CZ283060B6 - Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů - Google Patents
Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283060B6 CZ283060B6 CS913732A CS373291A CZ283060B6 CZ 283060 B6 CZ283060 B6 CZ 283060B6 CS 913732 A CS913732 A CS 913732A CS 373291 A CS373291 A CS 373291A CZ 283060 B6 CZ283060 B6 CZ 283060B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- reaction
- methoxy
- Prior art date
Links
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title claims description 6
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- FJTRNRFAIZEJJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethene Chemical compound COC(=C)OC FJTRNRFAIZEJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- -1 trialkylsilyl halide Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- PXDWMPVOPNRION-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline Chemical class C1C2=CC=CC=C2CC2C1NCCC2 PXDWMPVOPNRION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYAAZRKZRTLQC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylsulfamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)S(Cl)(=O)=O NDYAAZRKZRTLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo methoxylovou skupinu, přičemž oba tyto obecné substituenty nemohou současně znamenat atom vodíku, a R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se v prvním stupni vytvoří aniont sloučeniny obecného vzorce II za silně bázických podmínek a tento aniont se převede na ketenacetal, načež se ve druhém stupni tento ketenacetal protonuje.ŕ
Description
Způsob přípravy 1^3»4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů obecného vzorce I
(I), ve kterém R] aR2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methoxy-skupinu, přičemž oba tyto substituenty nemohou současně znamenat atomy vodíku, a R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Dosavadní stav techniky
V dokumentu EP-A2-77 754 jsou popsány 6- nebo/a 7-oxytrans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo/g/chinoliny, které jsou substituovány v poloze 3 případně amidovanou karboxylovou skupinou, případně etherifikovanou hydroxymethylovou skupinou, kyanomethylovou skupinou, alkyl- nebo arylthiomethylovou skupinou, sulfamoylamino-skupinou nebo karbamoylaminoskupinou. Jako výchozí sloučeniny jsou zde rovněž zmíněny 3-alkoxykarbonyl-6- nebo/a 7-oxyl,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenzo/g/chinoliny. 3alfa-alkoxykarbonylové sloučeniny jsou zde však převáděny na odpovídající 3beta-alkoxykarbonylové sloučeniny časově náročnou, mnohokrát opakovanou reakcí s louhem sodným.
Podstata vynálezu
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce se způsobem podle vynálezu snadněji získají tak, že se v prvním stupni vytvoří za silně bázických podmínek aniont sloučeniny obecného vzorce II
(Π) a takto získaný aniont se potom převede na ketenacetal, načež se tento ketenacetal ve druhém stupni protonuje.
Převedení sloučeniny obecného vzorce II na odpovídající aniont může být provedeno o sobě známým způsobem za silně bázických podmínek, například působením za reakčních podmínek
- 1 CZ 283060 B6 silné, nenukleofilní báze. Jako uvedená báze může být použit například lithiumdicyklohexylamid, lithiumtetramethylpiperidid, lithiumisopropylcyklohexylamid nebo s výhodou lithiumdiisopropylamid, který může být vyroben in šitu. S výhodou se použije na jeden proton, určený k odstranění, alespoň jeden ekvivalent báze.
Tvorba uvedeného aniontu může být provedena v aprotickém polárním rozpouštědle, například v etheru, jakým je například tetrahydrofuran. Reakční teplota účelně leží v teplotním rozmezí od -110 do 50 °C a s výhodou se tato teplota pohybuje od -50 do -10 °C.
Převedení na uvedený ketenacetal může být rovněž provedeno o sobě známým způsobem, například reakcí s trialkylsilylhalogenidem, výhodně s trimethylsilylchloridem. Výhodně se převedení na ketenacetal provádí přímo po deprotonaci v témže reakčním prostředí. Výhodně se použije alespoň jeden ekvivalent trialkylsilylhalogenidu na jeden ekvivalent sloučeniny obecného vzorce II. Reakční teplota vhodně leží ve stejném teplotním rozmezí, jaké bylo uvedeno výše.
Blokování aniontu ve formě ketenacetalu zajistí, že proton může při kinetické protonaci působit pouze z požadovaného směru, tzn. odshora, čímž je prakticky vyloučen vznik axiální sloučeniny.
Následná kinetická protonace může být provedena buď rychlým přidáním zdroje protonů při velmi nízké teplotě, například při teplotě od -110 do -20 °C, nebo obráceně pomalým přidáním ketenacetalu ke zdroji protonů při teplotě například -20 až 30 °C, výhodně při teplotě -20 až 25 °C. Jako zdroj protonů se například použije voda a/nebo methanol. Rovněž je možné použít kyselinu, například kyselinu octovou, kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu vinnou, vhodně ve vodném prostředí nebo také v organickém rozpouštědle, například v etheru, jakým je například tetrahydrofuran, nebo v alkoholu, jakým je například methanol, nebo v jejich směsi.
Způsob podle vynálezu je epimerací, která umožňuje převést v prakticky kvantitativním výtěžku sloučeninu obecného vzorce II na epimemí sloučeninu obecného vzorce I.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny například podle následujícího reakčního schématu:
R'4 = alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku
-2CZ 283060 B6
Sloučenina obecného vzorce II
-3 CZ 283060 B6
Všechny tyto reakce mohou být provedeny o sobě známým způsobem. Tak například příprava sloučenin obecného vzorce IV ze sloučenin obecného vzorce III (stupeň a) může být provedena působením NH4-acetátu (tato sloučenina může být připravena in šitu zNH3 a kyseliny octové) v přítomnosti dehydratačního činidla, kterým je zejména molekulární síto.
Stupeň b je klasickou redukcí enaminu a tato redukce může být například provedena katalyticky nebo působením borohydridu, jakým je například natřiumborohydrid NaBHi.
Adice podle stupně c může probíhat při okolní teplotě.
Uzavření kruhu (stupeň d) daného typu je známé jako Dieckmannova reakce, která může být například provedena zahřátím na teplotu asi 80 °C v přítomnosti báze, jakou je například methylát sodný. Při této reakci vzniknou prakticky výlučně sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterých je kruh A trans-vázán na kruh B.
Za účelem provedení redukce 4-oxo-sloučenin obecného vzorce VII na 4-OH-sloučeniny obecného vzorce VIII (stupeň e) se nejdříve chrání skupina NH obvyklou N-ochrannou skupinou, jakou je například benzyloxykarbonylová skupina (BOC), načež se oxo-skupina redukuje některým ze známých redukčních činidel, například natriumborohydridem NaBHt, na OHskupinu. Uvedená ochranná skupina, například uvedená benzyloxykarbonylová skupina, se potom odstraní o sobě známým způsobem, například hydrogenolyticky za použití katalyzátoru, tvořeného paladiem na uhlí.
Stupeň f je klasickou N-alkylací a může být proveden například reakcí s alkylhalogenidem v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce IX se dehydratují (stupeň g) obvyklým způsobem na sloučeniny obecného vzorce X, například za použití thionylchloridu jako dehydratačního činidla.
Nakonec se dvojná vazba ve sloučeninách obecného vzorce X hydrogenuje, například za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru (stupeň h), což vede k racemické směsi, tvořené 3a-alkoxykarbonyl-1,2,3,4,4a,5,10,1 Oaa- a 3 β-alkoxykarbonyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a[3-oktahydrobenz/g/chinolinem.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti, mezi které například patří PRL-snížení a dopaminergické vlastnosti, jak je to například uvedeno v evropské patentové přihlášce 77754. Tyto sloučeniny mohou být také použity jako výchozí produkt pro přípravu dalších oktahydrobenz/g/chinolinů, které jsou rovněž zmíněny ve výše uvedené evropské patentové přihlášce. Tyto sloučeniny mohou být připraveny převedením skupiny -COOR4, jak je to uvedeno ve zmíněné evropské patentové přihlášce, nebo také jiným obvyklým způsobem, například redukcí skupiny -COOR4, na skupinu -CH2OH, nebo převedením na amidovou nebo nitrilovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být například použity pro přípravu sloučenin obecného vzorce la
-4CZ 283060 B6
(la), ve kterém
R-3 má výše uvedený význam,
R'i aR'2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu s omezením, spočívajícím vtom, že R'i aR) nemohou oba současně znamenat atom vodíku, a
R9 a R10 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo oba dohromady tvoří skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -(CH2)5-.
Sloučeniny obecného vzorce la mohou být připraveny podle následujícího reakčního schématu:
-5CZ 283060 B6
ve kterém
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methoxylovou skupinu somezením, spočívajícím vtom, že Ri aR2 nemohou oba současně znamenat atom vodíku, a
R] a R2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo hydroxy-skupinu s omezením, spočívajícím v tom, že Ri a R2 nemohou oba současně znamenat atom vodíku.
Stupeň i) může být proveden známými metodami.
Stupeň ii) může být například proveden reakcí s nitroxylchloridem. Výhodně je přitom použito rozpouštědlo, jakým je například tetrahydrofuran. Reakční teplota s výhodou leží v teplotním rozmezí od -40 do 0 °C.
Stupeň iii) se provádí acylací za použití vhodné aminosulfonové kyseliny, jakou je například sloučenina HO-SO2-N(R9)R10, nebo jejího reaktivního derivátu. Vhodnými reaktivními deriváty jsou odpovídající chloridy a bromidy kyselin. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin, a v inertním organickém rozpouštědle nebo ředidle, jakým je například chloroform, při normální nebo mírně zvýšené teplotě.
Rozštěpení etheru ve stupni iv) může být například provedeno reakcí s HBr, BBr3 nebo NaSCH3 v přítomnosti inertního organického rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například methylendichlorid nebo dimethylformamid. Reakce se výhod ně provádí při teplotě například -70 až 0 °C (HBr nebo BBr3), nebo při teplotě z teplotního rozmezí, vymezeného teplotou 100 °C a teplotou zpětného toku (NaSCH3).
-6CZ 283060 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6-Methoxy-3a-methoxykarbonyl-l -n-propyl-1,2,3,4,4aa,5,10,1 Oafi-oktahydrobenz/g/chinolin
Roztok 19,2 ml (0,14 mol) diisopropylaminu ve 240 ml tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -30 až -40 °C. V průběhu 15 až 30 minut se k tomuto roztoku přidá 83 ml (0,13 mol) n-butyllithia v hexanu. Tato směs se potom míchá po dobu 15 minut. Potom se k této směsi přidá po kapkách v průběhu 30 minut a za míchání a chlazení na teplotu -30 až -40 °C roztok 35,8 g 6-methoxy-3(3methoxykarbonyl-l-n-propyl-l,2,3,4,4aa,5,10, 10a[3-oktahydrobenz/g/chinolinu ve 240 ml tetrahydrofuranu. Směs se potom míchá po dobu 45 minut. Potom se přidá roztok 21,5 mi (0,17 mol) trimethylsilylchloridu ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -30 až -40 °C.
Potom se tato reakční směs přidá k roztoku 40 ml 30% kyseliny chlorovodíkové, 40 ml vody a 200 ml methanolu a v průběhu tohoto přídavku (asi 30 minut) se udržuje teplota v teplotním rozmezí 15 až 25 °C. Potom se přidá 100 ml 20% vodného roztoku chloridu sodného, 40 ml koncentrovaného NHjOH a 200 ml toluenu. Směs se potom promíchá a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 100 ml 20% vodného roztoku chloridu sodného. Po odpaření organické fáze za sníženého tlaku se odparek rozpustí ve 120 ml lehké petrolejové frakce při zahřívání na teplotu asi 75 °C. Potom se získaný roztok ochladí v průběhu asi 30 minut na teplotu 0 až 5 °C. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje a vysuší v průběhu 15 hodin při teplotě, nepřevyšující 50 °C.
Příklad 2
1-n-Propyl-3a-diethylsulfamoylamino-6-hydroxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10aj3-oktahydrobenzo/g/chinolin (racemická směs)
2,7 ml bromidu boritého ve 30 ml CH2C12 se po kapkách přidá při teplotě -30 °C k roztoku 1,9 g 1 -n-propyl-3a-diethylsulfamoylamino-6-methoxy-1,2,3,4,4a,5,10,10a|3-oktahydrobenzo/g/chinolinu (racemická směs) v 70 ml CH2C12. Reakční směs se potom míchá po dobu 4,5 hodiny při teplotě -30 až -10 °C, načež se kní přidá 100 ml 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného, hodnota pH směsi se nastaví na 12 přidáním 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a takto získaná směs se několikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se promyjí vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným a zahustí, přičemž se získá hnědá pěna. Tato pěna se vyjme 80 ml směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 1 : 1, načež se přidá 9 ml 7 N kyseliny chlorovodíkové v methanolu a získaná směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 15 minut. Produkt se zahustí, extrahuje rozdělením mezi methylenchlorid a 1 N NaOH, organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Pevný zbytek se rozpustí povařením ve směsi diethyletheru a hexanu, roztok se ochladí a zfiltruje, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě béžového prášku.
Teplota tání: 122,5 - 124 °C.
Výchozí produkt se připraví následujícím způsobem:
a) l-n-Propyl-3a-karbazoyl-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10aP-oktahydrobenzo/g/chinolin (racemická směs)
-7CZ 283060 B6
18.5 ml hydrazinhydrátu se přidá k roztoku 3,5 g l-n-propyl-3a-methoxykarbonyl-6-methoxyl,2,3,4,4ap,5,10,10a-oktahydrobenzo/g/chinolinu (racemická směs) (připraven podle příkladu 1) v 60 ml methanolu a získaná reakční směs se míchá po dobu asi 15 hodin při teplotě 50 °C. Po zahuštění a vysušení za vysokého vakua se zbytek vyjme diethyletherem, vysuší nad síranem sodným a zahustí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje, který v průběhu stání vykrystalizuje.
Teplota tání: 84 až 86 °C.
b) l-n-Propyl-3a-amino-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10afLoktahydrobenzo/g/chinoIin (racemická směs) ml 1 N roztoku nitrosylchloridu v tetrahydrofuranu se při teplotě -30 °C přidá k roztoku 2,5 g produktu ze stupně a) v 80 ml tetrahydrofuranu. Po 5 minutách je reakce ukončena. Získaná reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny, načež se k ní přidá 50 ml 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, získaný roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dalších dvou hodin, načež se ochladí a zahustí, PH zbytku se nastaví na hodnotu 12 přidáním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a zbytek se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší nad uhličitanem draselným a zahustí, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hnědého oleje. Tento produkt se přímo použije pro následující reakci, jak to již bylo popsáno.
c) 1 -n-Propyl-3a-diethylsulfamoylamino-6-methoxy-l ,2,3,4,4acc,5,10,10a, 10a[3-oktahydrobenzo/g/chinolin (racemická směs)
1.5 g l-n-propyl-3a-amino-6-methoxy-l,2,3,4,4aa,5,10,10a|3-oktahydrobenzo/g/chinolinu (racemická směs) a 3,0 ml triethylaminu se přidají k roztoku 1,9 diethylsulfamoylchloridu v 50 ml chloroformu a takto získaná reakční směs se míchá po dobu asi 15 hodin při teplotě 50 °C. Ke směsi se potom přidá 50 ml 1 N vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě a potom rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zahustí a chromatograficky přečistí, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje, který vykrystalizuje při teplotě -20 °C ze směsi diethyletheru a hexanu.
Teplota tání: 88 až 89 °C.
Claims (3)
1. Způsob přípravy l,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů obecného vzorce I (I), ve kterém
Ri a R2 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku nebo methoxy-skupinu, přičemž oba nemohou být současně atom vodíku, a
R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II (Π), ve kterém R|, R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, převede za silně bázických podmínek na anion obecného vzorce Ha (Ha), ve kterém Rt, R2, R3 a R, mají výše uvedené významy, načež se získaný anion převede reakcí s trialkylsilylhalogenidem na ketenacetal obecného vzorce lib
-9CZ 283060 B6 (Hb), ve kterém Rb R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy a TAS znamená trialkylsilylovou skupinu, a sloučenina obecného vzorce lib se protonuje v přítomnosti zdroje protonů.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se reakce, vedoucí ke ketenacetalu, provádí přímo po deprotonaci ve stejném reakčním prostředí.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se za použití příslušné výchozí látky připraví 6-methoxy-3alfa-methoxykarbonyl-1 -n-propyl-1,2,3,4,4aalfa,5,1 Oabeta-oktahydroxybenz/g/chinolin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH387490 | 1990-12-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS373291A3 CS373291A3 (en) | 1992-09-16 |
| CZ283060B6 true CZ283060B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=4265345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913732A CZ283060B6 (cs) | 1990-12-10 | 1991-12-09 | Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG60864B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283060B6 (cs) |
| PL (1) | PL166914B1 (cs) |
| RO (1) | RO112866B1 (cs) |
| RU (1) | RU2061685C1 (cs) |
| SK (1) | SK280633B6 (cs) |
| YU (1) | YU187791A (cs) |
-
1991
- 1991-12-02 YU YU187791A patent/YU187791A/sh unknown
- 1991-12-09 SK SK3732-91A patent/SK280633B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 CZ CS913732A patent/CZ283060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 PL PL91292692A patent/PL166914B1/pl unknown
- 1991-12-09 RU SU5010308/04A patent/RU2061685C1/ru active
- 1991-12-09 RO RO148924A patent/RO112866B1/ro unknown
- 1991-12-10 BG BG95607A patent/BG60864B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL292692A1 (en) | 1992-08-24 |
| BG95607A (bg) | 1993-12-24 |
| CS373291A3 (en) | 1992-09-16 |
| RU2061685C1 (ru) | 1996-06-10 |
| SK280633B6 (sk) | 2000-05-16 |
| YU187791A (sh) | 1997-08-22 |
| BG60864B1 (bg) | 1996-05-31 |
| RO112866B1 (ro) | 1998-01-30 |
| PL166914B1 (pl) | 1995-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ332640A (en) | Optionally fused phenyl methyl substituted indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
| PL173659B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny | |
| JP2731853B2 (ja) | トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法 | |
| US4755599A (en) | 3-phenyl-2-propeneamine derivatives, their preparation and composition containing them | |
| US4769456A (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| KR20180116371A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| CZ283060B6 (cs) | Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů | |
| US4150031A (en) | Hydroxy methyl carbazole acetic acid and esters | |
| KR20240024937A (ko) | Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| US2778832A (en) | Reduction of codeinone to codeine | |
| JPS60202859A (ja) | ３―アミノアゼチジン化合物及びその製造方法 | |
| EP1098882B1 (en) | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones | |
| JP3810858B2 (ja) | ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 | |
| JPH0341049A (ja) | 置換３―ホルミル―３―ブテン―１―酸の製造法 | |
| CA1167439A (en) | Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use | |
| US4565869A (en) | Dicarbamates | |
| JP7315805B1 (ja) | 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法 | |
| PL165452B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej soli chinoliniowej PL PL PL | |
| JPS6357586A (ja) | 化合物の合成方法 | |
| DE60209709T2 (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolinen | |
| KR0127751B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US5959119A (en) | Process for preparing 3,5-dimethylisoxazole-4-sulphonyl chloride | |
| JPH06228103A (ja) | 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法 | |
| TW202337887A (zh) | 三并環類化合物製備方法及其中間體 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101209 |