CZ292947B6 - Způsob přípravy substituovaných piperidinů a nové meziprodukty tohoto postupu - Google Patents

Abstract

Nový způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II. Dále jsou popsány nové meziprodukty využívané při tomto způsobu.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných piperidinových sloučenin a sloučenin příbuzných a rovněž tak nových meziproduktů, které se používají při tomto postupu.

Tyto substituované piperidiny a odvozené sloučeniny, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu představují antagonisty receptorů látky P a z tohoto důvodu je možno těchto látek vhodně použít pro léčení nemocí zprostředkovaných přebytkem látky P.

Dosavadní stav techniky

Látka P je v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží k tachykininové skupině peptidů, přičemž tyto látky jsou tak označovány proto, že mají rychlý stimulační účinek na tkáňové svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (původně byla tato látka isolována ve střevech), přičemž je tato látka charakteristická svou sekvencí aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických US 4 680 283 (autor D.F. Weber a kol.). Pokud se týče dosavadního stavu techniky bylo dostatečně prokázáno, že tato látka P a ostatní tachykininové sloučeniny se zúčastňují v patofyziologických procesech celé řady různých nemocí. Například je možno uvést, že tato látka P je zapojena v přenosu bolesti neboli migrény [viz. například B.E.B. Sandberg a kol., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)], a rovněž tak se podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako jsou například stavy úzkosti a schizofrenie, dále na nemocích dýchacího ústrojí a na zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida (neboli kloubový revmatismus), dále na nemocích revmatického charakteru, jako je například fibrositida, a na gastrointestinálních poruchách a onemocněních gastrointestinálního (GI) traktu, jako je například ulcerační kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz. D. Regoli, „Ttrends in Cluster Headache, editor F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam 1987, str. 85-95).

Substituované piperidiny a odvozené sloučeniny od těchto substituovaných piperidinů, které je možno připravit postupem podle uvedeného vynálezu jsou chráněny v mezinárodní patentové přihlášce PCT č. PCT/US90/00116, která byla podána 4. ledna 1990 a která má stejného přihlašovatele.

Podstata vynálezu

Uvedený vynález se týká Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II

N β¹ rr....

kde

R¹ představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu; a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených

-1 CZ 292947 B6 atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry; přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NHC(=O)H, skupinu -NHC(=O)alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, přičemž atomy dusíku v uvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněné vhodnou chránící skupinou; a

R² představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovanou jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V

kde

Q představuje atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, buď (i) se sloučeninou obecného vzorce

O ,1 r‘cx kde

R¹ má výše uvedený význam a

-2CZ 292947 B6

X představuje odstupující skupinu, s následným vystavením vzniklého amidu působení redukčního činidla, nebo (ii) se sloučeninou obecného vzorce

R’CHO kde

R¹ má výše uvedený význam, která probíhá v přítomnosti redukčního činidla, nebo (iii) se sloučeninou obecného vzorce

R’CH₂X kde

R¹ má shora uvedený význam a

X představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

kde

R¹ a Q mají výše uvedené významy, a následnou reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce (R²)-halogen kde

R má výše uvedený význam a halogen je atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, a to v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, nebo s organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R², jako je například R²-magneziumhalogenid nebo R²-lithium, kde R² má shora uvedený význam a halogenid znamená chlorid, fluorid, bromid nebo jodid.

-3CZ 292947 B6

Do rozsahu předmětného vynálezu spadá rovněž způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

kde

R¹ představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu; hateroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu; a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry; přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NHC(=O)H, skupinu -NHC(=O)alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, přičemž atomy dusíku v uvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněné vhodnou chránící skupinu; a

R² představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny, který zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce II.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu obsahují chirální centra a z tohoto důvodu se vyskytují různých enantiomemích formách. Do rozsahu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I náleží všechny optické izomery odvozené od těchto výše uvedených sloučenin a směsi těchto látek.

-4CZ 292947 B6

Do rozsahu tohoto vynálezu dále patří způsob přípravy sloučenin výše definovaného obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III

kde

R¹ a Q mají výše uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce (R²)-halogen kde

R² a halogen mají výše uvedené významy, a to v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo s organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R², jako je například R²-magneziumhalogenid nebo R²-lithium, kde R² má shora uvedený význam a halogenid znamená chlorid, fluorid, bromid nebo jodid, za vzniku výše uvedené sloučeniny obecného vzorce II, která se v dalším kroku redukuje za vzniku požadovaného produktu, tj. za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se shora popsaným způsobem připravuje sloučenina obecného vzorce II, ve které

R¹ představuje 5-trifluormethoxy-2-methoxyfenylovou skupinu a

R představuje fenylovou skupinu.

Do rozsahu podle tohoto vynálezu rovněž náleží sůl (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidinu a kyseliny S-mandlové.

Dále do rozsahu tohoto vynálezu náleží sloučeniny obecného vzorce

kde

R¹ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a Z znamená R² nebo Q, kde R² a Q mají stejný výše uvedený význam.

-5CZ 292947 B6

Postup podle uvedeného vynálezu a produkty takto získané je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schématu. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom v tomto reakčním schématu a v následující diskusi k tomuto reakčnímu postupu mají zde uváděné obecné vzorce I, II, ΓΠ a V a substituenty R¹, R², R³, Q, X a halogen stejné významy jako bylo uvedeno shora.

Reakční schéma

(V) (IH)

(Π)

H

(I)

-6CZ 292947 B6

Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce R’CHO za vzniku sloučeniny obecného vzorce III se obvykle provádí v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, vodík a kovový katalyzátor, zinek a kyselina chlorovodíková nebo kyselina mravenčí, a při teplotě pohybující se v rozsahu od možno zařadit nižší alkoholy (jako je například methanol, ethanol a isopropanol), kyselinu octovou a tetrahydrofuran. Ve výhodném provedení podle vynálezu je možno jako vhodné rozpouštědla pro tento postup použít kyselinu octovou a jako vhodné teploty je možno použít teplotu přibližně 25 °C. Mezi výhodná redukční činidla patří triacetoxyborohydrid sodný.

Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce R^FkX se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran THF, ve výhodném provedení se používá dichlormethan, a při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C, ve výhodném provedení se používá teploty přibližně 25 °C.

Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce

se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo dichlormethan, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -20 °C do asi 60 °C, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce provádí v dichlomethanu při teplotě přibližně 25 °C. Redukce takto získaného amidu se potom provede zpracováním tohoto amidu s redukčním činidlem, jako je například borandimethylsulfidová komplexní sloučenina, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid, přičemž tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například ethylether nebo THF. Reakční teplota se u tohoto zpracování pohybuje v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato redukce provádí za použití borandimethylsulfidové komplexní sloučeniny v THF a při teplotě přibližně 60 °C.

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce II z odpovídajících sloučenin obecného vzorce ID je možno provést, jak již bylo výše uvedeno, reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce III s (R²)-halogenem v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu, nebo s organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R². Při provádění reakcí za použití organokovových sloučenin obsahujících skupinu R² není použití katalyzátoru na bázi přechodného kovu nutné. Jako příklad vhodných organických sloučenin obsahujících R² je možno uvést (R²)-magneziumbromid a (R²)-lithium. Tato reakce se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru, jako je například nikl, měď nebo paládium, a při teplotě pohybující se v rozsahu od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C, ve výhodném provedení při teplotě přibližně 25 °C. Jako příklad inertních reakčních rozpouštědel, která je možno pro tyto účely použít, je možno uvést tetrahydrofuran (THF), ether a toluen. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědla pro tuto reakci používá THF a výhodným katalyzátorem je chlorid [1,2-bis— (difenylfosfin)ethan]nikelnatý.

Redukce pyridinu obecného vzorce II na odpovídající piperidin obecného vzorce I se obvykle provádí buďto za použití sodíku v alkoholu, systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, elektrolytickou redukcí, nebo za použití vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru. Redukce za pomoci sodíku se obvykle provádí ve vroucím alkoholu, ve výhodném provedení tohoto postupu se používá butanolu, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně 20 °C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž ve výhodném provedení tohoto postupu se používá teploty přibližně 120 °C. Redukce za použití systému lithiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý se obvykle provádí v etheru, tetrahydrofuranu (THF) nebo dimethoxy

-7CZ 292947 B6 ethanu, přičemž ve výhodném provedení se tato redukce provádí v etheru, při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně 25 °C do přibližně 100 °C, ve výhodném provedení při přibližně teplotě místnosti. Elektrolytická redukce se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí přibližně při teplotě místnosti, ovšem je třeba poznamenat, že je rovněž možno vhodně použít při tomto postupu teplot pohybujících se v rozmezí od asi 10 °C do asi 60 °C.

Hydrogenace v přítomnosti kovového katalyzátoru patří mezi výhodné redukční metody. Mezi vhodné hydrogenační katalyzátory je možno v tomto případě zařadit paládium, platinu, nikl a rhodium. Ve výhodném provedení se jako katalyzátoru pro tuto hydrogenaci používá platiny na uhlíku. Reakční teplota se pohybuje při tomto postupu v rozmezí od asi 10 °C do asi 50 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teplot okolo asi 25 °C. Tato hydrogenace se obvykle provádí při tlaku pohybujícím se přibližně od 0,15 MPa do asi 0,4 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlaku přibližně 0,3 MPa.

Rozštěpení racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje 2-methoxyfenylovou skupinu a R² znamená fenylovou skupinu, za účelem přípravy (+)-enantiomeru této sloučeniny se obvykle provádí za použití methanolu, ethanolu nebo isopropanolu, přičemž ve výhodném provedení se používá isopropanolu, jako organického reakčního inertního rozpouštědla. Ve výhodném provedení se toto štěpení provádí kontaktováním racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I a (R)-(-}-mandlové kyseliny v isopropanolu, přičemž potom se provádí promíchávání této směsi za vzniku sraženiny obohacené na opticky aktivní sůl kyseliny mandlové. Tato sraženina obohacená na opticky aktivní sůl se potom dvakrát rekrystaluje z isopropanolu, přičemž potom se takto získaná rekrystalovaná sraženina převede na volnou bazickou sloučeninu opticky čisté sloučeniny obecného vzorce I rozdělením této látky mezi dichlormethan a vodný roztok bazické sloučeniny, jako je například hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, přičemž ve výhodném provedení se používá hydroxid sodný, nebo promícháváním alkoholického roztoku této soli s bazickou iontovýměnnou pryskyřicí. Tato volná bazická sloučenina, která se rozpustí v methylenchloridu, se potom převede na odpovídající sůl chlorovodíkové kyseliny. Oddělení odpovídajícího mandelátu je možno provést při teplotách pohybujících se v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 40 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá teploty přibližně 25 °C.

Rozštěpení racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje 5-trifluormethoxy-2-methoxyfenylovou skupinu a R² znamená fenylovou skupinu, za účelem přípravy (+)-enantiomeru této sloučeniny se obvykle provádí za použití methanolu, ethanolu, isopropanolu, dichlormethanu, chloroformu, chloridu uhličitého nebo isopropyletheru, přičemž ve výhodném provedení se používá isopropyletheru, jako organického reakčního inertního rozpouštědla. Ve výhodném provedení se toto štěpení provádí kontaktováním racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I a (S)-(+)-mandlové kyseliny v isopropyletheru, přičemž potom se provádí promíchávání této směsi za vzniku sraženiny obohacené na opticky aktivní sůl kyseliny mandlové. Tato sraženina obohacená na opticky aktivní sůl se potom dvakrát rekrystaluje z isopropyletheru, přičemž potom se takto získaná rekiystalovaná sraženina převede na volnou bazickou sloučeninu opticky čisté sloučeniny obecného vzorce I rozdělením této látky mezi dichlormethan a vodný roztok bazické sloučeniny, jako je například hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, přičemž ve výhodném provedení se používá hydroxid sodný, nebo promícháváním alkoholického roztoku této soli s bazickou iontovýměnnou pryskyřicí. Tato volná bazická sloučenina, která se rozpustí v methylenchloridu, se potom převede na odpovídající sůl chlorovodíkové kyseliny. Oddělení odpovídajícího mandelátu je možno provést při teplotách pohybujících se v rozmezí od 0 °C do přibližně 40 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá teploty přibližně 25 °C.

Sloučeninu obecného vzorce I je možno připravit a izolovat ve formě hydrochloridové soli, potom je možno tuto sloučeninu převést zpět na volnou bazickou formu a potom rozštěpit shora uvedeným postupem, při kterém se provádí smíchávání a kontaktování s kyselinou (R)-(-)mandlovou. Tento postup je ilustrován v následujících příkladech 1C a 4. V alternativním prove

-8CZ 292947 B6 dění je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce II, které jsou definovány výše, a potom provést přímo štěpení stejným způsobem jako bylo uvedeno shora smícháváním a kontaktováním s kyselinou (R)-(-)-mandlovou. Tento postup je ilustrován v následujícím příkladu 8.

Oxidace sloučeniny obecného vzorce I na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II se obvykle provádí za použití paiádia na aktivním uhlí, platiny nebo niklu jako oxidačního činidla a xylenu, benzenu nebo toluenu jako rozpouštědla. Ve výhodném provedení se používá při provádění tohoto postupu paládium na aktivním uhlí a xylen. Tuto reakci je možno provést při teplotě v rozmezí od asi 50 °C do asi 150 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 100 °C.

Při výše uvedených popisovaných reakcích, které byly rovněž ilustrovány na výše uvedeném schématu, nepředstavuje tlak kritickou veličinu, pokud není výslovně uváděno v konkrétním případě jinak. Všeobecně je možno uvést, že je možno při provádění těchto reakcí použít tlaků pohybujících se v rozmezí od 0,05 MPa do přibližně 0,5 MPa, přičemž je výhodné použít tlaku okolí, to znamená přibližně 0,1 MPa, což se vhodné z hlediska snadného provádění těchto postupů.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech bude ilustrován postup podle uvedeného vynálezu, meziprodukty použité při tomto postupu a produkty získané tímto postupem, přičemž ovšem tyto příklady rozsah vynálezu nijak neomezují, pouze jej blíže vysvětlují.

Příklad 1

Postup přípravy c«-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

(A) Postup přípravy 2-chlor-3-(2-methoxybenzylamino)pyridinu.

Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přidáno 1,6 litru kyseliny octové a 80,0 gramů (což představuje 0,62 mmol) 3-amino-2-chlorpyridinu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přibližně 10 minut při teplotě 25 °C za účelem rozpuštění uvedené reakční složky. K takto získanému výslednému roztoku bylo potom přidáno 105,9 gramu (což představuje 119,3 ml, neboli 0,78 mol, neboli 1,25 ekvivalentu) o-anisaldehydu (2-methoxybenzaldehyd), čímž byl po promíchání, které bylo prováděno po dobu 10 minut při teplotě 25 °C, získán žlutý roztok. Potom bylo během 30-ti minutového intervalu přidáno po částech 263,7 gramu (což představuje 1,24 mol, neboli 2,0 ekvivalenty) triacetoxyborohydridu sodného, přičemž teplota reakční směsi byla udržována na 20 °C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin, přičemž byla zkoncentrována na polopevnou hmotu, která byla rozdělena mezi methylenchlorid a vodu (80 mililitrů každé z této složek). Hodnota pH byla potom upravena na 9,5 přídavkem 700 mililitrů 25% roztoku hydroxidu sodného, přičemž teplota této reakční směsí byla udržována na hodnotě v rozmezí od 25 do 30 °C chlazením. Získané vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta methylenchloridem (3 podíly po 300 mililitrech) a methylenchloridové vrstvy byly potom spojeny. Tato organická vrstva byla potom promyta 300 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, načež byla sušena síranem hořečnatým po dobu 30 minut. Síran hořečnatý byl potom odstraněn odfiltrováním a methylenchloridový filtrát byl potom odpařen a nahražen ethylesterem kyseliny octové, čímž byl získán šedavý lepivý materiál (v množství 174 gramů). Tento produkt byl potom znovu rozředěn ve 120 mililitrech čerstvého ethylesteru kyseliny octové, což bylo prováděno při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C po dobu 1,5 hodiny, potom byl tento produkt

-9CZ 292947 B6 zfíltrován, promyt chladným ethylacetátem a usušen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 133,2 gramu (86,1 %).

Teplota tání: 121 až 125 °C.

‘H NMR (CDClj) δ: 7,70 (dd, 1H, J=1 Hz, 2 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,95 (t, 1H), 4,40 (d, 2H, J=6), 3,85 (s, 3H).

(B) Postup přípravy 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu.

Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 22 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přidáno 3,84 litru tetrahydrofuranu, 91,6 gramů (což představuje 0,17 mol) chloridu bis(difenylfosfin)ethannikelnatého a 96 gramů (což představuje 0,39 mol) 2-chlor-3-(2-methoxybenzylamino)pyridinu. Takto získaná oranžová suspenze byla potom promíchávána při teplotě 25 °C po dobu asi 30 minut. V dalším postupu byl k tomuto podílu přidán fenylmagneziumbromid (ve formě 3 M roztoku v etheru; v množství 231,6 mililitru, což představuje 0,69 mol), přičemž tento přídavek byl prováděn během intervalu 4 hodin a získaná černá suspenze byla potok promíchávána po dobu 22 hodin při teplotě 25 °C. Během tohoto intervalu byla reakce monitorována metodou chromatografie v tenké vrstvě, přičemž následoval přídavek celkem 86 mililitrů (což je 0,26 mol) dalšího podílu roztoku fenylmagneziumbromidu. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 10 °C načež byla zpracována 3,84 litru 20% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, což bylo prováděno po dobu 30 minut. K takto získané reakční směsi byl přidán ethylester kyseliny octové (3,84 litru) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 10 minut. Takto vzniklé vrstvy byly potom odděleny a organická vrstva byla promyta 4 litry 25% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH vodné vrstvy byla potom upravena z hodnoty 0,98 na hodnotu 11,6 za pomoci 1,6 litru 50% vodného roztoku hydroxidu; sodného. Potom byla přidána křemelina (Celite^R) (v množství 1 kilogramu) a 7 litrů ethylesteru kyseliny octové. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut, zfiltrována přes křemelinu (Celite^R) a filtrační koláč byl promyt asi 1 litrem ethylesteru kyseliny octové. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta dvakrát dvěma litry ethylesteru kyseliny octové načež byly organické vrstvy spojeny a tento spojený podíl byl umístěn síranem, sodným. Sušicí činidlo bylo odstraněno odfiltrováním, filtrační koláč byl promyt ethylesterem kyseliny octové a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua na objem asi 2 litrů. Tento roztok byl potom zpracován 510 gramy silikagelu po dobu 30 minut při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C, potom byl tento podíl zfíltrován a silikagel byl promyt dvakrát 2 litry ethylesteru kyseliny octové. V další fázi byl tento filtrát zkoncentrován za použití vakua za vzniku žluté suspenze a nahražen 1 litrem isopropanolu na konečný objem asi 275 mililitrů. Takto získaná suspenze byla potom ponechána zgranulovat při teplotě v rozmezí od 0 do 5°C po dobu 30 minut, potom byla zfiltrována, promyta chladným isopropanolem a usušena, čímž bylo připraveno 83,8 gramu (výtěžek 74,8 %) surového materiálu (teplota tání: 122 až 125 °C). Podíl tohoto materiálu (48,3 gramu) byl potom přečištěn chromatografíckým způsobem, čímž bylo získáno 38,6 gramů požadované titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání: 124 až 128 °C.

Spektrální hodnoty této sloučeniny byly stejné jako hodnoty uváděné ve stupni 1 v příkladu 4.

(C) Postup přípravy HC1 soli c/s-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

Podle tohoto provedení byl 3-(2-methoxybenzylamino)2-fenylpyridin (v množství 34,5 gramu, což představuje 0,119 molu) rozpuštěn v 0,8 litru kyseliny octové ve dvoulitrové Parrově aparatuře. K takto připravenému roztoku bylo potom přidáno 7,3 gramu (což představuje 0,032 mol)

-10CZ 292947 B6 oxidu platiny, načež byla tato nádoba, která obsahovala katalyzátor, opláchnuta 0,2 litru kyseliny octové a tento podíl byl potom přidán do Patrový aparatury. Potom byla tato směs hydrogenována v Parrově aparatuře při tlaku vodíku v rozmezí od 138 kPa do 414 kPa po dobu 9,5 hodiny). Potom byl přidán další podíl oxidu platiny (v množství 3,6 gramu, což představuje 0,016 mol) a tato reakční směs byla hydrogenována po dobu dalších 13 hodin při stejném výše uvedeném tlakovém rozsahu. Potom byl přidán další podíl oxidu platiny (1 gram, což představuje 0,004 mol) a tato reakční směs byla hydrogenována po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla potom zředěna 0,4 litru 2B ethanolu zfiltrována (Celite^R) a zkoncentrována za použití vakua, čímž byl získán olejový zbytek. Tento olej byl potom rozpuštěn v 0,6 litru methylenchloridu, přičemž hodnota pH byla upravena na 10 přídavkem 0,8 litru 1 N roztoku hydroxidu sodného NaOH. Takto získané vrstvy byly potom odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta methylenchloridem (dva podíly po 0,2 litru). Získané organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným a zkoncentrován za vzniku olejového zbytku. Tento olejový zbytek byl rozpuštěn ve 40 mililitrech 2B ethanolu, načež bylo přidáno 60 mililitrů kyseliny chlorovodíkové nasycené 2B ethanolem. Tímto způsobem se vysrážela bílá pevná látka, přičemž získaná suspenze byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C a při této teplotě byla promíchávána po dobu 2 hodin, pevný podíl byl oddělen odfiltrováním a vysušen za použití vakua při teplotě 45 °C, což bylo prováděno po dobu 12 až 18 hodin, čímž byla získána požadovaná cís-piperidinová HCl-sůl.

Výtěžek: 30,6 gramu (což je 69,6 %).

Teplota tání: 223 až 226 °C.

’H NMR (DMSO) δ: 1,8 až 1,85 (d, IH), 2,1 až 2,4 (m, 3H), 3,18 (m, IH, 3,4 až 3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 3,8 až 3,9 (d, IH), 4,05 (s, IH), 6,9 až 7,0 (m, 2H), 7,3 až 7,4 (m, 2H), 7,45 až 7,55 (m, 3H), 7,75 (d, 2H).

Příklad 2

Postup přípravy hydrochloridu cžs-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

(A) Postup přípravy 2-chlor-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)pyridinu.

Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 75 mililitrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přidáno 29 mililitrů kyseliny octové a 1,45 gramu (což představuje 11,3 milimol) 3-amino-2chlorpyridinu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu přibližně 5 minut reakční směs byla 25 °C za účelem rozpuštění uvedené reakční složky. K takto získanému výslednému roztoku bylo potom přidáno 3,10 gramu (což představuje 14,1 mol neboli 1,25 ekvivalentu) 2-methoxy-5-trifluormethoxybenzaldehydu. Potom byl ktéto reakční směsi přidán po částech triacetoxyborohydrid sodný v množství 4,79 gramu (což představuje 22,6 mol neboli 2,0 ekvivalenty), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod 25 °C. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 22 hodin při teplotě 25 °C, načež v další fázi tohoto postupu bylo přidáno dalších 0,5 gramu triacetoxyborohydridu sodného. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu další 1 hodiny a 15 minut, byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua na objem 12,5 mililitru a rozdělena mezi methylenchlorid a vodu (26 mililitrů každé z těchto složek). Hodnota pH byla potom upravena na 9,5 přídavkem 25% roztoku hydroxidu sodného, přičemž teplota této reakční směsi byla udržována na hodnotě v rozmezí od 25 do 30 °C chlazením. Získané vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla promyta 14,5 mililitru methylenchloridu. Získané methylenchloridové vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým. Síran hořečnatý byl potom odstraněn odfíltrová-11 CZ 292947 B6 ním a methylenchloridový filtrát byl potom odpařen a nahrazen ethylesterem kyseliny octové, čímž byl získán žlutý olej.

Výtěžek: 3,49 gramu (92,8 % hmotnosti).

Struktura tohoto produktu byla potom potvrzena metodou NMR s vysokým rozlišením a metodou GC/MS.

*H NMR (CDClj): 7,70 (dd, IH), 7,09 (bs, IH), 7,02 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,95 (t, IH), 4,36 (d, 2H), 3,88 (s, 3H).

(B) Postup přípravy 3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu.

Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přidáno 98,1 mililitru tetrahydrofuranu, 3,27 gramů (což představuje 9,83 mmol) 2-chlor-3-(2methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)pyridinu a 1,93 gramů (což představuje 2,95 mmol) chloridu bis(trifenylfosfín)nikelnatého. Takto získaná černě zbarvená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 25 °C po dobu asi 40 minut. V dalším postupu byl k tomuto podílu přidán fenylmagneziumbromid (ve formě 1 M roztoku v tetrahydrofuranu; v množství 38,4 mililitru, což představuje 38,4 mol), přičemž tento přídavek byl prováděn během intervalu 25 minut a získaná černá suspenze byla potom promíchávána po dobu 22 hodin při teplotě 25 °C. Během tohoto intervalu byla reakce monitorována metodou chromatografie v tenké vrstvě. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu 4 °C a zpracována 5,89 mililitru kyseliny octové. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována za použití vakua na malý objem a rozdělena mezi toluen a vodu (každá složka použita v množství 100 mililitrů). Organická vrstva byla potom promyta několikrát vodou a zkoncentrována na olejový zbytek. Tento olej byl potom přečištěn v chromatografické koloně, čímž byla získána požadovaná látka (ve formě oleje).

Výtěžek: 1,88 gramu (51,1 %).

Struktura této sloučeniny byla potvrzena metodou NMR s vysokým rozlišením.

’HNMR (CDC1₃): 8,05 (d, IH), 7,63 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,12 (bs, IH), 7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, IH), 6,85 (d, IH), 4,71 (t, IH), 4,26 (d, 2H), 3,78 (s, 3H).

(C) Postup přípravy hydrochloridu czs-3-(2-methoxy-5-trifluonnethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

Podle tohoto provedení bylo do Parrovy nádoby o objemu 250 mililitrů vloženo 5,1 gramu 5 % Pt/C, 85 mililitrů 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu a 1,7 gramu 3-(2methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu. Takto připravená reakční směs byla potom hydrogenována při tlaku vodíku v rozmezí od 317 kPa do 345 kPa a při teplotě okolí po dobu 9,5 hodiny. Potom byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes křemelinu (Celite^R) a filtrační koláč byl promyt methanolem, přičemž filtrát byl zkoncentrován za vzniku bílé pevné látky. Takto získaná látka byla potom znovu suspendována v acetonitrilu při teplotě okolí, načež byl tento podíl zfiltrován a usušen, čímž byla získána bílá látka.

Výtěžek: 0,52 gramu (což je 25,2 %).

Složení této látky bylo potvrzeno metodou NMR s vysokým rozlišením.

-12CZ 292947 B6

Příklad 3

Postup přípravy hydrochloridové soli (+)-c/s-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do nádoby s kulatým dnem umístěno 7,6 gramu (±)-czs-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu a 30 mililitrů methanolu. K tomuto roztoku bylo potom přidáno 3,9 gramu (což představuje 100 mol. %) (R)-(-)-mandlové kyseliny ve 30 mililitrech methanolu. Takto připravená reakční směs byla potom zkoncentrována na rotačním odpařováku a zbytek byl triturován pomocí přibližně 200 mililitrů etheru. Tímto způsobem byla získána bílá pevná látka (v množství 10,4 gramu), která byla oddělena odfiltrováním za použití odsávání. Potom byla část této pevné látky (4 gramy) rekrystalována ve 384 mililitrech isopropylalkoholu. Promíchávaná směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, což bylo prováděno po dobu přes noc, a takto získaná pevná látka byla oddělena odfiltrováním za použití odsávání, načež byla opláchnuta 100 mililitry etheru, čímž byly získány 2,0 gramy bílé pevné látky o hodnotě [a]_D = +6,6° (MeOH, c = 0,48). Část tohoto podílu pevné látky (1,9 gramu) byla potom rekrystalována ze 400 mililitrů isopropanolu, přičemž promíchávaná směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, což bylo prováděno po dobu přes noc. Tímto způsobem byla získána pevná látka, která byla oddělena odfiltrováním za použití odsávání, načež byla opláchnuta 80 mililitry etheru. Tímto způsobem bylo získáno 1,6 gramu bílé pevné látky o hodnotě [a]_D = +7,4° (MeOH, c = 0,50). Část této látky (v množství 1,5 gramu) byla rozdělena mezi 150 mililitrů dichlormethanu a 150 mililitrů 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 50 mililitry dichlormethanu. organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (síranem sodným Na₂SO₄) a zkoncentrován na rotačním odpařováku, čímž byl získán 1,0 gram (+)-cžs-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu ve formě čirého oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu CH₂C1₂. K tomuto roztoku byl potom přidán ether nasycený chlorovodíkem. Takto získaná výsledná reakční směs byla zfiltrována, čímž byla získána enanciomemě homogenní hydrochloridová sůl (+)-cís-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 1,2 gramu.

[a]_D = +79,5° (MeOH, c = 0,98).

Příklad 4

Postup přípravy cís-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

(1)

Podle tohoto postupu bylo do nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku umístěno 500 mililitrů (což představuje 2,9milimol) 2-fenyl-3-aminopyridinu, 10 mililitrů methanolu a 1 gram 3A molekulového síta. Hodnota pH tohoto systému byla potom upravena na přibližně 4,5 za použití methanolu nasyceného chlorovodíkem, přičemž dále bylo do tohoto reakčního systému přidáno 190 miligramů (což představuje 2,9milimol) kyanoborohydridu sodného. Hodnota pH tohoto reakčního systému byla potom znovu upravena na 4,5, načež bylo přidáno 474 miligramů (což představuje 3,5 mmol) 2-methoxybenzaldehydu a získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla zfiltrována přes křemelinu (Celite^R), přičemž získaný filtrát byl zkoncentrován. Takto získaný zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan CH₂CI₂ a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přičemž vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována třemi podíly dichlormethanu CH₂C1₂. Organické frakce byly potom spojeny, přičemž tento spojený podíl byl usušen (síranem sodným Na₂SO₄) a zkoncentrován na rotačním odpařováku. Získaný surový materiál byl přečištěn mžikovou

-13CZ 292947 B6 chromatografickou metodou v chromatografícké koloně, čímž byl získán 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin.

Výtěžek: 475 miligramů.

Teplota tání: 128 až 129 °C.

’H NMR (CDClj) δ: 7,60 (d, IH, J=6 Hz), 7,57 (d, 2H, J=6 Hz), 7,42 (t, 2H, J=6Hz), 7,42 (t, 2H), J=6 Hz), 7,32 (m, IH), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, IH), 6,92 (d, IH, J=7 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J=6 Hz), 3,75 (s, 3H).

Hmotové spektrum m/z 290 (základ)

Analýza pro Ci₉Hi₈N₂O . 1,85 HC1 vypočteno: 63,76 %C 5,58 %H 7,83 %N nalezeno: 63,63 %C 5,38 % H 7,50 %N (2)

Podle tohoto provedení byl 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin (v množství 25 miligramů) rozpuštěn ve 3 mililitrech kyseliny octové. K takto získanému roztoku byly potom přidány 3 miligramy oxidu platiny a takto připravená reakční směs byla potom umístěna do Parrovy aparatury, kde byla prováděna hydrogenace (při tlaku vodíku v rozmezí od 241 kPa do 276 kPa) po dobu 2,5 hodiny. Během tohoto intervalu byly do tohoto reakčního systému přidány tři další podíly katalyzátoru v množství 2,5 miligramu. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes křemelinu (Celite^R), která byla potom dobře opláchnuta ethanolem a filtrát byl zkoncentrován na rotačním odpařováku. Zbytek byl potom rozdělen mezi dichlormethan CH₂C1₂ a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přičemž vzniklé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována třemi podíly dichlormethanu CH₂C1₂. Organické podíly byly spojeny, přičemž takto získaný spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován, čímž bylo získáno 15 miligramů požadované titulní sloučeniny, která byla kontaminována stopovým množstvím 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu a stopovým množstvím látky, ve které byl 2-fenylový substituent redukován na cyklohexylovou skupinu. Takto připravená látka měla spektrální charakteristiky identické jako tomu bylo u volné bazické látky titulní sloučeniny podle příkladu 1C.

Příklad 5

Postup přípravy HC1 soli (+)-cís-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

Podle tohoto provedení bylo použito tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 22 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem a přídavnou nálevkou. Do této nádoby byl vložen methylenchlorid (5,8 litru) a 125,5 gramu (což představuje 0,326 molu) hydrochloridové soli (+)-cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Potom byl ktéto reakční směsi přidán vodný roztok hydroxidu sodného (2 litry 1 N roztoku), přičemž tento přípravek byl proveden během 30-ti minutového intervalu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 30 minut, čímž byla získána reakční směs o pH 12,25. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta dvakrát 2 litry methylenchloridu a organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt 4 litry vody. Organická vrstva byla sušena pomocí 150 gramů síranu sodného po dobu 30 minut, přičemž potom bylo sušicí činidlo odstraněno odfiltrováním a promyto methylenchloridem. Filtrát byl zkoncentrován při atmosférickém tlaku a vložen do 1 litru isopropanolu, čímž bylo získáno přibližně 90 gramů

-14CZ 292947 B6 oleje (výtěžek 93,3%). Volná báze tohoto oleje byla rozpuštěna ve 12,6 litru isopropanolu a potom bylo přidáno 47,1 gramu (což představuje 0,310 molu) (R)-(-)-mandlové kyseliny, přičemž pro promíchání byl získán světle žlutý roztok. Tento roztok byl potom zahřát na teplotu varu pod zpětným chladičem a zkoncentrován na objem 5,5 litru, čímž byla získána bílá sraženina. Tato sraženina byla zahřáta na teplotu 80 °C a potom byla ponechána pomalu ochladit a zgranulovat, což bylo prováděno po dobu v rozmezí od 12 do 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována a získaný podíl bílé látky byl promyt 100 mililitry isopropyletheru, načež následovalo vakuové sušení této látky při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Tímto způsobem byla získána mandlová sůl v množství 57,4 gramu (výtěžek 84,3 %), přičemž teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 180 do 182 °C. Filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua na objem 1 litru, přičemž získaný podíl pevné látky (v množství 0,6 gramu) byl oddělen odfiltrováním. Hodnota specifické otáčivosti prvního a druhého podílu byla +5,63° (MeOH, c = 0,64) a +5,65° (MeOH, c = 0,76).

V dalším provedení bylo použito tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 12 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, chladičem a teploměrem. Do této nádoby byl vložen zfiltrovaný isopropanol (v množství 5,6 litru) a 58 gramů získané mandlové soli, přičemž takto připravená reakční směs byla potom zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem (přibližně 80 °C) a při této teplotě byla zahřívána po dobu 30 minut. Potom byla takto získaná reakční směs ponechána pomalu ochladit, přičemž se pomalu začínal při teplotě 50 °C srážet podíl pevné látky. Po promíchávání, které bylo prováděno po dobu 5 hodin, se teplota ustálila na hodnotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Podíl pevné látky byl potom isolován a zfiltrován, načež bylo provedeno promytí isopropanolem a isopropyletherem. Tento pevný podíl byl potom usušen za použití vakua, což bylo prováděno po dobu 12 až 18 hodin při teplotě 50 °C, přičemž bylo získáno 54,7 gramu produktu. Hodnota specifické otáčivosti tohoto produktu byla +6,82° (MeOH, c = 0,60). Tento oddělený materiál (v množství 52,7 gramu) byl potom znovu rekrystalován za použití stejného výše uvedeného postupu. Tímto způsobem bylo získáno 50 gramů vysušené pevné látky, přičemž hodnota specifické otáčivosti tohoto produktu byla +6,7° (MeOH, c = 0,78).

V dalším postupu bylo použito tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 12 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem. Do tohoto systému bylo přidáno 4,9 litru methylenchloridu, 49,3 gramu výše uvedené mandlové soli a 4,9 litru 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Jednotlivé vrstvy byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta dvakrát 750 mililitry methylenchloridu. Takto získané extrakty byly potom spojeny s organickými vrstvami a tento spojený podíl byl potom promyt 2 litry vody. Organická vrstva byla potom usušena pomocí síranu sodného, zkoncentrována při atmosférickém tlaku a vytěsněna 2B ethanolem, čímž byl získán olejový produkt. Potom bylo 220 mililitrů 2B ethanolu zpracováno 32 gramy plynného chlorovodíku a 150 mililitrů takto získaného výsledného roztoku bylo přidáno k tomuto olejovému produktu rozpuštěnému ve 220 mililitrech 2B ethanolu. Tímto způsobem se vysrážel podíl bílé pevné látky a tato sraženina byla potom promíchávána při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C po dobu 1 hodiny a potom po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C.

V dalším postupu byl podílů pevných látek oddělen odfiltrováním, dále byl tento podíl promyt 2B ethanolem a sušen při teplotě v rozmezí od 45 do 50 °C po dobu 12 až 18 hodin, čímž bylo získáno 39,4 gramu produktu. Hodnota specifické otáčivosti tohoto produktu byla +79,63° (MeOH, c = 0,70) a teplota tání 267 až 268 °C. Výtěžek po štěpení byl v případě enantiomeru 62,9 %.

Příklad 6

Postup přípravy 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu.

Podle tohoto příkladu byl nejdříve matečný louh, který byl získán z postupu štěpení cis-3-(2methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu (85 gramů) za pomoci R-mandlové kyseliny, rozdělen

-15CZ 292947 B6 mezi 1,5 litru methylenchloridu a 1,5 litru 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Jednotlivé vrstvy byly odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta dvakrát 0,5 litru methylenchloridu. Organické vrstvy byly potom spojeny, přičemž tento spojený podíl byl potom sušen síranem hořečnatým, zfiltrován a koláč síranu hořečnatého byl promyt methylenchloridem. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován za atmosférického tlaku, čímž byl získán olejový produkt, přičemž po vakuovém odsávání bylo získáno 50 gramů olej. Tento podíl byl potom spojen s 0,5 litru xylenů a 50 gramy 10 % Pd/C (50% vlhkost vody) a zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem (což bylo asi 106 °C). Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny, ochlazena na teplotu v rozmezí od 20 do 25 °C a zfiltrována přes křemelinu (Celite^R), přičemž vzniklý filtrační koláč byl potom promyt xylenem a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 39,6 gramu oleje. Chromatografickou analýzou v tenké vrstvě bylo zjištěno, že tento olejový produkt obsahoval dvě hlavní složky, jednu se stejnou hodnotou Rf (vzdálenost vykonaná rozpuštěnou látkou dělená vzdáleností vykonanou mobilní fází) jako u požadovaného produktu. Celá tato vsázka byla potom přečištěna chromatografickou metodou za účelem oddělení požadovaného produktu (400 gramů silikagelu o velikosti částic 63 až 200 mikrometrů; eluční činidlo 3 díly hexanu/1 díl ethylesteru kyseliny octové). Eluční činidlo bylo shromažďováno po 0,5 litrových frakcích, přičemž požadovaný materiál byl jímán ve frakcích 5-9. Spojené frakce byly potom zkoncentrovány za použití vakua, čímž byla získána žlutá pevná látka (v množství 6,5 gramu), takto získaný materiál byl potom opětně suspendován ve 25 mililitrech chladného isopropanolu, potom byl tento podíl zfiltrován, promyt chladným isopropanolem a usušen, čímž byla získána požadovaná látka.

Výtěžek: 4,5 gramu.

Teplota tání: 123 až 127 °C.

Hodnoty spektrální analýzy tohoto produktu byly stejné jako u sloučeniny v příkladu 4, část (1).

Příklad 7

Postup přípravy 3-amino-2-fenylpyridinu.

V postupu podle tohoto příkladu bylo použito tříhrdlové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena přídavnou nálevkou s tlakovým vyrovnáním a teploměrem, přičemž do této nádoby bylo pod atmosférou dusíku přidáno 12,2 gramu (což představuje 94,9 milimol) 3-amino-2chlorpyridinu a 1,05 litru tetrahydrofuranu THF. V dalším postupu bylo do tohoto systému přidáno 25,0 gramů (což představuje 47,3 mmolu) chloridu [l,2-bis-(difenylfosfin)ethan]nikelnatého, čímž vznikla oranžová suspenze, která byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Dále bylo do této reakční směsi přidáno po kapkách 40 mililitrů (což představuje 120 mmol) 3 M roztoku fenylmagneziumbromidu v etheru (teplota reakční směsi vzrostla na 35 °C), přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 dní. během tohoto časového intervalu byl do této reakční směsi přidán další podíl 3 M roztoku fenylmagneziumbromidu (100 mililitrů). Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež bylo do tohoto systému přidáno 300 mililitrů 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, vzniklé vrstvy byly odděleny a organická fáze byla potom extrahována 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Chlorovodíkové extrakty byly promyty třemi podíly ethylesteru kyseliny octové, načež byly zalkalizovány pevným hydroxidem sodným NaOH. Takto získaný bazický roztok byl potom promícháván společně a ethylesterem kyseliny octové a Celitem (obchodní označení) po dobu 0,5 hodiny. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž podíl pevných látek byl opláchnut ethylesterem kyseliny octové a filtrátové vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové, přičemž ethylacetátové frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, načež byl tento podíl usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován (rotační odpařovák), čímž bylo získáno 11,4 gramu hnědého oleje. Tento surový materiál byl potom přečištěn v mžikové

-16CZ 292947 B6 chromatografické koloně na silikagelu, ve které bylo jako elučního činidla použito směsi hexanů a ethylesteru kyseliny octové v poměru 4:1. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě pevné látky.

Výtěžek: 7,7 gramu (což je 48 %).

Teplota tání: 59 až 62 °C [v literatuře uváděný údaj 62 až 64 °C, viz. Can. J. Chem. 38, 2152 (1990)].

Analýza pro CnHioN₂:

vypočteno: 77,62 %C 5,92 % H 16,46%N nalezeno: 77,30 % C 5,99 %H 16,57 %N.

Příklad 8

Postup přípravy 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu.

Podle tohoto provedení bylo použito tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 22 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teploměrem, přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přičemž do této nádoby bylo vloženo 3,6 litru tetrahydrofuranu THF, 103 gramů (což představuje 0,16 molu) chloridu bis(trifenylfosfinu)nikelnatého a 157 gramů (což představuje 0,63 molu) 2-chlor-3-(2-methoxybenzylamino)pyridinu. Tímto způsobem byla získána oranžová sraženina, která byla promíchávána při teplotě 25 °C po dobu 30 minut. Potom bylo k této reakční směsi přidáno 555 mililitrů (což představuje 1,7 molu) fenylmagneziumbromidu, což bylo provedeno během intervalu 4,5 hodiny, čímž vznikla černá suspenze, která byla potom promíchávána po dobu 17,5 hodiny při teplotě 25 °C. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 18 °C, načež bylo přidáno 190 mililitrů kyseliny octové, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem v intervalu 45 minut. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 8 °C a při této teplotě byla potom ponechána zgranulovat, což trvalo 2,5 hodiny. Získaná tmavě zbarvená suspenze byla potom zfiltrována a vlhký materiál byl usušen, čímž bylo získáno 182 gramů surového produktu (výtěžek 100 %).

Surový 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin (v množství 182 gramů) byl rozdělen mezi 2,7 litru toluenu a 2,7 litru vody. Hodnota pH tohoto média byla 2,1, přičemž v další fázi tohoto postupu byla tato hodnota pH upravena na 12,0 přídavkem 60 mililitrů 25% roztoku hydroxidu sodného NaOH. Tímto způsobem vznikla dvajfázová směs, která byla zfiltrována přes Celíte (obchodní označení) a filtrační koláč byl promyt toluenem. Vzniklé vrstvy byly potom odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta 910 mililitry toluenu, načež byly organické vrstvy spojeny a tento spojený podíl byl potom zpětně promyt 1 litrem vody. Toluenová vrstva byla zpracována 25 gramy jak KBB Darco (obchodní označení) tak síranem hořečnatým, což trvalo 30 minut a potom byla reakční směs zfiltrována přes Celite^R a filtrační koláč byl promyt toluenem. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua na objem přibližně 200 mililitrů a potom bylo provedeno vytěsnění pomocí 200 mililitrů isopropanolu. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu v rozmezí 12 až 18 hodin při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C, byla získaná žlutá suspenze ochlazena na teplotu 5 °C, potom byla ponechána zgranulovat, což bylo prováděno po dobu 30 minut, a dále byl tato suspenze zfiltrována, promyta chladným isopropanolem a usušena na vzduchu, čímž byl získán požadovaný 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridin.

Výtěžek: 92 gramů.

Teplota tání: 126 až 129 °C.

Celkový výtěžek reakce po čištění byl 50,3 %.

-17CZ 292947 B6

Získaný produkt měl hodnoty spektrálních charakteristik shodné s produktem získaným podle příkladu 3, stupeň (1).

Příklad 9

Postup přípravy soli (2S,3S)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu s R-mandlovou kyselinou.

Podle tohoto provedení bylo do Parrovy aparatury o objemu 2,5 litru vloženo 75 gramů 5 % Pt/C, 625 mililitrů 1,5 M methanolického roztoku chlorovodíku a roztok obsahující 25 gramů (což představuje 0,09 molu) 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyridinu ve 625 mililitrech 1,5 M methanolického roztoku chlorovodíku. Tento reakční systém byl vyčištěn třikrát dusíkem a umístěn pod atmosféru vodíku (o tlaku v rozmezí od 207 kPa do 414 kPa), přičemž reakce probíhala po dobu 6,5 hodiny. Potom byla tato reakční směs zfiltrována přes Celite^R a filtrační koláč byl promyt 600 mililitry směsi methanolu a vody, načež byl tento reakční udržován při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C po dobu 12 až 16 hodin. V dalším postupu byl tento reakční roztok zkoncentrován za použití vakua na objem 300 mililitrů a potom byl přidán do 750 mililitrů methylenchloridu. Hodnota pH této reakční směsi byla upravena na 10 za pomoci přídavku 200 mililitrů 25% roztoku hydroxidu sodného NaOH. Jednotlivé vrstvy byly potom odděleny, přičemž vodná vrstva byla promyta 250 mililitry methylenchloridu a organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen za pomoci síranu hořečnatého po dobu 30 minut, po zfiltrování sušicího činidla byl methylenchloridový filtrát zkoncentrován za atmosférického tlaku na olejový produkt, načež bylo provedeno vytěsnění isopropanolem. Tento olej byl rozpuštěn ve 718 mililitrech isopropanolu, dále bylo přidáno 9,5 gramu (což představuje 0,06 molu) R-mandlové kyseliny a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 12 až 18 hodin při teplotě v rozmezí od 20 do 25 °C. Vzniklá bílá první látka byla oddělena odfiltrováním, načež byla usušena, čímž bylo získáno 8,8 gramu (výtěžek 45,5 %) mandlové soli. Hodnota specifické otáčivosti tohoto produktu byla: [a]_D = 1,93° (CH₃OH, c = 0,76). Tento surový materiál (v množství 8,6 gramu) byl potom přečištěn rekrystalizací. po spojení se 654 mililitry isopropanolu byla tato reakční směs zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež byla ochlazena na teplotu v rozmezí od 20 do 25 °C, promíchávána po dobu 2 hodin při této uvedené teplotě, zfiltrována a sušena po dobu 12 až 18 hodin při teplotě 40 °C, čímž byl připraven rekrystalovaný produkt.

Výtěžek: 7,7 gramu (což je 89,5 %).

Specifická otáčivost: +5,5° (c = 0,7, MeOH).

’HNMR(DMSO/CD₃OH) 8: 1,5 až 1,75 (m, 2H), 1,9 až 2,1 (m, 2H), 2,85 (s, IH), 2,95 (t, IH), 3,25 (s, IH), 3,3 (d, IH), 3,4 (s, 3H), 3,55 (d, IH), 4,15 (s, 4H), 4,3 (s, IH), 4,55 (s, IH), 6,8 až 6,9 (m, 2H), 7,0 až 7,1 (d, IH), 7,15 až 7,25 (m, 4H), 7,3 až 7,56 (m, 7H).

Příklad 10

Postup přípravy czs-3-(3-fluor-4-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž ve stupni (A) tohoto postupu byl nahražen 2-methoxybenzaldehyd za 3-fluor-4methoxybenzaldehyd.

Teplota tání: 272 až 274 °C (HC1 sůl).

-18CZ 292947 B6 'Η NMR (CDCI3) δ: 1,34 až 2,04 (m, 4H), 2,68 až 2,82 (m, 2H), 3,12 až 3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J=12), 3,40 (d, 1H, J=12), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=4), 6,60 až 6,76 (m, 3H), 7,10 až

7,32 (m, 5H).

HRMS vypočteno pro C19H23FN2O : 314,1791;

nalezeno: 314,1773.

Analýza pro C19H23FN2O . 2 HC1:

vypočteno: 56,05 % C 6,73 %H 6,88 %N nalezeno: 55,96 %C 6,48 % H 6,71 %N.

Příklad 11

Postup přípravy cís-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž ve stupni (A) tohoto postupu byl nahražen 2-methoxybenzaldehyd za 2,5-dimethoxybenzaldehyd.

Teplota tání: 252 až 254 °C (HC1 sůl).

’H NMR (CDCb) δ: 1,28 až 1,40 (m, 1H), 1,48 až 1,92 (m, 2H), 2,02 až 2,14 (m, 1H), 2,66 až 2,80 (tn, 2H), 3,14 až 3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J=18), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J=18), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J=3), 6,48 až 6,62 (m, 3H), 7,10 až 7,26 (m, 5H).

HRMS vypočteno pro C20H26N2O2: 314,1791;

nalezeno: 314,1773.

Analýza pro C20H26N2O2.2 HC1.0,3 H₂O:

vypočteno: 59,34 %C 7,12 %H 6,92 %N nalezeno: 59,33 %C 6,96 % H 6,76 %N.

Příklad 12

Postup přípravy czs-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 4, přičemž při provádění tohoto postupu byl nahražen 2-methoxybenzaldehyd za 2-methoxy-5methylbenzaldehyd.

Teplota tání: 245 až 247 °C (HC1 sůl).

’H NMR (CDCI3) δ: 1,30 až 1,42 (m, 1H), 1,48 až 1,98 (m, 2H), 2,04 až 2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 2H), 2,68až 2,70 (m, 2H), 3,18 až 3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J=12), 3,40 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,53 (d, 1H, J=8), 6,71 (d, 1H, J=2), 6,88 (dd, 1H, J=4,10), 7,14 až 7,26 (m, 5H).

-19CZ 292947 B6

HRMS vypočteno pro C₂₀H₂₆N₂O : 310,2041;

nalezeno: 310,2024.

Analýza pro C₂₀H₂₆H₂O . 2 HC1. 1,2 H₂O:

vypočteno: 59,31 %C 7,56 %H 6,92 %N nalezeno: 59,31 % C 7,40 % H 6,85 % N.

Příklad 13

Postup přípravy cís-3-(3-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 4, přičemž při provádění tohoto postupu byl nahražen 2-methoxybenzaldehyd za 3-methoxybenzaldehyd.

Teplota tání: 243 až 246 °C (HC1 sůl).

’HNMR (CDC1₃) δ: 1,32 až 1,42 (m, IH), 1,48 až 1,90 (m, 2H), 1,96 až 2,04 (m, IH), 2,68 až 2,78 (m, IH), 2,85 (d, IH, J=4), 3,16 až 3,26 (m, IH), 3,29 (d, IH, J=12), 3,46 (d, IH, J=12), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, IH, J=3), 6,50 až 6,58 (m, 2H), 6,62 až 6,68 (m, IH), 7,04 (t, IH, J=8), 7,16 až 7,38 (m, 5H).

HRMS vypočteno pro Ci₉H₂₄N₂O : 296,1885;

nalezeno: 296,1873.

Analýza pro Ci₉H₂₄N₂O . 2 HCI. 0,3 H₂O:

vypočteno: 60,89 %C 6,75 %H 7,48 %N nalezeno: 60,72 %C 6,84 %H 7,27 %N

Příklad 14

Postup přípravy soli (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu s S-(+)-mandlovou kyselinou.

Podle tohoto postupu bylo ke 210 miligramů (což představuje 0,55 milimol) cís-3-(2-methoxy5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu, který byl rozpuštěn ve 20 mililitrech isopropyletheru, přidáno 83,9 miligramů (což představuje 0,55 mmol) S-(+)-mandlové kyseliny. Takto připravená reakční směs byla potom zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem za účelem rozpuštění uvedené kyseliny. Po 5 minutách se tato reakční směs zakalila, načež bylo přidáno dalších 12 mililitrů isopropyletheru. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 10 minut, potom byla ochlazena na teplotu místnosti a promíchávána po dobu 3 hodin. Získaná bílá sraženina byla oddělena vakuovou filtrací a usušena na vzduchu, čímž byla získána požadovaná sůl.

Výtěžek: 112,3 miligramu (76,4 % teoretického výtěžku).

Teplota tání: 145 až 147 °C.

-20CZ 292947 B6 [a]_D ²⁵ = +57,7°, c = 0,66, MeOH.

V dalším postupu bylo 80 miligramů získané mandlové soli rozpuštěno v 15 mililitrech dichlormethanu a tento podíl byl promyt 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva 5 byla oddělena, usušena na pomoci síranu horečnatého, zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua. Po usušení za vysokého vakua byl získán (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidín ve formě oleje.

Výtěžek: 53 miligramů (což je 92,8 %).

[a]_D ²⁵ = +49,9°, c = 1,01, CHC1₃.

K přípravě hydrochloridové soli bylo použito 40 miligramů uvedeného rozštěpeného aminu, který byl rozpuštěn v 10 mililitrech diethyletheru, přičemž potom byl tímto roztokem probub15 láván plynný chlorovodík. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 20 minut, byla získaná bílá sraženina oddělena filtrací, promyta diethyletherem a usušena na vzduchu, čímž byl získán hydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu ve formě oleje.

Výtěžek: 36 miligramů (což je 73 %).

Teplota tání: 251 až 225 °C.

[a]_D ²⁵ = +67,2°, c = 0,97, MeOH.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II kde

R¹ představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylolovou skupinu; a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených 40 atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry; přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitro45 skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NHC(=O)H), skupinu -NHC(=O)alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi

-21 CZ 292947 B6 atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, přičemž atomy dusíku v uvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněné vhodnou chránící skupinou; a

R² představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce V

NHj kde

Q představuje atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, buď (i) se sloučeninou obecného vzorce

O ,1 r’cx kde

R¹ má výše uvedený význam a

X představuje odstupující skupinu, s následujícím vystavením vzniklého amidu působení redukčního činidla, nebo (ii) se sloučeninou obecného vzorce

RCHO

-22CZ 292947 B6 kde

R¹ má výše uvedený význam,

5 která probíhá v přítomnosti redukčního činidla, nebo iii se sloučeninou obecného vzorce

R'CH₂X kde

R¹ má shora uvedený význam a

15 X představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III kde

R* a Q mají výše uvedené významy, a následnou reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce

25 (R²)-halogen kde

R² má výše uvedený význam a halogen je atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, a to v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo s organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R², kde R² má shora uvedený význam.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedenou organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R² je R²-magneziumbromid nebo R²-lithium.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorceII 40 vzniklá tímto způsobem se redukuje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I

-23 CZ 292947 B6 kde

R¹ představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu; a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry; přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, díalkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NHC(=O)H, skupinu -NHC(=O)alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, přičemž atomy dusíku v uvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněné vhodnou chránící skupinou; a

R² představuje thienylovou skupinu, benzhydíylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny.

4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde

R¹ představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu; a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry; přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně

-24CZ 292947 B6 substituovaná jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NHC(=O)H, skupinu -NHC(=O)alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, přičemž atomy dusíku v uvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněné vhodnou chránící skupinou; a

R² představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III kde

R¹ má výše uvedený význam a

Q je atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, se sloučeninou obecného vzorce (R²)-halogen kde

Λ

R má výše uvedený význam a halogen je atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, a to v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu,

-25CZ 292947 B6 nebo s organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R², kde R² má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II kde

R¹ a R² mají výše uvedené významy, a následnou redukci vzniklé sloučeniny obecného vzorce II.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedenou organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R² je R²-magneziumbromid nebo R²-lithium.

6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce ΠΙ se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce V

CV>

kde

Q představuje atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, buď (i) se sloučeninou obecného vzorce

O ,1 r’cx kde

R¹ představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu; a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku, atom kyslíku nebo atomem síry; přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NHC(=O)H, skupinu

-26CZ 292947 B6

-NHC(=O)alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, přičemž atomy dusíku v uvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněné vhodnou chránící skupinou;

X představuje odstupující skupinu, s následným vystavením vzniklého amidu působení redukčního činidla, nebo (ii) se sloučeninou obecného vzorce

R’CHO kde

R¹ má výše uvedený význam, která probíhala v přítomnosti redukčního činidla, nebo (iii) se sloučeninou obecného vzorce

R’CH₂X kde

R¹ má výše uvedený význam;

X představuje odstupující skupinu.

7. Sloučenina obecného vzorce kde

R¹ představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, fenylovou skupinu a naftylovou skupinu; heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu; a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry; přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NHC(=O)H, skupinu -NHC(=O)alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu

-27CZ 292947 B6 obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, přičemž atomy dusíku v uvedené aminoskupině a alkylaminoskupině obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněné vhodnou chránící skupinou;

Z představuje skupinu R² nebo Q;

R² představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru; a

Q představuje atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu;

s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny.

8. Sloučenina podle nároku 7, ve které

Z je atom chloru nebo fenylová skupina;

R¹ představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogen, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny.

9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že reakce uvedené sloučeniny obecného vzorce III s uvedenou sloučeninou obecného vzorce (R²)-halogen nebo s uvedenou organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R² se provádí v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu a při teplotě v rozmezí od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedeným katalyzátorem na bázi nikluje [l,2-bis(difenylfosfino)ethan]nikldichlorid nebo bis(trifenylfosfín)nikldichlorid.

-28CZ 292947 B6

11. Způsob podle nároku 9, vy zn ač u j í cí se t í m , že uvedená reakce probíhá v tetrahydrofuranu.

12. Způsob provedení sloučenin obecného vzorce V kde

Q představuje atom vodíku, atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu, io na sloučeniny obecného vzorce II kde

R¹ představuje aiy lovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, feny15 lovou skupinu a naftylovou skupinu; heteroaiylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu a chinolylovou skupinu; a cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených atomů uhlíku může být případně nahrazen atomem dusíku, atomem kyslíku nebo atomem síry; přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně 20 substituovaná jedním nebo více substituenty a uvedená cykloalkylová skupina obsahující od

3 do 7 atomů uhlíku může být případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty a tyto substituenty jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu 25 obsahující v každé alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -NHC(=O)H, skupinu

-NHC(=O)alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, přičemž atomy dusíku v uvedené amino30 skupině a alkylaminoskupině obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku mohou být případně chráněné vhodnou chránící skupinou; a

R² představuje thienylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze 35 skupiny zahrnující atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

-29CZ 292947 B6 s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny;

vyznačující se tím, že zahrnuje (a) substituci aminoskupiny skupinou -CH2R¹, která se provádí reakcí buď (i) se sloučeninou obecného vzorce

O ,1

R'CX kde

R¹ má výše uvedený význam a

X představuje odstupující skupinu s následným vystavením vzniklého amidu působení redukčního činidla, nebo (ii) se sloučeninou obecného vzorce

R'CHO kde

R¹ má výše uvedený význam, která probíhá v přítomnosti redukčního činidla, nebo (iii) se sloučeninou obecného vzorce

R’CH₂X kde

R¹ má shora uvedený význam a

X představuje odstupující skupinu; a (b) nahrazení skupiny Q skupinou R², kde R² má shora uvedený význam, a to reakcí se sloučeninou obecného vzorce (R²)-halogen v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo s organokovovou sloučeninou obsahující skupinu R²;

nebo uvedený způsob zahrnuje provedení výše popsaných stupňů (a) a (b) v opačném pořadí.

-30CZ 292947 B6

13. Způsob podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedeným R²-magneziumbromidem je fenylmagneziumbromid.

14. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce II připravenou tímto způsobem je sloučenina, ve které

R¹ a R² jsou stejné nebo se od sebe liší a každá ze skupin R¹ a R² představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom chloru, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru a alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

s podmínkou, že:

(a) R* představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny.

15. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce I připravenou tímto způsobem je sloučenina, ve které

R¹ a R² jsou stejné nebo se od sebe liší a každá ze skupin R¹ a R² představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom chloru, atom fluoru, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru a alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jež může být případně substituovaná jedním až třemi atomy fluoru;

s podmínkou, že:

(a) R¹ představuje substituovanou cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 7 atomů uhlíku, jejímž alespoň jedním substituentem je fenylová skupina; nebo (b) R¹ nebo R² je substituovaná buď (i) alkoxylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, nebo (ii) alkylovou skupinou obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním až třemi atomy fluoru, s výjimkou trifluormethylové skupiny.

16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorce II připravenou tímto způsobem je sloučenina, ve které

R¹ představuje 5-trifluormethoxy-2-methoxyfenylovou skupinu a

R² představuje fenylovou skupinu.

-31 CZ 292947 B6

17. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že sloučeninou obecného vzorceI připravenou tímto způsobem je sloučenina, ve které

5 R¹ představuje 5-trifluormethoxy-2-methoxyfenylovou skupinu a

R² představuje fenylovou skupinu.

18. Sůl (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu a kyseliny 10 S-mandlové.