NO300970B1 - Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri - Google Patents

Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri Download PDF

Info

Publication number
NO300970B1
NO300970B1 NO941958A NO941958A NO300970B1 NO 300970 B1 NO300970 B1 NO 300970B1 NO 941958 A NO941958 A NO 941958A NO 941958 A NO941958 A NO 941958A NO 300970 B1 NO300970 B1 NO 300970B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
alkoxy
alkyl
Prior art date
Application number
NO941958A
Other languages
English (en)
Other versions
NO941958L (no
NO941958D0 (no
Inventor
Dennis Michael Godek
Sally Gut-Ruggeri
Terry Jay Rosen
Lewin T Wint
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO941958L publication Critical patent/NO941958L/no
Publication of NO941958D0 publication Critical patent/NO941958D0/no
Publication of NO300970B1 publication Critical patent/NO300970B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl som er substituert med én trifluormetoksy-substituent og én substituent valgt fra halogen, nitro, (C-l-C10)-alkyl, (Ci-Cxo) alkoksy, trif luormetyl, amino, cyano, hydroksyl, (Ci-Cg) alkylamino, (C^-Cg) dialkylamino,
hvor nitro-
genatomene i nevnte amino- og { C-^- C^ alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe;
og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, }od, (C-l-C-lo) alkyl, (C1-C10) alkoksy og trif luormetyl, samt nye mellomprodukter som anvendes i slike fremgangsmåter.
De substituerte piperidiner og beslektede forbindelser
som fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelse,
er substans P reseptorantagonister, og kan derfor anvendes ved behandling av sykdommer fremkalt ved et overskudd av substans
P.
Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid som tilhører takykinin-familien av peptider, idet sistnevnte har fått sin navn for sin umiddelbare stimulatoriske virkning på glatt muskelvev. Nærmere bestemt er substans P et farmakolo-gisk aktivt nevropeptid som fremstilles hos pattedyr (og som opprinnelig er isolert fra tarmene) og har en karakteristisk aminosyresekvens som er illustrert av D.F. Veber et al. i US-patent nr. 4 680 283. Den brede involvering av substans P og andre takykininer i flere sykdommers patofysiologi er blitt rikt demonstrert innenfor dette området. F.eks. er det blitt vist at substans P er involvert i overføring av smerte eller migrene (se B.E.B. Sandbert et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009 (1982)], samt i sentralnerve-systemforstyrrelser, som f.eks. angst og schizofreni, i respi-ratoriske og inflammatoriske sykdommer som f.eks. henholdsvis astma og reumatoid artritis, i reumatiske sykdommer som f.eks. fibrisitt og i gastrointestinale forstyrrelser, og sykdommer i mage/tarm-kanalen, som f.eks. ulcerativ colitis og Crohns sykdom osv. (se D. Regoli i "Trends in Cluster Headache", utgitt av F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, p. 85-95).
De substituerte piperidiner og beslektede forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelse, er krevet i PCT patentsøknad PCT/US90/00116, registrert 4. januar 1990, og overdratt sammen med den foreliggende søknad.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med formelen
hvor <R1> °<9> R 2 er som forut definert ved reduksjon av en forbindelse med formel
hvor R<1> og R<2> er som ovenfor definert.
Mellomproduktene med formel (II) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen
hvor R<2> er definert som ovenfor, med enten (i) en forbindelse med formelen
hvor R<1> er som definert ovenfor og X er en
utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod eller imidazol), etterfulgt av behandling av det resulterende amid med et reduksjonsmiddel, (ii) en forbindelse med formelen R<1>CHO, hvor R<1> er definert som ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller (iii) en forbindelse med formelen R<1>CH2X, hvor R<1> er definert som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod, mesylat eller tosylat).
Forbindelsene med formel I har kirale sentre og eksiste-rer derfor i enantiomere former. Formel I, som beskrevet ovenfor, omfatter alle optiske isomerer av slike forbindelser, og blandinger derav.
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I,, som beskrevet ovenfor, hvor R<1> og R<2> er definert som ovenfor, omfatter omsetning av en forbindelse med formel IV,
hvor R er definert som ovenfor, med en forbindelse med formelen R-^HO, hvor R<1> er definert som ovenfor, i nærvær av et tørkemiddel eller ved anvendelse av et apparat utformet til azeotropisk å fjerne det dannede vann, for fremstilling av et imin med formelen hvor R<1> og R<2> er definert som ovenfor, og deretter enten reduksjon av iminet med hydrogen under direkte dannelse av en forbindelse med formel I, eller omsetning av iminet med et reduksjonsmiddel under dannelse av en forbindelse med formel II, som beskrevet ovenfor, hvor R<1> og R<2> er definert som ovenfor, og deretter omsetning av forbindelsen med formel II med et reduksjonsmiddel under dannelse av en forbindelse med formel I. Forbindelser med formelen II, som beskrevet ovenfor, hvor R<1> er definert som ovenfor, kan videre fremstilles ved (a) omsetning av en forbindelse med formelen hvor Q er hydrogen, klor, fluor, brom eller jod, med enten (i) en forbindelse med formelen hvor R<1> er definert som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod eller imidazol), etterfulgt av behandling av det resulterende amid med et reduksjonsmiddel, (ii) en forbindelse med formelen R1CHO, hvor R<1> er definert som ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller (iii) en forbindelse med formelen R<1>CH2X, hvor R<1> er definert som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod, mesylat eller tosylat), for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R<1> og Q er som definert ovenfor; og (b) omsetning av forbindelsen med formel III dannet på denne måte med (R<2>)-halogen, hvor R<2> er definert som ovenfor og halogen representerer klor, fluor, brom eller jod, i nærvær av en overgangs-metallkatalysator, eller med en R<2->holdig organometallisk forbindelse som f.eks. (R<2>)-magnesiumhalogenid eller (R<2>)-litium, hvor R<2> er definert som ovenfor og halogenid representerer klorid, fluorid, bromid eller jodid.
Forbindelser med formel V, som beskrevet ovenfor, hvor Q er definert som ovenfor, kan også anvendes til fremstilling av forbindelser med formelen II, som beskrevet ovenfor, hvor R<1 >er definert som ovenfor, ved (a) tilsetning av -CH2R<1>, hvor R<1 >er definert som ovenfor, til aminogruppen ved omsetning med
enten
(i) en forbindelse med forbindelsen
hvor R<1> er definert
som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod eller imidazol), etterfulgt av behandling av det resulterende amid med et reduksjonsmiddel, (ii) en forbindelse med formelen R-^HO, hvor R<1> er definert som ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller (iii) en forbindelse med formelen R<1>CH2X, hvor R<1> er definert som ovenfor og X er en utgående gruppe (f.eks. klor, brom, jod, mesylat eller tosylat); og (b) er-statning av Q med R<2> ved omsetning med en R<2->holdig organometallisk forbindelse som f.eks. (R<2>)-magnesiumbromid eller (R<2>)-litium, eller med (R<2>)-halogen, hvor halogen representerer klor, fluor, brom eller jod; eller gjennomføring av de foregående reaksjonstrinn (a) og (b) i motsatt rekkefølge.
Forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor, hvor R<1 >og R4, er definert som ovenfor, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen III, som beskrevet ovenfor, hvor R<1> og Q er definert som ovenfor, med R<2->halogen, hvor R<2> er definert som ovenfor, halogen representerer klor, fluor, brom eller jod, i nærvær av en overgangsmetall-katalysator, eller med en R<2->holdig organometallisk forbindelse som f.eks. (R<2>)-magnesiumbromid, eller (R<2>)-litium, hvor R<2 >er definert som ovenfor, for fremstilling av en forbindelse med formelen II, som beskrevet ovenfor, hvor RI Qg R<2> er definert som ovenfor, og deretter reduksjon av forbindelsen med formel II dannet på denne måte.
(25, 35) enantiomeren av en forbindelse med formel I, hvor r! er 5-trifluormetoksy-2-metoksyfenyl og R<2> er fenyl, kan fremstilles ved omsetning av en racemisk blanding av en slik forbindelse med (S)-(+)mandelsyre i et egnet reaksjonsinert løsningsmiddel, fjerning av løsningsmiddelet ved filtrering og behandling av det resulterende salt med en egnet base.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser
med formelen
hvor Rx er definert som ovenfor, og Z er R<2> eller Q hvor R^ og Q er definert som ovenfor.
Fremgangsmåter og produkter ifølge den foreliggende oppfinnelse, herunder mellomprodukter og dannelse derav, er illustrert i følgende reaksjonsskjerna. Unntatt hvor det ellers er angitt, i reaksjonsskjemaet og diskusjonen som følger, er formlene I, II, III, IV og V, og substituentene R<1>, R<2>, R<3>, Q, X og halogen definert som ovenfor.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formelen R-^CHO for fremstilling av en forbindelse med formelen II utføres typisk i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumborhydrid, hydrogen og en metallkatalysator, zink og saltsyre, eller maursyre, ved en temperatur fra ca. -60°C til 50°C. Egnede reaksjonsinerte løsningsmidler for denne omsetning omfatter lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol og isopropanol), eddiksyre og tetrahydrofuran (THF). Fortrinnsvis er løsningsmiddelet eddiksyre, temperaturen er ca. 25°C og reduksjonsmiddelet er natriumtriacetoksyborhydrid.
Alternativt kan omsetningen av en forbindelse med formelen IV med en forbindelse med formeln R-^CHO utføres i nærvær av et tørkemiddel eller ved anvendelse av et apparat utformet til azeotropisk å fjerne det dannete vann, for fremstilling av et imin med formelen
som deretter omsettes med et reduksjonsmiddel beskrevet ovenfor, fortrinnsvis med natriumtriacetoksyborhydrid ved ca. romtemperatur. Fremstillingen av iminet utføres vanligvis i et reaksjonsinert løsningsmiddel som f.eks. benzen, xylen eller toluen, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 110°C, fortrinnsvis ved ca. løsningsmiddelets tilbake-løpstemperatur. Egnede tørkemiddel/løsningsmiddelsystemer omfatter titantetraklorid/diklormetan og molekylsikter/THF. Titantetraklorid/diklormetan blir foretrukket.
Omsetningen av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formelen R-^-CI^X utføres typisk i et reaksjonsinert løsningsmiddel som f.eks. diklormetan eller THF, fortrinnsvis diklormetan, ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 60°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en for-
0
bindelse med formelen R<1>CX utføres typisk i et inert løsnings-middel som f.eks. tetrahydrofuran (THF) eller diklormetan ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 60°C, fortrinnsvis i diklormetan ved ca. 25°C. Reduksjon av det resulterende amid gjennomføres ved behandling med et reduksjonsmiddel som f.eks. borandimetylsulfidkompleks, litiumaluminiumhydrid eller diiso-butylaluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel som f.eks. etyleter eller THF. Reaksjonstemperaturen kan ligge i området fra ca. 0°C til ca. løsningsmiddelet tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis gjennomføres reduksjonen ved anvendelse av boran-dimetylsulf idkompleks i THF ved ca. 60°C.
Reduksjon av pyridinet med formel II under dannelse av det tilsvarende piperidin med formel I oppnås vanligvis ved anvendelse av enten natrium i alkohol, litiumaluminiumhydrid/- aluminiumtriklorid, elektrolytisk reduksjon eller hydrogen i nærvær av en metallkatalysator. Reduksjonen med natrium utfø-res vanligvis i en kokende alkohol, fortrinnsvis butanol, ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. løsningsmiddelets tilbake-løpstemperatur, fortrinnsvis ved ca. 120°C. Reduksjonen med litiumaluminiumhydrid/aluminiumtriklorid utføres vanligvis i eter, THF eller dimetoksyetan, fortrinnsvis eter, ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. Den elektrolytiske reduksjon utføres fortrinnsvis ved romtemperatur, men temperaturer fra ca. 10°C til ca. 60°C er også egnet.
Hydrogenering i nærvær av en metallkatalysator er den foretrukne reduksjonsmetode. Egnede hydrogeneringskatalysa-torer omfatter palladium, platina, nikkel og rhodium. Den foretrukne katalysator for hydrogeneringen er platina på karbon. Reaksjonstemperaturen kan ligge i området fra ca. 10°C til ca. 50°C, med ca. 25°C som foretrukket. Hydrogeneringen utføres vanligvis ved et trykk fra ca. 1,5 til ca. 4 atmosfærer, fortrinnsvis ved ca. 3,0 atmosfærer.
Omsetningen av en forbindelse med formel V med en forbindelse med formelen R-^CHO under dannelse av en forbindelse med formelen III gjennomføres typisk i nærvær av et reduksjonsmiddel som f.eks. natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, hydrogen og en metallkatalysator, zink og saltsyre, eller maursyre, ved en temperatur fra ca. -60°C til ca. 50°C. Egnede reaksjonsinerte løsningsmidler for denne omsetning omfatter lavere alkoholer (f.eks. metanol, etanol og isopropanol), eddiksyre og tetrahydrofuran. Det foretrukne løs-ningsmiddel er eddiksyre, og den foretrukne temperatur er ca. 25°C. Natriumtriacetoksyborhydrid er det foretrukne reduksjonsmiddel .
Fremstillingen av forbindelser med formel II fra de tilsvarende forbindelser med formel III gjennomføres, som angitt ovenfor, ved omsetning av den hensiktsmessige forbindelse med formel III med (R<2>)-halogen i nærvær av en over-gangsmetallkatalysator, eller med en R<2->holdig organometallisk forbindelse. Overgangsmetallkatalysatoren er valgfri i reak-sjoner som anvender en R<2->holdig organometallisk forbindelse. Eksempler på egnede R<2->holdige organiske forbindelser er (R<2>)-magnesiumbromid og (R<2>)-litium. Denne omsetning utføres typisk i et reaksjonsinert løsningsmiddel i nærvær av en katalysator som f.eks. nikkel, kobber eller palladium, og ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 60°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C. Eksempler på reaksjonsinerte løsningsmidler som kan anvendes er THF, eter og toluen. Et foretrukket løsningsmiddel er THF og en foretrukket katalysator er [1,2-bis-(difenylfosfino)-etan]nikkel (II)klorid.
Oppløsningen av en racemisk blanding av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er 2-metoksyfenyl og R<2> er fenyl for fremstilling av (+)-enantiomeren av en slik forbindelse utfø-res vanligvis ved anvendelse av metanol, etanol eller isopropanol, fortrinnsvis isopropanol, som det organiske reaksjonsinerte løsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres oppløsningen ved å kombinere en racemisk blanding av en forbindelse med formel I og (R)-(-)mandelsyre i isopropanol, og omrøring av blandingen under dannelse av en optisk anriket utfelling av mande1syresalt. Den optisk anrikede utfelling blir deretter omkrystallisert to ganger fra isopropanol, hvoretter det omkrystalliserte bunnfall blir omdannet til den frie base av den optisk rene forbindelse med formel I ved fordeling mellom diklormetan og en vandig base som f.eks. natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, fortrinnsvis natriumhydroksyd, eller ved omrøring av en alkoho-lisk løsning av saltet med en basisk ionebytterharpiks. Den frie base som er løst i metylenkloridet, kan deretter omdannes til det tilsvarende saltsyresalt. Isolering av mandelatet kan gjennomføres ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 40°C. Ca. 25°C blir foretrukket. Oppløsningen av en racemisk blanding av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er 5-triflauormetoksy-2-metoksyfenyl og R<2> er fenyl for fremstilling av (+)-enantiomeren en slik forbindelse, blir vanligvis utført ved anvendelse av metanol, etanol, isopropanol, diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller isopropyleter, fortrinnsvis isopropyleter, som det organiske reaksjonsinerte løsningsmid-del. Fortrinnsvis utføres oppløsningen ved å kombinere en racemisk blanding av en forbindelse med formel I og (S)-(+)-mandelsyre i isopropyleter og omrøring av blandingen under dannelse av en optisk anriket utfelling av mandelsyresalt. Den optisk anrikede utfelling blir deretter fortrinnsvis omkrystallisert to ganger fra isopropyleter, hvoretter det omkrystalliserte bunnfall blir omdannet til den frie base av den optisk rene forbindelse med formel I ved fordeling mellom diklormetan og en vandig base som f.eks. natriumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, fortrinnsvis natriumhydroksyd, eller ved omrøring av en alkoho-lisk løsning av saltet med en basisk ionebytterharpiks. Den frie base som er løst i metylenkloridet, kan deretter omdannes til det tilsvarende saltsyresalt. Isolering av mandelatet kan gjennomføres ved temperaturer på ca. 0°C til ca. 40°C. Ca. 25°C blir foretrukket.
Forbindelser med formel I kan fremstilles og isoleres som hydrokloridsalter, omdannes tilbake til den frie baseform, og deretter oppløses som beskrevet ovenfor, ved blanding med (R)-(-)-mandelsyre. Denne fremgangsmåte er det vist eksempel på i eksemplene 1C og 4. Alternativt kan forbindelser med formel I fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser med formel II, som beskrevet ovenfor, og direkte oppløses som beskrevet ovenfor ved blanding med (R)-(-)-mandelsyre. Denne fremgangsmåte er det gitt eksempel på i eksempel 8.
I hver av omsetningene diskutert eller illustrert ovenfor er trykket ikke kritisk dersom intet annet er angitt. Trykk fra ca. 0,5 atmosfærer til ca. 5,0 atmosfærer er vanligvis akseptable, og omgivende trykk, dvs. ca. 1 atmosfære, blir foretrukket av hensiktsmessighetsgrunner.
Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten og forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, men begrenser ikke dens ramme.
Eksempel 1
Cis- 3-( 2- metoksy- 5- trifluormetoksybenzylamin)- 2- fenyl-<p>iperidinhydroklorid
A. 2- klor- 3 -( 2- metoksy- 5- trifluormetoksybenzvlamino) pyridin
Til en 75 1 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med meka-nisk rører, termometer, tilsetningstrakt og nitrogeninnløp ble fylt 29 ml eddiksyre og 1,45 g (11,3 mmol) 3-amino-2-klor-pyridin. Blandingen ble omrørt i 5 min ved 25°C for oppløs-ning. Til den resulterende løsning ble tilsatt 3,10 g (14,1 mmol/1,25 ekvivalenter) av 2-metoksy-5-trifluormetoksy-benzaldehyd. Natriumtriacetoksyborhydrid (4,79 g, 22,6 mmol, 2,0 ekvivalenter) ble tilsatt i porsjoner mens temperaturen ble holdt under 25°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 22 timer ved 25°C før tilsetning av ytterligere 0,5 g natriumtriacetoksyborhydrid. Etter omrøring i ytterligere 1 time og 15 min ble reaksjonsblandingen vakuumkonsentrert til 12,5 ml og fordelt mellom 26 ml hver av metylenklorid og vann. pH ble justert til 9,5 med 25% natriumhydroksydløsning, mens temperaturen ble holdt på 25-30°C ved avkjøling. Sjiktene ble skilt fra hverandre, og det vandige sjikt ble vasket med 14,5 ml metylenklorid. Metylenkloridsjiktene ble slått sammen og tørket med magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble fjernet ved filtrering, og metylenkloridfiltratet ble inndampet og for-trengt med etylacetat, hvilket resulterte i en gul olje (3,49 g/92,8 vektprosent utbytte). Strukturen av produktet ble etablert ved høy oppløsnings-NMR og GC/MS. <1>H NMR (CDC13) 7,70 (dd, 1H), 7,09 (bs, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 6,85 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,88 (s,3H).
B. 3-( 2- metoksy- 5- trifluormetoksvbenzylamino)- 2- fenylpyridin
Til en 250 ml 3-halset rundbunnet kolbe utstyrt med meka-nisk rører, termometer, tilsetningstrakt og nitrogeninnløp ble fylt 98,1 ml tetrahydrofuran, 3,27 g (9,83 mmol) 2-klor-3-(2-metoksy-5-trifluormetoksybenzylamino)pyridinet og 1,93 g (2,95 mmol) bis(trifenylfosfino)nikkel(II)klorid. Den svarte reak-sjonsblanding ble omrørt ved 25°C i 40 min. Fenylmagnesium-bromid (1M/THF,m 3 8,4 ml, 3 8,4 mmol) ble tilsatt over et tidsrom på 25 min, og den resulterende svarte velling ble omrørt i 2 timer ved 25°C. I løpet av denne tid ble reaksjonen overvåket ved tynnsjiktkromatografi. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 4°C og undertrykket med 5,89 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble vakuumkonsentrert til et lite volum og fordelt mellom 100 ml hver av toluen og vann. Det organiske sjikt ble vasket flere ganger med vann og konsentrert til en olje. Oljen ble renset ved kolonnekromatografi under dannelse av 1,88 g (51,1%) av det ønskede materiale som en olje. Strukturen av denne forbindelse ble oppnådd på basis av høy oppløsnings-NMR. ^-H NMR (CDC13) 8,05 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H) , 7,45 (m, 3H), 7,12 (bs, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,78 (s, 3H).
C. Cis- 3-( 2- metoksy- 5- trifluormetoksvbenzylamino)- 2- fenvl-pipéridinhvdroklorid
Til en 250 ml Parr-flaske ble ifylt 5,1 g 5% Pt/C, 85 ml 1,0 M HCI/CH3OH, og 1,7 g av 3-(2-metoksy-5-trifluormetoksy-benzylamino)-2-fenylpyridin. Reaksjonsblandingen ble hydroge-nert ved 0,32-0,35 MPa hydrogen ved omgivende temperatur i 9,5 timer. Etter filtrering av reaksjonsblandingen over Celite<R> og vasking av kaken med metanol, ble filtratet konsentrert til et hvitt faststoff. Dette materialet ble slemmet opp igjen i acetonitril ved omgivende temperatur, filtrert og tørket under dannelse av 0,52 g (25,2%) av et hvitt materiale. Identiteten av dette materialet ble etablert ved høy oppløsnings-NMR.
Eksempel 2
S-( + )- mandelsvresalt av ( 2S, 3S)- 3-( 2- metoksy- 5- trifluor-metoksvbenzyl) amino- 2- fenvlpiperidin
Til 210 mg (0,55 mmol) av cis-3-(2-metoksy5-trifluor-metoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidin, løst i 20 ml isopropyleter, ble tilsatt 83,9 mg (0,55 mmol) S-(+)-mandelsyre. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp for å løse all syren. Etter 5 min ble blandingen tåket, og ytterligere 12 ml isopropyleter ble tilsatt. Blandingen ble omrørt med tilbakeløp i ytterligere 10 min, deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Det hvite faste stoff ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, lufttørket og ga 112,3 mg (76,4% av teore-tisk utbytte) av det ønskede salt, smp. 145-147°C.
[a]D2<5>=+57,7°, c = 0,66, MeOH.
En 80 mg porsjon av mandelatsaltet ble løst i 15 ml diklormetan og vasket med 10% vandig natriumhydroksydløsning. Det organiske sjikt ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Etter tørking under høy-vakuum ble det oppnådd 53 mg (92,8%) av (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-trifluormetoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidin som en olje.
[a]D25 = +49,9°, c = 1,01, CHCl3.
For fremstilling av hydrokloridsaltet ble 40 mg av det oppløste amin løst i 10 ml dietyleter, og hydrogenkloridgass ble boblet inn i løsningen. Etter omrøring i 2 0 min ble det hvite faste stoff oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter, lufttørket og ga 36 mg (73% utbytte) av (2S,3S)-3-(2-metoksy-5-trifluormetoksybenzyl)amino-2-fenylpiperidinhydro-klorid, smp. 251-255°C.
[a]D25 = +67,2°, c = 0,97, MeOH.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel: hvor R<x>er fenyl som er substituert med én trifluormetoksy-substituent og én substituent valgt fra halogen, nitro, (ci"cio) alkyl, (C1-C10) alkoksy, trif luormetyl, amino, cyano, hydroksyl, (C^-Cg) alkylamino, (C^-Cg) dialkylamino, hvor nitfogenatomene i nevnte amino- og (Cj-Cg) alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C-l-C.,^) alkyl, (Cx-C10) alkoksy og trifluormetyl, karakterisert ved reduksjon av en forbindelse med formel hvor R<1> og R<2> er som ovenfor definert.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel: hvor R<1> er fenyl som eventuelt kan være én trifluormetoksy-substituent og én substituent valgt fra halogen, nitro, (ci"cio) alkyl, ( C1- C10) alkoksy, trif luormetyl, amino cyano, hydroksyl, { Cx- C6) alkylamino, ( C1- e) dialkylamino, hvor nitrogenatomene i nevnte amino- og (C^Cg)alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter, uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, jod, (Ci-C^) alkyl, (C^-C^) alkoksy og trif luormetyl, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel hvor R<2> er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel R^HO, hvor R<1> er som definert ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel, for å danne en forbindelse med formel hvor R<1> og R<2> er som ovenfor definert; og (b) forbindelsen med formel II reduseres.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel i trinn a) anvendes natriumtriacetoksyborhydrid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som reduksjonsmidel i trinn a) anvendes natriumcyanoborhydrid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte omsetning utføres i en lavere alkohol ved en temperatur fra -60°C til 50°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte omsetning utføres i eddiksyre ved en temperatur fra -60°C til 50°C.
7. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor R<1>er fenyl som er substituert med én trifluormetoksy-substituent og én substituent valgt fra halogen, nitro, ( C1- Cl0) alkyl, ( Cl- C10) alkoksy, trif luormetyl, amino, cyano, hydroksyl, { C1- C6) alkylamino, (C1-C6) dialkylamino, hvor nitrogenatomene i nevnte amino- og (Cj-Cj alkylaminogrupper eventuelt kan være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe; og R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre substituenter uavhengig av hverandre, valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C^-C^) alkyl, (C^-C^) alkoksy og trifluormetyl, Z er R<2> eller Q; - R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med fra én til tre"substituenter uavhengig av hverandre valgt fra klor, brom, fluor, jod, (C^-C^) alkyl, (^- C^) alkoksy og trifluormetyl; og Q er klor, fluor, brom eller jod; med det forbehold at når Z er Q, da kan R<1> ikke være a) usubstituert fenyl eller b) fenyl, subsituert med halogen, nitro, cyano, hydroksyl, (C^-C^) alkoksy eller ( C^- C^) alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atZer fenyl, R1 er fenyl substituert med én tri-fluormetoksygruppe og én alkoksy-, alkyl- eller halogengruppe.
NO941958A 1991-11-27 1994-05-26 Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri NO300970B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/800,667 US5364943A (en) 1991-11-27 1991-11-27 Preparation of substituted piperidines
PCT/US1992/009929 WO1993011110A1 (en) 1991-11-27 1992-11-24 Preparation of substituted piperidines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO941958L NO941958L (no) 1994-05-26
NO941958D0 NO941958D0 (no) 1994-05-26
NO300970B1 true NO300970B1 (no) 1997-08-25

Family

ID=25179032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO941958A NO300970B1 (no) 1991-11-27 1994-05-26 Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5364943A (no)
EP (1) EP0619806B1 (no)
JP (1) JP2587903B2 (no)
KR (1) KR0150254B1 (no)
AT (1) ATE132487T1 (no)
AU (1) AU670765B2 (no)
BR (1) BR9206823A (no)
CA (1) CA2124083C (no)
CZ (1) CZ292947B6 (no)
DE (1) DE69207429T2 (no)
DK (1) DK0619806T3 (no)
ES (1) ES2081636T3 (no)
FI (1) FI107049B (no)
GR (1) GR3018679T3 (no)
HU (1) HUT70514A (no)
NO (1) NO300970B1 (no)
PL (1) PL173659B1 (no)
RU (1) RU2081112C1 (no)
WO (1) WO1993011110A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0654029A1 (en) * 1992-08-04 1995-05-24 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
DE69404306T2 (de) * 1993-05-28 1997-10-30 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
DE69623580T2 (de) 1995-12-21 2003-01-09 Pfizer Inc., New York 3-((5-Substituierte Benzyl)Amino)-2-Phenylpiperidine als Substance-P-Antagonisten
US6194599B1 (en) 1997-04-08 2001-02-27 Catalytica, Inc. Process for preparing biaryl compounds
US5922898A (en) * 1997-04-08 1999-07-13 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing biaryl compounds
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
US6214846B1 (en) 1997-06-27 2001-04-10 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DK1394150T3 (da) 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
RS49964B (sr) * 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
US6962999B2 (en) * 2001-07-25 2005-11-08 Pharmacore, Inc. Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7105467B2 (en) * 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
US7105707B2 (en) * 2003-12-17 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds
DE602006011485D1 (de) 2005-09-23 2010-02-11 Hoffmann La Roche Neue dosierformulierung

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
CA1160229A (en) * 1979-03-13 1984-01-10 Pieter T. Haken Pyridyliminomethylbenzene derivatives
GB2056974B (en) * 1979-07-19 1984-02-29 Shell Int Research Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties
CA1231710A (en) * 1979-07-19 1988-01-19 Haken Pieter Ten Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties
GB2067187B (en) * 1979-12-07 1983-11-30 Cosmos Enterprise Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
US4680283A (en) * 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
HU226529B1 (en) * 1990-05-31 2009-03-30 Pfizer Process for preparing substituted piperidines
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
EP0566589A1 (en) * 1991-01-10 1993-10-27 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
ATE142199T1 (de) * 1991-06-20 1996-09-15 Pfizer Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen
TW202432B (no) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
AU3140893A (en) 1993-06-28
WO1993011110A1 (en) 1993-06-10
HUT70514A (en) 1995-10-30
PL173659B1 (pl) 1998-04-30
FI942457A0 (fi) 1994-05-26
CZ130094A3 (en) 1995-11-15
EP0619806B1 (en) 1996-01-03
DK0619806T3 (da) 1996-02-05
DE69207429D1 (de) 1996-02-15
CA2124083C (en) 2001-08-14
US5364943A (en) 1994-11-15
JP2587903B2 (ja) 1997-03-05
ES2081636T3 (es) 1996-03-16
CA2124083A1 (en) 1993-06-10
FI942457A (fi) 1994-05-26
DE69207429T2 (de) 1996-05-15
HU9401584D0 (en) 1994-08-29
US5663349A (en) 1997-09-02
KR0150254B1 (ko) 1998-10-15
BR9206823A (pt) 1995-04-25
ATE132487T1 (de) 1996-01-15
EP0619806A1 (en) 1994-10-19
NO941958L (no) 1994-05-26
GR3018679T3 (en) 1996-04-30
AU670765B2 (en) 1996-08-01
CZ292947B6 (cs) 2004-01-14
FI107049B (fi) 2001-05-31
JPH06510795A (ja) 1994-12-01
RU2081112C1 (ru) 1997-06-10
NO941958D0 (no) 1994-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300970B1 (no) Fremstilling av substituerte piperidiner samt mellomprodukter deri
KR20210068472A (ko) Shp2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조
AU648558B2 (en) Preparation of substituted piperidines
US5965734A (en) Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers
JP2965675B2 (ja) （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法
US6066737A (en) Process for the preparation of optically enriched 4-aryl-3-hydromethyl substituted piperidines to be used as intermediates in the synthesis of paroxetine
EP1257527B1 (en) (2s)-aminoindan derivatives, a process for their preparation and their use as selective dopamine d3 ligands
TW202216723A (zh) 用於抑制shp2活性的化合物及組成物之製造
EP1442017A1 (en) Preparation of benzosuberonylpiperidine compounds
RU2797951C2 (ru) Производство соединений и композиций для подавления активности shp2
JPH07206861A (ja) ２−フエニル−７−アザビシクロヘプタン類及び６−フエニル−８−アザビシクロオクタン類