JPH06510795A - 置換ピペリジンの製造 - Google Patents

置換ピペリジンの製造

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換ピペリジン及び関連化合物の製造及び分割、並びに該方法に使用 される新規の中間体に係わる。
本発明の方法によって製造され得る置換ピペリジン及び関連化合物はサブスタン スＰレセプターアンタゴニストであり、従って、サブスタンス濾過剰に基づく疾 患を治療する上で有効である。
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する天然ウンデカペプ チドであって、タキキニンファミリーは、平滑筋組織における速効的刺激作用の 故にその名がある。特にサブスタンスＰは、（最初は腸から単離された）哺乳動 物において産生される薬理的に活性なニューロペプチド（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉ ｄｅ）であり、Ｄ、　Ｆ、　Ｖｅｂｅｒらによって米国特許第４．６８０．２８ ３号に示された固有のアミノ酸配列を有する。多数の疾患の病態生理におけるサ ブスタンスＰ及び他のクキキニン類の広範な関与が当分野において詳細に示され ている。例えば、サブスタンスＰは痛みまたは偏頭Ｃｈｅｓｉｓｔｒｙ、　Ｖｏ ｌ、２５．　ｐ、１００９（１９８２）参照〕、並びに、不安及び精神分裂症の ごとき中枢神経系障害、それぞれ喘息及び慢性関節リウマチのごとき呼吸及び炎 症疾患、結合組織炎のごときリウマチ性疾患、及び、潰瘍性大腸炎やクローン病 のごとき胃腸管障害及びＧｌ管疾患（Ｄ、　Ｒｅｇｏｌｉ。
“Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ　ｌ１ｅａｄａｃｈｅ”、Ｆ、５ｉｃｕ ｔｅｒｉら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ ｓ、　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、　１９８７．　ｐｐ、８５〜９５参照〕に関与する ことが示されている。
本発明の方法によって製造され得る置換ピペリジン及び関連化合物は本出願と同 じ名義人の１９９０年１月４日出願ＰｃＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ　９０１００１ １６号（特開平４−１０３５７０）において特許請求されている。
発明の要約 本発明は、式： 〔式中、Ｒ１は、インダニル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール； チェニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；並び に、３〜７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫 黄で任意に置換されていてもよいシクロアルキルであり：ここで、前記アリール 及びヘテロアリール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよ（ 、また前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは１つまたは２つの置換基で任意に置 換されていてもよく、前記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル 、ヒドロキシル、（Ｃ＋１１］Ｉ Ｎ　ＨＣＨ、Ｎ　ＨＣ（ＣＩ−Ｃｓ　）アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意 に置換された（Ｃ＋〜Ｃ＋ｏ）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意に 置換された（Ｃ，〜Ｃｏｏ）アルキルから独立に選択され、更に、前記アミン及 び（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保護され ていてもよ＜、Ｒ２は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個のフッ素 原子で任意に置換された（Ｃ，−ＣＩＯ）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原 子で任意に置換された（Ｃ，〜Ｃｏｏ）アルキルから独立に選択された１〜３個 の置換基で任意に置換された、チェニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェ ニルである〕の化合物を製造する方法であって、 〔式中、Ｒ２は前記定義の通りである〕の化合物を、（１）式Ｒ’ＣＸ　にこで Ｒ１は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基（例えばクロロ、ブロモ、ヨードまた はイミダゾール）である〕の化合物と反応させ、次いで得られたアミドを還元剤 を用いて処理するか、（ｉｉ）式Ｒ１ｃＨＯ［ここでＲ１は前記定義の通りであ る〕の化合物と還元剤の存在下に反応させるか、または（１ｉｉ）式ＲＩＣＨｚ ＸｃここでＲ１は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基（例えばクロロ、ブロモ、 ヨード、メジラードまたはトシラート）である〕の化合物と反応させ、式：〔式 中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである〕の化合物を生成し；　（ｂ）このよ うに形成された式■の化合物を還元することからなる方法に係わる。
式Ｉの化合物はキラル中心を有しており、従って種々の鏡像異性体形態で存在す る。上述の式１はかかる化合物の全ての光学異性体及びその混合物を含む。
本発明は更に、上述の式Ｉ　〔ここでＲ１及びＲ２は前記定義の通りである〕の 化合物を製造する方法であって、上述の式■〔ここでＲ２は前記定義の通りであ る〕の化合物を式ＲＩＣＨＯ（ここでＲは前記定義の通りである〕の化合物と、 脱水剤の存在下または生成される水を共沸除去するよう設計された装置を使用し て反応させ、式：〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである〕のイミンを生 成し、次いで該イミンを水素を用いて還元して式Ｉの化合物を直接形成するか、 またはイミンを還元剤と反応させて上述の式■〔ここでＲ１及びＲ１は前記定義 の通りである〕の化合物を形成し、次いで式Ｈの化合物を還元剤と反応させて式 Ｉの化合物を形成することからなる方法にも係わる。
本発明は更に、上述の式■〔ここでＲ１は前記定義の通りである〕の化合物を製 造する方法であって、（ａ）式：〔式中、Ｑは、水素、クロロ、フルオロ、ブロ モまたはヨードである〕 の化合物を、（ｉ）式Ｒ’ＣＸ　［ここでＲ＋は前記定義の通りであり、Ｘは離 脱基（例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはイミダゾール）である〕の化合物と 反応させ、次いで得られたアミドを還元剤を用いて処理するか、（ｉｆ）式Ｒ’ ＣＨＯ（ここでＲ１は前記定義の通りである〕の化合物と還元剤の存在下に反応 させるか、または（１ｉｉ）式Ｒ’ＣＨ２Ｘ（ここでＲ＋は前記定義の通りであ り、Ｘは離脱基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メジラードまたはトシラート ）である〕の化合物と反応させ、式・〔式中、Ｒ１及びＱは前記定義の通りであ る〕の化合物を生成し、（ｂ）このように形成された式■の化合物を、（Ｒ２） −ハロゲン〔ここでＲ２は前記定義の通りであり、）１０ゲンは塩素、フッ素、 臭素またはヨウ素を表わす〕と遷移金属触媒の存在下に反応させるか、またはＲ ２含有有機金属化合物、例えば（Ｒ２）−マグネシウムハロゲン化物もしくは（ Ｒ２）−リチウム〔ここでＲ２は前記定義の通りであり、ハロゲン化物は塩化物 、フッ化物、臭化物またはヨウ化物を表わす〕と反応させることからなる方法に 係わる。
本発明は更に、上述の式Ｖ〔ここでＱは前記定義の通りである〕の化合物を上述 の式■〔ここでＲ１は前記定義の通りである〕の化合物に変換する方法であって 、（ａ）は離脱基（例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはイミダゾール）である 〕の化合物と反応させ、次いで得られたアミドを還元剤を用いて処理するか、（ ｉｉ）式Ｒ’ＣＨＯ［ここでＲ１は前記定義の通りである〕の化合物と還元剤の 存在下に反応させるか、または（ｉｉｉ）式Ｒ’ＣＨ２Ｘ　ｒここでＲ１は前記 定義の通りであり、Ｘは離脱基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メジラードま たはトシラート）である〕の化合物と反応させることにより、−ＣＨ，Ｒ’［こ こでＲ１は前記定義の通りである〕をアミノ基に付加し；（ｂ）（Ｒ２）−臭化 マグネシウムもしくは（Ｒ２）−リチウムのごときＲ２含有有機金属化合物また は（Ｒ２）−ハロゲン〔ここでハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表 わす〕と反応させることにより、ＱをＲ２で置換するか；或いは、前記反応ステ ップ（ａ）及び（ｂ）を逆の順番で実施する方法にも係わる。
本発明は更に、上述の式Ｉ　〔ここでＲ１及びＲ２は前記定義の通りである〕の 化合物を製造する方法であって、上述の弐■〔ここでＲ１及びＱは前記定義の通 りである〕の化合物を、Ｒ２−ハロゲン〔ここでＲ２は前記定義の通りであり、 ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表わす〕と遷移金属触媒の存在下 に反応させるか、またはＲ２含有有機金属化合物、例えば（Ｒ２）−臭化マグネ シウムもしくは（Ｒ２）−リチウム〔ここでＲ２は前記定義の通りである〕と反 応させ、上述の式■〔ここでＲ１及びＲ２は前記定義の通りである〕の化合物を 生成し、次いで、このように形成された式Ｈの化合物を還元することからなる方 法にも係わ本発明は更に、上述した絶対立体化学構造を有する、Ｒ＋が２−メト キシフェニルであり、Ｒ２がフェニルである式Ｉの化合物の鏡像異性体を製造す る方法であって、かかる化合物のラセミ混合物を（Ｒ）−（−）マンデル酸と適 当な有機反応不活性溶剤中で反応させ、濾過によって溶剤を除去し、得られた塩 を適当な塩基を用いて処理することからなる方法にも係わる。
本発明は更に、上述した絶対立体化学構造を有する、Ｒ１が５−トリフルオロメ トキシ−２−メトキシフェニルであり、Ｒ２がフェニルである式■の化合物の鏡 像異性体を製造する方法であって、かかる化合物のラセミ混合物を（Ｓ）−（＋ ）マンデル酸と適当な反応不活性溶剤中で反応させ、濾過によって溶剤を除去し 、得られた塩を適当な塩基を用いて処理することからなる方法にも係わる。
本発明は更に、式 〔式中、Ｒ１は前記定義の通りであり、ＺはＲ２またはＱ（ここでＲ２及びＱは 前記定義の通りである）である〕を有する化合物にも係わる。
発明の詳細 な説明の方法及び生成物を以下の反応図式において説明する。但し、特に記載の ない限り以下の反応図式及び説明において、式Ｉ、ｎ、■、■及びｖｌ並びに置 換基Ｒ１゜Ｒ１、Ｒ３、ＱＳＸ及びハロゲンは前記定義の通りである。
式■の化合物を式Ｒ’ＣＨＯの化合物と反応させて式■の化合物を生成するには 、通常は、シアノホウ水素化ナトリウム、ナトリウムトリアセトオキシポロヒド リド、ホウ水素化ナトリウム、水素と金属触媒、亜鉛と塩酸、またはギ酸のごと き還元剤の存在下に約−６０℃〜約５０℃の温度で実施する。この反応に適した 反応不活性溶剤としては、低級アルコール（例えばメタノール、エタノール及び イソプロパツール）、酢酸及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。溶 剤は酢酸であり、温度は約２５℃であり、還元剤はナトリウムトリアセトオキソ ボロヒドリドであるのが好ましい。
或いは、式■の化合物と式Ｒ’ＣＨＯの化合物の反応は、脱水剤の存在下または 生成される水を共沸除去するように設計された装置を使用して実施し、式：のイ ミンを生成し、次いでこれを上述のごとき還元剤、好ましくはナトリウムトリア セトオキシポロヒドリドと、おおよそ室温で反応させてもよい。イミンの製造は 一般に、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのごとき反応不活性溶剤中、好まし くはトルエン中で、約り５℃〜約１１０℃、好ましくはおおよそ溶剤の還流温度 で実施する。適当な脱水剤／溶剤系としては、四塩化チタン／ジクロロメタン及 びモレキュラーシーブ／　Ｔ　ＨＦが挙げられるが、四塩化チタン／ジクロロメ タンが好ましい。
式■の化合物と式Ｒ’ＣＨ２Ｘの化合物の反応は、通常は、ジクロロメタンまた はＴ　ＨＦのごとき反応不活性溶剤、好ましくはジクロロメタン中で、約り℃〜 約６０℃、好ましくは約２５℃の温度で実施する。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタンのごとき不活性溶剤中で約 −２０℃〜約６０℃で、好ましくはジクロロメタン中で約２５℃で実施する。得 られたアミドの還元は、エチルエーテルまたはＴＨＦのごとき不活性溶剤中でボ ランジメチルスルフィド鉛体、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソ ブチルアルミニウムのごとき還元剤を用いて処理することにより実施する。反応 温度は約０℃からおおよそ溶剤の還流温度までの範囲とし得る。
約６０℃のＴ　ＨＦ中でポランジメチルスルフィド錯体を使用して還元を実施す るのが好ましい。
式Ｈのピリジンを還元して式■の対応ピペリジンを形成するには、一般に、アル コール中のナトリウム、水素化リチウムアルミニウム／三塩化アルミニウム、電 解還元、または金属触媒の存在下の水素のいずれかを使用して行なう。
ナトリウムによる還元は一般に沸騰アルコール、好ましくはブタノール中で、約 ２０℃から溶剤の還流温度、好ましくは約１２０℃で行われる。水素化リチウム アルミニウム／三塩化アルミニウムによる還元は通常はエーテル、ＴＨＥまたは ジメトキンエタン、好ましくはエーテル中で、約り５℃〜約１００℃、好ましく はおおよそ室温で実施する。
電解還元は、好ましくは室温で行なうが、約り０℃〜約６０℃の温度も適してい る。
金属触媒存在下の水素化は好ましい還元方法である。適当な水素化触媒としては パラジウム、白金、ニッケル及びロジウムが挙げられる。好ましい水素化触媒は 炭素上の白金である。反応温度は約り０℃〜約５０℃とし得るが、好ましいのは 約２５℃である。水素化は一般に約１．５〜約４気圧、好ましくは約３０気圧で 実施する。
式Ｖの化合物を式ＲＩＣＨＯの化合物と反応させて弐■の化合物を形成するには 、通常は、シアノホウ水素化ナトリウム、ナトリウムトリアセトオキシボロヒド リド、水素と金属触媒、亜鉛と塩酸、またはギ酸といった還元剤の存在下に、約 −６０℃〜約５０℃の温度で実施する。この反応に適した反応不活性溶剤として は低級アルコール（例えばメタノール、エタノール及びイソプロパツール）、酢 酸及びテトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶剤は酢酸であり、好ましい 温度は約２５℃である。ナトリウムトリアセトオキシボロヒドリドは好ましい還 元剤である。
式■の対応化合物から式Ｈの化合物を製造するには、−ヒ述したように、適当な 式■の化合物を、（Ｒ２）−ハロゲンと遷移金属触媒の存在下に反応させるか、 またはＲ２含有有機金属化合物と反応させることにより実施する。Ｒ２含有有機 金属化合物を使用する反応においては、遷移金属触媒は任意である。適当なＲ２ 含有有機化合物の例としては（Ｒ２）−臭化マグネシウム及び（Ｒ２）−リチウ ムが挙げられる。この反応は、通常は、反応不活性溶剤中でニッケル、銅または パラジウムのごとき触媒の存在下に、約り℃〜約６０℃、好ましくは約２５℃で 実施する。使用し得る反応不活性溶剤の例としてはＴ　ＨＦ　、エーテル及びト ルエンが挙げられる。好ましい溶剤はＴ　）（Ｆであり、好ましい触媒は［１， ２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）クロリドである 。
Ｒ１が２−メトキシフェニルであり　Ｒ２がフェニルである式１の化合物のラセ ミ混合物を分割してかかる化合物の（＋）鏡像異性体を製造するには、一般に、 メタノール、エタノール、またはイソプロパツール、好ましくはイソプロパツー ルを有機反応不活性溶剤として使用して実施する。
式Ｉの化合物のラセミ混合物と（Ｒ）−（−）マンデル酸とをイソプロパツール 中で結合し、混合液を撹拌し、光学的に精製されたマンデル酸塩沈殿物を形成す ることにより分離を行なう。次いで、この光学的に精製された沈殿物をイソプロ パツールから２回再結晶させ、再結晶した沈殿物を、ジクロロメタンと水性塩基 、例えば水酸化ナトリウム、重炭酸子トリウムまたは重炭酸カリウム、好ましく は水酸化ナトリウムとの間で分配するか、または塩のアルコール溶液を塩基性イ オン交換樹脂と共に撹拌することにより、光学的に純粋な式１の化合物の遊離塩 基に変換する。次いで、塩化メチレン中に溶解した遊離塩基を対応塩酸塩に変換 することができる。マンデル酸塩の単離は約り℃〜約４０℃の温度で実施し得る が、約２５℃が好ましい。
Ｒ１が５−トリフルオロメトキシ−２−メトキシフェニルであり、Ｒ２がフェニ ルである式Ｉの化合物のラセミ混合物を分割してかかる化合物の（＋）鏡像異性 体を製造するには、一般に、メタノール、エタノール、イソプロパツール、ジク ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素またはイソプロピルエーテル、好ましく はイソプロピルエーテルを有機反応不活性溶剤として使用して実施する。分割は 、式Ｉの化合物のラセミａ合物と（Ｓ）−（＋）−マンデル酸とをイソプロピル エーテル中で結合し、混合液を撹拌し、光学的に精製されたマンデル酸塩沈殿物 を形成することにより実施するのが好ましい。次いで、この光学的に精製された 沈殿物をイソプロピルエーテルから２回再結晶させ、次いで好ましくは、再結晶 した沈殿物を、ジクロロメタンと水性塩基、例えば水酸化ナトリウム、重炭酸ナ トリウムまたは重炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムとの間で分配する か、または塩のアルコール溶液を塩基性イオン交換樹脂と共に撹拌することによ り、光学的に純粋な式Ｉの化合物の遊離塩に変換する。次いで、塩化メチレン中 に溶解した遊離塩基を対応塩酸塩に変換することができる。マンデル酸塩の単離 は約り℃〜約４０℃の温度で実施し得るが、約２５℃が好ましい。
式Ｉの化合物は、塩酸塩として製造及び単離し、遊離塩基形態に戻し、次いで上 述のごと＜（Ｒ）−（−）マンデル酸と混合することにより分割し得る。この方 法は実施例ＩＣ及び４に例示する。或いは式Ｉの化合物は、対応する式■の化合 物を上述のごとく還元することにより製造し、（Ｒ）−（−）−マンデル酸と混 合することにより上述のごとく直接分割し得る。この方法は実施例８に例示する 。
式Ｉの化合物を酸化して式■の対応化合物を製造するには、一般に、酸化剤とし て木炭上のパラジウム、白金またはニッケルを使用し、溶剤としてキシレン、ベ ンゼンまたはトルエンを使用して実施される。木炭上のパラジウム及びキシレン が好ましい。この反応は約５０８Ｃ〜約１５０℃、好ましくは約１００℃の温度 で実施し得る。
上述の反応の各々において、特に記載のない限り圧力は臨界的ではない。約０． ５気圧〜約５．０気圧の圧力が一般に容認可能であり、周囲圧力、即ち約１気圧 は便宜的であるので好ましい。
以下、実施例によって本発明の方法及び化合物を説明するが、これらは本発明の 範囲を制限するものではない。
撹拌装置、温度計、添加漏斗、及び窒素送込口を備えた５Ｌ三首丸底フラスコに 、１．６Ｌの酢酸、８０．０　ｇ　（０，６２ｍｏｌ）の３−アミノ−２−クロ ロピリジンを加えた。溶解するために混合物を２５℃で約１０分間撹拌した。得 られた溶液に１０５゜９　ｇ　（１１９，３ｍ１１０．７８ｍｏｌ／１．２５当 量）の０−アニスアルデヒド（２−メトキシベンズアルデヒド）を添加し、２５ ℃で１０分間撹拌すると黄色溶液が得られた。２６３．７　ｇ　（ｉ、　２４■ ｏ１．２．０当量）のナトリウムトリアセトオキシポロヒドリドを、温度を２０ ℃に維持しつつ３０分間かけて少しずつ加えた。混合物を１２〜１８時間撹拌し 、半固体になるまで濃縮し、それを、塩化メチレンと水（それぞれ８００ｍ１） との間で分配した。
冷却することにより温度を２５〜３０℃に維持しながら、７００ｍ１の２５％水 酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを９．５に調整した。層を分離させ、水性層を 塩化メチレンで洗浄しく３×各々３００ｉ１）　、塩化メチレン層を合わせた。
有機層を３００ｍ１の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウ ムを用いて３０分間脱水した。硫酸マグネシウムを濾過によって除去し、塩化メ チレン濾液を蒸発させ、酢酸エチルで置き換え、オフホワイト色の粘着性物質を 残した（１７４　ｇ　）。生成物を０〜５℃の新鮮な酢酸エチル１２０ｍ１中で １．５時間かけて再度スラリー化し、濾過し、冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥 し、１３３．２ｇ　（８６，１％）の表題化合物を得た。
融点１２１−１２５℃。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ７．７０（ｄｄ、　１０． 　Ｊ＝　ＩＨｚ、　２Ｈｚ）、　７．２５（ｍ、２Ｈ）、　７．０５（ｍ、ＬＨ ）、　６．９０（ｍ、３Ｈ）、　４．９５（ｔ、ＩＨ）。
４．４０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６）、　３．８５（ｓ、３Ｈ）。
撹拌装置、温度計、添加漏斗、及び窒素送込口を備えた＝２２Ｌ三首丸底フラス コに、３．８４　Ｌのテトラヒドロフラン、９１．６　ｇ　（０，１７ｍｏｌ） のビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（ＩＩ）クロリド及び９６　ｇ 　（０，３９Ｉｌｏｌ）の２−クロロ−３−（２−メトキシベンジルアミノ）ピ リジンを加えた。オレンジ色のスラリーを２５℃で約３０分間撹拌した。臭化フ ェニルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、　２３１．６園１．０．６９ｍｏｌ）を ４時間かけて加え、得られた黒色スラリーを２５℃で２２時間撹拌した。この間 、薄層クロマトグラフィー分析によって反応をモニターし、更に全部で８Ｃ＋＋ １（０，２６＋＊ｏ１．）の臭化フェニルマグネシウム溶液を系に加えた。反応 混合物を１０℃に冷却し、３．８４Ｌの２０％塩酸水溶液を用い、３０分間かけ て反応を停止させた。酢酸エチル（３，８４Ｌ　）を加え、反応混合物を更に１ ０分間撹拌した。層を分離させ、有機層を４Ｌの２５％塩酸水溶液で洗浄した。
水性層のｐＨを１．６Ｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて０．９８から １１．６に調整した。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））（１ｋｇ）及び７Ｌ の酢酸エチルを加えた。
混合物を１５分間撹拌し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、ケー クを約ＩＬの酢酸エチルで洗浄した。層を分離させ、水性層を２Ｌの酢酸エチル で２回洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。濾過によっ て脱水剤を除去し、ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾液を容積的２Ｌになるまで 真空濃縮した。この溶液を５１０ｇのシリカゲルを用いて２０〜２５℃で３０分 間処理し、濾過し、シリカゲルを２Ｌの酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を黄色 スラリーになるまで真空濃縮し、ＩＬのイソプロパツールで置き換え、終容積約 ２７５ｍ１とした。スラリーを０〜５℃で３０分かけて粒子形成させ（ｇｒａｎ ｕｌａｔｅｄ）　、濾過し、冷たいイソプロパノ・−ルで洗浄し、乾燥し、８３ ．８ｇ　（７４，８ｇ　）の組物質（融点１２２〜１２５℃）を得た。この物質 の一部（４８，３ｇ　）をクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体の表題 化合物３８、６　ｇを得た。融点１２４〜１２８℃。この化合物のスペクトルデ ータは実施例４のステップ１で記録されたデータと一致３−（２−メトキシベン ジルアミノ）−２−フェニルピリジン（３４，５ｇ、　０．１１９ｍｏｌ）を、 ２Ｌパー（Ｐａｒｒ）ボトルに入れた０゜８Ｌの酢酸中に溶解した。この溶液に ７．３　ｇ　（０，０３２ｍｏｌ）の酸化白金を加え、次いで触媒を含んでいた 容器を０．２Ｌの酢酸で濯ぎ、濯ぎ液をボトルに加えた。混合物をバー装置上に 置き、９．５時間水素化した（２０〜６０ｐ、ｓ、Ｌ、　１１．）。酸化白金（ ３，６ｇ　、　Ｏ，Ｏ１６ｍｏｌ）を更に加え、反応物質を同シ圧力範囲で更に １３時間水素化した。更に１　ｇ　（０，００４ｍｏｌ）の酸化白金を加え、混 合物を２時間水素化した。反応混合物を０．４Ｌの２Ｂエタノールで希釈し、Ｃ ｅ１ｉｔｅ（登録商標）で濾過し、オイル状になるまで真空濃縮した。このオイ ルを０．６Ｌの塩化メチし・ン中に溶解し、０．８ＬのＩＮ水酸化ナトリウムを 加えでｐ　Ｈを１０にした。層を分離させ、水性層を塩化メチレンで洗浄した（ ２×各々０．２Ｌ）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、オイル 状になるまで濃縮した。
このオイルを４０ｍ１の２Ｂエタノール中に溶解し、６０ｍ１の塩化水素飽和２ Ｂエタノールを加えた。白色固体が沈殿し、スラリーを０〜５℃に冷却し、２時 間撹拌した。濾過によって固体を単離し、４５℃で１２〜１８時間真空乾燥し、 ３０゜６ｇ（６９゜６％）のシス−ピペリジン塩酸塩を得た。融点２２３〜２２ ６℃。
ＩＩＩ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　６　１．８〜１．８５（ｄ、ＩＨ）、２．１〜２ ．４（閤、３■）、３．１８（ｍ、１ｔｌ）、　３．４〜３．６（■、５［１） 、　３．７（ｓ、３Ｈ）、　３．８〜３．９（ｄ、　１Ｂ）。
４．０５（ｓ、１０）、　６．９〜７．０（ａ＋、２Ｈ）、　７．３〜７．４（ ■、２ｔｌ）、　７．４５〜７゜５５（■、３Ｈ）、　７．７５（ｄ、２Ｆｌ） 。
ルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン塩酸塩撹拌装置、温度計、添加漏斗、及 び窒素送込口を備えた７５鵬ｌ三首丸底フラスコに、２９■１の酢酸及び１．４ ５　ｇ　（１１，３■■０１）の３−アミノ−２−クロロピリジンを添加した。
溶解するために混合物を２５℃で５分間撹拌した。得られた溶液に３゜１０　ｇ 　（１４，１ｍｍｏｌ／１．２５当量）の２−メトキシ−５−トリフルオロメト キシベンズアルデヒドを加えた。ナトリウムトリアセトオキシポロヒドリド（４ ，７９ｇ、　２２．６鵬腸ｏ１．２．０当量）を、温度を２５℃以下に維持しつ つ少しずつ加えた。反応混合物を２５℃で２２時間撹拌してから、更に０．５ｇ のナトリウムトリアセトオキシポロヒドリドを加えた。更に１時間１５分撹拌し てから、反応混合物を１２．５ｔｌになるまで真空濃縮し、それぞれ２６ｍ１の 塩化メチレン及び水の間で分配した。冷却することにより温度を２５〜３０℃に 維持しながら、２５％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを９．５に調整した。
層を分離させ、水性層を１４．５＋１１の塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレ ン層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて脱水した。
硫酸マグネシウムを濾過によって除去し、塩化メチレン濾液を蒸発させ、酢酸エ チルで置き換えると、黄色オイル状となった（３．４９ｇ／収率９２．８重量％ ）。生成物の構造を高分解能ＮｋｌＲ及びＧＣ／ＭＳによって確認した。’）Ｉ 　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　７．７０（ｄｄ、ＩＨ）、　７．０９（ｂｓ、］、Ｉ Ｈ、７，０２（ｍ、２Ｈ）、　６．８５（ｍ、２Ｈ）、　４．９５（ｔ、１■） 、４．３６（ｄ、２ｔｌ）、３．８８（ｓ、３１１）。
撹拌装置、温度計、添加漏斗、及び窒素送込口を備えた２５０票ｌ三首丸底フラ スコに、９８．１ｔｌのテトラヒドロフラン、３、２７　ｇ　（９，８３ｍｍｏ ｌ）の２−クロロ−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルア ミノ）ピリジン及び１．９３ｇ（２，９５ｖ＋＋ｏｌ）のビス（トリフェニルホ スフィノ）ニッケル（ｎ）クロリドを添加した。黒色反応混合物を２５℃で４０ 分間撹拌した。臭化フェニルマグネシウム（ＩＭ／ＴｆｌＦ、　３８．４ｍ＋１ ．３８．４鵬■ｏｌ）を２５分間かけて加え、得られた黒色スラリーを２５℃で ２時間撹拌した。この間、薄層クロマトグラフィー分析によって反応をモニター した。反応混合物を４℃に冷却し、５、８９ｍ１の酢酸を用いて反応を停止した 。反応混合物を容積が小さくなるまで真空濃縮し、それぞれ１００ｇ＋１のトル エン及び水の間で分配した。有機層を水で数回洗浄し、オイル状になるまで濃縮 した。このオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製し、］、、　８８　 ｇ　（５１，１％）の所望の物質（オイル状）を得た。この化合物の構造を高分 解能ＮＩＩＨに基づいて確認した。’Ｂ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　８．０５（ｄ 、Ｌｌｌ）、　７．６３（ｄ、２１）、　７゜４５（■、３Ｈ）、７．１２（ｂ ｓ、１１（）、７．０８（＋＋、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、ＬＨ）、６．８５（ ｄ、１ｔｌ）、４．７１（ｔ、ｌｌ’ｌ）、４．２６（ｄ、２１１）、３．７８ （ｓ、３■）。
２５０ｍ１のパーボトルに、５．１ｇの５％Ｐｔ／Ｃ，８５■ｌの１．０菖ＨＣ １／ＣＨ，ＯＦＩ及び１．７ｇの３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキ シベンジルアミノ）−２−フェニルピリジンを添加した。反応混合物を４６〜５ Ｑｐｓｉ水素及び周囲温度で９．５時間水素化した。反応混合物をＣｅ１ｉｔｅ （登録商標）で濾過した後、ケークをメタノールで洗浄し、濾液を白色固体にな るまで濃縮した。この物質を周囲温度のアセトニトリル中で再バルブ化し、濾過 し、乾燥し、０．５２　ｇ　（２５，２％）の白色物質を得た。高分解能ＮＭＲ によってこの物質を同定した。
実施例３ （±）−シス−３−（２−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン 塩酸塩 丸底フラスコに、７．６ｇの（±）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ ）−２−フェニルピペリジン及び３０膳１のメタノールを入れた。この溶液に、 ３０ｍ１のメタノール中の３．９ｇ　（１，００！１０１％）の（Ｒ）−（−） −マ：／デル酸を加エタ。回転蒸発器を用いて混合液を濃縮し、残留物を約２０ ０ｍ１のエーテルを用いて粉砕した。得られた白色固体（１０，４ｇ　）を吸引 濾過によって回収した。この固体の一部（４ｇ）を３８４ｇ＋１のイソプロピル アルコールから再結晶させた。混合物を撹拌しながら一晩で室温まで冷まし、得 られた固体を吸引濾過によって回収し、１００■１のエーテルで濯ぎ、２．０ｇ の白色固体を得た。［１２］Ｄ＝　＋　６．６°（Ｍｅａｎ、ｃ　＝　０．４８ ）。この固体の一部（１，９ｇ）を４００ｍ１のイソプロパツールから再結晶さ せ、混合物を撹拌しながら一晩で室温まで冷ました。得られた固体を吸引濾過に よって回収し、８０■１のエーテルで濯ぎ、１゜６ｇの白色固体を得た。［α］ ｏ＝＋７．４°（ＭｅＯ［Ｉ、ｃ　＝　０．５０）。
この物質の一部（１，５ｇ）を、１５０■１のジクロロメタン及び１５０１１１ の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配し、層を分離させ、水性相を５Ｑｗｌ のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機フラクションを脱水しくＮａ２５Ｏ ４）　、回転蒸発器を用いて濃縮し、透明オイル状の（＋）−シス−３−（２− メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン１．Ｏｇを得た。このオ イルを５１Ｉｌの塩化メチレン中に溶解した。この溶液に、塩化水素飽和エーテ ルを加えた。得られた混合物を濾過し、白色固体の鏡像異性的に均一の（＋）− シス−３−（２−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン塩酸塩１ ．２ｇを得た。［α］ｏ＝　＋７９．５°（ｌｌｅＯＨ，ｃ＝　０．９８）。
実施例４ シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン １　窒素雰囲気下で、丸底フラスコに、５００ｍｇ（２，９ｍ■０１）の２−フ ェニル−３−アミノピリジン、１０■１のメタノール及び１ｇの３Ａモレキユラ ーシーブを入れた。塩化水素を飽和させたメタノールを使用して系のｐＨを約４ ．５に調整し、１９０ｍｇ（２，９ｍｍｏｌ）のシアノホウ水素化ナトリウムを 系に加えた。
系のｐＨを４５に調整し、４７４ｍｇ（３，５＋蕩０１）の２−メトキシベンズ アルデヒドを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅ１ｉｔｅ（登録 商標）で濾過し、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液の間で分配し、層を分離させ、水性層を塩化メチレンで３回抽出した 。合わせた有機フラクションを脱水しくＮａ２５Ｏ４）、回転蒸発器を用いて濃 縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって組物質を精製し、４７５ ｍｇの３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジンを得た。
融点１２８〜１２９℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ　７．６０（ｄ、　１Ｂ、　Ｊ＝　６■Ｚ）、７ ．５７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４ ２（ｔ、２■、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３２（ｍ、ＩＨ）。
７．１９（＊、２Ｈ）、７．００（ｍ、１８）、６．９２（ｄ、１Ｂ、Ｊ＝　７ Ｈｚ）、６．８３（１，２Ｈ）、　４．２６（ｄ、　２■、　Ｊ＝　６１１ｚ） 、　３．７５（ｓ、　３■）。質量スペクトルｓ／ｚ　２９０（親）。Ｃ＋ｅＨ ＋５ＮｚＯ・１．８５ＨＣ１に対する計算値：　Ｃ，６３，７６；　１１゜５． ５８；Ｎ、　７．８３゜測定値：　Ｃ，６３，６３；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、　 ７．５０゜２．３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピリジン（ ２５ｍｇ）を３ｏ＋１の酢酸中に溶解した。この溶液に、３Ｂ１ｇの酸化白金を 加え、混合物をバー装置（３５〜４０ｐ、ｓ、ｉ、　Ｈ２）上に約２．５時装置 いた。この間、系に触媒を２，５１ｇずつ更に３回加えた。エタノールで十分に 濯いでおいたＣｅ１ｉｔｅ（登録商標）で混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器を 用いて濃縮した。残留物を塩化メチレン及び飽和重炭酸ナトリウムの間で分配し 、層を分離させ、水性相を塩化メチレンを用いて３回抽出した。合わせた有機フ ラクションを脱水しく硫酸ナトリウム）、濃縮し、微量の３−（２−メトキシベ ンジルアミノ）−２−フェニルピリジンと、微量の、２−フェニル置換基が還元 されてシクロヘキシル部分となった物質とが混入した表題化合物１５Ｂを得た。
このように製造した物質は、実施例ＩＣの表題化合物の遊離塩基と同一のスペク トル特性を有する。
ニルピペリジン塩酸塩 ２２部三首丸底フラスコに撹拌装置、温度計及び添加漏斗を取り付けた。塩化メ チレン（５，８Ｌ）及び１２５．５　ｇ　（０，３２６ｍ。
ｌ）の（±）〜シスー３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ リジン塩酸塩を加え、混合物を２０〜２５℃で１５分間撹拌した。水酸化ナトリ ウム水溶液（２Ｌ、ＩＮ）を３０分間かけて加え、反応混合物を更に３０分間撹 拌し、ｐＨ１２゜２５とした。層を分離させ、水性層を２Ｌの塩化メチレンで２ 回洗浄し、有機層を合わせ、４Ｌの水で洗浄した。有機層を１５０ｇの硫酸ナト リウムで３０分間脱水し、濾過によって脱水剤を除去し、塩化メチレンで洗浄し た。濾液を大気圧下に濃縮し、ＩＬのイソプロパツールで置き換え、約９０ｇの オイルを得た（９３．３％）。オイル状遊離塩基を１２．６Ｌのイソプロパツー ル中に溶解し、４７．１　ｇ　（０，３１０ｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−マンデ ル酸を加え、撹拌し、淡黄色溶液を得た。溶液を還流加熱し、容積５．５Ｌにな るまで濃縮し、白色スラリーを得た。スラリーを８０℃に加熱し、１２〜１８時 間かけてゆっくり冷まし、粒子形成させた。反応混合物を濾過し、白色固体を１ ００１１イソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃で３時間真空乾燥した。単離さ れたマンデル酸塩の重量は５７゜４ｇ（８４，３％）であり、融点は１８０〜１ ８７℃であった。濾液をＩＬになるまで真空濃縮し、得られた固体（０，６ｇ） を濾過によりて単離した。第１及び第２産物（ｃｒｏｐｓ）の比旋光度はそれぞ れ＋５．６３°（ＭｅＯＨ，ｃ　＝　０．６４）及び＋５．６５°（ｌＩｅＯ［ １゜ｃ　＝　０．７６）であった。
１２部三首丸底フラスコに撹拌装置、凝縮器及び温度計を取り付けた。濾過後の イソプロパツール（５，６Ｌ）及び５８ｇのマンデル酸塩を加え、混合液を３０ 分間還流加熱（約８０℃）した。反応混合液をゆっくり冷ますと、５０℃で固体 が沈殿し始めた。５時間撹拌した後、温度は２０〜２５℃であった。
次いで固体を濾過によって単離し、イソプロパツール及びイソプロピルエーテル で洗浄した。固体を５０℃で１２〜１８時間真空乾燥し、５４．７ｇの物質を得 た。この物質の比旋光度は＋６．８２°（ＭｅＯＨ，ｃ　＝　０．６０）であっ た。単離した物質（５２゜７ｇ）を同じ方法を使用して再び再結晶させた。５０ ｇの乾燥固体を単離し、比旋光度は＋６．７°（ＭｅＯＨ，ｃ　＝　０．７８） 　テあっ］、２Ｌ三首丸底フラスコに撹拌装置を取り付けた。この系に、４．９ Ｌの塩化メチレン、４９．３ｇのマンデル酸塩、４．９Ｌの１Ｎ水酸化ナトリウ ム水溶液を加え、混合物を２０〜２５℃で１５分間撹拌した。層を分離させ、水 性層を７５０■ｌの塩化メチレンで２回洗浄した。これらの抽出物を有機層と合 わせ、２Ｉ、の水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、大気圧下に濃 縮し、２Ｂエタノールで置き換えてオイル状にした。２２０ｒＢｌの２Ｂエタノ ールを３２ｇの塩化水素ガスで処理し、得られた溶液１５０１Ｉｌｌを、２２０ ａ＋１Ｊ）２Ｂエタノール中に溶解した前記オイルに加えた。白色固体が沈殿し 、スラリーをまず２０〜２５℃で１時間撹拌し、次いで０〜５℃で２時間撹拌し た。濾過によって固体を単離し、２Ｂエタノールで洗浄し、４５〜５０℃で１２ 〜１８時間乾燥し、３９．４　ｇの物質を得た。この物質の比旋光度は＋７９． ６３°（ＭｅＯＢ、ｃ　＝　０．７０）　テあり、融点は２６７〜２６８℃であ った。鏡像異性体の分割収率は６２９％であった。
実施例６ ３−（２−メトキンベンジルアミノ）−２−フェニルピペジンンス−３−（２− メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン（８５ｇ）のＲ−マンデル 酸分割から得た母液を１゜５Ｌ塩化メチレンと１．５Ｌ　ＩＮ水酸化ナトリウム 水溶液との間で分配した。層を分離させ、水性層を０．５Ｌの塩化メチレンで２ 回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、硫酸マグネ シウムケークを塩化メチレンで洗浄した。濾液を大気圧下にオイル状になるまで 濃縮し、更に真空下にポンプ吸引し、５０ｇのオイルを得た。
この物質を０．５Ｌのキシレン及び５０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水浸潤）と 合わせ、還流加熱した（１０６℃）。反応混合物を３．５時間還流加熱し、２０ 〜２５℃に冷却し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過した。ケークを キシレンで洗浄し、濾液を真空濃縮し、３９．６ｇのオイルを得た。薄層クロマ トグラフィーから、このオイルは２つの主要成分を含んでおり、１つは所望の生 成物と同じＲ，（溶質が移動した距離を移動層が移動した距離で除算した値）を 有することが判った。バッチ全体をクロマトグラフィーによって精製し、所望の 物質を単離した（４００　ｇの６３〜２００μシリカゲル、溶出液１３部へキサ ン／１部酢酸エチル）。溶出液を０．５Ｌずつのフラクションに分けると、所望 の物質はフラクション５〜９に回収された。合わせたフラクションを黄色固体に なるまで真空濃縮した（６．５ｇ）。この物質を２５醜ｌの冷たいイソプロパツ ールを用いて再バルブ化し、濾過し、冷たいイソプロパツールで洗浄し、乾燥し 、４．５ｇの所望の物質を得た。
融点１２３〜１２７℃。この物質は、実施例４のパート１の表題化合物と同一の スペクトル特性を有した。
窒素雰囲気下で、均圧添加漏斗及び温度計を備えた三首丸底フラスコに、１２． ２　ｇ　（９４，９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２−クロロピリジン及び１．０５ ＬのＴＨＦを入れた。この系に２５．０　ｇ　（４７゜３ｍｍｏｌ）の［１，２ −ビス−（ンフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（Ｉ［）クロリドを加え、 オレンジ色のスラリーを室温で０５時間撹拌した。この系に、エーテル中に臭化 フェニルマグネシウムを含む３Ｍ溶液４０ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を滴下して加 え（反応混合物の温度は３５℃に上昇した）、混合物を２日間撹拌した。この間 、更に（１００■ｌ）　３　Ｍ臭化フェニルマグネシウムを系に加えた。反応混 合物を水浴中で冷却し、３００１の１Ｍ塩酸水溶液を系に加え、層を分離させ、 有機層を１Ｍ塩酸水溶液を用いて抽出した。塩酸抽出物を酢酸エチルで３回洗浄 し、固体水酸化ナトリウムを用いて塩基性にした。塩基性溶液を、酢酸エチル及 びＣｅ１ｉｔｅ（商標）と−緒に０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を 酢酸エチルで濯ぎ、濾液の層を分離させた。水性層を酢酸エチルを用いて抽出し 、酢酸エチルフラクションをブラインで洗浄し、脱水しくＮａ２５Ｏ４）、濃縮 しく回転蒸発器）、１１．４ｇの褐色オイルを得た。組物質を、シリカゲル上で ４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用するフラッシュカラムクロマト グラフィーによって精製し、固体の表題化合物７゜板針算値：Ｃ，？７．６２： ■、　５．９２；Ｎ、　１６．４６゜測定値、Ｃ，７７゜３０　；　Ｈ，５，９ ９、Ｎ、　１６．５７゜撹拌装置、温度計、添加漏斗及び窒素送込口を備えた２ ２Ｌ三首丸底フラスコに、６．３Ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１０３ｇ 　（０，１６ｗｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロ リド、及び１５７　ｇ　（０，６３＋＋＋ｏｌ）の２−クロロ−３−（２−メト キシベンジルアミノ）ピリジンを添加した。オレンジ色のスラリーを２５℃で３ ０分間撹拌した。全部で５５５ｍ１（１，７１ｏ１）の臭化フェニルマグネシウ ムを４．５時間かけて加え、得られた黒色スラリーを２５℃で１７，５時間撹拌 した。反応混合物を１８℃に冷却し、１９０＋１の酢酸を４５分間かけてゆっく り添加した。反応混合物を８℃に冷却し、この温度で２．５時間粒子形成させた 。暗色スラリーを濾過し、湿潤物質を乾燥し、１８２ｇ　（１００％）の粗生成 物を得た。
粗３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピリジン（１８２ｇ）を ２７Ｌトルエンと２．７Ｌ水との間で分配した。
媒質のｐＨは２．１であり、これを５Ｑｍｌの２５％水酸化ナトリウムを用いて ｐＨ１２，０に調整した。二相混合物をＣｅ１ｉｔｅ（商標）で濾過し、ケーク をトルエンで洗浄した。層を分離させ、水性層を９１０ａ＋１のトルエンで洗浄 し、有機層を合わせ、ＩＬの水で逆洗浄（ｂａｃｋｗａｓｈ）　Ｌ／た。トルエ ン層を各々２５ｇのＫＢＢ　Ｄａｒｃｏ（商標）及び硫酸マグネシウムを用いて ３０分間処理し、Ｃｅ１ｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ケークをトルエンで洗浄 した。濾液を容積的２０ｈｌになるまで真空濃縮し、次いで２００ＩＩｌｌのイ ソプロパツールで置き換えた。２０〜２５℃で１２〜１８時間撹拌した後、黄色 スラリーを５℃に冷却し、３０分間粒子形成させ、濾過し、冷たいイソプロパツ ールで洗浄し、空気乾燥し、９２ｇの３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２ −フェニルピリジンを得た：融点１２６〜１２９℃。反応及び精製全体の収率は ５０．３％であった。得られた物質は、実施例３のステップ１で記録されたもの と同一のスペクトル特性を示した。
２．５Ｌバーボトルに、７５ｇの５％Ｐｔ／Ｃ，６２５■ｌの１．５Ｍメタノー ル性塩酸、及び、６２５ｍ１の１．５Ｍメタノール性塩酸に２５　ｇ　（０，０ ９ｍｏｌ）の３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピリジンを含 む溶液を添加した。この系を窒素で３回パージし、水素雰囲気（３０〜６０ｐｓ ｉ）下に６．５時間室いた。反応混合液をＣｅ１ｉｔｅ（登録商標）で濾過し、 ケークを６００■ｌメタノール／水で洗浄し、２０〜２５℃で１２〜１６時間、 溶液状に維持した。この溶液を３００ｍ１になるまで真空濃縮し、７５０ｍ１の 塩化メチレンを加えた。２００菖１の２５％水酸化ナトリウムを用いて混合物の ｐＨを１０に調整した。層を分離させ、水性層を２５０ｍ１の塩化メチレンで洗 浄し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムを用いて３０分間脱水した。脱水剤を 濾別した後、塩化メチレン濾液を大気圧下にオイル状になるまで濃縮し、イソプ ロパツールで置き換えた。このオイルを７１８ｍ１イソプロパツール中に溶解し 、９．５　ｇ　（０，０６ｍｏｌ）のＲ−マンデル酸を添加し、２０〜２５℃で １２〜１８時間撹拌した。
白色固体を濾過によって単離し、乾燥し、８．８　ｇ　（４５，５％）のマンデ ル酸塩を得た。この物質の比旋光度は［α］ｏ＝ｉ、９３°（Ｃｔ！３０ｔｌ、 ｅ＝０．７６）であった。組物質（８，６ｇ）を再結晶化によって精製した。６ ５４ｉ＋１のイソプロパツールと合わせた後、混合液を還流加熱し、２０〜２５ ℃に冷却し、この温度で２時間撹拌し、濾過し、４０℃で１２〜１８時間乾燥し 、７．７ｇ　（８９，５％）の再結晶化物質を得た。比旋光度は＋５．５０’（ ｃ＝０．７．　ＭｅＯＨ）であった。ＩＨＮＭｌ？（ＤＭＳＯ／ＣＤ、００）δ 　１．５−１゜７５（ｗ、２Ｈ）、　］、、９−２．１（ｍ、２１（）、　２． ８５（ｓ、ＩＴｌ）、　２．９５（ｔ、１Ｂ）、　３．２５（ｓ、ＩＦｌ）、　 ３．３（ｄ、ＩＨ）、　３．４（ｓ、３Ｈ）、　３．５５（ｄ、ＩＨ）、　４． １５（ｓ、４Ｈ）、　４．３（ｓ、ＩＨ）、　４．５５（ｓ、ＩＨ）、　６．８ −６．９（ｍ、２Ｈ）、　７．０−７．１（ｄ、ＩＨ）、７．１５−７．２５（ ＋ａ、４Ｈ）、７．３−７．５（１，７Ｈ）。
実施例１０ シス−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ リジン ステップＡにおける２−メトキシベンズアルデヒドを３−フルオロ−４−メトキ ノベンズアルデヒドに代え、実施例１の方法に従って表題化合物を製造した。融 点２７２〜２７４℃（塩酸塩）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ１．３４−２．０ ４（ｍ、４１（）、　２．６８−２．８２（ｓ、２１１）、　３．１２−３．２ ６（ｉ、１１１）、　３．２２（ｄ、１）１．Ｊ＝１２）、　３．４０（ｄ、Ｉ ｎ、Ｊ　＝１２）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４）、　 ６．６０−６．７６（ｍ、３［（）、　７．］−］０−７．３２ｍ、５Ｆり。” 　ｏ　’　２３　Ｆ　Ｎ　ｚ　Ｑに対するＨＨ３計算値；３１４、１７９１゜測 定値：３１４．１７７３゜Ｃ，、）Ｉ、、ＦＮ２０・２１１Ｃ１・１．１Ｂ、０ に対する元素分析計算値・Ｃ，５６，０５；　ｎ、　６．７３；　Ｎ、　６．８ ｇ。測定値：Ｃ，５５，９６、Ｈ，６，４８、Ｎ、　６．７１゜実施例１１ シス−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン ステップＡにおける２−メトキシベンズアルデヒドを２．５−ジメトキシベンズ アルデヒドに代え、実施例１の方法に従って表題化合物を製造した。融点２５２ 〜２５４℃（塩酸塩）。
ＩＨＮ舗Ｒ（ＣＤＣＩ３）　δ　］、、２８−１．４０（＋ａ、ＩＩＩ）、１． ４８−１．９２（謙、２Ｈ）、２゜０２−２．１４（ｍ、ＩＨ）、２．６６−２ ．８０（ｍ、２１）、３．１４−３．２４（ｍ、ＩＢ）、３．３２（ｄ、１Ｂ、 Ｊ＝１８）、　３．３８（ｓ、３１’ｌ）、　３．５６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８） 、　３．６６（ｓ。
３Ｈ）、３．８３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３）、６．４８−６．６２（鵬、３Ｈ）、７ ．１０−７．２６（腸、５Ｈ）。Ｃ２゜ｎ２．ｓ２ｏ、に対するｌ’ｌＲＭｓ計 算値：３２６．１９９５゜測定値：３２６、１９５９゜Ｃ１゜Ｈ２，Ｎ、Ｏ□・ ２［ＩＣ１・０．３１１２０に対する元素分析計算値：Ｃ，５９，３４；　ｎ、 　７．１２；　Ｎ、　６．９２゜測定値：Ｃ，５９，３３：Ｈ，６，９シス−３ −（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン ２−メトキシベンズアルデヒドを２−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒドに 代え、実施例４の方法に従って表題化合物を製造した。融点２４５〜２４７℃（ 塩酸塩）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６１．３０−１．４２（ｍ、ＩＨ）、　１ ．４８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、　２．０４−２．１６（ａ＋。
１１’ｌ）、　２．１８（Ｓ、３Ｈ）、　２．６８−２．７０（ｍ、２１）、　 ３．１８−３．３０（ＩＩｌ、ＩＨ）、　３゜３５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２）、　 ３．４０（ｓ、３Ｈ）、　３．５８（ｄ、０１．Ｊ＝１２）、　３．８５（ｄ。
ＩＨ，Ｊ＝３）、　６．５３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、　６．７１（ｄ、ＬＨ，Ｊ ＝２）、　６．８８（ｄｄ。
ＩＩ（、Ｊ＝　４．１０）、７．１４−７．２６（ｍ、　５Ｈ）。Ｃ２ｏＨｚｅ ＮｚＯに対するＨＲＭＳ計算値：３１０．２０４ｉｏ測定値：３１０．２０２４ ゜Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２０・２１（Ｃ１・１．２ｎ２ｏに対する元素分析計算値：Ｃ ，５９，３１：　Ｈ，７，５６；　Ｎ、　６．９２゜測定値：Ｃ，５９，３１： 　Ｈ，７，４０、Ｎ、　６．８５゜実施例１３ ンスー３−（３−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン ２−メトキシベンズアルデヒドを３−メトキシベンズアルデヒドに代え、実施例 ４の方法に従って表題化合物を製造した。融点２４３〜２４６℃（塩酸塩）。’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）６１．３２−１．４２（ｍ、ＩＨ）、１．４８−１．９ ０（１１，２）１）、１．９６−２．０４（ｍ、ＬＨ）、２．６８−２゜７８（ ｍ、ＬＨ）、２．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　４）、３．１６−３．２６（腸、ＬＨ ）、３．２９（ｄ、ＬＨ，Ｊ　＝　１２）、３．４６（ｄ、　ｌｔｌ、　Ｊ　＝ 　１２）、３．６８（ｓ、　３Ｈ）、３．８５（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝　３）、 　６．５０−６．５８（ｍ、　２０）、　６．６２−６．６８（ｌｌ、　１ｌｌ ）、　７．０４（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝　８）、　７．１６−７、３８（ｃ、　５Ｈ ）。Ｃ＋、Ｈｚ＜ＮｚＯに対するＨＲＭＳ計算値：２９６、１８８５゜測定値： ２９６．１８７３゜ｃ、　Ｊ１４Ｎ２０・２）ＩＣＩ・０．３１１．０に対する 元素分析計算値Ｃ１６０，８９；　Ｈ，６，７５；　Ｎ、　７．４８゜測定値： Ｃ，６０，７２，Ｈ，６，８４，Ｎ、　７．２７゜ンジル）アミノ−２−フェニ ルピペリジンのＳ−（＋）−マンデル酸塩 ２０ｍ＋１のイソプロピルエーテル中に溶解した２１０鵬ｇ（０，５５ｍｍｏ１ ）のンスー３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ− ２−フェニルピペリジンに、８３．９ｍｇ（０，５５ｍｍｏｌ）のＳ−（＋）− マンデル酸を加えた。混合物を還流加熱し、全ての酸を溶解した。５分後、混合 物は不透明になり、更に１２ｍ１のイソプロピルエーテルを加えた。混合物を更 に１０分間還流加熱しながら撹拌し、室温に冷却し、３時間撹拌した。真空濾過 によって白色固体を回収し、空気乾燥し、１１２．３１１１ｇ（理論収率７６． ４％）の所望の塩を得た。融点１４５〜１４７℃。［ａ　ｌｏ”＝　＋　５７． ７６、ｃ　＝　０．６６、　ＭｅＯＨ０マンデル酸塩の一部８０ｍｇを１５ｍ１ のジクロロメタン中に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機 層を分離させ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。高真空 下に乾燥すると、オイル状の（２３，３Ｓ）　−３＝（２−メトキシ−５−トリ フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン５３ｍｇ（９２， ８％）が得られた。
［α］ｏ２５＝　＋　４９．９６．ｃ　＝　１．０１．　Ｃ）ｌｃｌＢ。
塩酸塩を製造するため、分割したアミン４Ｑｍｇを１０＋＊ｌのジエチルエーテ ル中に溶解し、溶液中に塩化水素ガスを吹き込んだ。２０分間撹拌した後、濾過 によって白色固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、３６ｍｇ （収率７３％）の（２Ｓ、　３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ トキンベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩を得た。融点２５１〜 ２５５℃。［（Ｚ　］Ｄ２５＝　＋　６７、２°、ｃ　＝０．９７．　ＭｅＯＨ ０補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成６年５月１２５ 褐

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、インダニル、フェニ ル及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノ リルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜７個の炭素原子を有し、この うち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１つ以 上の置換基で任意に置換されていてもよく、また前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル キルは１つまたは２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基は、 ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル キルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、１〜３個のフッ素原子で任 意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意 に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択され、更に、前記アミノ 及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保護さ れていてもよく；Ｒ２は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個のフッ 素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素 原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される１〜３ 個の置換基で置換された、チエニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニル である〕の化合物を製造する方法であって、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ２は前記定義の通りであ る〕の化合物を、（ｉ）式▲数式、化学式、表等があります▼〔ここでＲ１は前 記定義の通りであり、Ｘは離脱基である〕の化合物と反応させ、次いで得られた アミドを還元剤を用いて処理するか、（ｉｉ）式Ｒ１ＣＨＯ〔ここでＲ１は前記 定義の通りである〕の化合物と還元剤の存在下に反応させるか、または（ｉｉｉ ）式Ｒ１ＣＨ２Ｘ〔ここでＲ１は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基である〕の 化合物と反応させ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の 通りである〕の化合物を生成し；（ｂ）前記式ＩＩの化合物を還元することから なる方法。
  2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は、インダニル、フェ ニル及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキ ノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜７個の炭素原子を有し、こ のうち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシ クロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１つ 以上の置換基で任意に置換されていてもよく、また前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア ルキルは１つまたは２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基は 、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア ルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があり ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、１〜３個のフッ素原子で 任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任 意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択され、更に、前記アミ ノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保護 されていてもよく；Ｒ２は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個のフ ッ素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ 素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される１〜 ３個の置換基で任意に置換された、チエニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたは フェニルである〕の化合物を製造する方法であって、式：▲数式、化学式、表等 があります▼（Ｖ）〔式中、Ｑは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨー ドである〕 の化合物を、（ｉ）式▲数式、化学式、表等があります▼〔ここでＲ１は前記定 義の通りであり、Ｘは離脱基である〕の化合物と反応させ、次いで得られたアミ ドを還元剤を用いて処理するか、（ｉｉ）式Ｒ１ＣＨＯ〔ここでＲ１は前記定義 の通りである〕の化合物と還元剤の存在下に反応させるか、または（ｉｉｉ）式 Ｒ１ＣＨ２Ｘ〔ここでＲ１は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基である〕の化合 物と反応させ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＱは前記定義の 通りである〕の化合物を生成し、次いで前記式ＩＩＩの化合物を、（Ｒ２）−ハ ロゲン〔ここでＲ２は前記定義の通りであり、ハロゲンは塩素、フッ素、臭素ま たはヨウ素を表わす〕と遷移金属触媒の存在下に反応させるか、または（Ｒ２） 含有有機金属化合物〔ここでＲ２は前記定義の通りである〕と反応させることか らなる方法。
  3. ３．前記（Ｒ２）含有有機金属化合物が（Ｒ２）−臭化マグネシウムまたは（Ｒ ２）−リチウムである請求項２に記載の方法。
  4. ４．形成された前記式ＩＩの化合物を還元し、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、インダニル、フェニル及びナフチルから選択され るアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択されるヘテロア リール；並びに、３〜７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒素、 酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシクロアルキルであり；ここで、 前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換され ていてもよく、また前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは１つまたは２つの置換 基で任意に置換されていてもよく、前記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シア ノ、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６） ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等 があります▼アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１ ０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０ ）アルキルから独立に選択され、更に、前記アミノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル アミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保護されていてもよく；Ｒ２は、ク ロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（ Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ １〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され た、チエニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニルである］の対応化合物 を生成する請求項２に記載の方法。
  5. ５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、インダニル、フェニ ル及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノ リルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜７個の炭素原子を有し、この うち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１つ以 上の置換基で任意に置換されていてもよく、また前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル キルは１つまたは２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基は、 ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル キルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、１〜３個のフッ素原子で任 意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意 に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択され、更に、前記アミノ 及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保護さ れていてもよく；Ｒ２は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個のフッ 素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素 原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される１〜３ 個の置換基で任意に置換された、チエニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフ ェニルである〕の化合物を製造する方法であって、式：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１は前記定義の通りであり、Ｑは水素、クロロ 、フルオロ、ブロモまたはヨードである〕の化合物を、（Ｒ２）−ハロゲン〔こ こでＲ２は前記定義の通りであり、ハロゲンは塩素、臭素、フッ素またはヨウ素 を表わす〕と遷移金属触媒の存在下に反応させるか、または（Ｒ２）含有有機金 属化合物〔ここでＲ２は前記定義の通りである〕と反応させ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の 通りである〕を生成し、次いで、このように形成された式ＩＩの化合物を還元す ることからなる方法。
  6. ６．前記Ｒ２含有有機金属化合物が（Ｒ２）−臭化マグネシウムまたは（Ｒ２） −リチウムである請求項５に記載の方法。
  7. ７．前記式ＩＩＩの化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｑは、水素、クロロ、フルオ ロ、ブロモまたはヨードである〕 の化合物を、（ｉ）式▲数式、化学式、表等があります▼〔ここでＲ１は、イン ダニル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピ リジル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜７個の炭素原 子を有し、このうち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫黄で任意に置換されて いてよいシクロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の 各々は１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、また前記（Ｃ３〜Ｃ７ ）シクロアルキルは１つまたは２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前 記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、 表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、１〜３個のフ ッ素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ 素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択され、更に 、前記アミノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で 任意に保護されていてもよく；Ｘは離脱基である〕と反応させ、次いで、得られ たアミドを還元剤を用いて処理するか、（ｉｉ）式Ｒ１ＣＨＯ〔ここでＲ１は前 記定義の通りである〕の化合物と還元剤の存在下に反応させるか、または（ｉｉ ｉ）式Ｒ１ＣＨ２Ｘ〔ここでＲ１は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基である〕 の化合物と反応させることにより得る請求項５に記載の方法。
  8. ８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は、インダニル、フェニル及びナフチルから選択されるアリール； チエニル、フリル、ピリジル及びキノリルから選択されるヘテロアリール；並び に、３〜７個の炭素原子を有し、このうち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫 黄で任意に置換されていてもよいシクロアルキルであり；ここで、前記アリール 及びヘテロアリール基の各々は１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく 、また前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは１つまたは２つの置換基で任意に置 換されていてもよく、前記置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル 、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルア ミノ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ アルキル、１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキ シ、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルか ら独立に選択され、更に、前記アミノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒 素原子は適当な保護基で任意に保護されていてもよく； ＺはＲ２またはＱであり； Ｒ２は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個のフッ素原子で任意に置 換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換 された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意 に置換された、チエニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｑは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである〕 の化合物。
  9. ９．Ｚがクロロまたはフェニルであり、Ｒ１が、ハロ、１〜３個のフッ素原子で 任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、または１〜３個のフッ素原子で 任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される１つ以上の置 換基で任意に置換されたフェニルである請求項８に記載の化合物。
  10. １０．（＋）−シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ リジンを製造する方法であって、前記化合物のラセミ混合物を（Ｒ）−（−）− マンデル酸と適当な有機反応不活性溶剤中で反応させ、前記溶剤を濾過によって 除去し、得られた塩を塩基を用いて処理することからなる方法。
  11. １１．前記反応不活性溶剤がイソプロパノールである請求項１０に記載の方法。
  12. １２．前記塩基が水酸化ナトリウムである請求項１０に記載の方法。
  13. １３．前記式ＩＶの化合物を、前記式Ｒ１ＣＨＯの化合物と還元剤の存在下に反 応させる請求項１に記載の方法。
  14. １４．前記還元剤がナトリウムトリアセトオキシボロヒドリドである請求項１３ に記載の方法。
  15. １５．前記還元剤がシアノホウ水素化ナトリウムである請求項１３に記載の方法 。
  16. １６．前記反応を、低級アルコール溶剤中で約−６０℃〜約５０℃の温度で実施 する請求項１３に記載の方法。
  17. １７．前記反応を、酢酸中で約−６０℃〜約５０℃の温度で実施する請求項１３ に記載の方法。
  18. １８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、インダニル、フェニ ル及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキノ リルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜７個の炭素原子を有し、この うち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシク ロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１つ以 上の置換基で任意に置換されていてもよく、また前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアル キルは１つまたは２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基は、 ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル キルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等がありま す▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、１〜３個のフッ素原子で任 意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任意 に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択され、更に、前記アミノ 及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保護さ れていてもよく；Ｒ２は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個のフッ 素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素 原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される１〜３ 個の置換基で置換された、チエニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたはフェニル である〕の化合物を製造する方法であって； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ２は前記定義の通りであ る〕の化合物を、式Ｒ１ＣＨＯ〔ここでＲ１は前記定義の通りである〕の化合物 と、脱水剤の存在下にまたは生成される水を共沸除去するように設計された装置 を使用して反応させ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである〕のイミンを生成し、次いで、前 記イミンを水素を用いて還元して式Ｉの化合物を形成するか、または前記イミン を還元剤と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義の 通りである〕の化合物を形成し、次いで、前記式ＩＩの化合物を還元剤と反応さ せて式Ｉの化合物を形成することからなる方法。
  19. １９．前記式ＩＩの化合物を得るために使用する還元剤がナトリウムトリアセト オキシボロヒドリドである請求項１８に記載の方法。
  20. ２０．前記式ＩＩＩの化合物と前記（Ｒ２）−ハロゲンまたは前記（Ｒ２）含有 有機金属化合物との反応を、ニッケル触媒の存在下に約０℃〜約６０℃の温度で 実施する請求項５に記載の方法。
  21. ２１．前記ニッケル触媒が［１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン］ ニッケル（ＩＩ）クロリドまたはビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（Ｉ Ｉ）クロリドである請求項２０に記載の方法。
  22. ２２．前記反応をテトラヒドロフラン中で実施する請求項２０に記載の方法。
  23. ２３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｑは水素、クロロ、フルオロ 、ブロモまたはヨードである〕 の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１は、インダニル、フェ ニル及びナフチルから選択されるアリール；チエニル、フリル、ピリジル及びキ ノリルから選択されるヘテロアリール；並びに、３〜７個の炭素原子を有し、こ のうち１つの炭素原子は窒素、酸素または硫黄で任意に置換されていてもよいシ クロアルキルであり；ここで、前記アリール及びヘテロアリール基の各々は１つ 以上の置換基で任意に置換されていてもよく、また前記（Ｃ３〜Ｃ７）シクロア ルキルは１つまたは２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記置換基は 、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）ア ルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、▲数式、化学式、表等があり ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、１〜３個のフッ素原子で 任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ素原子で任 意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択され、更に、前記アミ ノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基の窒素原子は適当な保護基で任意に保護 されていてもよく；Ｒ２は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１〜３個のフ ッ素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、及び１〜３個のフッ 素原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルから独立に選択される１〜 ３個の置換基で任意に置換された、チエニル、ベンズヒドリル、ナフチルまたは フェニルである〕の化合物に変換する方法であって、 （ａ）（ｉ）式▲数式、化学式、表等があります▼〔ここでＲ１は前記定義の通 りであり、Ｘは離脱基である〕の化合物と反応させ、次いで得られたアミドを還 元剤を用いて処理するか、（ｉｉ）式Ｒ１ＣＨＯ〔ここでＲ１は前記定義の通り である〕の化合物と還元剤の存在下に反応させるか、または（ｉｉｉ）式Ｒ１Ｃ Ｈ２Ｘ〔ここでＲ１は前記定義の通りであり、Ｘは離脱基である〕の化合物と反 応させることにより、−ＣＨ２Ｒ１をアミノ基に付加し；（ｂ）（Ｒ２）−ハロ ゲンと遷移金属触媒の存在下に反応させるかまたは（Ｒ２）含有有機金属化合物 と反応させることにより、ＱをＲ２で置換するか；或いは、前記反応ステップ（ ａ）及び（ｂ）を逆の順序で実施することからなる方法。
  24. ２４．（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ ペリジンのＲ−マンデル酸塩。
  25. ２５．前記（Ｒ２）−臭化マグネシウムが臭化フェニルマグネシウムである請求 項３に記載の方法。
  26. ２６．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１及びＲ２が同じかまたは異なってお り、Ｒ１及びＲ２の各々が、塩素、フッ素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換 された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換され た（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で任意に 置換されたフェニルである化合物である請求項１に記載の方法。
  27. ２７．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２−メトキシフェニルであり、Ｒ ２がフェニルである化合物である請求項１に記載の方法。
  28. ２８．形成される前記式ＩＩの化合物が、Ｒ１及びＲ２が同じかまたは異なって おり、Ｒ１及びＲ２の各々が、塩素、フッ素、１〜３個のフッ素原子で任意に置 換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換さ れた（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で任意 に置換されたフェニルである化合物である請求項２に記載の方法。
  29. ２９．形成される前記式ＩＩの化合物が、Ｒ１が２−メトキシフェニルであり、 Ｒ２がフェニルである化合物である請求項２に記載の方法。
  30. ３０．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１及びＲ２が同じかまたは異なってお り、Ｒ１及びＲ２の各々が、塩素、フッ素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換 された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換され た（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で任意に置 換されたフェニルである化合物である請求項５に記載の方法。
  31. ３１．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２−メトキシフェニルであり、Ｒ ２がフェニルである化合物である請求項５に記載の方法。
  32. ３２．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１及びＲ２が同じかまたは異なってお り、Ｒ１及びＲ２の各々が、塩素、フッ素、１〜３個のフッ素原子で任意に置換 された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、及び１〜３個のフッ素原子で任意に置換され た（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で任意に 置換されたフェニルである化合物である請求項１８に記載の方法。
  33. ３３．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２−メトキシフェニルであり、Ｒ ２がフェニルである化合物である請求項１８に記載の方法。
  34. ３４．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が５−トリフルオロメトキシ−２− メトキシフェニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項１に記載の 方法。
  35. ３５．形成される前記式ＩＩの化合物が、Ｒ１が５−トリフルオロメトキシ−２ −メトキシフェニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項２に記載 の方法。
  36. ３６．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が５−トリフルオロメトキシ−２− メトキシフェニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項５に記載の 方法。
  37. ３７．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が５−トリフルオロメトキシ−２− メトキシフェニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項１８に記載 の方法。
  38. ３８．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が３−フルオロ−４−メトキシフェ ニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項１に記載の方法。
  39. ３９．形成される前記式ＩＩの化合物が、Ｒ１が３−フルオロ−４−メトキシフ ェニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項２に記載の方法。
  40. ４０．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が３−フルオロ−４−メトキシフェ ニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項５に記載の方法。
  41. ４１．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が３−フルオロ−４−メトキシフェ ニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項１８に記載の方法。
  42. ４２．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２，５−ジメトキシフェニルであ り、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項１に記載の方法。
  43. ４３．形成される前記式ＩＩの化合物が、Ｒ１が２，５−ジメトキシフェニルで あり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項２に記載の方法。
  44. ４４．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２，５−ジメトキシフェニルであ り、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項５に記載の方法。
  45. ４５．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２，５−ジメトキシフェニルであ り、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項１８に記載の方法。
  46. ４６．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２−メトキシ−５−メチルフェニ ルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項１に記載の方法。
  47. ４７．形成される前記式ＩＩの化合物が、Ｒ１が２−メトキシ−５−メチルフェ ニルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項２に記載の方法。
  48. ４８．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２−メトキシ−５−メチルフェニ ルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項５に記載の方法。
  49. ４９．形成される前記式Ｉの化合物が、Ｒ１が２−メトキシ−５−メチルフェニ ルであり、Ｒ２がフェニルである化合物である請求項１８に記載の方法。
  50. ５０．（＋）−シス−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル アミノ）−２−フェニルピペリジンを製造する方法であって、前記化合物のラセ ミ混合物を（Ｓ）−（＋）−マンデル酸と適当な有機反応不活性溶剤中で反応さ せ、前記溶剤を濾過によって除去し、得られた塩を塩基を用いて処理することか らなる方法。
  51. ５１．前記反応不活性溶剤がイソプロピルエーテルである請求項５０に記載の方 法。
  52. ５２．前記塩基が水酸化ナトリウムである請求項５０に記載の方法。
  53. ５３．（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ ルアミノ）−２−フェニルピペリジンのＳ−マンデル酸塩。
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