KR0150254B1 - 치환된 피페리딘의 제조방법 - Google Patents

치환된 피페리딘의 제조방법

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KR0150254B1
KR0150254B1 KR1019940701782A KR19940701782A KR0150254B1 KR 0150254 B1 KR0150254 B1 KR 0150254B1 KR 1019940701782 A KR1019940701782 A KR 1019940701782A KR 19940701782 A KR19940701782 A KR 19940701782A KR 0150254 B1 KR0150254 B1 KR 0150254B1
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마이클 고덱 데니스
거트 루게리 샐리
제이 로젠 테리
티. 윈트 레윈
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알렌 제이. 스피겔
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 피페리딘의 신규한 제조 및 분리방법 뿐만아니라 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체를 개시한다 :
상기식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와같다.

Description

[발명의 명칭]
치환된 피페리딘의 제조방법
[발명의 배경]
본 발명은 치환된 피페리딘 및 관련 화합물의 신규한 제조 및 부리 방법 뿐만아니라 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 밥법에 의해 제조할 수 있는 치환된 피페리딘 및 관련 화합물은 P 물질 수용체 길항물질이며 따라서 과량의 P 물질에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용하다.
P 물질은 타키키닌(tachykinin)계의 펩티드에 속하는 천연운데카펩티드이며, 상기 타키키닌은 평활근 조직에 대한 그의 신속한 자극 작용에 따라 명명한 것이다. 보다 구체적으로, P 물질은 포유동물에서 생성(장에서 최초로 단리되었다)되는 약리학적으로 활성인 신경펩티드이며, 디.에프. 베버 등(D.F.Veber et al.)의 미합중국 특허 제 4,680,283 호에 예시된 특징적인 아미노산 서열을 갖는다. 다양한 질병들의 병리학에서 P 물질과 다른 타키키닌의 광범위한 관련성은 당해분야에 충분히 입증되어 있다. 예를 들면, P 물질은 통증 또는 편두통의 매개(문헌[B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry Vol. 25, p. 1009(1982)] 참조) 뿐만아니라, 불안 및 정신분열증과 같은 중추 신경계 질환, 천식 및 류마티스성 관절염과 같은 호흡기 및 염증성 질환, 섬유 조직염과 같은 류마티스성 질환, 및 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 위장 질환 및 GI 도 질환등(문헌[D. Regoli in Trends in Cluster Headache, Edited by F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp 85-95]참조)에 관련되는 것으로 나타났다.
본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있는 치환된 피페리딘 및 관련 화합물이 1990년 1월 4일자로 출원된 PCT 특허원 PCT/US90/00116에 특허 청구되어 있으며, 본 출원과 공동으로 양도되었다.
[발명의 요약]
본 발명은 (a) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을, (i) 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 이미다졸이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii) 일반식 R1CH2X (여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 : (b) 상기와 같이 제조된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식들에서,
R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7) 사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노,
알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고;
R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 키랄 중심을 가지며 따라서 상이한 에난티오머 형태로 존재한다. 상기 나타낸 일반식(Ⅰ)은 상기 화합물의 모든 광학적 이성체 및 그의 혼합물들을 포함한다.
본 발명은 또한, 상기 나타낸 일반식(Ⅳ) (여기에서 R2는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 건조제의 존재하에서 또는 발생된물을 공비적으로 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 일반식 R1CHO(여기에서 R은 상기 정의한 바와같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식의 이민을 제조하고, 이어서 상기 이민을 수소로 환원시켜 직접 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시거나, 또는 상기 이민을 환원제와 반응시켜 상기 나타낸 일반식(Ⅱ) (여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 형성시키고, 이어서 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원제와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시킴을 포함하는, 상기 나타낸 일반식(Ⅰ) (여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와같다)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와같다.
본 발명은 또한, (a) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을, (i) 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 이미다졸이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii) 일반식 R1CH2X (여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 (여기서, R1및 Q는 하기 정의한 바와같다)을 제조하고 : (b) 상기와 같이 제조된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존제하에서, (R2)-할로겐(여기에서 R2는 상기 정의한 바와 같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다) 또는 R2-함유 유기 금속화합물, 예를들어 (R2)-마그네슘 할라이드 또는 (R2)-리튬 (여기에서 R2는 상기 정의한 바와같고, 할라이드는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시킴을 포함하는, 상기 나타낸 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식들에서,
R1및 R2는 상기 정의한 바와같고,
Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도이다.
본 발명은 또한, (a) -CH2R1(여기에서 R1은 상기 정의한 바와 같다)을 (i) 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도 또는 이미다졸이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하거나, (ii) 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시키거나, 또는 (iii) 일반식 R1CH2X (여기에서 R¹은 상기 정의한 바와 같고, X는 이탈 그룹, 예를들어 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트이다)의 화합물과 반응시킴으로써 아미노 그룹에 가하고 ; (b) R2-함유 유기금속 화합물, 예를들어 (R2)-마그네슘 브로마이드 또는 (R2)-리튬, 또는 (R2)-할로겐(여기에서 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시킴으로써 Q를 R2로 치환시키거나 ; 또는 상기 반응 단계 (a)와 (b)를 반대 순서로 수행함을 포함하는, 상기 나타낸 일반식(Ⅴ)여기에서 Q는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 상기 나타낸 일반식(Ⅱ)(여기에서 R1은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 나타낸 일반식(Ⅲ)(여기에서 R1및 Q는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 전이금속 촉매의 존재하에서 R2-할로겐(여기에서 R2는 상기 정의한 바와 같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다), 또는 R2-함유 유기금속 화합물, 예를들어 (R2)-마그네슘 브로마이드, 또는 (R2)-리튬 (여기에서 R2는 상기 정의한 바와 같다)과 반응시켜 상기 나타낸 일반식(Ⅱ)(여기에서 R2및 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하고, 이어서 상기와 같이 제조된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시킴을 포함하는, 상기 나타낸 일반식(Ⅰ)(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R1이 2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 일반식(Ⅰ)에 대해 상기 나타낸 절대 입체화학을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 라세미 혼합물을 적합한 유기 반응 불활성 용매중에서 (R)-(-)-만델산과 반응시키고, 상기 용매를 여과에 의해 제거하고, 생성된 염을 적합한 염기로 처리함을 포함하는, 상기 (Ⅰ) 화합물의 에난티오머의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R1이 5-트리플루오로메톡시-2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 일반식(Ⅰ)에 대해 상기 나타낸 절대 입체화학을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 라세미 혼합물을 적합한 유기 반응 불활성 용매중에서 (S)-(+)-만델산과 반응시키고, 상기 용매를 여과에 의해 제거하고, 생성된 염을 적합한 염기로 처리함을 포함하는, 상기 (Ⅰ)화합물의 에난티오머의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 상기 정의한 바와같고,
Z는 R2또는 Q (이때 R2및 Q는 상기 정의한 바와같다)이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 방법 및 생성물을 하기의 반응 도식으로 예시한다.
달리 나타내지 않는한, 하기 반응 도식 및 논의에서, 일반식 (Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ) 및 (Ⅴ), 및 치환체 R1, R2, R3, Q, X 및 할로겐은 상기와 같이 정의한다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식 R1CHO 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 것은 전형적으로 약 -60℃ 내지 약 50℃의 온도에서 환원제, 예를들어 시아노붕소수화 나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 붕소수화 나트륨, 수소 및 금속 촉매, 아연 및 염산, 또는 포름산의 존재하에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 반응 불활성 용매에는 저급 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아세트산 및 테트라하이트로푸란(THF)이 있다.
아세트산이 바람직한 용매이고, 온도는 약 25℃가 바람직하고, 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드가 바람직하다.
택일적으로, 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식 R1CHO 의 화합물의 반응은 건조제의 존재하에서, 또는 발생한 물을 공비적으로 제거하도록 고안된 장치를 사용하여 수행하여 하기 일반식의 이민을 제조하고, 이어서 상기를 상기 개시된 환원제, 바람직하게는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 약 실온에서 반응시켜 수행할 수도 있다.
상기 이민의 제조는 일반적으로 약 25℃ 내지 약 110℃, 바람직하게는 대략 용매의 환류 온도에서 반응 불활성 용매, 예를들어 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔 중에서 수행한다. 적합한 건조제/용매 시스템으로서는 사염화 티탄/디클로로메탄 및 분자체/THF가 있다. 사염화 티탄/디클로로메탄이 바람직하다.
일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식 R1CH2X 화합물과의 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 예를들어 디클로로메탄 또는 THF, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행한다.
일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식화합물과의 반응은 전형적으로 약 -20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 약 25℃에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 생성된 아미드의 환원은 에틸에테르 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 환원제, 예를들어 보란디메틸설파이드 착화합물, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 처리함으로써 수행한다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 용매의 환류 온도 범위일 수 있다. 바람직하게 환원은 약 60℃에서 THF 중의 보란 디메틸설파이드 착화합물을 사용하여 수행한다.
일반식의(Ⅱ)의 피리딘을 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 상응하는 피페리딘을 제조하는 것은 일반적으로 금속 촉매의 존재하에서 알콜중의 나트륨, 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 트리클로라이드, 전기분해적 환원 또는 수소를 사용하여 수행한다. 나트륨을 사용하는 환원은 일반적으로 약 20℃ 내지 약 용매의 환류 온도, 바람직하게 약 120℃에서 비등 알콜, 바람직하게 부탄올 중에서 수행한다. 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 트리클로라이드를 사용하는 환원은 대개 약 25℃ 내지 100℃, 바람직하게 약 실온에서 에테르, THF 또는 디메톡시에탄, 바람직하게 에테르 중에서 수행한다. 전기분해적 환원은 실온에서 수행하는 것이 바람직하지만, 약 10℃ 내지 약 60℃의 온도도 또한 적합하다.
금속 촉매의 존재하에서 수소화시키는 것이 바람직한 환원 방법이다. 접합한 수소화 축매로는 팔라듐, 백금, 니켈 및 로듐이 있다. 수소화에 바람직한 촉매는 탄소상 백금이다. 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 50℃ 범위일 수 있으며, 약 25℃가 바람직하다.
수소화는 일반적으로 약 1.5 내지 약 4 기압, 바람직하게는 약 3.0 기압의 압력에서 수행한다.
일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식 R1CHO의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 것은 전형적으로 약 -60℃ 내지 약 50℃ 의 온도에서 환원제, 예를들어 시아노붕소수화 나트륨, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 수소 및 금속 촉매, 아연 및 염산, 또는 포름산의 존재하에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 반응불활성 용매에는 저급 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아세트산 및 테트라하이드로푸란이 있다. 바람직한 용매는 아세트산이고 바람직한 온도는 약 25℃이다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드가 바람직한 환원제이다.
일반식(Ⅲ)의 상응하는 화합물로 부터 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조는 상기 나타낸 바와같이, 일반식(Ⅲ)의 적합한 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서(R2)-할로겐, 또는 R2-함유 유기금속 화합물과 반응시킴으로서 수행한다. 전이 금속 촉매는 R2-함유 유기금속 화합물을 사용하는 반응들에 임의로 사용한다. 적합한 (R2)-함유 유기화합물의 예로는 (R2)-마그네슘 브로마이드 및 (R2)-리튜이 있다.
상기 반응은 전형적으로 니켈, 구리 또는 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 25℃의 온도에서 반응불활성 용매중에서 수행한다. 사용할 수 있는 반응 불활성 용매의 예로는 THF, 에테르 및 툴루엔이 있다. 바람직한 용매는 THF 이고, 바람직한 촉매는 [1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄]니켈(Ⅱ) 클로라이드 이다.
R1이 2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 (+) 에난티오머를 제조하기 위한 상기 화합물의 라세미 혼합물의 분리는 일반적으로 유기 반응 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 이소프로판올을 사용하여 수행한다.
바람직하게, 분리는 이소프로판올중에서 일반식(Ⅰ) 화합물과 (R)-(-)-만델산의 라세미 혼합물을 합하고 상기 혼합물을 교반함으로서 수행하여 광학적으로 풍부한 만델산 염 침전물을 제조한다. 이어서 상기 광학적으로 풍부한 침전물을 이소프로판올로 부터 2회 재결정시키고, 그후에 상기 재결정된 침전물을 디클로로메탄과 수성 염기, 예를들어 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨 사이에 분배시키거나, 또는 상기 염의 알콜성 용액을 염기성 이온 교환 수지와 함께 교반함으로써 상기 재결정된 침전물을 일반식(Ⅰ)의 광학적으로 순수한 화합물의 유리 염기로 전환시킨다. 이어서, 염화 메틸렌에 용해된 유리 염기를 상응하는 염산염으로 전환시킬 수 있다. 만델레이트의 단리는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행할 수 있다. 약 25℃가 바람직하다.
R1이 5-트리플루오로메톡시-2-메톡시페닐이고 R2가 페닐인 일반식(Ⅰ) 화합물의 (+) 에난티오머를 제조하기 위한 상기 화합물의 라세미 혼합물의 분리는 일반적으로 유기 반응 불활성 용매로서 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 이소프로필 에테르 바람직하게는 이소프로필 에테르 사용하여 수행한다. 바람직하게, 분리는 이소프로필 에테르중에서 일반식(Ⅰ) 화합물과 (S)-(+)-만델산의 라세미 혼합물을 합하고 상기 혼합물을 교반함으로서 수행하여 광학적으로 풍부한 만델산 염 침전물을 제조한다. 이어서 상기 광학적으로 풍부한 침전물을 이소프로필 에테르로 부터 2회 재결정시키고, 그후에 상기 재결정된 침전물을 디클로로메탄과 수성 염기, 예를들어 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨 사이에 분배시키거나, 또는 상기 염의 알콜성 용액을 염기성 이온 교환 수지와 함께 교반함으로써 상기 재결정된 침전물을 일반식(Ⅰ)의 광학적으로 순수한 화합물의 유리 염기로 전환시킨다. 이어서, 염화 메틸렌에 용해된 유리 염기를 상응하는 염산염으로 전환시킬 수 있다. 만델레이트의 단리는 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행할 수 있다. 약 25℃가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고 염산염으로서 단리시키고, 유리 염기 형태로 다시 전환시키고, 이어서 (R)-(-)-만델산과 혼합함으로써 상기 개시한 바와같이 분리킨다. 이 방법은 실시예 1C 및 4에 예시하였다. 택일적으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물들을 상기개시한 바와같이 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물을 환원시키고, 상기 개시한 바와같이 (R)-(-)-만델산과 혼합시킴으로써 직접 분리시켜 제조할 수 있다. 이 방법은 실시예 8 에 예시하였다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물을 제조하는 방법은 일반적으로 산화제로서 목탄상 팔라듐, 백금 또는 니켈을 사용하고 용매로서 크실렌, 벤젠 또는 톨루엔을 사용하여 수행한다. 목탄상 팔라듐 및 크실렌이 바람직하다. 이 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게 약 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
상기 논의되거나 또는 예시된 각각의 반응들에서, 압력은 달리 나타내지 않는한 중요하지 않다. 약 0.5 대기압 내지 약 5.0 대기압의 압력이 일반적으로 허용가능하며, 주변 압력, 즉 약 1 대기압이 편의상 바람직하다.
하기 실시예들은 본 발명의 방법 및 화합물을 예시하나 그의 범위를 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
[시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
A. 2-클로로-3-(2-메톡시벤질아미노)피리딘
기계적 교반기, 온도계, 부가 갈때기 및 질소 유입구가 장착된 5ℓ 3-목 환저 플라스크에, 아세트산 1.6ℓ 및 3-아미노-2-클로로피리딘 80.0ｇ(0.62몰)을 가했다. 혼합물을 용해시키기 위해 약 10 분간 25℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액에 O-아니스알데히드(2-메톡시벤즈알데히드) 105.9ｇ (119.3㎖/0.78 몰/1.25 당량)을 가하고, 25℃ 에서 10 분간 교반한 후에 황색 용액을 수득하였다. 온도를 20℃ 에서 유지시키면서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 263.7ｇ (1.24 몰, 2.0 당량)을 30 분에 걸쳐 나누어 가하였다. 혼합물을 12 내지 18 시간동안 교반하고 반-고체로 농축시키고, 이를 염화 메틸렌과 물(각각 800㎖) 사이에 분배시킨다. 온도를 냉각에 의해 25 내지 30℃ 로 유지시키면서 25% 수산화 나트륨 용액 700㎖ 을 사용하여 pH를 9.5 로 조절한다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌(3x 각각300㎖)으로 세척하고, 염화 메틸렌층을 합한다. 유기층을 염화 나트륨 포화 용액 300㎖로 세척하고, 이어서 30 분간 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과에 의해 황산 마그네슘을 제거하고, 염화 메틸렌 여액을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 치환시켜, 회색의 점착성 물질(174ｇ)을 수득한다. 생성물을 0 내지 5℃에서 1.5 시간 동안 새로운 에틸 아세테이트 120㎖에 재슬러리화 시키고, 여과하고, 냉 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 133.2ｇ (86.1%)을 수득한다. 융점 121-125℃.
B. 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘
기계적 교반기, 온도계, 부가 갈때기 및 질소 유입구가 장착된 22ℓ 3 목 환저 플라스크에, 테트라하이드로푸란 3.84ℓ, 비스(디페닐포스피노) 에탄니켈(Ⅱ) 클로라이드 91.6ｇ(0.17몰), 및 2-클로로-3-(2-메톡시벤질아미노) 피리딘 96ｇ (0.39몰)을 가하였다.오렌지색 슬러리를 25℃ 에서 약 30 분간 교반한다. 페닐마그네슘 브로마이드(에테르 중의 3M, 231.6㎖, 0.69몰)를 4 시간에 걸쳐 가하고, 생성된 흑색 슬러리를 25℃ 에서 22 시간동안 교반한다.이시간 동안, 반응을 박층 크로마토그래피 분석으로 모니터하고, 추가의 페닐마그네슘 브로마이드 용액 총 86㎖ (0.26 몰)을 상기 시스템에 가한다. 반응혼합물은 10℃ 로 냉각시키고, 반응물을 20% 수성 HCI 3.84ℓ로 30 분에 걸쳐 정지시킨다. 에틸 아세테이트(3.84ℓ)를 가하고 반응혼합물을 교반하고 추가로 10 분간 교반한다. 층들을 분리시키고, 유기층을 25% 수성 HCI 4ℓ로 세척한다. 수성층의 pH를 50% 수성 수산화 나트륨 1.6ℓ로 0.98 내지 11.6으로 조절한다.규조토1㎏ 및 에틸 아세테이트를 7ℓ를 가한다. 혼합물을 15분간 교반하고, 규조토에 여과시키고, 케이크를 에틸 아세테이트 약 1 ℓ로 세척한다. 층들을 분리시키고, 수성층은 에틸 아세테이트 2ℓ로 2 회 세척하고, 유기 층들을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 약 2ℓ 부피로 진공 농축시킨다. 상기 용액을 20 내지 25℃ 에서 30 분간 실리카겔 510ｇ 으로 처리하고, 여과하고, 실리카겔을 에틸 아세테이트 2ℓ로 2회 세척한다. 여액을 황색 슬러리로 진공 농축시키고 약 275㎖의 최종 부피로 이소프로판올 1ℓ를 제거한다. 슬러리를 30 분간 0 내지 5℃ 에서 과립화시키고, 여과하고, 냉 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜 조 물질(융점 122-125℃) 83.8ｇ (74.8%)을 수득한다. 상기 물질의 일부 (48.3ｇ)를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(융점124-128℃) 38.6ｇ을 수득한다. 상기 화합물에 대한 스펙트럼 데이터는 실시예 4의 단계 1 에서 기록한 데이터와 동일하다.
C. 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 HCI 염
3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘(34.5ｇ, 0.119몰)을 2ℓ 파르 병에서 아세트산 0.8ℓ에 용해시킨다. 상기 용액에 산화 백금 7.3ｇ (0.032몰)을 가하고, 그후에 촉매를 함유하는 용기를 아세트산 0.2ℓ로 세정하고, 세정물을 병에 가한다. 혼합물을 파르 장치에 넣고 9.5 시간동안 수소화 (20 내지 60 p.s.i. H2) 시킨다. 추가의 산화 백금(3.6ｇ, 0.016몰)을 가하고, 반응물을 추가로 13 시간동안 동일한 압력 범위내에서 수소화 시킨다. 추가 산화 백금 1ｇ(0.004몰)을 가하고 혼합물을 2 시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 2B 에탄올 0.4ℓ로 희석하고, 규조토에 여과시키고 오일로 진공농축 시킨다. 오일을 염화 메틸렌 0.6ℓ에 용해시키고 pH를 추가의 IN NaOH 0.8ℓ로 10 으로 조절한다. 층들을 분리시키고 수성층을 염화 메틸렌(2 x 각각 0.2ℓ)으로 세척한다. 유기층들을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시킨다. 오일을 2B 에탄올 40㎖ 에 융해시키고, HCI 포화 2B 에탄올 60㎖ 을 가한다. 백색 고채가 침전되고, 슬러리를 0 내지 5℃ 로 냉각시키고 2 시간동안 교반한다. 고채를 여과에 의해 단리시키고, 45℃ 에서 12 내지 18 시간동안 진공 건조시켜 시스-피페리딘 HCI 염 30.6ｇ(69.6%)을 수득한다(융점 223-226℃).
[실시예 2]
[시스-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드]
A. 2-클로로-3-(2-메톡시-5-메톡시트리플루오로메톡시벤질아미노)피리딘
기계적 교반기, 온도계, 부가 갈때기 및 질소 유입구가 장착된 75㎖ 3-목 환저 플라스크에, 아세트산 29㎖ 및 3-아미노-2-클로로피리딘 1.45ｇ(11.3 밀리몰)을 가했다. 혼합물을 용해시키기 위해 약 5 분간 25℃ 에서 교반하였다. 생성된 용액에 2-메톡시-5-트리플루오로메톡시 벤즈알데히드 3.10ｇ (14.1 밀리몰/1.25 당량)을 가했다. 온도를 25℃ 에서 이하로 유지시키면서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.79ｇ 22.6밀리몰, 2.0 당량)을 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 교반하고 이어서 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.5ｇ을 가했다. 반응 혼합물을 1 시간 15분 동안 더 교반한 후에, 12.5㎖로 진공 농축시키고, 이를 염화 메틸렌과 물(각각 26㎖) 사이에 분배시켰다. 온도를 냉각에 의해 25 내지 30℃ 로 유지시키면서 25℃ 수산화 나트륨 용액 700㎖ 을 사용하여 pH를 9.5 로 조절한다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌 14.5㎖로 세척하였다. 염화 메틸렌층을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과에 의해 황산 마그네슘을 제거하고, 염화 메틸렌 여액을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 대체시켜, 황색의 오일 (3.49ｇ/92.8%중량 수율)을 수득하였다.생성물의 구조를 고해상도 NMR 및 GC/MS로 확인하였다.
B. 3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘
기계적 교반기, 온도계, 부가 갈때기 및 질소 유입구가 장착된 250㎖ 3 목 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란 98.1㎖. 2-클로로-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)피리딘 3.27 ｇ (9.83 밀리몰) 및 비스(디페닐포스피노) 니켈(Ⅱ) 클로라이드 1.93ｇ(2.95 밀리몰)을 가하였다. 검은색 반응 혼합물을 25℃ 에서 40 분간 교반하였다. 페닐마그내슘 브로마이드(IM/THF, 38.4㎖, 38.4밀리몰)를 25분에 걸쳐 가하고 생성된 흑색 슬러리를 25℃ 에서 2 시간동안 교반하였다. 이시간 동안, 반응을 박층 크로마토그래피 분석으로 감시하였다. 반응혼합물은 4℃ 로 냉각시키고, 아세트산 5.89㎖ 으로 중지시켰다. 반응 혼합물은 낮은 부피로 진공 농축시키고, 각각 100㎖ 의 톨루엔과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 수회 세척하고, 오일로 농축하였다. 상기 오일을 칼럼 크로마토그래피에의해 정제시켜 오일 형태의 목적 화합물 1.88ｇ (51.1%)을 수득하였다. 상기 화합물의 구조는 고해상도 NMR을 기초로 하여 확인되었다.
C. 시스-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
5% 탄소상 백금 5.1ｇ, 1.0M HCI/CH3OH 85mL 및 3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 1.7 ｇ을 250 ㎖ 파르 병에 충진시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 9.5 시간 동안 46 내지 50psi 수소압으로 수소화시킨다. 반응 혼합물을에 여과시키고 케이크를 메탄올로 세척한후, 여액을 농축시켜 백색 고체가 되도록한다. 상기 물질을 주의 온도에서 아세토니트릴 증에서 재펄프시키고, 여과시키고, 건조시켜 백색 물질 0.52ｇ (25.2%)을 수득한다. 상기 물질의 정체는 고해상도 NMR에 의해 확인하였다.
[실시예 3]
[(+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 염
환저 플라스크에 (+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 7.6ｇ 및 메탄올 30㎖ 을 가하였다. 상기 용액에 메탄올 30㎖중의 (R)-(-)-만델산 3.9ｇ (100몰%)을 가하였다. 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔사를 에테르 약 200㎖로 연마시켰다. 생성된 백색 고체 (10.4ｇ)를 흡입 여과에 의해 수거하였다. 상기 고체의 일부(4ｇ)를 이소프로필 알콜 384㎖로 부터 재결정시킨다. 교반 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시키고, 생성 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 에테르 100㎖로 세정하여 백색 고체, [α]D= +6.6°(MeOH, c=0.48) 2.0ｇ을 수득하였다. 상기 고체의 일부 (1.9ｇ)를 이소프로판올 400㎖로 부터 재결정시키고, 교반 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨다. 생성 고체를 흡입 여과에 의해 수거하고 에테르 80㎖ 로 세정하여 백색 고체, [α]D= +7.4°(MeOH, c=0.50) 1.6ｇ을 수득하였다. 상기 물질의 일부(1.5ｇ)를 디클로로메탄 150㎖과 1M 수성 수산화 나트륨 50㎖ 사이에 분배시키고, 충들을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 50㎖ 로 추출한다. 합한 유기 분획물들을 건조(Na2SO4) 시키고 회전 증발기로 농축시켜 투명한 오일로서 (+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-피페리딘 1.0ｇ을 수득한다. 상기 오일을 CH2CI25㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 HCI-포화 에테르를 가한다. 생성 혼합믈을 여과하여 백색 고체, [α]D= +79.5。(MeOH, c=0.98)로서 에난티오머 형으로 균일한 (+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 1.2ｇ을 수득한다.
[실시예 4]
[시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
1. 질소 대기하에서, 환저 플라스크에 2-페닐-3-아미노피리딘 500㎎ (2.9 밀리몰), 메탄올 10㎖ 및 3A 분자체 1ｇ을 넣는다.
시스템의 pH를 HCI 로 포화시킨 메탄올을 사용하여 약 4.5 로 조절하고, 시아노붕수소화 나트륨 190㎎ (2.9밀리몰)을 상기 시스템에 가한다. 상기 시스템의 pH를 4.5 로 조절하고, 2-메톡시벤즈알데히드 474㎎ (3.5밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔사를 CH2CI2와 중탄산 나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 충돌을 분리시키고, 수성상을 3회 분취량의 CH2CI2로 추출한다. 합한 유기 분획들을 건조(Na2SO4)시키고, 회전 증발기로 농축시킨다. 조물질을 플래시 칼럼 크로마토그패피로 정제시켜 -3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 475㎎을 수득한다(융점 128-129℃).
질량 스펙드럼 m/z 290 (모).
C19H18N2O·1.85 HCI에 다한 원소분석
계산치 : C, 63.76 ; H, 5.58 ; N, 7.83.
실측치 : C, 63.63 ; H, 5.38 ; N, 7.50.
2. 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘(25㎎)을 아세트산 3㎖에 용해시킨다. 상기 용액에 산화 백금 3㎎을 가하고 혼합물을 파르 장치(35 내지 40 p.s.i. H2) 상에 약 2.5 시간 동안 둔다. 이 기간동안, 3x 2.5㎎ 분취량의 촉매를 추가로 상기 시스템에 가한다. 혼합물을 에탄올로 잘 세정한 규조토를 통해 여과하고 여액을 회전 증발기로 농축시킨다. 잔사를 CH2CI2와 중탄산 나트륨 포화 수용액 사이에 분배시키고, 충돌을 분리시키고, 수성층을 3회 분취량의 CH2CI2로 추출한다. 합한 유기 분획들을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 극미량의 3-(2-메톡시-벤질아미노)-2-페닐피페리딘과 2-페닐 치환제가 사이클로헥실 잔기로 환원된 극미량의 물질로 오염된 표제 화합물 15㎎을 수득한다. 이러한 방식으로 제조된 물질은 실시예 1C의 표제 화합물의 유리 염기와 동일한 스펙트럼 성질을 갖는다.
[실시예 5]
[(+)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 HCI염]
22ℓ 3 목 환저 플라스크에 기계적 교반기, 온도계 및 부가갈때기를 장착시킨다. 염화 메틸렌(5.8ℓ) 및 (±)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘 하이드로 클로라이드 염 125.5ｇ (0.326몰)을 가하고 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 15 분 동안 교반한다. 수성 수산화 나트륨(2ℓ , IN)을 30 분에 걸쳐 가하고 반응 혼합물을 추가로 30 분간 교반하고, pH가 12.25로 된다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌 2ℓ로 2 회 세척하고, 유기 층들을 합하고 물 4ℓ로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨 150ｇ으로 30 분간 건조시키고 건조제를 여과에 의해 제거하고 염화 메틸렌으로 세척한다. 여액을 대기압하에서 농축시키고 이소프로판올 1ℓ를 제거하여 오일 약 90ｇ (93.3%)을 수득한다. 오일 유리 염기를 이소프로판올 12.6ℓ 에 용해시키고, (R)-(-)-만델산 47.1ｇ (0.310몰)을 가하고, 교반하여 담황색 용액을 수득한다. 용액을 가열환류시키고 5.5ℓ 부피로 농축시켜 백색 슬러리를 수득한다. 슬러리를 80℃로 가열하고 이어서 서서히 냉각시키고 12 내지 18 시간에 결쳐 과립화 시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 100㎖ 이소프로필 에테르로 세척하고 50℃에서 3 시간동안 진공 건조시킨다. 단리된 만델레이트 염의 중량은 57.4ｇ(84.3%)이고 융점은 180 내지 187℃ 이다. 여액을 1ℓ로 진공 농축시키고, 생성된 고체(0.6ｇ)를 여과에 의해 단리시킨다. 첫 번째 및 두 번째 수확물의 고유 광회전도는 각각 +5.63°(MeOH, c=0.64) 및 +5.65°(MeOH, c=0.76)이다.
12ℓ 3 목 환저 플라스크에 기계적 교반기, 냉각기 및 온도계를 장착시킨다. 여과된 이소프로판올 (5.6ℓ) 및 만델레이트 염 58ｇ을 가하고 혼합물을 30 분간 가열환류 (약 80℃)시킨다. 반응 혼합물을 서서히 냉각시키고 고체가 50℃에서 예비침전되기 시작한다. 5 시간 교반후에, 온도는 20 내지 25℃ 이다. 이어서 고체를 여과에 의해 단리시키고, 이소프로판올 및 이소프로필 에테르로 세척한다. 고체를 50℃ 에서 12 내지 18 시간동안 진공건조시켜 물질 54.7ｇ을 수득한다. 상기 물질의 고유 광회전도는 +6.82°(MeOH, c=0.60)이다.
단리된 물질(52.7ｇ)을 동일한 방법을 사용하여 다시 재결정시킨다. 건조된 고체 50 ｇ을 단리시키고 고유 광회전도는 +6.7°(MeOH, c=0.78)이다.
12ℓ 3-목 환저 플라스크에 기계적 교반기를 장착시킨다. 상기 시스템에 염화 메틸렌 4.9ℓ, 만델레이트 염 49.3ｇ, IN 수성 수산화 나트륨 4.9ℓ를 가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 15 분간 교반한다. 층들을 분리시키고 수성츨을 염화 메틸렌 750㎖로 2회 세척한다. 상기 추출물들을 유기층들과 합하고, 2ℓ 물로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 대기압하에서 농축시키고 오일 대신에 2B 에탄올을 대체시킨다. 2B 에탄올 220㎖를 HCI 가스 32ｇ으로 처리하고, 생성 용액 150㎖ 을 2B 에탄올 220㎖에 용해된 오일에 가한다. 백색 고체가 침전되고 슬러리를 20 내지 25℃ 에서 1 시간, 0 내지 5℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 2B 에탄올로 세척하고, 45 내지 50℃ 에서 12 내지 18 시간동안 건조시켜 물질 39.4ｇ을 수득한다. 상기 물질의 고유 광회전도는 +79.63°(MeOH, c=0.70)이고 융점은 267 내지 268℃ 이다.
에난티오머에 대한 분리 수율은 62.9%이다.
[실시예 6]
[3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘]
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘(85ｇ)의 R-만델산 분리로 부터의 모액을 염화 메틸렌 1.5ℓ 와 IN 수성 수산화 나트륨 1.5ℓ 사이에 분재시킨다. 층들을 분리시키고 수성층을 염화 메틸렌 0.5ℓ 로 2 회 세척한다. 유기층들을 합하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 황산 마그네슘 케이크를 염화 메틸렌으로 세척한다. 여액을 대기압하에서 오일로 농축시키고, 이어서 진공하에서 펌프시켜 오일 50ｇ을 수득한다. 상기 물질을 크실렌 0.5ℓ 및 10% Pd/C(50% 수 습윤) 50ｇ과 합하고, 가열환류(106℃)시킨다. 반응 혼합물을 3.5 시간동안 가열환류시키고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 규조토에 여과시키고, 케이크를 크실렌으로 세척하고, 여액을 오일 39.6ｇ 으로 진공 농축시킨다. 박층크로마토그래피는 상기 오일이, 하나가 목적하는 생성물과 동일한 Rf(용질이 이동한거리/이동상이 이동한 거리)를 갖는 2개의 주요 성분들을 함유함을 나타낸다. 이어서 전체 배치를 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 물질(63-200μ 실리카겔 400ｇ, 용출제 : 헥산 3부/에틸 아세테이트 1 부)을 단리시킨다. 용출제를 0.5ℓ 분획들로 모으고, 목적하는 물질을 5 내지 9 개의 분획들로 수거한다. 합한 분획들을 황색 고체(6.5ｇ)로 진공 농축시킨다. 상기 물질을 내이소프로판올 25㎖로 재펄프화시키고, 여과하고, 냉 이소프로판올로 세척하고 건조시켜 목적하는 물질(융점 123-127℃) 4.5ｇ을 수득한다. 상기 물질은 실시예 4, 파트 1의 표제 화합물과 동일한 스펙트럼 성질을 갖는다.
[실시예 7]
[3-아미노-2-클로로피리딘]
질소 대기하에서, 압력-균등화 부가 갈때기 및 온도계가 장착된 3-목 환저 플라스트에 3-아미노-2-클로로피리딘 12.2ｇ (94.9밀리몰) 및 THF 1.05ℓ 를 넣는다. 상기 시스템에 [1.2-비스-(디페닐포스피노)에탄]니켈(Ⅱ) 클로라이드 25.0ｇ (47.3밀리몰)을 가하고, 오렌지색 슬러리를 0.5 시간동안 실온에서 교반한다. 상기 시스템에 에테르 중의 3M 페닐마그네슘 브로마이드 40㎖ (120밀리몰)을 적가(반응 혼합물의 온도를 35℃로 상승시킨다)하고, 혼합물을 2일간 교반한다. 이 기간동안, 추가로 (100㎖) 3M페닐마그네슘 브로마이드를 상기 시스템에 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 1M 수성 HCI 300㎖을 상기 시스템에 가하고, 층들을 분리시키고 유기상을 1M 수성 HCI로 추출한다. HCI 추출물을 3 회 분취량의 에틸 아세테이트로 세척하고 고형 NaOH로 염기성으로 만든다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트 및와 0.5 시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고 여과 충들은 분리시킨다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고 상기 에틸 아세테이트 분획들을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축(회전 증발기)시켜 갈색 오일 11.4ｇ을 스득한다. 조 물질을 실리카겔상에서 용출제로서 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체로서 표제 화합물 7.7ｇ (48% 수율)을 수득한다 ; 융점 59-62℃ [문헌: 62-64℃, Can. J. Chem. 38, 2152(1960)].
C11H10N2에 대한 원소 분석
계산치 : C, 77.62; H, 5.92; N, 16.46.
실측치 : C, 77.30; H, 5.99; N, 16.57.
[실시예 8]
[3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘]
기계적 교반기, 온도계, 부가 갈때기 및 질소 유입구가 장착된 22ℓ 3 목 환저 플라스크에, 테트라하이드로푸란(THF) 6.3ℓ, 비스(트리페닐포스핀)니켈(Ⅱ) 클로라이드 103ｇ(0.16몰), 및 2-클로로-3-(2-메톡시벤질아미노)피리딘 157ｇ (0.63 몰)을 채운다. 오렌지색 슬러리를 25℃ 에서 약 30 분간 교반한다. 총 555㎖ (1.7 몰)의 페닐마그내슘 브로마이드를 4.5 시간에 걸쳐 가하고, 생성된 흑색 슬러리를 25℃ 에서 17.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 18℃ 로 냉각시키고, 아세트산 190㎖을 45분에 걸쳐 서서히 채운다. 반응 혼합물을 8℃ 로 냉각시키고 상기 온도에서 2.5 시간동안 과립화시킨다. 짙은색 슬러리를 여과하고 습윤 물질을 건조시켜 조 생성물 182ｇ(100%)을 수득한다.
조 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘 (182ｇ)을 톨루엔 2.7ℓ와 물 2.7ℓ 사이에 분배시킨다. 매질의 pH는 2.1이고 25% NaOH 60㎖로 pH를 12.0으로 조절한다. 2상 혼합물을 셀라이트 (상표명)에 여과시키고 케이크를 톨루엔으로 세척한다. 층들울 분리 시키고, 수성층을 톨루엔 910㎖로 세척하고, 유기 층들을 합하고 물 1ℓ로 다시 세척한다. 톨루엔 층을 각각 KBB DarcoTM및 황산 마그네슘 25ｇ으로 30 분간 처리하고, 셀라이트TM에 여과시키고, 케이트를 톨루엔으로 세척한다. 여액을 약 200㎖ 부피로 진공농축시키고 이어서 이소프로판올 200㎖로 치환시킨다. 20 내지 25℃ 에서 12 내지 18 시간 교반한 후에, 황색슬러리를 5℃ 로 냉각시키고, 30 분간 과립화시키고, 여과하고, 냉 이소프로판올로 세척하고, 공기 건조시켜 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘(융점 126-129℃) 92ｇ을 수특한다. 전체 반응 및 정제 수율은 50.3%이다. 수득된 물질은 실시예 3 의 단계 1 에 나타낸 겻과 동일한 스펙트럼 성질을 나타낸다.
[실시예 9]
[(2S, 3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘의 R-만델산염]
2.5ℓ 파르병에 5% Pt/C, 75ｇ 1.5M 메탄올성 염화 수소 625㎖ 및 1.5M 메탄올성 염화 수소 625㎖ 중의 3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피리딘 25ｇ (0.09 몰) 용액을 채운다. 상기 시스템을 질소로 3 회 퍼징시키고 수소 대기(30-60psi)하에서 6.5 시간동안 둔다. 반응 혼합물을 셀라이트@에 여과하고 케이크를 메탄올/물 600㎖로 세척하고, 20 내지 25℃ 에서 12 내지 16 시간동안 용액으로서 유지시킨다. 용액을 300㎖로 진공농축 시키고 염화 메틸렌 750㎖에 가한다. 혼합물의 pH를 25% NaOH 200㎖ 로 10 으로 조절한다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화 메틸렌 250㎖로 세척하고 유기층들을 합하고 황산 마그네슘으로 30 분간 건조시킨다. 건조제를 여과시킨 후에, 염화 메틸렌 여액을 대기압하에서 오일로 농축시키고 이소프로판올로 대체시킨다. 오일을 이소프로판올 718㎖ 에 용해시키고, R-만델산 9.5ｇ (0.06 몰)으로 채우고, 20 내지 25℃ 에서 12 내지 18 시간 동안 교반한다.백색 고체를 여과를 통해 단리시키고 건조시켜 만데레이트 염 8.8ｇ (45.5%)을 수득한다. 상기 물질에 대한 교유 광회전도는 [α]D= 1.93°(CH3OH, c=0.76)이다. 조 물질(8.6ｇ)을 재결정에 의해 정재시킨다. 이캬 654㎖과 합한 후에, 혼합물을 가열환류 시키고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 2 시간 교반하고, 여과하고, 40℃ 에서 12 내지 18 시간 건조시켜, 재결정화된 물질 7.7ｇ (89.5%)을 수득한다. 고유 광회전도는 +5.50° (c=0.7, MeON)이다.
[실시예 10]
[시스-3-(3-플루오로-4-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
표제 화합물을, 실시예 1 의 단계 A 에서의 2-메톡시벤즈알데히드를 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드로 치환시켜, 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 융점 272-274℃ (HCI염).
C19H23FN2O에 대한 HRMS 분석 계산치 : 314.1791. 실축치 : 314.1773.
C19H23FN2O·2HCI·1.1H2O에 대한 원소 분석
계산치 : C, 56.05 ; H, 6.73 ; N, 6.88.
실측치 : C, 55.96 ; H, 6.48 ; N, 6.71.
[실시예 11]
[시스-3-(2.5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
표제 화합물을, 실시예 1의 단계 A 에서의 2-메톡시벤즈알데히드를 2.5-디메톡시벤즈알데히드로 치환시켜, 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 융점 252-254℃ (HCI염).
C20H26N2O2에 대한 HRMS 분석 계산치 : 326.1995. 실측치 : 326.1959.
C20H26N2O2·2HCI·0.3H2O에 대한 원소 분석
계산치 : C, 59.34 ; H, 7.12 ; N, 6.92.
실측치 : C, 59.33 ; H, 6.96 ; N, 6.76.
[실시예 12]
[시스-3-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
표제 화합물을, 2-메틸벤즈알데히드를 2-메톡시-5-메톡시벤즈알데히드로 치환시켜, 실시예 4의 방법에 따라 제조한다.
융점 245-247℃ (HCI염).
C20H26N2O에 대한 HRMS 분석 계산치 : 310.2041. 실측치 : 310.2024.
C20H26N2O·2HCI·1.2H₂O에 대한 원소 분석
계산치 : C, 59.31 ; H, 7.56 ; N, 6.92.
실측치 : C, 59.31 ; H, 7.40 ; N, 6.85.
[실시예 13]
[시스-3-(3-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘]
표제 화합물을, 2-메톡시벤즈알데히드를 3-메톡시벤즈알데히드로 치환시켜, 실시예 4의 방법에 따라 제조한다.
융점 243-246℃ (HCI염).
C19H24N2O에 대한 HRMS 분석 계산치 : 296.1885. 실측치 : 296.1873.
C19H24N2O·2HCI·0.3H2O에 대한 원소 분석
계산치 : C, 60.89 ; H, 6.75 ; N, 7.48.
실측치 : C, 60.72 ; H, 6.84 ; N, 7.27.
[실시예 14]
[(2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘의 S-(+)-만델산염]
이소프로필 에테르 20㎖ 에 용해시킨 시스-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 210㎎ (0.55 밀리몰)에 S-(+)-만델산 83.9㎎ (0.55 밀리몰)을 첨가한다. 모든 산이 용해될때까지 혼합물을 가열환류시킨다. 5분후 혼합물은 탁해지고, 추가의 이소프로필 에테르 12㎖ 를 가한다. 혼합물을 10분 동안 더 환류하면서 교반시키고, 이어서 상온으로 냉각시키고, 3 시간 동안 교반한다. 진공 여과시켜 백색 고체를 수거하고, 공기 건조시켜 목적하는 염 112.3㎎ (76.4% 이론상의 수율)을 수득한다.
융점 : 145-147℃
[α]D25= +57.7°, c = 0.66, MeOH.
만델레이트 염의 일부 80㎎를 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고 10% 수산화 나트륨 용액으로 세척한다. 유기층을 분리시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중에서 농축한다. 고진공하에서 농축한 후, (2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노-2-페닐피페리딘 53㎎(92.8%)을 오일로서 수득하였다.
[α]D25= +49.9°, c = 1.01, CHCI₃.
염산염을 제조하기 위해, 분리된 아민 40㎎을 디에틸 에테르 ㎖에 용해시키고 염화수소 기체를 용액에 기포로서 통과시킨다. 20분 동안 교반한후, 여과에 의해 백색 고체를 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 공기 건조시켜 (2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘 HCI 36㎎ (73% 수율)을 수득하였다.
융점 : 251-255℃
[α]D25= +62.7°, c = 0.97, MeOH.

Claims (27)

  1. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하여 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기에서, R1및 Q는 하기 정의하는 바와같다)을 형성시키고, 이어서 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서의 (R2)-할로겐 또는 (R2)-함유 유기금속 화합물(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타냄)과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법 :
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; R2는 클로로, 브로모,플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환되고 ; Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (R2)-함유 유기금속 화합물이 (R2)-마그네슘 브로마이드 또는 (R2)-리튬인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방법에 의해 형성된 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 제조하는 방법 :
    상기식에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7) 사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6)알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이나, 단 (a)R1은 치환된 (C3-C7)사이클로알킬 ( 여기서, 치환체중 하나이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b)R1또는 R2는 (i)1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시 로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환된다.
  4. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 (R2)-할로겐 또는 (R2)-함유 유기금속 화합물(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 할로겐은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다)과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성시킨 다음, 이렇게 하여 형성된 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시킴을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법 :
    상기식에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들 중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7) 사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C10)알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이나, 단 (a)R1은 치환된 (C3-C7)사이클로알킬 ( 여기서, 치환체중 하나이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b)R1또는 R2는 (i)1 내지 3 개의 불소원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시 로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환되고 ; Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R2-함유 유기금속 화합물이 (R2)-마그네슘 브로마이드 또는 (R2)-리튬인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리함으로써 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 방법 :
    상기식들에서, Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이고 ; R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있다.
  7. 하기 일반식의 화합물 :
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C10) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; Z는 R2또는 Q이고 ; R2는 클로로, 브로모,플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이고 ; Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환된다.
  8. 제7항에 있어서, Z가 클로로 또는 페닐이고, R1이 할로, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 또는 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환되는 화합물.
  9. 제4항에 있어서 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 상기 (R2)-할로겐 또는 상기 (R2)-함유 유기금속 화합물의 반응을 약 0 내지 약 60 의 온도에서 니켈 촉매의 존재하에 수행하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 니켈 촉매가 [1.2-비스-(디페닐포스피노)에탄] 니켈 (Ⅱ) 클로라이드 또는 비스(트리페닐포스핀) 니켈 (Ⅱ) 클로라이드인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 반응을 테트라하이드로푸란 중에서 수행하는 방법.
  12. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 (R2)-할로겐 또는 (R2)-함유 유기금속 화합물(여기에서 R²는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 할로겐은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타냄)과 반응시킴으로써 Q를 R2(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같다)로 치환시키고 ; 생성된 화합물을 일반식(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 아미드를 환원제로 처리하여 -CH2R1을 아미노 그룹에 첨가시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 방법 :
    상기식들에서, Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이고 ; R¹은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; R2는 클로로, 브로모,플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환된다.
  13. 제2항에 있어서, 상기 (R2)-마그네슘 브로마이드가 페닐마그네슘 브로마이드인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 방법에 의해서 제조된 일반식(Ⅱ)의 화합물이, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, R1및 R2가 각각 염소, 불소, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환제로 임의로 치환된 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환된 화합물인 방법.
  15. 제4항에 있어서, 상기 방법에 의해서 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물이, R1및 R2가 동일하거나 상이하고, R1및 R2가 각각 염소, 불소, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환제로 임의로 치환된 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2가 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환된 화합물인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 방법에 의해서 제조된 일반식(Ⅱ)의 화합물이, R1이 5-트리플루오로메톡시-2-메톡시페닐이고 R²가 페닐인 화합물인 방법.
  17. 제4항에 있어서, 상기 방법에 의해서 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물이, R1이 5-트리플루오로메톡시-2-메톡시페닐이고 R²가 페닐인 화합물인 방법.
  18. 시스-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐 피페리딘의 라세미 혼합물을 적합한 유기 반응 불할성 용매 중에서 (S)-(+)-만델산과 반응시키고, 상기 용매를 여과에 의해 제거하고, 생성된 염을 처리함을 포함하는, (+)-시스-3-(2-메톡시-5-트리플루오로벤질아미노)-2-페닐 피페리딘의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 반응 물활성 용매가 이소프로필 에테르인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 염기가 수산화 나트륨인 방법.
  21. (2S, 3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘의 S-만델산 염.
  22. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기에서, R1및 Q는 하기 정의하는 바와같다)을 형성시키고, 이어서 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서의 (R2)-할로겐 또는 (R2)-함유 유기금속 화합물(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타냄)과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법 :
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; R2는 클로로, 브로모,플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환되고 ; Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이다.
  23. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈그룹이다)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물(여기에서, R1및 Q는 하기 정의하는 바와같다)을 형성시키고, 이어서 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서의 (R2)-할로겐 또는 (R2)-함유 유기금속 화합물(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타냄)과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법 :
    상기식들에서, R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7) 사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; R2는 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환되고 ; Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이다.
  24. (a) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 (R2)-할로겐 또는 (R2)-함유 유기금속 화합물(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타냄)과 반응시킴으로써 Q를 R2(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같다)로 치환시키고 ; (b) 생성된 화합물을 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시켜 -CH2R1을 아미노 그룹에 첨가시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 방법 :
    상기식에서, Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이고 ; R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; R2는 클로로, 브로모,플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환된다.
  25. (a) 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에서 (R2)-할로겐 또는 (R2)-함유 유기금속 화합물(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같고, 할로겐은 할로겐은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타냄)과 반응시킴으로써 Q를 R2(여기에서 R2는 하기 정의하는 바와같다)로 치환시키고 ; (b) 생성된 화합물을 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시켜 -CH2R1을 아미노 그룹에 첨가시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 방법 :
    상기식에서, Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이고 ; R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있고 ; R2는 클로로, 브로모,플루오로, 요오도, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 벤즈히드릴, 나프틸 또는 페닐이나, 단 (a) R1은 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬(여기서, 치환체중 하나 이상은 페닐이다)이거나 ; 또는 (b) R1또는 R2는 (i) 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알콕시로 치환되거나, 또는 (ii) 트리플루오로메틸을 제외한, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 (C1-C10) 알킬로 치환된다.
  26. 제4항에 있어서, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원제의 존재하에서 일반식 R1CHO(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시킴으로써 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 방법 :
    상기식에서, Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이고 ; R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7) 사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있다.
  27. 제4항에 있어서, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식 R1CH2X(여기에서 R1은 하기 정의하는 바와같고, X는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시킴으로써 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하는 방법 :
    상기식에서, Q는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도이고 ; R1은 인다닐, 페닐 및 나프틸로 부터 선택된 아릴 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 및 퀴놀릴로 부터 선택된 헤테로아릴 ; 및 탄소 원자들중 하나가 질소, 산소 또는 황에 의해 임의로 치환될 수도 있는 (C3-C7) 사이클로알킬이고 ; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 또는 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고, 이때 상기 치환체들은 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 하이드록실, (C1-C6) 알킬아미노, (C1-C6)디알킬아미노,알킬, 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시 및 1 내지 3 개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이때 상기 아미노 및 (C1-C6) 알킬아미노 그룹의 질소 원자는 적합한 보호 그룹으로 임의로 보호될 수도 있다.
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