NO300970B1 - Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri - Google Patents
Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri Download PDFInfo
- Publication number
- NO300970B1 NO300970B1 NO941958A NO941958A NO300970B1 NO 300970 B1 NO300970 B1 NO 300970B1 NO 941958 A NO941958 A NO 941958A NO 941958 A NO941958 A NO 941958A NO 300970 B1 NO300970 B1 NO 300970B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- alkoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- RHWHWJGHOFRMMN-QQTWVUFVSA-N (2s,3s)-n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 RHWHWJGHOFRMMN-QQTWVUFVSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFJZMFAQTFZUIV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]pyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1=CC=CN=C1Cl RFJZMFAQTFZUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- WDWWWRCSIXNNKK-UHFFFAOYSA-N n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 WDWWWRCSIXNNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZIWFCOIGUNPHPM-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRDCTRZAJKDPL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C=O ATRDCTRZAJKDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XQDSIGDVDWFZPP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1C1=CC=CC=C1 XQDSIGDVDWFZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical group Cl[Ni]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXECWTBMGGXMKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N methiodal Chemical compound OS(=O)(=O)CI RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl som er substituert med én trifluormetoksy-substituent og én substituent valgt fra halogen, nitro, (C-l-C10)-alkyl, (Ci-Cxo) alkoksy, trif luormetyl, amino, cyano, hydroksyl, (Ci-Cg) alkylamino, (C^-Cg) dialkylamino,
hvor nitro-
genatomene i nevnte amino- og { C-^- C^ alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe;
og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, }od, (C-l-C-lo) alkyl, (C1-C10) alkoksy og trif luormetyl, samt nye mellomprodukter som anvendes i slike fremgangsmåter.
De substituerte piperidiner og beslektede forbindelser
som fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelse,
er substans P reseptorantagonister, og kan derfor anvendes ved behandling av sykdommer fremkalt ved et overskudd av substans
P.
Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid som tilhører takykinin-familien av peptider, idet sistnevnte har fått sin navn for sin umiddelbare stimulatoriske virkning på glatt muskelvev. Nærmere bestemt er substans P et farmakolo-gisk aktivt nevropeptid som fremstilles hos pattedyr (og som opprinnelig er isolert fra tarmene) og har en karakteristisk aminosyresekvens som er illustrert av D.F. Veber et al. i US-patent nr. 4 680 283. Den brede involvering av substans P og andre takykininer i flere sykdommers patofysiologi er blitt rikt demonstrert innenfor dette området. F.eks. er det blitt vist at substans P er involvert i overføring av smerte eller migrene (se B.E.B. Sandbert et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009 (1982)], samt i sentralnerve-systemforstyrrelser, som f.eks. angst og schizofreni, i respi-ratoriske og inflammatoriske sykdommer som f.eks. henholdsvis astma og reumatoid artritis, i reumatiske sykdommer som f.eks. fibrisitt og i gastrointestinale forstyrrelser, og sykdommer i mage/tarm-kanalen, som f.eks. ulcerativ colitis og Crohns sykdom osv. (se D. Regoli i "Trends in Cluster Headache", utgitt av F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, p. 85-95).
De substituerte piperidiner og beslektede forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelse, er krevet i PCT patentsøknad PCT/US90/00116, registrert 4. januar 1990, og overdratt sammen med den foreliggende søknad.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formelen
hvor <R1> °<9> R 2 er som forut definert ved reduksjon av en forbindelse med formel
hvor R<1> og R<2> er som ovenfor definert.
Mellomproduktene med formel (II) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R<2> er definert som ovenfor, med enten (i) en forbindelse med formelen
hvor R<1> er som definert ovenfor og X er en
utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod eller imidazol), etterfulgt av behandling av det resulterende amid med et reduksjonsmiddel, (ii) en forbindelse med formelen R<1>CHO, hvor R<1> er definert som ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller (iii) en forbindelse med formelen R<1>CH2X, hvor R<1> er definert som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod, mesylat eller tosylat).
Forbindelsene med formel I har kirale sentre og eksiste-rer derfor i enantiomere former. Formel I, som beskrevet ovenfor, omfatter alle optiske isomerer av slike forbindelser, og blandinger derav.
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I,, som beskrevet ovenfor, hvor R<1> og R<2> er definert som ovenfor, omfatter omsetning av en forbindelse med formel IV,
hvor R er definert som ovenfor, med en forbindelse med formelen R-^HO, hvor R<1> er definert som ovenfor, i nærvær av et tørkemiddel eller ved anvendelse av et apparat utformet til azeotropisk å fjerne det dannede vann, for fremstilling av et imin med formelen hvor R<1> og R<2> er definert som ovenfor, og deretter enten reduksjon av iminet med hydrogen under direkte dannelse av en forbindelse med formel I, eller omsetning av iminet med et reduksjonsmiddel under dannelse av en forbindelse med formel II, som beskrevet ovenfor, hvor R<1> og R<2> er definert som ovenfor, og deretter omsetning av forbindelsen med formel II med et reduksjonsmiddel under dannelse av en forbindelse med formel I. Forbindelser med formelen II, som beskrevet ovenfor, hvor R<1> er definert som ovenfor, kan videre fremstilles ved (a) omsetning av en forbindelse med formelen hvor Q er hydrogen, klor, fluor, brom eller jod, med enten (i) en forbindelse med formelen hvor R<1> er definert som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod eller imidazol), etterfulgt av behandling av det resulterende amid med et reduksjonsmiddel, (ii) en forbindelse med formelen R1CHO, hvor R<1> er definert som ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller (iii) en forbindelse med formelen R<1>CH2X, hvor R<1> er definert som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod, mesylat eller tosylat), for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1> og Q er som definert ovenfor; og (b) omsetning av forbindelsen med formel III dannet på denne måte med (R<2>)-halogen, hvor R<2> er definert som ovenfor og halogen representerer klor, fluor, brom eller jod, i nærvær av en overgangs-metallkatalysator, eller med en R<2->holdig organometallisk forbindelse som f.eks. (R<2>)-magnesiumhalogenid eller (R<2>)-litium, hvor R<2> er definert som ovenfor og halogenid representerer klorid, fluorid, bromid eller jodid.
Forbindelser med formel V, som beskrevet ovenfor, hvor Q er definert som ovenfor, kan også anvendes til fremstilling av forbindelser med formelen II, som beskrevet ovenfor, hvor R<1 >er definert som ovenfor, ved (a) tilsetning av -CH2R<1>, hvor R<1 >er definert som ovenfor, til aminogruppen ved omsetning med
enten
(i) en forbindelse med forbindelsen
hvor R<1> er definert
som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod eller imidazol), etterfulgt av behandling av det resulterende amid med et reduksjonsmiddel, (ii) en forbindelse med formelen R-^HO, hvor R<1> er definert som ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller (iii) en forbindelse med formelen R<1>CH2X, hvor R<1> er definert som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod, mesylat eller tosylat); og (b) er-statning av Q med R<2> ved omsetning med en R<2->holdig organometallisk forbindelse som f.eks. (R<2>)-magnesiumbromid eller (R<2>)-litium, eller med (R<2>)-halogen, hvor halogen representerer klor, fluor, brom eller jod; eller gjennomføring av de foregående reaksjonstrinn (a) og (b) i motsatt rekkefølge.
Forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor, hvor R<1 >og R4, er definert som ovenfor, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen III, som beskrevet ovenfor, hvor R<1> og Q er definert som ovenfor, med R<2->halogen, hvor R<2> er definert som ovenfor, halogen representerer klor, fluor, brom eller jod, i nærvær av en overgangsmetall-katalysator, eller med en R<2->holdig organometallisk forbindelse som f.eks. (R<2>)-magnesiumbromid, eller (R<2>)-litium, hvor R<2 >er definert som ovenfor, for fremstilling av en forbindelse med formelen II, som beskrevet ovenfor, hvor RI Qg R<2> er definert som ovenfor, og deretter reduksjon av forbindelsen med formel II dannet på denne måte.
(25, 35) enantiomeren av en forbindelse med formel I, hvor r! er 5-trifluormetoksy-2-metoksyfenyl og R<2> er fenyl, kan fremstilles ved omsetning av en racemisk blanding av en slik forbindelse med (S)-(+)mandelsyre i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, fjerning av løsningsmiddelet ved filtrering og behandling av det resulterende salt med en egnet base.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser
med formelen
hvor Rx er definert som ovenfor, og Z er R<2> eller Q hvor R^ og Q er definert som ovenfor.
Fremgangsmåter og produkter ifølge den foreliggende oppfinnelse, herunder mellomprodukter og dannelse derav, er illustrert i følgende reaksjonsskjerna. Unntatt hvor det ellers er angitt, i reaksjonsskjemaet og diskusjonen som følger, er formlene I, II, III, IV og V, og substituentene R<1>, R<2>, R<3>, Q, X og halogen definert som ovenfor.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen R-^CHO for fremstilling av en forbindelse med formelen II utføres typisk i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumborhydrid, hydrogen og en metallkatalysator, zink og saltsyre, eller maursyre, ved en temperatur fra ca. -60°C til 50°C. Egnede reaksjonsinerte løsningsmidler for denne omsetning omfatter lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol og isopropanol), eddiksyre og tetrahydrofuran (THF). Fortrinnsvis er løsningsmiddelet eddiksyre, temperaturen er ca. 25°C og reduksjonsmiddelet er natriumtriacetoksyborhydrid.
Alternativt kan omsetningen av en forbindelse med formelen IV med en forbindelse med formeln R-^CHO utføres i nærvær av et tørkemiddel eller ved anvendelse av et apparat utformet til azeotropisk å fjerne det dannete vann, for fremstilling av et imin med formelen
som deretter omsettes med et reduksjonsmiddel beskrevet ovenfor, fortrinnsvis med natriumtriacetoksyborhydrid ved ca. romtemperatur. Fremstillingen av iminet utføres vanligvis i et reaksjonsinert løsningsmiddel som f.eks. benzen, xylen eller toluen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 110°C, fortrinnsvis ved ca. løsningsmiddelets tilbake-løpstemperatur. Egnede tørkemiddel/løsningsmiddelsystemer omfatter titantetraklorid/diklormetan og molekylsikter/THF. Titantetraklorid/diklormetan blir foretrukket.
Omsetningen av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formelen R-^-CI^X utføres typisk i et reaksjonsinert løsningsmiddel som f.eks. diklormetan eller THF, fortrinnsvis diklormetan, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 60°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en for-
0
bindelse med formelen R<1>CX utføres typisk i et inert løsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran (THF) eller diklormetan ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 60°C, fortrinnsvis i diklormetan ved ca. 25°C. Reduksjon av det resulterende amid gjennomføres ved behandling med et reduksjonsmiddel som f.eks. borandimetylsulfidkompleks, litiumaluminiumhydrid eller diiso-butylaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel som f.eks. etyleter eller THF. Reaksjonstemperaturen kan ligge i området fra ca. 0°C til ca. løsningsmiddelet tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis gjennomføres reduksjonen ved anvendelse av boran-dimetylsulf idkompleks i THF ved ca. 60°C.
Reduksjon av pyridinet med formel II under dannelse av det tilsvarende piperidin med formel I oppnås vanligvis ved anvendelse av enten natrium i alkohol, litiumaluminiumhydrid/- aluminiumtriklorid, elektrolytisk reduksjon eller hydrogen i nærvær av en metallkatalysator. Reduksjonen med natrium utfø-res vanligvis i en kokende alkohol, fortrinnsvis butanol, ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. løsningsmiddelets tilbake-løpstemperatur, fortrinnsvis ved ca. 120°C. Reduksjonen med litiumaluminiumhydrid/aluminiumtriklorid utføres vanligvis i eter, THF eller dimetoksyetan, fortrinnsvis eter, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den elektrolytiske reduksjon utføres fortrinnsvis ved romtemperatur, men temperaturer fra ca. 10°C til ca. 60°C er også egnet.
Hydrogenering i nærvær av en metallkatalysator er den foretrukne reduksjonsmetode. Egnede hydrogeneringskatalysa-torer omfatter palladium, platina, nikkel og rhodium. Den foretrukne katalysator for hydrogeneringen er platina på karbon. Reaksjonstemperaturen kan ligge i området fra ca. 10°C til ca. 50°C, med ca. 25°C som foretrukket. Hydrogeneringen utføres vanligvis ved et trykk fra ca. 1,5 til ca. 4 atmosfærer, fortrinnsvis ved ca. 3,0 atmosfærer.
Omsetningen av en forbindelse med formel V med en forbindelse med formelen R-^CHO under dannelse av en forbindelse med formelen III gjennomføres typisk i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, hydrogen og en metallkatalysator, zink og saltsyre, eller maursyre, ved en temperatur fra ca. -60°C til ca. 50°C. Egnede reaksjonsinerte løsningsmidler for denne omsetning omfatter lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol og isopropanol), eddiksyre og tetrahydrofuran. Det foretrukne løs-ningsmiddel er eddiksyre, og den foretrukne temperatur er ca. 25°C. Natriumtriacetoksyborhydrid er det foretrukne reduksjonsmiddel .
Fremstillingen av forbindelser med formel II fra de tilsvarende forbindelser med formel III gjennomføres, som angitt ovenfor, ved omsetning av den hensiktsmessige forbindelse med formel III med (R<2>)-halogen i nærvær av en over-gangsmetallkatalysator, eller med en R<2->holdig organometallisk forbindelse. Overgangsmetallkatalysatoren er valgfri i reak-sjoner som anvender en R<2->holdig organometallisk forbindelse. Eksempler på egnede R<2->holdige organiske forbindelser er (R<2>)-magnesiumbromid og (R<2>)-litium. Denne omsetning utføres typisk i et reaksjonsinert løsningsmiddel i nærvær av en katalysator som f.eks. nikkel, kobber eller palladium, og ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 60°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C. Eksempler på reaksjonsinerte løsningsmidler som kan anvendes er THF, eter og toluen. Et foretrukket løsningsmiddel er THF og en foretrukket katalysator er [1,2-bis-(difenylfosfino)-etan]nikkel (II)klorid.
Oppløsningen av en racemisk blanding av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er 2-metoksyfenyl og R<2> er fenyl for fremstilling av (+)-enantiomeren av en slik forbindelse utfø-res vanligvis ved anvendelse av metanol, etanol eller isopropanol, fortrinnsvis isopropanol, som det organiske reaksjonsinerte løsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres oppløsningen ved å kombinere en racemisk blanding av en forbindelse med formel I og (R)-(-)mandelsyre i isopropanol, og omrøring av blandingen under dannelse av en optisk anriket utfelling av mande1syresalt. Den optisk anrikede utfelling blir deretter omkrystallisert to ganger fra isopropanol, hvoretter det omkrystalliserte bunnfall blir omdannet til den frie base av den optisk rene forbindelse med formel I ved fordeling mellom diklormetan og en vandig base som f.eks. natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, fortrinnsvis natriumhydroksyd, eller ved omrøring av en alkoho-lisk løsning av saltet med en basisk ionebytterharpiks. Den frie base som er løst i metylenkloridet, kan deretter omdannes til det tilsvarende saltsyresalt. Isolering av mandelatet kan gjennomføres ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 40°C. Ca. 25°C blir foretrukket. Oppløsningen av en racemisk blanding av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er 5-triflauormetoksy-2-metoksyfenyl og R<2> er fenyl for fremstilling av (+)-enantiomeren en slik forbindelse, blir vanligvis utført ved anvendelse av metanol, etanol, isopropanol, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller isopropyleter, fortrinnsvis isopropyleter, som det organiske reaksjonsinerte løsningsmid-del. Fortrinnsvis utføres oppløsningen ved å kombinere en racemisk blanding av en forbindelse med formel I og (S)-(+)-mandelsyre i isopropyleter og omrøring av blandingen under dannelse av en optisk anriket utfelling av mandelsyresalt. Den optisk anrikede utfelling blir deretter fortrinnsvis omkrystallisert to ganger fra isopropyleter, hvoretter det omkrystalliserte bunnfall blir omdannet til den frie base av den optisk rene forbindelse med formel I ved fordeling mellom diklormetan og en vandig base som f.eks. natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, fortrinnsvis natriumhydroksyd, eller ved omrøring av en alkoho-lisk løsning av saltet med en basisk ionebytterharpiks. Den frie base som er løst i metylenkloridet, kan deretter omdannes til det tilsvarende saltsyresalt. Isolering av mandelatet kan gjennomføres ved temperaturer på ca. 0°C til ca. 40°C. Ca. 25°C blir foretrukket.
Forbindelser med formel I kan fremstilles og isoleres som hydrokloridsalter, omdannes tilbake til den frie baseform, og deretter oppløses som beskrevet ovenfor, ved blanding med (R)-(-)-mandelsyre. Denne fremgangsmåte er det vist eksempel på i eksemplene 1C og 4. Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser med formel II, som beskrevet ovenfor, og direkte oppløses som beskrevet ovenfor ved blanding med (R)-(-)-mandelsyre. Denne fremgangsmåte er det gitt eksempel på i eksempel 8.
I hver av omsetningene diskutert eller illustrert ovenfor er trykket ikke kritisk dersom intet annet er angitt. Trykk fra ca. 0,5 atmosfærer til ca. 5,0 atmosfærer er vanligvis akseptable, og omgivende trykk, dvs. ca. 1 atmosfære, blir foretrukket av hensiktsmessighetsgrunner.
Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten og forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, men begrenser ikke dens ramme.
Eksempel 1
Cis- 3-( 2- metoksy- 5- trifluormetoksybenzylamin)- 2- fenyl-<p>iperidinhydroklorid
A. 2- klor- 3 -( 2- metoksy- 5- trifluormetoksybenzvlamino) pyridin
Til en 75 1 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med meka-nisk rører, termometer, tilsetningstrakt og nitrogeninnløp ble fylt 29 ml eddiksyre og 1,45 g (11,3 mmol) 3-amino-2-klor-pyridin. Blandingen ble omrørt i 5 min ved 25°C for oppløs-ning. Til den resulterende løsning ble tilsatt 3,10 g (14,1 mmol/1,25 ekvivalenter) av 2-metoksy-5-trifluormetoksy-benzaldehyd. Natriumtriacetoksyborhydrid (4,79 g, 22,6 mmol, 2,0 ekvivalenter) ble tilsatt i porsjoner mens temperaturen ble holdt under 25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 22 timer ved 25°C før tilsetning av ytterligere 0,5 g natriumtriacetoksyborhydrid. Etter omrøring i ytterligere 1 time og 15 min ble reaksjonsblandingen vakuumkonsentrert til 12,5 ml og fordelt mellom 26 ml hver av metylenklorid og vann. pH ble justert til 9,5 med 25% natriumhydroksydløsning, mens temperaturen ble holdt på 25-30°C ved avkjøling. Sjiktene ble skilt fra hverandre, og det vandige sjikt ble vasket med 14,5 ml metylenklorid. Metylenkloridsjiktene ble slått sammen og tørket med magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble fjernet ved filtrering, og metylenkloridfiltratet ble inndampet og for-trengt med etylacetat, hvilket resulterte i en gul olje (3,49 g/92,8 vektprosent utbytte). Strukturen av produktet ble etablert ved høy oppløsnings-NMR og GC/MS. <1>H NMR (CDC13) 7,70 (dd, 1H), 7,09 (bs, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,88 (s,3H).
B. 3-( 2- metoksy- 5- trifluormetoksvbenzylamino)- 2- fenylpyridin
Til en 250 ml 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med meka-nisk rører, termometer, tilsetningstrakt og nitrogeninnløp ble fylt 98,1 ml tetrahydrofuran, 3,27 g (9,83 mmol) 2-klor-3-(2-metoksy-5-trifluormetoksybenzylamino)pyridinet og 1,93 g (2,95 mmol) bis(trifenylfosfino)nikkel(II)klorid. Den svarte reak-sjonsblanding ble omrørt ved 25°C i 40 min. Fenylmagnesium-bromid (1M/THF,m 3 8,4 ml, 3 8,4 mmol) ble tilsatt over et tidsrom på 25 min, og den resulterende svarte velling ble omrørt i 2 timer ved 25°C. I løpet av denne tid ble reaksjonen overvåket ved tynnsjiktkromatografi. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 4°C og undertrykket med 5,89 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble vakuumkonsentrert til et lite volum og fordelt mellom 100 ml hver av toluen og vann. Det organiske sjikt ble vasket flere ganger med vann og konsentrert til en olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 1,88 g (51,1%) av det ønskede materiale som en olje. Strukturen av denne forbindelse ble oppnådd på basis av høy oppløsnings-NMR. ^-H NMR (CDC13) 8,05 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H) , 7,45 (m, 3H), 7,12 (bs, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,78 (s, 3H).
C. Cis- 3-( 2- metoksy- 5- trifluormetoksvbenzylamino)- 2- fenvl-pipéridinhvdroklorid
Til en 250 ml Parr-flaske ble ifylt 5,1 g 5% Pt/C, 85 ml 1,0 M HCI/CH3OH, og 1,7 g av 3-(2-metoksy-5-trifluormetoksy-benzylamino)-2-fenylpyridin. Reaksjonsblandingen ble hydroge-nert ved 0,32-0,35 MPa hydrogen ved omgivende temperatur i 9,5 timer. Etter filtrering av reaksjonsblandingen over Celite<R> og vasking av kaken med metanol, ble filtratet konsentrert til et hvitt faststoff. Dette materialet ble slemmet opp igjen i acetonitril ved omgivende temperatur, filtrert og tørket under dannelse av 0,52 g (25,2%) av et hvitt materiale. Identiteten av dette materialet ble etablert ved høy oppløsnings-NMR.
Eksempel 2
S-( + )- mandelsvresalt av ( 2S, 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- trifluor-metoksvbenzyl) amino- 2- fenvlpiperidin
Til 210 mg (0,55 mmol) av cis-3-(2-metoksy5-trifluor-metoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, løst i 20 ml isopropyleter, ble tilsatt 83,9 mg (0,55 mmol) S-(+)-mandelsyre. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp for å løse all syren. Etter 5 min ble blandingen tåket, og ytterligere 12 ml isopropyleter ble tilsatt. Blandingen ble omrørt med tilbakeløp i ytterligere 10 min, deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Det hvite faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, lufttørket og ga 112,3 mg (76,4% av teore-tisk utbytte) av det ønskede salt, smp. 145-147°C.
[a]D2<5>=+57,7°, c = 0,66, MeOH.
En 80 mg porsjon av mandelatsaltet ble løst i 15 ml diklormetan og vasket med 10% vandig natriumhydroksydløsning. Det organiske sjikt ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Etter tørking under høy-vakuum ble det oppnådd 53 mg (92,8%) av (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-trifluormetoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidin som en olje.
[a]D25 = +49,9°, c = 1,01, CHCl3.
For fremstilling av hydrokloridsaltet ble 40 mg av det oppløste amin løst i 10 ml dietyleter, og hydrogenkloridgass ble boblet inn i løsningen. Etter omrøring i 2 0 min ble det hvite faste stoff oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter, lufttørket og ga 36 mg (73% utbytte) av (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-trifluormetoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidinhydro-klorid, smp. 251-255°C.
[a]D25 = +67,2°, c = 0,97, MeOH.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med
formel:
hvor R<x>er fenyl som er substituert med én trifluormetoksy-substituent og én substituent valgt fra halogen, nitro, (ci"cio) alkyl, (C1-C10) alkoksy, trif luormetyl, amino, cyano, hydroksyl, (C^-Cg) alkylamino, (C^-Cg) dialkylamino,
hvor nitfogenatomene i nevnte amino- og (Cj-Cg) alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C-l-C.,^) alkyl, (Cx-C10) alkoksy og trifluormetyl,
karakterisert ved reduksjon av en forbindelse med formel
hvor R<1> og R<2> er som ovenfor definert.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en
forbindelse med formel:
hvor R<1> er fenyl som eventuelt kan være én trifluormetoksy-substituent og én substituent valgt fra halogen, nitro,
(ci"cio) alkyl, ( C1- C10) alkoksy, trif luormetyl, amino cyano, hydroksyl, { Cx- C6) alkylamino, ( C1- e) dialkylamino,
hvor nitrogenatomene i nevnte amino- og (C^Cg)alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, jod, (Ci-C^) alkyl, (C^-C^) alkoksy og trif luormetyl, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel
hvor R<2> er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel R^HO, hvor R<1> er som definert ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, for å danne en forbindelse med formel
hvor R<1> og R<2> er som ovenfor definert; og (b) forbindelsen med formel II reduseres.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel i trinn a) anvendes natriumtriacetoksyborhydrid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det som reduksjonsmidel i trinn a) anvendes natriumcyanoborhydrid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at nevnte omsetning utføres i en lavere alkohol ved en temperatur fra -60°C til 50°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at nevnte omsetning utføres i eddiksyre ved en temperatur fra -60°C til 50°C.
7. Forbindelse,
karakterisert ved formelen:
hvor R<1>er fenyl som er substituert med én trifluormetoksy-substituent og én substituent valgt fra halogen, nitro, ( C1- Cl0) alkyl, ( Cl- C10) alkoksy, trif luormetyl, amino, cyano, hydroksyl, { C1- C6) alkylamino, (C1-C6) dialkylamino,
hvor nitrogenatomene i nevnte amino- og (Cj-Cj alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C^-C^) alkyl, (C^-C^) alkoksy og trifluormetyl,
Z er R<2> eller Q; - R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre"substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C^-C^) alkyl, (^- C^) alkoksy og trifluormetyl; og
Q er klor, fluor, brom eller jod; med det forbehold at når Z er Q, da kan R<1> ikke være a) usubstituert fenyl eller b) fenyl, subsituert med halogen, nitro, cyano, hydroksyl, (C^-C^) alkoksy eller ( C^- C^) alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7,
karakterisert ved atZer fenyl, R1 er fenyl substituert med én tri-fluormetoksygruppe og én alkoksy-, alkyl- eller halogengruppe.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/800,667 US5364943A (en) | 1991-11-27 | 1991-11-27 | Preparation of substituted piperidines |
PCT/US1992/009929 WO1993011110A1 (en) | 1991-11-27 | 1992-11-24 | Preparation of substituted piperidines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO941958L NO941958L (no) | 1994-05-26 |
NO941958D0 NO941958D0 (no) | 1994-05-26 |
NO300970B1 true NO300970B1 (no) | 1997-08-25 |
Family
ID=25179032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO941958A NO300970B1 (no) | 1991-11-27 | 1994-05-26 | Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5364943A (no) |
EP (1) | EP0619806B1 (no) |
JP (1) | JP2587903B2 (no) |
KR (1) | KR0150254B1 (no) |
AT (1) | ATE132487T1 (no) |
AU (1) | AU670765B2 (no) |
BR (1) | BR9206823A (no) |
CA (1) | CA2124083C (no) |
CZ (1) | CZ292947B6 (no) |
DE (1) | DE69207429T2 (no) |
DK (1) | DK0619806T3 (no) |
ES (1) | ES2081636T3 (no) |
FI (1) | FI107049B (no) |
GR (1) | GR3018679T3 (no) |
HU (1) | HUT70514A (no) |
NO (1) | NO300970B1 (no) |
PL (1) | PL173659B1 (no) |
RU (1) | RU2081112C1 (no) |
WO (1) | WO1993011110A1 (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0654029A1 (en) * | 1992-08-04 | 1995-05-24 | Pfizer Inc. | 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists |
DE69404306T2 (de) * | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
GB9317987D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TW340842B (en) * | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
DE69623580T2 (de) | 1995-12-21 | 2003-01-09 | Pfizer Inc., New York | 3-((5-Substituierte Benzyl)Amino)-2-Phenylpiperidine als Substance-P-Antagonisten |
US6194599B1 (en) | 1997-04-08 | 2001-02-27 | Catalytica, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
US5922898A (en) * | 1997-04-08 | 1999-07-13 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing biaryl compounds |
NZ329807A (en) * | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
US6214846B1 (en) | 1997-06-27 | 2001-04-10 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents |
DE19824470A1 (de) * | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DK1394150T3 (da) | 1999-02-24 | 2011-03-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister |
RS49964B (sr) * | 1999-05-17 | 2008-09-29 | Pfizer Products Inc., | Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli |
US6962999B2 (en) * | 2001-07-25 | 2005-11-08 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles |
US6911544B2 (en) * | 2002-10-23 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine |
US7105467B2 (en) * | 2003-07-08 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives |
TWI280239B (en) | 2003-07-15 | 2007-05-01 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of pyridine derivatives |
US7105707B2 (en) * | 2003-12-17 | 2006-09-12 | Pharmacore, Inc. | Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds |
DE602006011485D1 (de) | 2005-09-23 | 2010-02-11 | Hoffmann La Roche | Neue dosierformulierung |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3560510A (en) * | 1969-03-05 | 1971-02-02 | Aldrich Chem Co Inc | 2-benzhydrylquinuclidines |
CA1160229A (en) * | 1979-03-13 | 1984-01-10 | Pieter T. Haken | Pyridyliminomethylbenzene derivatives |
GB2056974B (en) * | 1979-07-19 | 1984-02-29 | Shell Int Research | Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties |
CA1231710A (en) * | 1979-07-19 | 1988-01-19 | Haken Pieter Ten | Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties |
GB2067187B (en) * | 1979-12-07 | 1983-11-30 | Cosmos Enterprise | Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof |
EP0100158A3 (en) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters |
US4552960A (en) * | 1983-06-20 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Fungicidal amines |
US4680283A (en) * | 1984-09-26 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Analogs of substance P and eledoisin |
WO1990005525A1 (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-31 | Pfizer Inc. | Quinuclidine derivatives as substance p antagonists |
WO1991009844A1 (en) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Substance p antagonists |
HU226529B1 (en) * | 1990-05-31 | 2009-03-30 | Pfizer | Process for preparing substituted piperidines |
US5138060A (en) * | 1991-01-03 | 1992-08-11 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines |
EP0566589A1 (en) * | 1991-01-10 | 1993-10-27 | Pfizer Inc. | N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists |
CA2106200C (en) * | 1991-03-26 | 1996-11-19 | Terry J. Rosen | Stereoselective preparation of substituted piperidines |
ATE142199T1 (de) * | 1991-06-20 | 1996-09-15 | Pfizer | Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen |
TW202432B (no) * | 1991-06-21 | 1993-03-21 | Pfizer |
-
1991
- 1991-11-27 US US07/800,667 patent/US5364943A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-24 JP JP5510148A patent/JP2587903B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-24 KR KR1019940701782A patent/KR0150254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 PL PL92303982A patent/PL173659B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 AU AU31408/93A patent/AU670765B2/en not_active Ceased
- 1992-11-24 DE DE69207429T patent/DE69207429T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-24 CZ CZ19941300A patent/CZ292947B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 HU HU9401584A patent/HUT70514A/hu unknown
- 1992-11-24 WO PCT/US1992/009929 patent/WO1993011110A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-11-24 EP EP92925298A patent/EP0619806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 DK DK92925298.9T patent/DK0619806T3/da active
- 1992-11-24 AT AT92925298T patent/ATE132487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-24 BR BR9206823A patent/BR9206823A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-11-24 CA CA002124083A patent/CA2124083C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-24 ES ES92925298T patent/ES2081636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 RU RU9294027570A patent/RU2081112C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-26 NO NO941958A patent/NO300970B1/no unknown
- 1994-05-26 FI FI942457A patent/FI107049B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 US US08/273,662 patent/US5663349A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-17 GR GR960400080T patent/GR3018679T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3140893A (en) | 1993-06-28 |
WO1993011110A1 (en) | 1993-06-10 |
HUT70514A (en) | 1995-10-30 |
PL173659B1 (pl) | 1998-04-30 |
FI942457A0 (fi) | 1994-05-26 |
CZ130094A3 (en) | 1995-11-15 |
EP0619806B1 (en) | 1996-01-03 |
DK0619806T3 (da) | 1996-02-05 |
DE69207429D1 (de) | 1996-02-15 |
CA2124083C (en) | 2001-08-14 |
US5364943A (en) | 1994-11-15 |
JP2587903B2 (ja) | 1997-03-05 |
ES2081636T3 (es) | 1996-03-16 |
CA2124083A1 (en) | 1993-06-10 |
FI942457A (fi) | 1994-05-26 |
DE69207429T2 (de) | 1996-05-15 |
HU9401584D0 (en) | 1994-08-29 |
US5663349A (en) | 1997-09-02 |
KR0150254B1 (ko) | 1998-10-15 |
BR9206823A (pt) | 1995-04-25 |
ATE132487T1 (de) | 1996-01-15 |
EP0619806A1 (en) | 1994-10-19 |
NO941958L (no) | 1994-05-26 |
GR3018679T3 (en) | 1996-04-30 |
AU670765B2 (en) | 1996-08-01 |
CZ292947B6 (cs) | 2004-01-14 |
FI107049B (fi) | 2001-05-31 |
JPH06510795A (ja) | 1994-12-01 |
RU2081112C1 (ru) | 1997-06-10 |
NO941958D0 (no) | 1994-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO300970B1 (no) | Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri | |
KR20210068472A (ko) | Shp2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조 | |
AU648558B2 (en) | Preparation of substituted piperidines | |
US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
JP2965675B2 (ja) | (―)―1―ベンジル―4―〔(5,6―ジメトキシ―1―インダノン)―2―イル〕メチルピペリジンの製造方法 | |
US6066737A (en) | Process for the preparation of optically enriched 4-aryl-3-hydromethyl substituted piperidines to be used as intermediates in the synthesis of paroxetine | |
EP1257527B1 (en) | (2s)-aminoindan derivatives, a process for their preparation and their use as selective dopamine d3 ligands | |
TW202216723A (zh) | 用於抑制shp2活性的化合物及組成物之製造 | |
EP1442017A1 (en) | Preparation of benzosuberonylpiperidine compounds | |
RU2797951C2 (ru) | Производство соединений и композиций для подавления активности shp2 | |
JPH07206861A (ja) | 2−フエニル−7−アザビシクロヘプタン類及び6−フエニル−8−アザビシクロオクタン類 |