaBHi.
Adice podle stupně c může probíhat při okolní teplotě.
Uzavření kruhu (stupeň d) daného typu je známé jako Dieckmannova reakce, která může být například provedena zahřátím na teplotu asi 80 °C v přítomnosti báze, jakou je například methylát sodný. Při této reakci vzniknou prakticky výlučně sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých je kruh A trans-vázán na kruh B.
Za účelem provedení redukce 4-oxo-sloučenin obecného vzorce VII na 4-OH-sloučeniny obecného vzorce VIII (stupeň e) se nejdříve chrání skupina NH obvyklou N-ochrannou skupinou, jakou je například benzyloxykarbonylová skupina (BOC), načež se oxo-skupina redukuje některým ze známých redukčních činidel, například natriumborohydridem NaBHt, na OHskupinu. Uvedená ochranná skupina, například uvedená benzyloxykarbonylová skupina, se potom odstraní o sobě známým způsobem, například hydrogenolyticky za použití katalyzátoru, tvořeného paladiem na uhlí.
Stupeň f je klasickou N-alkylací a může být proveden například reakcí s alkylhalogenidem v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce IX se dehydratují (stupeň g) obvyklým způsobem na sloučeniny obecného vzorce X, například za použití thionylchloridu jako dehydratačního činidla.
Nakonec se dvojná vazba ve sloučeninách obecného vzorce X hydrogenuje, například za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru (stupeň h), což vede k racemické směsi, tvořené 3a-alkoxykarbonyl-1,2,3,4,4a,5,10,1 Oaa- a 3 β-alkoxykarbonyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a[3-oktahydrobenz/g/chinolinem.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti, mezi které například patří PRL-snížení a dopaminergické vlastnosti, jak je to například uvedeno v evropské patentové přihlášce 77754. Tyto sloučeniny mohou být také použity jako výchozí produkt pro přípravu dalších oktahydrobenz/g/chinolinů, které jsou rovněž zmíněny ve výše uvedené evropské patentové přihlášce. Tyto sloučeniny mohou být připraveny převedením skupiny -COOR4, jak je to uvedeno ve zmíněné evropské patentové přihlášce, nebo také jiným obvyklým způsobem, například redukcí skupiny -COOR4, na skupinu -CH2OH, nebo převedením na amidovou nebo nitrilovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být například použity pro přípravu sloučenin obecného vzorce la
-4CZ 283060 B6
(la), ve kterém
R-3 má výše uvedený význam,
R'i aR'2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu s omezením, spočívajícím vtom, že R'i aR) nemohou oba současně znamenat atom vodíku, a
R9 a R10 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo oba dohromady tvoří skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -(CH2)5-.
Sloučeniny obecného vzorce la mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
-5CZ 283060 B6
ve kterém
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methoxylovou skupinu somezením, spočívajícím vtom, že Ri aR2 nemohou oba současně znamenat atom vodíku, a
R] a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo hydroxy-skupinu s omezením, spočívajícím v tom, že Ri a R2 nemohou oba současně znamenat atom vodíku.
Stupeň i) může být proveden známými metodami.
Stupeň ii) může být například proveden reakcí s nitroxylchloridem. Výhodně je přitom použito rozpouštědlo, jakým je například tetrahydrofuran. Reakční teplota s výhodou leží v teplotním rozmezí od -40 do 0 °C.
Stupeň iii) se provádí acylací za použití vhodné aminosulfonové kyseliny, jakou je například sloučenina HO-SO2-N(R9)R10, nebo jejího reaktivního derivátu. Vhodnými reaktivními deriváty jsou odpovídající chloridy a bromidy kyselin. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin, a v inertním organickém rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například chloroform, při normální nebo mírně zvýšené teplotě.
Rozštěpení etheru ve stupni iv) může být například provedeno reakcí s HBr, BBr3 nebo NaSCH3 v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například methylendichlorid nebo dimethylformamid. Reakce se výhod ně provádí při teplotě například -70 až 0 °C (HBr nebo BBr3), nebo při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou 100 °C a teplotou zpětného toku (NaSCH3).
-6CZ 283060 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6-Methoxy-3a-methoxykarbonyl-l -n-propyl-1,2,3,4,4aa,5,10,1 Oafi-oktahydrobenz/g/chinolin
Roztok 19,2 ml (0,14 mol) diisopropylaminu ve 240 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -30 až -40 °C. V průběhu 15 až 30 minut se k tomuto roztoku přidá 83 ml (0,13 mol) n-butyllithia v hexanu. Tato směs se potom míchá po dobu 15 minut. Potom se k této směsi přidá po kapkách v průběhu 30 minut a za míchání a chlazení na teplotu -30 až -40 °C roztok 35,8 g 6-methoxy-3(3methoxykarbonyl-l-n-propyl-l,2,3,4,4aa,5,10, 10a[3-oktahydrobenz/g/chinolinu ve 240 ml tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá po dobu 45 minut. Potom se přidá roztok 21,5 mi (0,17 mol) trimethylsilylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -30 až -40 °C.
Potom se tato reakční směs přidá k roztoku 40 ml 30% kyseliny chlorovodíkové, 40 ml vody a 200 ml methanolu a v průběhu tohoto přídavku (asi 30 minut) se udržuje teplota v teplotním rozmezí 15 až 25 °C. Potom se přidá 100 ml 20% vodného roztoku chloridu sodného, 40 ml koncentrovaného NHjOH a 200 ml toluenu. Směs se potom promíchá a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 100 ml 20% vodného roztoku chloridu sodného. Po odpaření organické fáze za sníženého tlaku se odparek rozpustí ve 120 ml lehké petrolejové frakce při zahřívání na teplotu asi 75 °C. Potom se získaný roztok ochladí v průběhu asi 30 minut na teplotu 0 až 5 °C. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje a vysuší v průběhu 15 hodin při teplotě, nepřevyšující 50 °C.
Příklad 2
1-n-Propyl-3a-diethylsulfamoylamino-6-hydroxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10aj3-oktahydrobenzo/g/chinolin (racemická směs)
2,7 ml bromidu boritého ve 30 ml CH2C12 se po kapkách přidá při teplotě -30 °C k roztoku 1,9 g 1 -n-propyl-3a-diethylsulfamoylamino-6-methoxy-1,2,3,4,4a,5,10,10a|3-oktahydrobenzo/g/chinolinu (racemická směs) v 70 ml CH2C12. Reakční směs se potom míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě -30 až -10 °C, načež se kní přidá 100 ml 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, hodnota pH směsi se nastaví na 12 přidáním 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a takto získaná směs se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným a zahustí, přičemž se získá hnědá pěna. Tato pěna se vyjme 80 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 1 : 1, načež se přidá 9 ml 7 N kyseliny chlorovodíkové v methanolu a získaná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut. Produkt se zahustí, extrahuje rozdělením mezi methylenchlorid a 1 N NaOH, organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Pevný zbytek se rozpustí povařením ve směsi diethyletheru a hexanu, roztok se ochladí a zfiltruje, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě béžového prášku.
Teplota tání: 122,5 - 124 °C.
Výchozí produkt se připraví následujícím způsobem:
a) l-n-Propyl-3a-karbazoyl-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo/g/chinolin (racemická směs)
-7CZ 283060 B6
18.5 ml hydrazinhydrátu se přidá k roztoku 3,5 g l-n-propyl-3a-methoxykarbonyl-6-methoxyl,2,3,4,4ap,5,10,10a-oktahydrobenzo/g/chinolinu (racemická směs) (připraven podle příkladu 1) v 60 ml methanolu a získaná reakční směs se míchá po dobu asi 15 hodin při teplotě 50 °C. Po zahuštění a vysušení za vysokého vakua se zbytek vyjme diethyletherem, vysuší nad síranem sodným a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje, který v průběhu stání vykrystalizuje.
Teplota tání: 84 až 86 °C.
b) l-n-Propyl-3a-amino-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10afLoktahydrobenzo/g/chinoIin (racemická směs) ml 1 N roztoku nitrosylchloridu v tetrahydrofuranu se při teplotě -30 °C přidá k roztoku 2,5 g produktu ze stupně a) v 80 ml tetrahydrofuranu. Po 5 minutách je reakce ukončena. Získaná reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, načež se k ní přidá 50 ml 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, získaný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dalších dvou hodin, načež se ochladí a zahustí, PH zbytku se nastaví na hodnotu 12 přidáním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a zbytek se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad uhličitanem draselným a zahustí, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hnědého oleje. Tento produkt se přímo použije pro následující reakci, jak to již bylo popsáno.
c) 1 -n-Propyl-3a-diethylsulfamoylamino-6-methoxy-l ,2,3,4,4acc,5,10,10a, 10a[3-oktahydrobenzo/g/chinolin (racemická směs)
1.5 g l-n-propyl-3a-amino-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10a|3-oktahydrobenzo/g/chinolinu (racemická směs) a 3,0 ml triethylaminu se přidají k roztoku 1,9 diethylsulfamoylchloridu v 50 ml chloroformu a takto získaná reakční směs se míchá po dobu asi 15 hodin při teplotě 50 °C. Ke směsi se potom přidá 50 ml 1 N vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě a potom rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zahustí a chromatograficky přečistí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje, který vykrystalizuje při teplotě -20 °C ze směsi diethyletheru a hexanu.
Teplota tání: 88 až 89 °C.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů obecného vzorce I (I), ve kterém
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo methoxy-skupinu, přičemž oba nemohou být současně atom vodíku, a
R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (Π), ve kterém R|, R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, převede za silně bázických podmínek na anion obecného vzorce Ha (Ha), ve kterém Rt, R2, R3 a R, mají výše uvedené významy, načež se získaný anion převede reakcí s trialkylsilylhalogenidem na ketenacetal obecného vzorce lib
-9CZ 283060 B6 (Hb), ve kterém Rb R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy a TAS znamená trialkylsilylovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce lib se protonuje v přítomnosti zdroje protonů.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce, vedoucí ke ketenacetalu, provádí přímo po deprotonaci ve stejném reakčním prostředí.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se za použití příslušné výchozí látky připraví 6-methoxy-3alfa-methoxykarbonyl-1 -n-propyl-1,2,3,4,4aalfa,5,1 Oabeta-oktahydroxybenz/g/chinolin.
CS913732A 1990-12-10 1991-12-09 Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů CZ283060B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH387490 1990-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS373291A3 CS373291A3 (en) 1992-09-16
CZ283060B6 true CZ283060B6 (cs) 1997-12-17

Family

ID=4265345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913732A CZ283060B6 (cs) 1990-12-10 1991-12-09 Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů

Country Status (7)

Country Link
BG (1) BG60864B1 (cs)
CZ (1) CZ283060B6 (cs)
PL (1) PL166914B1 (cs)
RO (1) RO112866B1 (cs)
RU (1) RU2061685C1 (cs)
SK (1) SK280633B6 (cs)
YU (1) YU187791A (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
SK280633B6 (sk) 2000-05-16
YU187791A (sh) 1997-08-22
BG95607A (bg) 1993-12-24
PL292692A1 (en) 1992-08-24
RU2061685C1 (ru) 1996-06-10
RO112866B1 (ro) 1998-01-30
BG60864B1 (bg) 1996-05-31
CS373291A3 (en) 1992-09-16
PL166914B1 (pl) 1995-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ332640A (en) Optionally fused phenyl methyl substituted indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
PL173659B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny
IE871694L (en) Pyridine derivatives and related intermediates
JP2731853B2 (ja) トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法
KR20180116371A (ko) 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법
US4769456A (en) Sulfenamide derivatives and their production
US4686309A (en) 3-phenyl-2-propeneamine derivatives, their preparation and compositions containing them
CZ283060B6 (cs) Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů
US4150031A (en) Hydroxy methyl carbazole acetic acid and esters
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
JPS60202859A (ja) 3―アミノアゼチジン化合物及びその製造方法
EP1098882B1 (en) A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones
JP3810858B2 (ja) 4−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
US2778832A (en) Reduction of codeinone to codeine
JPH0341049A (ja) 置換3―ホルミル―3―ブテン―1―酸の製造法
CA1167439A (en) Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use
US4565869A (en) Dicarbamates
JP7315805B1 (ja) 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法
JPS6357586A (ja) 化合物の合成方法
DE60209709T2 (de) Verfahren zur herstellung von chinazolinen
KR0127751B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
US5959119A (en) Process for preparing 3,5-dimethylisoxazole-4-sulphonyl chloride
KR20240024937A (ko) Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
PL165452B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej soli chinoliniowej PL PL PL
TW202337887A (zh) 三并環類化合物製備方法及其中間體

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101209