PL173659B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny

Info

Publication number
PL173659B1
PL173659B1 PL92303982A PL30398292A PL173659B1 PL 173659 B1 PL173659 B1 PL 173659B1 PL 92303982 A PL92303982 A PL 92303982A PL 30398292 A PL30398292 A PL 30398292A PL 173659 B1 PL173659 B1 PL 173659B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
optionally substituted
substituted
Prior art date
Application number
PL92303982A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis M. Godek
Sally Gut-Ruggeri
Terry J. Rosen
Lewin T. Wint
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL173659B1 publication Critical patent/PL173659B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze I ( I ) w którym R oznacza aryl wybrany sposród indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany sposród tienylu furylu, pirydylu i chinolilu lub cykloalkil o 3-7 atomach wegla. w którym jeden z atomów wegla moze byc ewentualnie zastapiony atomem azotu, tlenu lub siarki, i kazda ze wspomnianych grup arylowych lub heteroarylowych moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami, a cykloalkil o 3-7 atomach wegla moze byc ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki sa niezaleznie od siebie wybrane sposród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy aminowe), grupy cyjanowej, grupy fenylowej, grupy hydroksylowej, grupy (C1 -C6)alkilo- aminowej, grapy (C1 -C6 dwualkiloaminowej, grupy -NHC(=O)H, grupy -NHC(=O)- (C1 -C6)alkilowej, grupy (C1 -C10)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (C1 -C10)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, przy czym atomy azotu grupy aminowe) i grupy (C1-C6)alkiloam i nowej moga byc ewentualnie zabezpieczone odpowiednia grupa zabezpieczajaca, a R 2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub f e n y l, ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników wybranych niezaleznie sposród atomów chloru, bromu, fluoru, jodu, grupy (C1 -C1 0 )alkoks ylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (C1 -C10)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, pod warunkiem, ze (a) R oznacza podstawiona grupe (C3 -C7) cykl oalkilowa, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza fenyl albo (b) R1 lub R2 jest podstawiony (i) grupa (C1 -C 1 0 )alkoksylowa podstawiona jednym do trzech atomów fluoru, wzglednie (u) grupa (C1 -C1 0 )alkilowa podstawiona jednym do trzech atomów fluoru, z wyjatkiem trojfluorometylu, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze III (III) w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (R2)-chlorowiec w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a chlorowiec oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu, w obecnosci katalizatora bedacego metalem przejsciowym, albo ze zwiazkiem metaloorganicznym zawierajacym (R2), otrzymujac zwiazek o wzorze II w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, i nastepnie redukuje sie tak otrzymany zwiazek o wzorze (II) (II) PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny.
Podstawione piperydyny, które można wytwarzać sposobem według wynalazku, są antagonistami receptorów substancji P i dlatego są przydatne do leczenia chorób wywoływanych pośrednio przez nadmiar substancji P.
Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem, należącym do rodziny peptydów tachykininy, nazwanych tak ze względu na ich szybkie działanie stymulujące na tkankę mięśni gładkich. Dokładniej, substancja P jest farmakologicznie aktywnym neuropeptydem, wytwarzanym przez ssaki (wyodrębnionym pierwotnie z jelita) i zawierającym charakterystyczną sekwencję aminokwasów, zilustrowaną przez D. F. Vebera i wsp. w
173 659 opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4680283. W znanym stanie techniki obszernie wykazano szeroki udział substancji P i innych tachykinin w patofizjologii licznych chorób. Np., wykazano, że substancja P jest uwikłana w przenoszenie bólu lub migreny [patrz B. E. B. Sandberg i wsp., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, strona 1009 (1982)] jak również w zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak stany lękowe i schizofrenia, w chorobach dróg oddechowych i stanach zapalnych, takich jak, odpowiednio, astma i reumatoidalne zapalenie stawów, w chorobach reumatycznych, takich jak gościec mięśmowo-ścięgnisty, i w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych i chorobach przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohna oraz podobnych schorzeniach (patrz D. Regoli w Trends in Cluster Headache, wyd. F. Sicuteri i wsp., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95).
W publikacji WO 91/09844 międzynarodowego zgłoszenia PCT/US90/00116 ujawniono pochodne 3-amiropiperydyry i związki pokrewne, które znajdują zastosowanie w medycynie do leczenia i zapobiegania stanów zapalnych i chorób ośrodkowego układu nerwowego. Związki te są podstawione w położeniu 3 pierścienia piperydynowego grupą 2-metoksybenzyloaminową. W publikacji tej ujawniono również sposób wytwarzania tych pochodnych piperydyny, który polega na redukcji pochodnych 2-okso-5-ritro-6-ferylopiperydyny.
Związki te różnią się od nowych pochodnych piperydyny wytworzonych sposobem według wynalazku tym, że nowe pochodne piperydyny są podstawione położeniu 3, grupą fenylową podstawioną w położeniu 5 grupą trójfluorometoksylową. Również w sposobie według wynalazku jako substancję wyjściową stosuje się pochodną pirydyny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze I
w którym R1 oznacza aryl wybrany spośród indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany spośród tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu lub cykloalkil o 3-7 atomach węgla, w którym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, atomem tlenu lub atomem siarki, i każda ze wspomnianych grup arylowych lub heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami, a cykloalkil o 3-7 atomach węgla może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki są niezależnie od siebie wybrane spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy cyjanowej, grupy fenylowej, grupy hydroksylowej, grupy (C1-C6)alkiloaminowej, grupy (C1-C6)dwualkiloammowej, grupy -NHC(=O)H, grupy -NHC(=O) (C1-C6)alkilowej, grupy (C1-Ci0)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (C1-Cw)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, przy czym atomy azotu grupy aminowej i grupy (C1-C6)alkiloammowej mogą być ewentualnie zabezpieczone odpowiednią grupą zabezpieczającą; a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie spośród atomów chloru, bromu, tluoru, jodu, grupy (C1-Cio)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (C1-Cio)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru pod warunkiem, że (a) R1 oznacza podstawioną grupę (C 3-C7 )cykloalkilową, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza fenyl, albo (b) R 1 lub R2 jest podstawiony (i) grupą (C1-Ci0)alkoksylową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, względnie (ii) grupą (C1-Cw)alkilową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, z wyjątkiem trójfluorometylu.
173 659
Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze III
Q
(III) w którym R 1 ma wyżej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (R2)-chlorowiec, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a chlorowiec oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu, w obecności katalizatora będącego metalem przejściowym albo ze związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2), otrzymując związek o wzorze II
(II)
2 w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, i następnie redukuje się tak otrzymany związek o wzorze (II).
W sposobie według wynalazku jako związek metaloorganiczny zawierający (R2) stosuje się bromek (R2)-magnezowy lub (R2)-lit. Szczególnie korzystnie jako bromek (Rj magnezowy stosuje się bromek fenylomagnezowy. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w tetrahydrofuranie.
W sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze III otrzymany w reakcji związku o wzorze V
(V) w którym Q oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, bromu lub jodu albo (i) ze związkiem o wzorze R1C(O)X, w którym R1 oznacza aryl wybrany spośród indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany spośród tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu, lub cykloalkil o
3-7 atomach węgla, w którym jeden z tych atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, atomem tlenu lub atomem siarki, i każda z wymienionych grup arylowych lub heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami, a cykloalkil o 3-7 atomach węgla może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki są niezaleznie wybrane spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy cyjanowej, grupy fenylowej, grupy hydroksylowej, grupy (Ci-C6)alkiloaminowej, grupy (Ci-C6)dwualkiloaminowej, grupy -NH(=0)CH, grupy -NHC(=O) (Ci-C6)alkiiowej, grupy (Ci-Cio)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (Ci-Cii)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, przy czym atomy azotu grupy aminowej i grupy (Ci-C6)alkiloaminowej mogą być ewentualnie zabezpieczone odpowiednią grupą zabezpieczającą; a X oznacza grupę odszczepialną, po czym powstały amid traktuje się środkiem redukującym, bądź (ii) ze związkiem o wzorze R*CHO, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego albo (iii) ze związkiem o
173 659 wzorze R’'CH2X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną.
Reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze (R2)-chlorowiec lub ze związkiem metaloorganicznym zawierającym r2 prowadzi się w obecności katalizatora niklowego w temperaturze od 0°C do 60°C, przy czym jako katalizator niklowy stosuje się chlorek (i,2-bis-(dwufenylofosfino)etano/niklu(II) lub chlorek bis(trójfenylofosfmo)niklu(II).
Redukcję związku o wzorze II,
(II)
2 w którym R i R mają wyżej podane znaczenie otrzymuje się również przez przekształcanie związków o wzorze (V)
nh2 (V) w którym Q oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, przez (a) wprowadzanie do grupy aminowej grupy -CH2R1 w reakcji albo (i) ze związkiem o wzorze R rC(O)X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną, i następnie traktowanie otrzymanego amidu środkiem redukującym, bądź (ii) ze związkiem o wzorze R^HO, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego albo (iii) ze związkiem o wzorze R ‘CHtX, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną; i (b) zastępowanie Q podstawnikiem r2, przy czym r2 ma wyżej podane znaczenie, w reakcji ze związkiem o wzorze (R2)-chlorowiec w obecności katalizatora stanowiącego metal przejściowy lub ze związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2); lub prowadzi się etapy (a) i (b) reakcji w odwrotnej kolejności.
Korzystnie, redukcji poddaje się związek o wzorze (II), w którym Ri i r2 są takie same lub różne i każdy z Ri i r2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami, wybranych niezależnie spośród atomu chloru, atomu fluoru, grupy (Ci-Cio)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (Ci-Cio)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru pod warunkiem, że (a) Ri oznacza podstawioną grupę (C3-C7)cykloalkilową, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza fenyl albo (b) Ri lub r2 jest podstawiony (i) grupą (Ci-Cio)alkoksylową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, względnie (ii) grupą (Ci-Cio)alkoksylowąpodstawionąjednym do trzech atomów fluoru, z wyjątkiem trójfluorometylu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie redukuje się związek o wzorze (II), w którym R1 i r2 są takie same lub różne i każdy z Ri i R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród atomu chloru, atomu fluoru, grupy (Ci-Cio)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (Ci-Cio)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru pod warunkiem, że (a) Ri oznacza podstawioną grupę' (C3-C7)cykloalkilową, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza fenyl albo (b) Ri lub R2 jest podstawiony (i) grupą (Ci-Cio)alkoksylową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, względnie (ii) grupą (Ci-Cio)alkoksylową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, z wyjątkiem trójfluorometylu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie redukuje się związek o wzorze II, w którym R 1 oznacza 5-trójfluorometoksy-2-metoksyfenyl, a r2 oznacza fenyl.
I73 659
NH2 (ra)
(IV)
< r2 ®)
H
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R'CHO w celu wytworzenia związku o wzorze II zwykle prowadzi się w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodowy, trójacetoksyborowodorek sodowy, borowodorek sodowy, wodór i katalizator metaliczny, cynk i kwas solny lub kwas mrówkowy, w temperaturze od -6o°C do 5o°C. Odpowiednie rozpuszczalniki obojętne dla przebiegu tej reakcji obejmują niższe alkohole (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran (THF). Korzystnie, rozpuszczalnik stanowi kwas octowy o temperaturze 25°C, a środek redukujący stanowi trójacetoksyborowodorek sodowy.
Alternatywnie, reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R*CHO można prowadzić w obecności środka odwadniającego lub stosując urządzenie przeznaczone do azeotropowego usuwania powstającej wody, wytwarzając iminę o wzorze
173 659
którą następnie poddaje się reakcji ze środkiem redukującym opisanym wyżej, korzystnie z trójacetoksyborowodorkiem sodowym, w temperaturze w przybliżeniu pokojowej. Wytwarzanie iminy zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak benzen, ksylen lub toluen, korzystnie toluen, w temperaturze od 25°C do 110°C, korzystnie w temperaturze około temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Odpowiednie układy środek odwadniający/rozpuszczalnik obejmują czterochlorek tytanu/dwuchlorometan i sita molekularne/THF. Korzystny jest układ czterochlorek tytanu/dwuchlorometan.
Reakcję związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R'CH?X zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak dwuchlorometan lub THF, korzystnie dwuchlorometan, w temperaturze od O°C do 60°C, korzystnie w temperaturze 25°C.
Reakcje związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze R^O^ zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak tetrahydrofuran (THF) lub dwuchlorometan, w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w dwuchlorometanie w temperaturze 25°C. Redukcję powstałego amidu osiąga się przez traktowanie środkiem redukującym, takim jak kompleks borowodoru z siarczkiem dwumetylowym, wodorek litowoglinowy lub .wodorek dwuizobutyloglinowy, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, takim jak eter etylowy lub THF. Temperatura reakcji może zawierać się w granicach od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Korzystnie, redukcję prowadzi się, stosując kompleks borowodoru z siarczkiem dwumetylowym w THF, w temperaturze 60°C.
Redukcję pirydyny o wzorze II w celu utworzenia odpowiedniej piperydyny o wzorze I zwykle prowadzi się, stosując sód w alkoholu, wodorek litowoglinowy/trójchlorek glinu, redukcję elektrolityczną albo wodór w obecności katalizatora metalicznego. Redukcję sodem zwykle prowadzi się we wrzącym alkoholu, korzystnie butanolu, w temperaturze od około 20°C do około temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie 120°C. Redukcję wodorkiem litowo-glinowym/trójchlorkiem glinu zwykle prowadzi się w eterze, THF lub dwumetoksyetanie, korzystnie w eterze, w temperaturze od 25°C do 100°C, korzystnie w temperaturze około pokojowej. Redukcję elektrolityczną, korzystnie prowadzi się w temperaturze pokojowej, ale odpowiednia jest także temperatura od 10°C do 60°C.
Uwodornianie w obecności metalicznego katalizatora stanowi korzystny sposób redukcji. Odpowiednimi katalizatorami uwodorniania są pallad, platyna, nikiel i rod. Korzystnym katalizatorem uwodorniania jest platyna osadzona na węglu. Temperatura reakcji może zawierać się w granicach od 10°C do 50°C, a korzystnie wynosi 25°C. Uwodornianie zwykle prowadzi się pod ciśnieniem od 1,52-102 kPa do 4,05-102 kPa, korzystnie pod ciśnieniem 3,04-102 kpa.
Reakcję związku o wzorze V ze związkiem o wzorze R'CHO w celu wytworzenia związku o wzorze III zwykle prowadzi się w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodowy, ^(^0^010^010 wodorek sodowy, wodór i katalizator metaliczny, cynk i kwas solny lub kwas mrówkowy, w temperaturze od -60°C do 50°C. Do odpowiednich rozpuszczalników·’ obojętnych dla przebiegu tej reakcji należą niższe alkohole, (np. metanol, etanol i izopropanol), kwas octowy i tetrahydrofuran. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest kwas octowy, a korzystna temperatura wynosi 25°C. Korzystnym środkiem redukującym jest trójacetoksyborowodorek sodowy.
Wytwarzanie związków o wzorze II z odpowiednich związków o wzorze III osiąga się, jak wskazano poprzednio, poddając reakcji odpowiedni związek o wzorze Il ze związkiem (R2)-chlorowiec w obecności katalizatora będącego metalem przee.ściowym lub ze związkiem metaloorganicznym zawierającym r2. W reakcji z wykorzystaniem związku metaloorganicznego zawierającego r2 obecność katalizatora będącego metalem przyściowym jest ewentualna. Przykładowymi odpowiednimi związkami metaloorganicznymi zawierającymi R2 są bromek (R2)-magnezowy i (R )-lit. Reakcję tę zwykle prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji w obecności katalizatora, takiego jak nikiel, miedź lub pallad, i w temperaturze od 0°C do 60°C, korzystnie w
173 659 temperaturze 25°C. Przykładowymi rozpuszczalnikami obojętnymi dla przebiegu reakcji, które można stosować, są THF, eter i toluen. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest THF, a korzystnym katalizatorem jest chlorek [4,2-bis-(dwufenylofosfino)etanojmklo\vy (II).
Rozdzielanie mieszaniny racemicznej związku o wzorze I, w którym R1 oznacza 2-metoksyfenyl, a r2 oznacza fenyl, w celu wytworzenia (+) enancjomeru takiego związku zwykle prowadzi się, stosując jako rozpuszczalnik obojętny dla przebiegu reakcji metanol, etanol lub izopropanol, korzystnie izopropanol. Korzystnie, rozdzielanie prowadzi się, łącząc mieszaninę racemiczną związku o wzorze I z kwasem (R)-(-)-migdałowym w izopropanolu, i mieszając mieszaninę w celu uzyskania wzbogaconego optycznie osadu soli kwasu migdałowego. Ten wzbogacony optycznie osad rekrystalizuje się następnie dwukrotnie z izopropanolu, po czym skrystalizowany osad przekształca się w wolną zasadę optycznie czynnego związku o wzorze I przez rozdzielenie go pomiędzy dwuchlorometan i wodny roztwór zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorowęglan sodowy łub wodorowęglan potasowy. Korzystnie wodorotlenek sodowy, lub mieszanie alkoholowego roztworu soli z zasadową żywicą jonowymienną. Wolną zasadę, którą rozpuszcza się w chlorku metylenu, można następnie przekształcać w odpowiednią sól chlorowodorkową. Wyodrębnianie migdałanu można prowadzić w temperaturze od 0°C do 40°C, korzystnie w temperaturze 25°C.
Rozdzielanie mieszaniny racemicznej związku o wzorze I, w którym R1 oznacza 5-trójfluorometoksy^-metoksyfenyl, a R2 oznacza fenyl, w celu otrzymania (+)enancjomeru takiego związku prowadzi się zwykle w metanolu, etanolu, izopropanolu, dwuchlorometanie, chloroformie, czterochlorku węgla lub eterze izopropylowym jako rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji. Korzystnie, rozdzielanie prowadzi się, łącząc mieszaninę racemiczną związku o wzorze I z kwasem (S)-(-)-migdałowym w eterze izopropylowym, i mieszając mieszaninę w celu utworzenia wzbogaconego optycznie osadu soli kwasu migdałowego. Ten wzbogacony optycznie osad następnie korzystnie rekrystalizuje się następnie dwukrotnie z eteru izopropylowego, po czym rekiy stalizowany osad przekształca się w wolną zasadę optycznie czynnego związku o wzorze I przez rozdzielenie go pomiędzy dwuchlorometan i wodny roztwór zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy, wodorowęglan sodowy lub wodorowęglan potasowy. Korzystnie wodorotlenek sodowy lub mieszanie alkoholowego roztworu soli z zasadową żywicą jonowymienną. Wolną zasadę, którą rozpuszcza się w chlorku metylenu, można następnie przekształcić w odpowiednią sól chlorowodorkową. Wyodrębnianie migdalanu można prowadzić w temperaturze od 0°C do 40°C, korzystnie w temperaturze 25°C.
Związki o wzorze I można wytwarzać i wyodrębniać w postaci soli chlorowodorkowych, ponownie przekształcać je w postać wolnej zasady, i następnie rozdzielać jak opisano wyżej, mieszając je z kwasem (R)-(-)-migdałowym. Alternatywnie, związki o wzorze I można wytwarzać przez redukcję odpowiednich związków o wzorze II, jak opisano wyżej, i bezpośrednio rozdzielać je jak opisano wyżej, przez mieszanie z kwasem (R)-(-)-migdałowyni.
W każdej z reakcj i omówionych lub zilustrowanych wyżej, o ile nie wskazano inaczej, ciśnienie nie jest parametrem istotnym. Zwykle do przyjęcia jest ciśnienie od 49 - 490 kPa, a ze względu na wygodę, korzystne jest ciśnienie otoczenia, to jest ciśnienie zbliżone do atmosferycznego.
W poniższej tabeli przedstawiono nieoczekiwane, korzystne właściwości związków wytworzonych sposobem według wynalazku.
Związek A
Związek B
I73 659 ii
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku. Związek A stanowi substancję P wytworzoną w stanie techniki, a związek B stanowi substancję P wytworzoną ze związku otrzymanego sposobem według wynalazku.
Tabela
Związek A Związek B
Wiązanie NKi in vitro, Ki 0,180 ± 0,037 nM 0,106 ± 0,006 nM
Blokada indukowanych substancją P wyładowań miejsc sinawych 33 nM 5 nM
Hamowanie indukowanego SP działania lokomotorycznego Sar9,Met ii02, moczowód świnki morskiej, ID50 35 mg/kg, p.o.* 0,25 mg/kg, p.o.*
Blokada indukowanego kapsaicyną wynaczyniania białka osocza, ID50 2,9 mg/kg, p.o.* 0,02 mg/kg, p.o.*
Blokada indukowanego kapsaicyną wynaczyniania białka osocza, płuco świnki morskiej, ID50 5 mg/kg, p.o.* 0,01 mg/kg, p.o.*
Blokada indukowanego SP ślinienia szczura, ID50 38 mg/kg, p.o.* 8,2 mg/kg, p.o.*
p. o.
- podawano doustnie
Przykład I. Chlorowodorek cis-3-(2-metoksy-5-trójfluorometoksybenzyloamino)-2fenylopiperydyny.
A.QiloiO-3-(2mietoksy-5ttrójfluorometoksybenzyloamino)pirydyna.
Do trójszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 75 ml, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i doprowadzenie azotu, załadowano 29 ml kwasu octowego i i,45 g (ii,3 mmole) 3-amino-2-chloropirydyny. Mieszaninę mieszano w ciągu 5 minut w temperaturze 25°C do rozpuszczenia. Do powstałego roztworu dodano 3,i g (i4,i mmoli/i,25 równoważnika) 2-metoksy-5-trójfluorometoksybenzaldehydu. Dodano do niego porcjami trójacetoksyborowodorek sodowy (4,79 g, 22,6 mmoli, 2 równoważniki) utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Przed dodaniem dalszych o,5 g trójacetoksyborowodorku sodowego mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 22 godzin w temperaturze 25°C. Po mieszaniu w ciągu dodatkowej jednej godziny i I5 minut, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości i2,5 ml i rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę (po 26 ml każdego). Nastawiono pH na 9,5 za pomocą 25% roztworu wodorotlenku sodowego, utrzymując poprzez chłodzenie temperaturę 25 - 3o°C. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną przemyto i4,5 ml chlorku metylenu. Połączono warstwy chlorku metylenu i wysuszono siarczanem magnezowym. Usunięto siarczan magnezowy, a przesącz w chlorku metylenu odparowano i rugowano octanem etylu uzyskując żółtawy olej (3,49 g/wydajność 92,8% wagowych). Strukturę produktu ustalono za pomocą analizy widma NMr o dużej rozdzielczości i widma GC/MS *H nMR 5 7,7O (dd, IH), 7,O9 (bs, IH), 7,O2 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,95 (t, IH), 4,36 (d, 2H), 3,88 (s, 3H).
I2
I73 659
B. 3-(2-Metoksy-5trrójfluorometoksybenzyloamino)-2-fenyloprrydyna.
Do trójszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 25o ml, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i doprowadzenie azotu, załadowano 98,i ml tetrahydrofuranu, 3,27 g (9,83 mmola) 2-chloro-3-(2-metoksy-5-trójfluotometoksybenzyloamiro)pitydyry i i,93 g (2,95 mmoli) chlorku bis-(dwufenylofosfino)niklowego (II). Czarną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 4o minut w temperaturze 25°C. W ciągu 25 minut dodano bromek fenylomagnezowy (Im/THF, 38,4 ml, 38,4 mmoli) i powstałą czarną zawiesinę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 25°C. W tym czasie śledzono przebieg reakcji, badając pobrane próbki metodą chromatografii cienkowarstwowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 4°C i przerwano reakcję przez dodanie 5,89 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości i rozdzielono pomiędzy toluen i wodę, po ioo ml każdego. Warstwę organiczną przemyto kilkakrotnie wodą i zatężono do oleju. Olej ten oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, otrzymując i,88 g (5i,i%) pożądanego materiału (w postaci oleju). Strukturę tego związku ustalano za pomocą analizy widma NMR o dużej rozdzielczości. Ή HMR (CDCI3) 8 8,o5 (d, IH), 7,63 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,i2 (bs, IH), 7,o8 (m, 2H), 6,93 (dd, IH), 6,85 (d, IH), 4,7i (t, IH), 4,26 (d, 2H), 3,78 (s, 3H).
C. Chlorowodorek cis-3-(2-metoksy-5-trójfluorometoksybenzyloamino)-o-fenylopiperydyny.
Do kolby Parta o pojemności 25o ml załadowano 5,i g 5% Pt/C, 85 ml, i ,o m HCI/CH3OH, i i,7 g 3-(2-metoksy-5^t^rÓJf^uotometoksyberz.yloamiro)-2-ferylopirydyry. Mieszaninę reakcyjną uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 314,4 - 345 kPa w ciągu 9,5 godziny. Po przesączeniu przez Celite 1 przemyciu placka osadu metanolem, przesącz zatężono do postaci białego ciała stałego. Materiał ten ponownie przeprowadzono w pulpę w acetonitrylu w temperaturze otoczenia, przesączono i wysuszono, otrzymując o,52 g (25,2%) białego materiału. Tożsamość tego materiału ustalono za pomocą analizy widma NMR o dużej rozdzielczości.
Przykład II. Sól (2S, 3S)-3-(2-metoksy-5-trójfluorometoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydynowa kwasu S-(+)-migdałowego.
Do 2io mg (o,55 mmola) cis-3-(2-metoksy-5-trójfluorometoksybenzylo)amino-2-fenylopiperydyny, rozpuszczonej w 2o ml eteru izopropylowego dodano 83,9 mg' (o,55 mmola) kwasu S-(+)-migdałowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną aby rozpuścić wszystek kwas. Po 5 minutach mieszanina stała się mętna i dodano dalsze I2 ml eteru izopropylowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 10 minut, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 3 godzin. Białe ciało stałe zgromadzono przez odsączenie pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono powietrzem, otrzymując i i2,3 mg (76,4% wydajności teoretycznej) pożądanej soli, o temperaturze topnienia I45 - I47°C.
[α]ο25 = + 57,7°, c = o,66, MeOH.
Porcję 8o mg soli kwasu migdałowego rozpuszczono w I5 ml dwuchlorometanu i przemyto io% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Oddzielono warstwę organiczną, wysuszono ją nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wysuszeniu pod wysoce zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 53 mg (92,8%) (2S, 3S)-3-(2-metoksy-5trójffuorometoksybenzyio)amino-2-fenylopiperydyny w postaci oleju.
[α]ο25 = + 49,9°, c = i,oi, CHCI3.
W celu wytworzenia soli chlorowodorkowej, 4o mg rozdzielonej na izomery optyczne aminy rozpuszczono w 10 ml eteru etylowego i przez roztwór przepuszczano pęcherzyki gazowego chlorowodoru. Po mieszaniu w ciągu 2o minut zgromadzono białe ciało stałe przez odsączenie, przemyto je eterem etylowym i suszono powietrzem, otrzymując 36 mg (wydajność 73%) chlorowodorku (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-trójfluorometoksyberzylo)amiro-2-fenylopiperydyny, o temperaturze topnienia 25i -255°C.
[α]ο = + 67,2°, c = o,97, MeOH.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze I w którym R1 oznacza aryl wybrany spośród indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany spośród tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu lub cykloalkil o 3-7 atomach węgla, w którym jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, i każda ze wspomnianych grup arylowych lub heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami, a cykloalkil o 3-7 atomach węgla może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki są niezależnie od siebie wybrane spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy cyjanowej, grupy fenylowej, grupy hydroksylowej, grupy (Ci-Cńjalkiloaminowej, grupy (Ci-C6)dwualkiloaminowej, grupy -NHC(=0)H, grupy -NHC(=O) (Ci-C6)alkilowej, grupy (Ci-Cio)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (Ci-Cio)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, przy czym atomy azotu grupy aminowej i grupy (Ci-Cójalkiloaminowej mogą być ewentualnie zabezpieczone odpowiednią grupą zabezpieczającą; a R2 oznacza tienyl, benzhydryl, naftyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników wybranych niezależnie spośród atomów chloru, bromu, fluoru, jodu, grupy (Ci-Cio)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (Ci-Cio)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, pod warunkiem, że (a) R roznacza podstawioną grupę (C 3-C7)cykloalkilową, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza fenyl albo (b) Ri lub r2 jest podstawiony (i) grupą (Ci-Cio)alkoksylową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, względnie (ii) grupą (Ci-Cio)alkilową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, z wyjątkiem trójfluorometylu, znamienny tym, że związek o wzorze III
    R (III) w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a Q oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (R2)-chlorowiec, w którym r2 ma wyżej podane znaczenie, a chlorowiec oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu, w obecności katalizatora będącego metalem przejściowym, albo ze związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2), otrzymując związek o wzorze II
    173 659 \ „ <; 'V (II)
    1 2 w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, i następnie redukuje się tak otrzymany związek o wzorze (II).
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek metaloorganiczny zawierający (R2) stosuje się bromek (R2)-magnezowy lub (R2)-lit.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako bromek (R2) magnezowy stosuje się bromek fenylomagnezowy.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w tetrahydrofuranie.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III otrzymany w reakcji związku o wzorze V w którym Q oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, albo (i) ze związkiem o wzorze R1C(0)X, w którym R1 oznacza aryl wybrany spośród indanylu, fenylu i naftylu, heteroaryl wybrany spośród tienylu, furylu, pirydylu i chinolilu, lub cykloalkil o 3-7 atomach węgla, w którym jeden z atomów węgla może być ewentualnie zastąpiony atomem azotu, tlenu lub siarki, i każda ze wspomnianych grup arylowych lub heteroarylowych może być ewentualnie podstawiona jednym lub wieloma podstawnikami, a cykloalkil o 3-7 atomach węgla może być ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, przy czym wspomniane podstawniki są niezależnie wybrane spośród atomu chlorowca, grupy nitrowej, grupy aminowej, grupy cyjanowej, grupy fenylowej, grupy hydroksylowej, grupy (C1-C6)alkiloaminowej, grupy (C1-Có)dwualkiloaminowej, grupy -NH(=O)CH, grupy -NHC(=O) (C1-C6)alkilowej, grupy (C1-Cu)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (C1-C10)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, przy czym atomy azotu grupy aminowej i grupy (C1-C6)alkiloaminowej mogą być ewentualnie zabezpieczone odpowiednią grupą zabezpieczającą; a X oznacza grupę odszczepialną, po czym powstały amid traktuje się środkiem redukującym, bądź (ii) ze związkiem o wzorze R cHO, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego, albo (iii) ze związkiem o wzorze lR(Tl2X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze III ze związkiem o wzorze (R2)-chlorowiec lub ze związkiem metaloorganicznym zawierającym r2 prowadzi się w obecności katalizatora niklowego w temperaturze od 0°C do 60°C.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako katalizator niklowy stosuje się chlorek /1,2-bis-(dwufenylofosfmo)etano/niklu(II) lub chlorek bis(trójfenylofosfino)niklu(H).
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukuje sie związki o wzorze II, (II)
    173 659
    1 . 2 · w którym R i R mają podane w zastrz. 1, znaczenie otrzymane przez przekształcanie związków o wzorze (V) w którym Q oznacza atom wodoru, atom chloru, fluoru, bromu lub jodu, przez (a) wprowadzanie do grupy aminowej grupy -CH2R1 w reakcji albo (i) ze związkiem o wzorze R 'C(O)X, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną, i następnie traktowanie otrzymanego amidu środkiem redukującym, bądź (ii), ze związkiem o wzorze rIcho, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, w obecności środka redukującego, albo (iii) ze związkiem o wzorze RnCH2X, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę odszczepialną; i (b) zastępowanie Q podstawnikiem R2, przy czym R2 ma wyżej podane znaczenie, w reakcji ze związkiem o wzorze (R2) -chlorowiec w obecności katalizatora stanowiącego metal przejściowy, lub ze związkiem metaloorganicznym zawierającym (R2); lub prowadzi się etapy (a) i (b) reakcji w odwrotnej kolejności.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze (II), w którym R 1 1 R 2 są takie same lub różne i każdy z R ‘i R 2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, wybranych niezależnie spośród atomu chloru, atomu fluoru, grupy (Ci-Cio)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (Ci-Cio)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, pod warunkiem, że (a) Ri oznacza podstawioną grupę (C3-C?)cykloalkilową, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza fenyl albo (b) Ri lub r‘ jest podstawiony (i) grupą (Ci-Cio)alkoksylową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, względnie (ii) grupą (Ci-Cio)alkoksylową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, z wyjątkiem trójfluorometylu.
  10. 10. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że redukuje się związek · o wzorze (II), w którym Ri i r2 są takie same lub różne i każdy z Ri i R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami wybranych niezależnie od siebie spośród atomu chloru, atomu fluoru, grupy (Ci-Cio)alkilowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru i grupy (Ci-Cio)alkoksylowej ewentualnie podstawionej jednym do trzech atomów fluoru, pod warunkiem, że (a) Ri oznacza podstawioną grupę (C3-C?)cykloalkilową, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza fenyl albo (b) Ri lub r‘ jest podstawiony (i) grupą (Ci-Cio)alkoksylową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, względnie (ii) grupą (Ci-Cio)alkilową podstawioną jednym do trzech atomów fluoru, z wyjątkiem trójfluorometylu.
  11. 11. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze II, w którym Ri oznacza 5-tr<ój-^Jl^or(3T^m^4^ol^k^s^-^:2^me^<^oksyfenyl, a r2 oznacza fenyl.
PL92303982A 1991-11-27 1992-11-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL173659B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/800,667 US5364943A (en) 1991-11-27 1991-11-27 Preparation of substituted piperidines
PCT/US1992/009929 WO1993011110A1 (en) 1991-11-27 1992-11-24 Preparation of substituted piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173659B1 true PL173659B1 (pl) 1998-04-30

Family

ID=25179032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303982A PL173659B1 (pl) 1991-11-27 1992-11-24 Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5364943A (pl)
EP (1) EP0619806B1 (pl)
JP (1) JP2587903B2 (pl)
KR (1) KR0150254B1 (pl)
AT (1) ATE132487T1 (pl)
AU (1) AU670765B2 (pl)
BR (1) BR9206823A (pl)
CA (1) CA2124083C (pl)
CZ (1) CZ292947B6 (pl)
DE (1) DE69207429T2 (pl)
DK (1) DK0619806T3 (pl)
ES (1) ES2081636T3 (pl)
FI (1) FI107049B (pl)
GR (1) GR3018679T3 (pl)
HU (1) HUT70514A (pl)
NO (1) NO300970B1 (pl)
PL (1) PL173659B1 (pl)
RU (1) RU2081112C1 (pl)
WO (1) WO1993011110A1 (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2141051A1 (en) * 1992-08-04 1994-02-17 Terry J. Rosen Substituted nitrogen-containing heterocycles
DK0700384T3 (da) * 1993-05-28 1997-12-08 Pfizer fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
ES2180693T3 (es) 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
US6194599B1 (en) 1997-04-08 2001-02-27 Catalytica, Inc. Process for preparing biaryl compounds
US5922898A (en) * 1997-04-08 1999-07-13 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing biaryl compounds
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
CA2291734A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
US6962999B2 (en) * 2001-07-25 2005-11-08 Pharmacore, Inc. Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7105467B2 (en) * 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
US7105707B2 (en) * 2003-12-17 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds
EP1928427B1 (en) 2005-09-23 2009-12-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
CA1160229A (en) * 1979-03-13 1984-01-10 Pieter T. Haken Pyridyliminomethylbenzene derivatives
CA1231710A (en) * 1979-07-19 1988-01-19 Haken Pieter Ten Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties
GB2056974B (en) * 1979-07-19 1984-02-29 Shell Int Research Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties
GB2067187B (en) * 1979-12-07 1983-11-30 Cosmos Enterprise Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
US4680283A (en) * 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
UA41251C2 (uk) * 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гідровані азотвмісні гетероциклічні сполуки, похідні піперидину, фармацевтична композиція та спосіб пригнічення активності речовини р в організмі
PL168236B1 (pl) * 1990-05-31 1996-01-31 Pfizer Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
AU652407B2 (en) * 1991-01-10 1994-08-25 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance P antagonists
EP0581777A1 (en) * 1991-03-26 1994-02-09 Pfizer Inc. Stereoselective preparation of substituted piperidines
UA39168C2 (uk) * 1991-06-20 2001-06-15 Пфайзер, Інк. Фторалкоксифенільні похідні піперидину або хінуклідину, що є антагоністами речовини p і фармацевтична композиція на їх основі
TW202432B (pl) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
BR9206823A (pt) 1995-04-25
FI107049B (fi) 2001-05-31
NO941958L (no) 1994-05-26
CZ130094A3 (en) 1995-11-15
NO300970B1 (no) 1997-08-25
ATE132487T1 (de) 1996-01-15
WO1993011110A1 (en) 1993-06-10
US5364943A (en) 1994-11-15
GR3018679T3 (en) 1996-04-30
AU3140893A (en) 1993-06-28
EP0619806B1 (en) 1996-01-03
HU9401584D0 (en) 1994-08-29
CZ292947B6 (cs) 2004-01-14
CA2124083A1 (en) 1993-06-10
FI942457A0 (fi) 1994-05-26
DE69207429D1 (de) 1996-02-15
AU670765B2 (en) 1996-08-01
JPH06510795A (ja) 1994-12-01
DK0619806T3 (da) 1996-02-05
KR0150254B1 (ko) 1998-10-15
HUT70514A (en) 1995-10-30
FI942457A (fi) 1994-05-26
JP2587903B2 (ja) 1997-03-05
RU2081112C1 (ru) 1997-06-10
ES2081636T3 (es) 1996-03-16
CA2124083C (en) 2001-08-14
DE69207429T2 (de) 1996-05-15
US5663349A (en) 1997-09-02
EP0619806A1 (en) 1994-10-19
NO941958D0 (no) 1994-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7386855B2 (ja) Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造
PL173659B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny
RU2105001C1 (ru) Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов
AU648558B2 (en) Preparation of substituted piperidines
JPH05508867A (ja) アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するための方法と中間体
TW202216723A (zh) 用於抑制shp2活性的化合物及組成物之製造
RU2797951C2 (ru) Производство соединений и композиций для подавления активности shp2
WO2022006780A1 (en) Manufacture of compounds and compositions for inhibiting activity of shp2
SI9111877A (sl) Postopek za pripravo 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahidrobenz/g/kinolinov
JPS6153252A (ja) パラアミノサリチル酸誘導体
CZ283060B6 (cs) Způsob přípravy 1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydrobenz/g/chinolinů

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081124