HUT70514A - Preparation of substituted piperidines - Google Patents

Preparation of substituted piperidines Download PDF

Info

Publication number
HUT70514A
HUT70514A HU9401584A HU9401584A HUT70514A HU T70514 A HUT70514 A HU T70514A HU 9401584 A HU9401584 A HU 9401584A HU 9401584 A HU9401584 A HU 9401584A HU T70514 A HUT70514 A HU T70514A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
compound
groups
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU9401584A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401584D0 (en
Inventor
Terry Jay Rosen
Dennis Michael Godek
Sally Gut Ruggeri
Lewin T Wint
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9401584D0 publication Critical patent/HU9401584D0/hu
Publication of HUT70514A publication Critical patent/HUT70514A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány szubsztituált piperidinek és más hasonló vegyületek előállítására és elbontására vonatkozó Új eljárásokkal, valamint az ilyen folyamatokban felhasznált új intermedierekkel kapcsolatos.
Azok a szubsztituált piperidinek és más kapcsolatos vegyületek, amelyek a találmány eljárása szerint állíthatók elő, P anyag receptor antagonisták, és így hasznosak olyan betegségek kezelésében, melyeket a P anyag túltengése okoz.
A P anyag egy természetben előforduló undekapeptid, mely a peptidek tachikinin családjába tartozik, mely utóbbi nevét a simaizom-szövetekre gyakorolt gyors stimuláló hatása miatt kapta. Még pontosabban a P anyag egy gyógyszerészetileg aktív neuropeptid, mely emlősökben termelődik (eredetileg bélből izolálták), és egy karakterisztikus aminosav-sorrenddel rendelkezik, melyet D.F. Veber és munkatársai a 4680283-as számú amerikai szabadalomban adtak meg. A P anyag és más tachikininek széleskörű megjelenését számos betegség kórélettanában már bőségesen demonstrálták a tudomány e területén. Például a P anyagról megmutatták, hogy szerpet játszik a fájdalom közvetítésében és a migrénben (lásd:
B.E.B. Sandberg és munkatársai, Journal of Medicinái Chemistry,
25. kötet, 1009. old. (1982)), akárcsak a központi idegrendszer zavaraiban, mint például a szorongás és a skizofrénia, légúti és gyuiadásos betegségekben, mint például az asztma és az arthritis deformans, reumás megbetegedésekben, mint például a fibrositis, valamint gastrointestinális rendellenességekben és a gyomorbélcsatorna betegségeiben, mint például a colitis ulcerosa és a Crohn-kór, stb (lásd: D. Regoli, Trends in Cluster Headache, kiadta F. Sicuteri és munkatársai, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, 85-95 old.)
Azokat a szubsztituált piperidineket és kapcsolatos vegyűleteket, melyek a találmány módszereivel állíthatók elő, a PCT/US 90/00116 számú, 1990 január 4.-én iktatott és a jelen jelentkezéssel együtt átutalt szabadalmi igénylés írja le.
A találmány egy olyan eljárással kapcsolatos, mely az (I) általános képlettel rendelkező vegyületek előállítására szolgál, ahol R1 egy aril-csoport, pontosabban indanil-csoport, fenilcsoport vagy naftil-csoport; egy heteroaril-csoport, pontosabban tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport vagy kinolilcsoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigén-atom vagy kén-atom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül halo-csoportok, nitro-csoportok, aminocsoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett aminocsoportok és 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védőcsoporttal; és R2 tienil-csoport, benzhidril-csoport, naftil-csoport vagy fenil-csoport, melyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, bróm-atomok, fluor-atomok, jód-atomok, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok. A folyamat két részből áll:
(a) a (IV) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk (i) egy R1CX=O általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, és X egy távozó-csoport (például klór-atom, bróm-atom, jód-atom vagy imidazol-csoport), majd ezt követően a képződő amidot egy redukálószerrel kezeljük, (ii) egy R1CHO általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, egy redukálószer jelenlétében, vagy (iii) egy R1CH2X általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, és X egy távozó-csoport (például klór-atom, bróm-atom, jód-atom, mezilát-csoport vagy tozilát-csoport), hogy megkapjuk a (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R3· és R2 jelentése a fenti; és (b) az így kapott, (II) általános képletű vegyületet redukáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületcsoport vegyületeiben vannak kiralitáscentrumok, így azok különböző enantiomerek formájában léteznek. Az (I) általános molekulaképlet, amint azt fent leírtuk, a megfelelő vegyületek összes optikai izomereire, valamint azok keverékeire vonatkozik.
A találmány ezen kívül kapcsolatos egy, a fent megadott (I) általános képletű vegyületcsoport (R1 és R2 jelentése a fenti) vegyületeinek előállítására vonatkozó eljárással, mely a következő lépésekből áll: a (IV) általános képletű vegyületcsoport (R2 jelentése a fenti) egy vegyületét reagáltatjuk egy R1CHO általános képletű vegyülettel, ahol R3· jelentése a fenti, egy szárító « · _ β _ ·♦······ · · ·« reagens jelenlétében, vagy egy olyan berendezés felhasználásával, melyet a keletkezett víz azeotropikus úton való eltávolítására terveztek, hogy egy (VI) általános képletű imint kapjunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, majd a kapott imint vagy hidrogénnel redukáljuk, hogy közvetlenül megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet, vagy először reagáltatjuk egy redukálószerrel, hogy egy (II) általános képlettel renrelkező vegyületet kapjunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, majd ezután ezt a (II) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel tovább redukáljuk, hogy megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet.
A találmány ezen kívül kapcsolatos egy, a (II) általános képlettel rendelkező vegyületek (R1 jelentése a fenti) előállítására vonatkozó eljárással, mely a következő lépésekből áll:
(a) az (V) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületet, ahol Q hidrogén-atom, klór-atom, fluor-atom, bróm-atom vagy jódatom, reagáltatjuk vagy (i) egy RXCX=O általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti és X egy távozó-csoport (például klór-atom, bróm-atom, jód-atom vagy imidazol-csoport), ezt követően a keletkező amidot egy redukálószerrel kezeljük, (ii) egy RXCHO általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, egy redukálószer jelenlétében, vagy (iii) egy R1CH2X általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti és X egy távozó-csoport (például klór-atom, bróm-atom, jód-atom, mezilát-csoport vagy tozilát-csoport), hogy megkapjuk a (III) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületet, ahol R1 és Q jelentése a fenti; és (b) az így képződött (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk vagy egy (R2)-halogénnel, ahol R2 jelentése a fenti • ♦ g _ ···· ........
és a halogén klór-atomot, fluor-atomot, bróm-atom vagy jód-atomot jelöl, egy átmeneti-fém katalizátor jelenlétében, vagy egy R2-t tartalmazó fémorganikus vegyülettel, mint például az (R2)-magnézium-halid vagy az (R2)-lítium, ahol R2 jelentése a fenti és a halid klorid-iont, fluorid-iont, bromid-iont vagy jodid-iont jelöl.
A találmány ezen kívül kapcsolatos egy olyan eljárással, mely az (V) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké történő alakítására vonatkozik, ahol Q, illetve R1 jelentése a fenti. Ez az eljárás a következőkből áll:
(a) az amino-csoporthoz hozzákapcsolunk egy -CH2R^ csoportot, ahol R1 jelentése a fenti, reagáltatva az (V) általános képletű vegyületet (i) egy R1CX=O általános képletű vegyülettel, ahol R^ jelentése a fenti és X egy távozó-csoport (például klor-atom, bróm-atom, jód-atom vagy imidazol-csoport), majd a keletkező amidot egy redukálószerrel kezelve, (ii) egy R^CHO általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, egy redukálószer jelenlétében, vagy (iii) egy R1CH2X általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti és X egy távozó-csoport (például klór-atom, bróm-atom, jód-atom, mezilát-csoport vagy tozilát-csoport); és (b) Q-t kicseréljük R2-re egy R2-t tartalmazó fémorganikus vegyülettel, például (R2)-magnézium-bromiddal vagy (R2)lítiummal, vagy egy (R2)-halogénnel való reakcióval, ahol a halogén klór-atomot, fluor-atomot, bróm-atomot vagy jód-atomot jelöl; de az (a) és (b) reakciólépéseket fordított sorrendben is végrehaj thatj uk.
A találmány ezen kívül kapcsolatos egy olyan eljárással, mely az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatko• · · · ···· · • · · zik, ahol R1 és R2 jelentése a fenti. Ezen eljárás során a (III) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és Q jelentése a fenti, reagáltatjuk vagy egy R2-halogénnel, ahol R2 jelentése a fenti és a halogén klór-atomot, fluor-atomot, bróm-atomot vagy jód-atomot jelöl, egy átmeneti-fém katalizátor jelenlétében, vagy egy R2-t tartalmazó fémorganikus vegyülettel, például (R2)magnézium-bromiddal vagy (R2)-lítiummal, ahol R2 jelentése a fenti, hogy egy (II) általános képlettel rendelkező vegyületet kapjunk, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, majd az így képződött, (II) általános képletű vegyületet redukáljuk.
A találmány ezen kívül kapcsolatos egy olyan eljárással, amely egy, az (I) általános képletre fentebb leírt abszolút sztereokémiával rendelkező, (I) általános képletű vegyület enantiomerjének előállítására vonatkozik, ahol R1 2-metoxi-fenilcsoport és R2 fenil-csoport. Ezen eljárás során a megfelelő vegyület egy racém elegyét reagáltatjuk (R)-(-)-mandulasavval egy megfelelő, a reakció szempontjából közönbös szerves oldószerben, majd az oldószert szűréssel eltávolítjuk, és a keletkező sót egy megfelelő bázissal kezeljük.
A találmány ezen kívül kapcsolatos egy olyan eljárással, amely egy, az (I) általános képletre fentebb leírt abszolút sztereokémiával rendelkező, (I) általános képletű vegyület enantiomer j ének előállítására vonatkozik, ahol R1 5-trifluoro-metoxi-2-metoxi-fenil-csoport es R fenil-csoport. Ezen eljárás során a megfelelő vegyület egy racém elegyét reagáltatjuk (S)-(+)mandulasavval egy megfelelő, a reakció szempontjából közönbös szerves oldószerben, majd az oldószert szűréssel eltávolítjuk, és a keletkező sót egy megfelelő bázissal kezeljük.
A találmány ezen kívül kapcsolatos a (VII) általános képlettel rendelkező vegyületekkel, ahol R1 jelentése a fenti és « * *· ·· · • · ♦ · ♦ • · · • · ·
- g - ···· ····
Z az R2 vagy a Q csoportot jelöli, ahol R2 és Q jelentése a fenti.
A találmány folyamatai és termékei az (a) reakcióvázlaton láthatók. Hacsak nem mondjuk az ellenkezőjét, a reakcióvázlatban és a hozá tartozó magyarázatban az I, II, III, IV V és VI általános képletek és az R1, R2, R3, Q, X és halogén szimbólumok jelentése a fenti.
A IV általános képletű vegyületcsoport egy vegyületének a reakciója egy R-'-CHO általános képlettel rendelkező vegyülettel általában egy redukálószer jelenlétében zajlik, mint amilyen például a nátrium-ciano-bórhidrid, a nátrium-triacetoxibórhidrid, a nátrium-bórhidrid, hidrogén és egy fém katalizátor, cink és sósav vagy a hangyasav, körülbelül a -60 °C - 50 °C hőmérséklet-tartományban. A reakcióhoz alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerek közé tartoznak az alacsonyabb szénatomszámú alkoholok (például metanol, etanol és izopropanol), az ecetsav és a tetrahidrofurán (THF). Előnyösen az oldószer ecetsav, a hőmérséklet körülbelül 25 °C és a redukálószer nátrium- triacetoxi-bórhidrid.
Másik lehetőségként, egy IV általános képletű vegyület reakciója egy R-^CHO általános képlettel rendelkező vegyülettel végbemehet egy szárító reagens jelenlétében is, vagy egy olyan készüléket használva, mely a képződő vizet azeotropikusan távolítja el, hogy egy VI általános képlettel rendelkező imint kapjunk, amit azután, amint azt fentebb már leírtuk, reagáltatunk egy redukálószerrel, előnyösen nátrium-triacetoxi-bórhidriddel, körülbelül szobahőmérsékleten. Az imint általában a reakció szempontjából közömbös oldószerben állítjuk elő, például benzénben, xilénben vagy toluénben, előnyösen toluénben, körülbelül a 25 °C - 110 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen az oldószer ···· ···· · visszafolyatási hőmérsékletén. Az alkalmas szárító reagens/oldószer rendszerek közé tartozik a titánium-tetraklorid/diklorometán és a molekuláris szűrők/THF. Előnyös a titániumtetraklorid/dikloro-metán alkalmazása.
Egy IV általános képletű vegyület reakciója egy R^CH^ általános képlettel rendelkező vegyülettel általában a reakció szempontjából közömbös oldószerben zajlik, például dikloro-metánban vagy THF-ben, előnyösen dikloro-metánban, körülbelül a 0 °C - 60 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten.
Egy IV általános képletű vegyület reakciója egy R3CX=O általános képlettel rendelkező vegyülettel általában a reakció szempontjából közömbös oldószerben zajlik, például dikloro-metánban vagy THF-ben, előnyösen dikloro-metánban, körülbelül a -20 °C - 60 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten. Az így kapott amid redukálásához egy redukálószert használunk, például borán-dimetil-szulfid komplexet, lítium-alumínium-hidridet vagy diizobutil-alumíniumhidridet, egy közömbös oldószerben, például etil-éterben vagy THF-ben. A reakció hőmérséklete körülbelül 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közé esik. Előnyösen a redukálást borán-dimetil-szulfid komplex használatával végezzük THF-ben, körülbelül 60 °C hőmérsékleten.
A II általános képletű piridin redukálását, hogy a megfelelő, I általános képletű piperidint nyerjük, általában alkoholban lévő nátriummal, lítium-aluminium-hidrid/aluminium-trikloriddal, elektrolitikus redukálással vagy egy fém katalizátor jelelnlétében hidrogénnel végezzük. A nátriummal való redukálást általában forrásban lévő alkoholban, előnyösen butanolban végezzük, körülbelül 20 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti • * _ · · ·« • · · · · ···· ···· · · • · ♦ · · hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 120 °C hőmérsékleten. A lítium-aluminium-hidrid/aluminium-trikloriddal való redukálást általában éterben, THF-ben vagy dimetoxi-etánban végezzük, körülbelül 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen éterben, körülbelül szobahőmérsékleten. Az elektrolitikus redukciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, de a 10 °C és 60 °C közötti hőmérséklet is megfelelő.
A redukció előnyös módja a fém katalizátor jelenlétében való hidrogénezés. A hidrogénezéshez megfelelő katalizátorok közé tartozik például a palládium, a platina, a nikkel és a ródium. A hidrogénezéshez az előnyben részesített katalizátor a szénre felhordott platina. A reakció hőmérséklete 10 °C és 50 °C közé eshet, előnyösen 25 °C. A hidrogénezést általában 1,5-4 atm. nyomáson, előnyösen körülbelül 3,0 atm. nyomáson végezzük.
Az V általános képletű vegyületcsoport egy vegyületének egy R1CHO általános képletű vegyülettel való reakcióját, hogy a III általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét kapjuk, általában egy redukálószer jelenlétében végezzük el, mint amilyen például a nátrium-ciano-bórhidrid, a nátrium-triacetoxibórhidrid, a hidrogén és egy fém katalizátor, cink és sósav vagy a hangyasav, körülbelül -60 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. Alkalmas, a reakció szempontjából közömbös olószerek például az alacsonyabb szénatomszámú alkoholok (például metanol, etanol és izopropanol), az ecetsav és a tetrahidrofrán. Az előnyös oldószer az ecetsav, és az előnyös hőmérséklet körülbelül 25 °C. Az előnyös redukálószer a nátrium-triacetoxi-bórhidrid.
A II általános képletű vegyületek előállítása a megfelelő,
III általános képletű vegyületekből, amint azt fentebb már említettük, vagy a megfelelő III általános képletű vegyület (R2)halogénnel való reakciójával történik egy átmeneti-fém katalizá• · «« • · · · » * ·'« • · ····»···· ·
- 11 - ............
tor jelenlétében, vagy a megfelelő III általános képletű vegyület R2-t tartalmazó fémorganikus vegyülettel való reakciójával. Az átmeneti-fém katalizátorra nincs feltétlenül szükség az R2-t tartalmazó fémorganikus vegyületeket felhasználó reakciókban. Alkalmas, R2-t tartalmazó fémorganikus vegyületek az (R2)magnézium-bromid és az (R2)-lítium. A reakciót általában egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben végezzük egy katalizátor jelenlétében, mit amilyen például a nikkel, a réz vagy a palládium, körülbelül 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten. Az alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerekre példa a THF, az éter és a toluén. Az előnyben részesített oldószer a THF, és az előnyös katalizátor az [1,2-bis-(difenil-foszfino)-etán]-nikkel(II)-klorid.
Egy, az I általános képlettel rendelkező vegyület, ahol R1
2-metoxi-fenil-csoport és R2 fenil-csoport, egy racém elegyének felbontását, hogy megkapjuk a vegyület (+) enantiomerjét, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerként általában metanolt, etanolt vagy izopropanolt, előnyösen izopropanolt használva végezzük. Előnyösen a felbontáshoz az I általános képletű vegyület racém elegyét (R)-(-)-mándúlasavval elegyítjük izopropanolban, és az elegyet keverjük, hogy egy optikailag feldúsult csapadék formájában mandulasav-sót kapjunk. Ezután az optikailag feldúsult csapadékot kétszer újrakristályosítjuk izopropanolból, majd ezután az újrakristályosított csapadékot az I általános képletű, optikailag tiszta vegyület szabad bázisává alakítjuk, vagy szétoszlatva azt dikloro-metán és egy vizes bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-bikarbonát vagy káliumbikarbonát, előnyösen nátrium-hidroxid között, vagy a só egy alkoholos oldatát egy bázikus ioncserélő gyantával keverve. A szabad bázist, melyet metilén-kloridban oldunk, ezután átalakíta e • · *
·<
• « »·· ··«· ··«· · « hatjuk a megfelelő sósav sóvá. A mandelát izolálása körülbelül 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten történhet, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten.
Egy, az I általános képlettel rendelkező vegyület, ahol R1
5-trifluoro-metoxi-2-metoxifenil-csoport és R2 fenil-csoport, egy racém elegyének felbontását, hogy megkapjuk a vegyület (+) enantiomerjét, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerként általában metanolt, etanolt, izopropanolt, dikloro-metánt, kloroformot, széntetrakloridot vagy izopropil-étert, előnyösen izopropil-étert használva végezzük. Előnyösen a felbontáshoz az I általános képletű vegyület racém elegyét (S)-(+)-mandulasavval elegyítjük izopropil-éterben, és az elegyet kevergetjük, hogy egy optikailag feldúsult csapadék formájában mandulasav-sót kapjunk. Ezután az optikailag feldúsult csapadékot kétszer újrakristályosítjuk izopropil-éterből, majd ezután az újrakristályosított csapadékot az I általános képletű, optikailag tiszta vegyület szabad bázisává alakítjuk, vagy szétoszlatva azt dikloro-metán és egy vizes bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-bikarbonát vagy kálium-bikarbonát, előnyösen nátrium-hidroxid között, vagy a só egy alkoholos oldatát egy bázikus ioncserélő gyantával keverve. A szabad bázist, melyet metilén-kloridban oldunk, ezután átalakíthatjuk a megfelelő sósav sóvá. A mandelát izolálása körülbelül 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten történhet, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten.
Az I általános képletű vegyületcsoport vegyületeit sósav sókként állíthatjuk elő és izolálhatjuk, azután visszaalakítva azokat szabad bázissá, majd ezt (R)-(-)-mandulasavval elegyítve feloldjuk, amint azt fentebb leírtuk. Ezt a folyamatot szemlélteti az IC és a 4. példa. Másik lehetőségképpen az I általános képlettel rendelkező vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő II • 4 általános képletű vegyületek redukálásával is, amint azt fentebb leírtuk, és közvetlenül feloldhatjuk, amint azt fentebb leírtuk, (R)-(-)-mandulasavval elegyítve. Ezt az eljárást szemlélteti a 8. példa.
Az I általános képletű vegyületeknek a megfelelő, II általános képletű vegyületekké való oxidálásához általában faszénen lévő palládiumot, platinát vagy nikkelt használunk oxidálószerként, és xilént, benzént vagy toluént oldószerként. Az előnyben részesített kombináció a faszénen lévő palládium és a xilén. Ezt a reakciót körülbelül 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen körülbelül 100 °C hőmérsékleten.
A fent leírt reakciók esetében a nyomás nem játszik fontos szerepet, hacsak nem mondjuk az ellenkezőjét. 0.5 atm és 5.0 atm közötti nyomás általában megfelelő, és a környezeti nyomás, azaz körülbelül 1 atm előnyős kényelmi szempontokból.
A következő példák illusztrálják a találmány módszereit és vegyületeit, a rájuk való korlátozás nélkül.
1. példa
Cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
A. 2-kloro-3-(2-metoxi-benzil-amino)-piridin
Egy 5 literes háromnyakú, kerekfenekű lombikba, melyhez egy mechanikai keverő, egy hőmérő, egy adagoló tölcsér és egy nitrogén-bevezető kapcsolódik, 1,6 1 ecetsavat és 80,0 g (0,62 mól)
3-amino-2-kloro-piridint teszünk. Az elegyet körülbelül 10 percen keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten, hogy az anyag feloldódjon. A keletkező oldathoz 105,9 g (119,3 ml/0,78 mol/1,25 ekv.) o-ánizsaldehidet (2-metoxi-benzaldehidet) adunk, aminek hatására, percen keresztül tartó, 25 °C hőmérsékleten való keverés után egy sárga oldatot kapunk. Ezután ehhez 30 perc alatt 263,7 g (1,24 mól 2,0 ekv.) nátrium-triacetoxi-bórhidridet adunk részletekben, mialatt a hőmérsékletet 20 °C-on tartjuk. Az elegyet 1218 órán keresztül keverjük és egy félszilárd anyaggá koncentráljuk, melyet metilén-klorid és víz között oszlatunk el (mindkettő 800 ml). A pH-t 700 ml 25 %-os nátrium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk be, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 25-30 °C-on tartjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal mossuk (3x300 ml), majd a metilén-klorid rétegeket összeöntjük. A szerves réteget 300 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal 30 percen keresztül szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a metilénklorid szűrletet elpárologtatjuk és etil-acetáttal kiszorítjuk, így végül egy piszkosfehér ragadós anyagot kapva (174 g). A terméket 120 ml friss etil-acetátban szuszpendáljuk 0-5 °C hőmérsékleten 1,5 órára, majd szűrjük, hideg etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, hogy a címvegyület 133,2 g (86,1 %) mennyiségét kapjuk. O.P.: 121-125 °C.1H NMR (CDCI3) δ 7,70 (dd, 1H, J=1 Hz, 2 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 4,95 (t, 1H), 4,40 (d, 2H, J=6), 3,85 (s, 3H).
B. 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridin
Egy 22 literes háromnyakú, kerekfenekű lombikba, melyhez egy mechanikai keverő, egy hőmérő, egy adagoló tölcsér és egy nitrogén-bevezető kapcsolódik, 3,84 1 tetrahidrofuránt, 91,6 g (0,17 mól) bisz-(difenil-foszfino)-etán-nikkel(II)-kloridot és 96 g (0,39 mól) 2-kloro-3-(2-metoxi-benzil-amino)-piridint teszünk. A narancssárga szuszpenziót körülbelül 30 percen keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten. Ezután 4 óra alatt 231,6 ml (3 M-os oldat éterben, 0,69 mól) fenil-magnézium-bromidot adunk az elegyhez, és a keletkező fekete szuszpenziót 22 órán keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten. Ezalaltt az idő alatt a reakciót vékonyréteg kromatográfia vizsgálattal követjük nyomon, és összesen további 86 ml (0,26 mól) fenil-magnézium-bromid oldatot adunk a renszerhez. A reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, és 30 perc alatt 3,84 1 20 %-os vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezután 3,84 1 etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és azt további 10 percen keresztül keverjük. A rétegeket szétválasztjuk, és a szerves réteget 4 1 25 %-os vizes sósavoldattal mossuk. A vizes réteg pH-ját 0,98-ról 11,6-ra állítjuk be 1,6 1 50 %-os vizes nátriumhidroxid oldattal. Ezt követően 1 kg kovaföldet (Celit) és 7 1 etil-acetátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, kovaföldön (Celiten) keresztül szűrjük, és a kiszűrt anyagot körülbelül 1 1 etil-acetáttal mossuk. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget kétszer 2 1 etil-acetáttal mossuk, a szerves rétegeket összeöntjük és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a kiszűrt anyagot etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet vákuumban körülbelül 2 1 térfogatra koncentráljuk. Ezt az oldatot 30 percen keresztül 510 g szilika géllel kezeljük 20-25 °C hőmérsékleten, szűrjük, és a szilika gélt kétszer 2 1 etil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban koncentráljuk, hogy egy sárga szuszpenziót kapjunk, és 1 1 izopropanollal körülbelül 275 ml végső térfogatúra állítjuk be. A szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül granuláljuk, szűrjük, hideg izopropanollal mossuk és szárítjuk, hogy 83,8 g (74,8 %) nyersterméket kapjunk (O.P.: 122-125 °C). Ennek egy részét (48,3 g) kromatográfiával tisztítjuk, hogy 38,6 g sárga szilárd anyag formájában megkapjuk a címvegyületet. O.P.: 124-128 °C. E vegyület spektrális adatai megegyeznek a 4. Példa 1. lépésében leírt adatokkal.
C. A cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin sósavas sója
34,5 g (0,119 mól) 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridint oldunk. 0,8 1 ecet savban egy 2 literes Parr lombikban. Ehhez az oldathoz 7,3 g (0,032 mól) platina-oxidot adunk, majd a kristályokat tartalmazó edényt 0,2 1 ecetsawal kiöblítjük, és az öblítőiét is a lombikba öntjük. Az elegyet egy Parr berendezésre tesszük és 9,5 órán keresztül hidrogénezzük (1,5-4,2 atm H2) . További 3,6 g (0,016 mól) platina-oxidot adunk az elegyhez, és a reakcióelegyet további 13 órán keresztül hidrogénezzük ugyanebben a nyomástartományban. Ezután újabb 1 g (0,004 mól) platina-oxidot adunk a rendszerhez, és azt további 2 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet 0,4 1 2B etanollal hígítjuk, Celiten át szűrjük és vákuumban egy olajjá koncentráljuk. Az olajat 0,6 1 metilén-kloridban oldjuk, és a pH-t 10-re állítjuk be további 0,8 1 1 N nátrium-hidroxiddal. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal mossuk (2x0,2 1). A szerves rétegeket összeöntjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és egy olajjá koncentráljuk. Az olajat 40 ml 2B etanolban oldjuk, és 60 ml sósavval telített 2B etanolt adunk hozzá. Ekkor fehér csapadék válik ki, és a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük és 2 órán keresztül keverjük. A szilárd anyagokat szűréssel izoláljuk és vákuumban szárítjuk 45 °C hőmérsékleten, 12-18 órán keresztül, hogy 30,6 g (69,6%) mennyiségét kapjuk a cisz-piperidin sósavas
sójának. O.P.:223-226 °C. 1H NMR (DMSO) δ 1,8-1,85 (d, 1H), 2,1-
2,4 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,4-3, 6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H) , 3,8-3,9
(d, 1H), 4,05 (S,1H), 6,9-7,0 (m, 2H) , 7,3-7,4 (m, 2H) , 7,45-7,55
(m, 3H), 7,75 (d, 2H).
• •·· ···· ♦ * eeJ· \β·
2. példa
Cisz-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin-hidroklorid
A. 2-klór-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzil-amino)piridin
Egy 75 mililiter térfogatú háromnyakú, kerekfeneku lombikba, melyhez egy mechanikai keverő, egy hőmérő, egy adagoló tölcsér és egy nitrogén-bevezető kapcsolódik, 29 ml ecetsavat és 1,45 g (11,3 mmol) 3-amino-2-kloro-piridint teszünk. Az elegyet körülbelül 5 percen keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten, hogy az anyag feloldódjon. A keletkező oldathoz 3,10 g (14,1 mmol/1,25 ekv.) 2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzaldehidet adunk. Ezután az elegyhez 4,79 g (22,6 mmol, 2,0 ekv.) nátrium-triacetoxi-bórhidridet adunk részletekben, mialatt a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten 22 órán keresztül keverjük, majd további 0,5 g nátrium-triacetoxi-bórhidridet adunk hozzá. További 1 óra 15 percen keresztül tartó keverés után a reakcióelegyet vákuumban 12,5 ml-re koncentráljuk, és 26-26 ml metilén-klorid és víz között eloszlatjuk. A pH-t 25 %-os nátrium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk be, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 25-30 °C-on tartjuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget 14,5 ml metilén-kloriddal mossuk. A metilén-klorid rétegeket összeöntjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. A magnézium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a metilén-klorid szűrletet elpárologtatjuk és etil-acetáttal kiszorítjuk, így végül egy sárga olajat kapva (3,49 g, 92,8 %). A termék szerkezetét nagyfelbontású NMR spektroszkópiával és GC/MS-el határozzuk meg. NMR (CDCI3) δ 7,70 (dd, 1H), 7,09 (bs, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,88 (s, 3H) .
Β. 3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzil-amino)-2-fenilpiridin
Egy 250 ml térfogatú háromnyakú, kerekfenekű lombikba, melyhez egy mechanikai keverő, egy hőmérő, egy adagoló tölcsér és egy nitrogén-bevezető kapcsolódik, 98,1 ml tetrahidrofuránt, 1,93 g ( 2,95 mmol) bisz-(trifenil-foszfino)-nikkel(II)-kloridot és
3,27 g (9,83 mmol)
2-kloro-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzil-amino)-piridint teszünk. A fekete reakcióelegyet 40 percen keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten. Ezután 25 perc alatt 38,4 ml (1 M/THF, 38,4 mmol) fenil-magnézium-bromidot adunk az elegyhez, és a keletkező fekete szuszpenziót 2 órán keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten. Ezalatt az idő alatt a reakciót vékonyréteg kromatográfia vizsgálattal követjük nyomon. A reakcióelegyet 4 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5,89 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet vákuumban kis térfogatúra koncentráljuk, és 100-100 ml toluén és víz között eloszlatjuk. A szerves réteget többször mossuk vízzel, és egy olajjá koncentráljuk. Az olajat oszlop kromatográfiával tisztítjuk, hogy 1,88 g (51,1 %) olaj formájában megkapjuk a kívánt anyagot. A vegyület szerkezetét nagy felbontású NMR spektoszkópiával határozzuk, meg. -’-H NMR (CDCI3) 8,05 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,12 (bs, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4, 71 (t, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,78 (s, 3H).
C. Cisz-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzil-amino)-2fenil-piperidin-hidroklorid
Egy 250 ml térfogatú Parr lombikba 5,1 g 5 %-os Pt/C-t, 85 ml 1,0 M sósav/metil-alkoholt és 1,7 g 3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridint teszünk. A reakcióelegyet
9,5 órán keresztül szobahőmérsékleten, 3,2-3,5 atm nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet Celiten át szűrjük és a kiszűrt anyagot metanollal mossuk, majd a szűrletet koncentráljuk, hogy egy fehér szilárd anyagot kapjunk. Ezt acetonitrilben összezúzzuk szobahőmérsékleten, szűrjük és szárítjuk, hogy 0,52 g (25,2 %) fehér anyagot kapjunk. Az anyag meghatározására nagy felbontású NMR spektroszkópiát használunk.
3. példa (+)-cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin-hidrokloridsó
Egy kerek aljú lombikba 7,6 g (+)-cisz-3-(2-metoxi-benzilamino) -2-fenil-piperidint és 30 ml metanolt teszünk. Ehhez az oldathoz 30 ml metanolban lévő 3,9 g (100 mól %) (R)-(-)-mandulasavat adunk. Az elegyet egy forgó párologtatóval koncentráljuk, és a visszamaradó anyagot kb. 200 ml éterrel összeőröljük. Az így kapott fehér szilárd anyagot (10,4 g) szívás alatt leszűrjük és összegyűjtjük. Ennek egy részét (4 g) 384 ml izopropil-alkoholból újrakristályosítjuk. A keverés alatt álló elegyet szobahőmérsékletre engedjük hűlni egy éjszaka alatt, és a kapott szilárd anyagot szívás alatt szűrjük és összegyűjtjük, majd 100 ml éterrel öblítjük, hogy 2,0 g fehér, szilárd anyagot kapjunk ([a]D = +6,6°, MeOH, c=0,48). Ennek egy részét (1,9 g) 400 ml izopropanolból újrakristályosítjuk, és a keverés alatt álló elegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletűre engedjük hűlni. Az így kapott szilárd anyagot szívás alatt szűrjük, összegyűjtjük és 80 ml éterrel öblítjük, hogy 1,6 g fehér, szilárd anyagot kapjunk ([a]D = +7,4°, MeOH, c=0,50). Ennek egy részét (1,5 g) 150 ml dikloro-metán és 150 ml 1M vizes nátrium-hidroxid között eloszlatjuk, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml dikloro-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves frakciókat szárítjuk, (Na2SO4) és egy forgó párologtatóval koncentráljuk, hogy 1,0 g áttetsző olaj formájában megkapjuk a (+)- 20 cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidint. Ezt az olajat ml CH2Cl2-ben oldjuk. Az oldathoz sósavval telített étert adunk. Az így képződött elegyet szűrjük, hogy 1,2 g enantiomerikusan homogén (+)-cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenilpiperidin-hidrokloridot kapjunk, fehér, szilárd anyag formájában ([a]D = +79,5°, MeOH, c=0,98).
4. példa
Cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
1. Nitrogén atmoszféra alatt, egy kerek aljú lombokba teszünk 500 mg (2,9 mmol) 2-fenil-3-amino-piridint, 10 ml metanolt és 1 g 3A molekuláris szűrőt. A rendszer pH-ját sósavval telített metanolt használva körülbelül 4,5-re állítjuk be, és 190 mg (2,9 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet adunk az elegyhez. A rendszer pH-ját 4,5-re állítjuk be, 474 mg (3,5 mmol) 2-metoxi-benzaldehidet adunk, hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet Celiten át szűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A visszamaradó anyagot CH2C12 és telített vizes nátrium-bikarbonát oldat között eloszlatjuk, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist három adag CH2Cl2-vel extraháljuk. Az összeöntött szerves frakciókat szárítjuk (nátrium-szulfát), és forgó párologtatóval koncentráljuk. A nyersterméket flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk, hogy 475 mg 3-(2-metoxi-benzilamino) -2-fenil-piridint kapjunk. O.P.: 128-129 °C.
1H NMR (CDCI3) δ 7,60 (d, 1H, J=6 Hz), 7,57 (d, 2H, J=6 Hz), 7,42 (t, 2H, J=6 Hz), 7,42 (t, 2H, J=6 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J=7 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J=6 Hz), 3,75 (s, 3H). Tömeg spektrum (m/z) 290. Összetételvizsgálat: C1gH18N2O*l,85HCl-re számított: C, 63,76; H, 5,58;
N, 7,83. Talált: C, 63,63; H, 5,38; N, 7,50.
··· ···· · • · · · · » · · · · • · · • · · ' ········ *···
2. 25 mg 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridint feloldunk. 3 ml ecetsavban. Ehhez az oldathoz 3 mg platina-oxidot adunk, és az elegyet egy Parr készülékre helyezzük (2,4-2,8 atm nyomású H2) körülbelül 2,5 órára. Ezalatt az idő alatt háromszor további 2,5-2,5 mg katalizátort adunk a rendszerhez. Az elegyet etanollal jól átöblített Celiten át szűrjük, és a szűrletet egy forgó párologtatóval koncentráljuk. A visszamaradó anyagot eloszlatjuk CH2C12 és telített vizes nátrium-bikarbonát oldat között, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist három adag CH2C12_vel extraháljuk. Az összeöntött szerves frakciókat szárítjuk (nátrium-szulfát) és koncentráljuk, hogy 15 mg mennyiségben megkapjuk a címvegyületet, melyben szennyeződésként nyomokban 3-(2-metoxibenzil-amino)-2-fenil-piridin és egy olyan anyag van jelen, melyben a 2-fenil szubsztituens felerészben ciklohexil-csoporttá redukálódott. Az ily módon előállított anyag spektrális tulajdonságai megegyeznek az IC Példában szereplő címvegyület szabad bázisának spektrális tulajdonságaival.
5. példa
A (+)-cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin sósavas sój a
Egy 22 1 térfogatú háromnyakú, kerek aljú lombikhoz hozzákapcsolunk egy mechanikai keverőt, egy hőmérőt és egy adagoló tölcsért, és 5,8 1 metilén-kloridot és 125,5 g (0,326 mól) (+)cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino) -2-fenil-piperidin-hidrokloridsót teszünk bele, és az elegyet 20-25 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. Ehhez 30 perc alatt 2 1 IN nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk, és a reakcióelegyet további 30 percen keresztül keverjük. Ennek eredményeképpen a pH 12,25 lesz. A rété• « • · ’ * · · · · · • ····· <» .: ···· ···· · · • · · · · · ··
- 22 geket elválasztjuk, a vizes réteget 2 1 metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves rétegeket összeöntjük és 4 1 vízzel mossuk. A szerves réteget 150 g nátrium-szulfáttal szárítjuk 30 percen keresztül, majd a szárítószert szűréssel eltávolítjuk és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet légköri nyomáson koncentráljuk és 1 1 izopropanollal kiszorítjuk, hogy körülbelül 90 g olajat kapjunk (93,3 %). Az olajos szabad bázist 12,6 1 izopropanolban oldjuk, és 47,1 g (0,310 mól) (R)-(-)-mandulasavat adunk hozzá, ami összerázás után egy halványsárga oldatot eredményez.
Az oldatot visszafolyatás céljából melegítjük, majd 5,5 1 térfogatúra koncentráljuk, miáltal egy fehér szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 12-18 óra alatt engedjük lassan lehűlni és szemcsésedni. A reakcióelegyet szűrjük, és a kapott fehér szilárd anyagot 100 ml izopropiléterrel mossuk és 50 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül vákuumszárítjuk. Az izolált mandulasav-só tömege 57,4 g (84,3 %), és az olvadáspontja 180-187 °C. A szűrletet 1 1 térfogatúra koncentráljuk vákuumban, és az így kapott szilárd anyagokat (0,6 g) szűréssel izoláljuk. Az első és a második termék specifikus forgatása +5,63° (MeOH, c = 0,64), illetve +5,65° (MeOH, c = 0,76).
Egy 12 1 térfogatú háromnyakú, kerek aljú lombikhoz hozzákapcsolunk egy mechanikus keverőt, egy sűrítőkészüléket és egy hőmérőt, 5,6 1 szűrt izopropanolt és 58 g mandulasav-sót teszünk bele, és az elegyet 30 percen keresztül visszafolyatás céljából melegítjük (körülbelül 80 °C hőmérsékleten). A reakcióelegyet engedjük lassan lehűlni, és 50 °C hőmérsékleten szilárd anyagok kezdenek kiválni. 5 óra keverés után a hőmérséklet 20-25 °C-ra süllyed. Ekkor a szilárd anyagokat szűréssel izoláljuk, és izopropanollal· és izopropil-éterrel mossuk. A szilárd anyagokat 12-18 β · , ···· ···· . · ··
- 23 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten vákuumszárítjuk, ami 54,7 g anyagot eredményez. Ennek a specifikus forgatása +6,82° (MeOH, c = 0,60). Az izolált anyagot (52,7 g) ugyanezzel az eljárással ismét újrakristályosítjuk. Ekkor 50 g szárított szilárd anyagot izolálunk, aminek a specifikus forgatása +6,7° (MeOH, c = 0,78).
Egy 12 1 térfogatú háromnyakú, kerek aljú lombikhoz egy mechanikus keverőt kapcsolunk, 4,9 1 metilén-kloridot, 49,3 g mandulasav-sót és 4,9 1 IN nátrium-hidroxid vizes oldatot teszünk bele, és az elegyet 15 percen keresztül keverjük 20-25 °C hőmérsékleten. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer mossuk 750 ml metilén-kloriddal. Ezeket az extraktumokat elegyítjük a szerves rétegekkel, és mossuk 2 1 vízzel. A szerves réteget nátrium-szulfáttal szárítjuk, légköri hőmérsékleten koncentráljuk és 2B etanollal kiszorítjuk, hogy egy olajat kapjunk. 220 ml 2B etanolt kezelünk 32 g sósav-gázzal, és az így keletkaző oldat 150 ml-ét a 220 ml 2B etanolban oldott olajhoz adjuk. Ekkor fehér szilárd anyag válik ki. A szuszpenziót 20-25 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd 0-5 °C hőmérsékleten további 2 órán keresztül keverjük. A szilárd anyagokat szűréssel izoláljuk, 2B etanollal mossuk és 45-50 °C hőmérsékleten 12-18 órán keresztül szárítjuk, ami 39,4 g anyagot eredményez. Ennek specifikus forgatása +79,63° (MeOH, c = 0,70), olvadáspontja 267-268 °C. Az enantiomer rezolúciós hozama 62,9 %.
6. példa
3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridin g cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin Rmandulasav oldatából származó anyalugot feloszlatjuk 1,5 1 metilén-klorid és 1,5 1 IN nátrium-hidroxid vizes oldata között. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer mossuk 0,5 1 • φ· · · · · · · • · ········· · ········ * · ··
- 24 metilén-kloriddal. A szerves rétegeket összeöntjük, magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és a kiszűrt magnézium-szulfátot metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet légköri nyomáson egy olajjá koncentráljuk, majd vákuumban szívjuk, hogy 50 g olajat kapjunk. Ezt 0,5 1 xilénnel és 50 g 10 %-os Pd/C-vel (50 %-os víznedvesség) elegyítjük, és visszafolyatás céljából melegítjük (106 °C). A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk 3,5 órán keresztül, majd 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük, kovaföldön (Celit) keresztül szűrjük; a kiszűrt anyagot xilénnel mossuk, a szűrletet pedig vákuumban koncentráljuk, hogy 39,6 g olajat kapjunk. Vékonyréteg kromatográfia azt mutatja, hogy az olaj két fő összetevőből áll, melyek egyikének Rf értéke (az oldott anyaggal megtett távolság elosztva a mozgékony fázissal megtett távolsággal) megegyezik a kívánt termékével. Ezután az egész anyagot kromatográfiával tisztítjuk, a kívánt anyag izolálása céljából (400 g 63-200 mikronos szilika gél, eluálószer: 3 rész hexán/1 rész etil-acetát). Az eluálószert 0,5 1 térfogatú frakciókban gyűjtjük, és a kívánt anyag az 5.-9. frakcióban gyűlik össze. Az összeöntött frakciókat vákuumban koncentráljuk, hogy egy sárga, szilárd anyagot kapjunk (6,5 g). Ezt az anyagot 25 ml hideg izopropanollal összeőröljük, szűrjük, hideg izopropanollal mossuk és szárítjuk, hogy megkapjuk a kívánt anyag 4,5 g mennyiségét. O.P.: 123-127 °C. Ezen anyag spektrális tulajdonságai azonosak voltak 4. Példa 1. részében szereplő címvegyület spektrális tulajdonságaival.
7. példa
3-amino-2-fenil-piridin
Nitrogén atmoszféra alatt, egy háromnyakú, kerek aljú lombikba, melyhez egy nyomás-kiegyenlítő adagoló tölcsér és egy • · ·· .· .····· ’ · ········· ········ · e hőmérő kapcsolódik, 12,2 g (94,9 mmol) 3-amino-2-kloropiridint és 1,05 1 THF-et teszünk. A renszerhez 25,0 g (47,3 mmol) [1,2bisz-(difenil-foszfino)-etán]-nikkel(II)-kloridot adunk, és a narancssárga szuszpenziót körülbelül 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A rendszerhez cseppenként 40 ml (120 mmol) 3M, éterben lévő fenil-magnézium-bromidot adunk (ekkor a reakcióelegy hőmérséklete 35 °C-ra emelkedik), és az elegyet 2 napon keresztül keverjük. Ezalatt az idő alatt további 100 ml 3M fenil-magnézium-bromidot adunk a renszerhez. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, és 300 ml 1M vizes sósavoldatot adunk hozzá, a rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 1M vizes sósavoldattal extraháljuk. A sósav extraktumokat három adag etil-acetáttal mossuk, és szilárd nátrium-hidroxiddal bázikussá teszük. A bázikus oldatot 0,5 órán keresztül keverjük etilacetáttal és Celittel együtt. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagokat etil-acetáttal öblítjük, a szűrlet rétegeket pedig elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetát frakciókat sóoldattal mossuk, szárítjuk (nátriumszulfát) és koncentráljuk (forgó párologtató), hogy 11,4 g barna olajat kapjunk. A nyersterméket flash oszlop-kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, 4:1 hexán/etil-acetát eluálószert használva, hogy 7,7 g (48 %-os hozam) szilárd anyag formájában megkapjuk a címvegyületet. O.P.: 59-62 °C; [irodalom: 62-64 °C Can. J. Chem. 38, 2152 (1960)]. Összetételvizsgálat: cnHioN2_re számított: C, 77,62; H, 5,92; N,16,46. Talált: C,77,30; H, 5,99; N, 16,57.
8. példa
3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridin
Egy 22 1 térfogatú háromnyakú, kerek aljú lombikba, melyhez * · • · ·* · « ♦ ♦ · · · · ·* · · ♦ · · .ί.. .:.. ··;· ····
- 26 egy mechanikus keverő, egy hőmérő, egy adagoló tölcsőr és egy nitrogén-bevezető kapcsolódik, 6,3 1 tetrahidrofuránt (THF), 103 g (0,16 mól) bisz-(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-kloridot és 157 g (0,63 mól) 2-kloro-3-(2-metoxi-benzil-amino)-piridint teszünk. A narancssárga szuszpenziót 25 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Ezután összesen 555 ml (1,7 mól) fenil-magnézium bromidot adunk az elegyhez 4,5 óra alatt, és a keletkező fekete szuszpenziót 17,5 órán keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 18 °C hőmérsékletűre hűtjük, és 190 ml ecetsavat adunk a rendszerhez 45 perc alatt, lassan. A reakcióelegyet 8 °C hőmérsékletűre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 2,5 órán keresztül granuláljuk. A sötét szuszpenziót szűrjük, és a nedves anyagot szárítjuk, hogy 182 g (100 %) nyersterméket kapjunk.
A nyers 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridint (182 g) eloszlatjuk 2,7 1 toluén és 2,7 1 víz között. A közeg pH-ja ekkor
2,1, amit 60 ml 25 %-os nátrium-hidroxiddal 12,0-ra állítunk be. A kétfázisú rendszert Celiten át szűrjük, és a kiszűrt anyagot toluénnel mossuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget 910 ml toluénnel mossuk, a szerves rétegeket pedig összeöntjük és 1 1 vízzel öblítjük. A toluén réteget 25-25 g KBB Darco-val és magnézium-szulfáttal kezeljük 30 percen keresztül, majd Celiten át szűrjük, és a kiszűrt anyagot toluénnel mossuk. A szűrletet vákuumban körülbelül 200 ml térfogatúra koncentráljuk, majd 200 ml izopropanollal kiszorítjuk. 12-18 órán keresztül tartó, 20-25 °C hőmérsékleten való keverés után a sárga szuszpenziót 5 °C hőmérsékletűre hűtjük, 30 percen keresztül granuláljuk, szűrjük, hideg izopropanollal mossuk és levegővel szárítjuk, hogy 92 g 3(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridint kapjunk. O.P.: 126-129 °C. A teljes reakció és a tisztítás hozama 50,3 %. A kapott vegyület a 3. Példa 1. lépésében leírtakkal azonos spektrális ···· ···· • · ·· • · · · • · · · ·· ···· ···· · · • · · · tulajdonságokat mutat.
9. példa
A (2S,3S)-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin Rmandulasav-sój a
Egy 2,5 1 térfogatú Parr lombikba 75 g 5 %-os Pt/C-t, 625 ml
1,5 M metanolos sósavat és 625 ml 1,5 M metanolos sósavban lévő 25 g (0,09 mól) 3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piridint teszünk. Az elegyet háromszor tisztítjuk nitrogéngázzal, és 6,5 órára hidrogén-atmoszférába (2,1-4,2 atm) helyezzük. A reakcióelegyet Celiten át szűrjük, és a kiszűrt anyagot 60 ml metanol-víz eleggyel mossuk, majd oldat formájában 12-16 órán keresztül állni hagyjuk 20-25 °C hőmérsékleten. Ezután az oldatot vákuumban 300 ml térfogatúra koncentráljuk, és 750 ml metilén-kloridhoz adjuk. Az elegy pH-ját 200 ml 25 %-os nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget 250 ml metilénkloriddal mossuk, a szerves rétegeket pedig összeöntjük és magnézium-szulfáttal 30 percen keresztül szárítjuk. Miután a szárítószert kiszűrtük, a metilén-klorid szűrletet léköri nyomáson egy olajjá koncentráljuk, és izopropanollal kiszorítjuk. Az olajat 718 ml izopropanolban oldjuk, 9,5 g (0,06 mól) R-mandulasavat adunk hozzá, és 20-25 °C hőmérsékleten 12-18 órán keresztül keverjük. A fehér szilárd anyagokat szűréssel izoláljuk és szárítjuk, hogy 8,8 g (45,5 %) mandulasav-sót kapjunk. Az anyag specifikus forgatására [a)D = 1,93° adódik (metanol, c = 0,76). A nyersterméket (8,6 g) újrakristályosítással tisztítjuk. Az elegyet, miután 654 ml izopropanollal elegyítjük, visszafolyatás céljából melegítjük, utána 20-25 °C hőmérsékletre hűtjük, ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, szűrjük, és 12-18 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, hogy 7,7 g (89,5 %) ·« ·
- 28 újrakristályosított anyagot kapjunk. A specifikus forgatás +5,50° (c = 0,7, MeOH). 1H NMR (DMSO/CD3OD) δ 1,5-1,75 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,85 (S, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,3 (d, 1H),
3,4 (s, 3H) , 3,55 (d, 1H) , 4,15 (s, 4H) , 4,3 (s, 1H) , 4,55 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,1 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 7H).
10. példa
Cisz-3- (3-fluoro-4-metoxi-benzil-amino) -2-fenil-piperidin
A címvegyületet az 1. Példában leírt eljárás szerint állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben a
2-metoxi-benzaldehid helyett 3-fluoro-4-metoxi-benzaldehidet használunk. O.P.: 272-274 °C (sósav-só). 1H NMR (CDCI3) δ 1,342,04 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J=12), 3,40 (d, 1H, J=12), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=4), 6,60-6,76 (m, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H). HRMS C19H23FN2Ö-ra számított: 314,1791. Talált: 314, 1773. Összetételvizsgálat C19H23FN2°*2HC1*1'1H20_ra számított: C, 56,05; H, 6,73; N, 6,88. Talált: C, 55,96; H, 6,48; N 6,71.
11. példa
Cisz-3-(2,5-dimetoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
A címvegyületet az 1. Példában leírt eljárás szerint állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben a
2-metoxi-benzaldehid helyett 2,5-dimetoxi-benzaldehidet használunk. O.P.: 252-254 °C (sósav-só). 1H NMR (CDCI3) δ 1,28-1,40 (m, 1H), 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 2H), 3,14-3,24 (m, 1H) , 3,32 (d, 1H, J=18) , 3,38 (s, 3H) , 3,56 (d, 1H, J=18) , 3,66 (s, 3H) , 3,83 (d, 1H, J=3), 6,48-6,62 (m, 3H) , 7, 10-7,26 (m, 5H). HRMS C20H26N2O2-re számított: 326.1995. Talált:
• · k
T
326,1959. Összetételvizsgálat: C20H2gN2O2*2HCl*0,3H2O-ra számított: C, 59,34; H, 7,12; N, 6,92. Talált: C, 59,33; H, 6,96;
N, 6,76.
12. példa
Cisz-3-(2-metoxi-5-metil-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
A címvegyületet az 4. Példában leírt eljárás szerint állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy a 2-metoxi-benzaldehid helyett 2-metoxi-5-metil-benzaldehidet használunk. O.P.: 245-247 °C (sósav-só). XH NMR (CDC13) δ 1,30-1,42 (m, 1H), 1,48-1,98 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,18-
3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J=12), 3,40 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J=12), 3,85 (d, 1H, J=3), 6,53 (d, 1H, J=8), 6,71 (d, 1H, J=2),
6,88 (dd, 1H, J=4, 10), 7,14-7,26 (m, 5H). HRMS C20H26N2O-ra számított: 310,2041. Talált: 310,2024. Összetételvizsgálat: C20H2gN2O*2HC1*1,2H2O-ra számított: C, 59,31; H, 7,56; N, 6,92. Talált: C, 59,31; H, 7,40; N, 6,85.
13. példa
Cisz-3-(3-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin
A címvegyületet az 4. Példában leírt eljárás szerint állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy a 2-metoxi-benzaldehid helyett 3-metoxi-benzaldehidet használunk. O.P.: 243-246 °C
(sósav-só) . 1H NMR (CDCI3) δ 1,32-1,42 (m, 1H), 1,48-1,90 (m,
2H), 1,96-2,04 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 1H), 2,85 (d, 1H, J=4),
3,16-3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J=12), 3,46 (d, 1H, J=12), 3,68
C19H24N2°*2HC1*°'3H2°~ra számított: C, 60,89; H, 6,75; N, 7,48.
(s, 3H), 3,85 (d, 1H, J=3) , 6,50-6,58 (m, 2H), 6,62-6,68 (m, 1H),
7,04 (t, 1H, J=8), 7,16-7,38 (m, 5H). HRMS C19H24N2O-ra számított: 296,1885. Talált: 296,1873. Összetételvizsgálat:
·· ·« · • ·· . . ·.,· • ••· w · • ··
- 30 Talált: C, 60,72; H, 6,84; N, 7,27.
14. példa
A (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzil)-amino-2-fenilpiperidin S-(+)-mandulasav sója ml izopropil-éterben oldott 210 mg (0,55 mmol) cisz-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzil)-amino-2-fenil-piperidinhez 83,9 mg (0,55 mmol) S-(+)-mandulasavat adunk. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten hevítjük, hogy az összes sav feloldódjon. 5 perc elteltével az elegy ködös lesz, ekkor újabb 12 ml izopropil-étert adunk hozzá. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletűre hűtjük és 3 órán keresztül keverjük. A fehér szilárd anyagot vákuum alatt szűrve összegyűjtjük és levegővel szárítjuk, hogy 112,3 mg (76,4 % elméleti hozam) mennyiségben megkapjuk a kívánt sót. O.P.: 145-147 °C.
[a]D25 = +57,7°, c= 0,66, MeOH.
A mandulasav-só 80 mg mennyiségét 15 ml dikloro-metánban oldjuk, és 10 % -os vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Erős vákuumban történő szárítás 53 mg (92,8 %) olaj formájában a (2S,3S)-3-(2-metoxi-5trifluoro-metoxi-benzil)-amino-2-fenil-piperidint adja.
[a]D25 = +49,9°, c = 1,01, CHC13.
A sósav-só előállításához az oldott amin 40 mg mennyiségét ml dietil-éterben oldjuk, és az oldatba sósavgázt buborékoltatunk. 20 percig tartó keverés után a fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és levegővel szárítjuk, hogy 36 mg (73 %-os hozam) (2S,3S)-3 -(2-metoxi-5 trifluoro-metoxi-benzil)-amino-2-fenil-piperidin-hidrokloridőt ·· ·· • · · · • <4 • · ···· ···· ·· * · ··
V 4 • 4
S 3 kapjunk. O.P.: 251-255 °C.
[a]D25 = +67,2°, c= 0,97, MeOH.

Claims (53)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás egy, az (I) általános képlettel rendelkező vegyület előállítására, ahol R1 egy aril-csoport, pontosabban indanilcsoport, fenil-csoport vagy naftil-csoport; egy heteroaril-csoport, pontosabban tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport vagy kinolil-csoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigén-atom vagy kén-atom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül halo-csoportok, nitro-csoportok, amino-csoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett amino-csoportok és 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védőcsoporttal; és R2 tienil-csoport, benzhidrilcsoport, naftil-csoport vagy fenil-csoport, melyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, bróm-atomok, fluoratomok, jód-atomok, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, azzal jellemezve, hogy ·· ··· * ·· • « · · 4 · V • · »····«··· · ·«······ · · ·· (a) a (IV) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk (i) egy R1CX=O általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, és X egy távozó-csoport, majd ezt követően a képződő amidot egy redukálószerrel kezeljük, (ii) egy R-'-CHO általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, egy redukálószer jelenlétében, vagy (iii) egy R1CH2X általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, és X egy távozó-csoport, hogy megkapjuk a (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R1 és R2 jelentése a fenti; és (b) az igy kapott, (II) általános képletű vegyületet redukáljuk.
  2. 2. Eljárás egy, a (II) általános képlettel rendelkező vegyület előállítására ahol R1 egy aril-csoport, pontosabban indanilcsoport, fenil-csoport vagy naftil-csoport; egy heteroarilcsoport, pontosabban tienil-csoport, furil-csoport, piridilcsoport vagy kinolil-csoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigén-atom vagy kén-atom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül halocsoportok, nitro-csoportok, amino-csoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkH-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 » 4 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett amino-csoportok és 1-6 szénatomos alkilamino -csoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védőcsoporttal; és R2 tienil-csoport, benzhidrilcsoport, naftil-csoport vagy fenil-csoport, melyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, bróm-atomok, fluoratomok, jód-atomok, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, azzal jellemezve, hogy (a) az (V) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol Q hidrogén-atom, klór-atom, fluor-atom, bróm-atom vagy jódatom, reagáltatjuk vagy (i) egy R1CX=O általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti és X egy távozó-csoport, ezt követően a keletkező amidot egy redukálószerrel kezeljük, (ii) egy R^CHO általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, egy redukálószer jelenlétében, vagy (iii) egy R1CH2X általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti és X egy távozó-csoport, hogy megkapjuk a (III) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R1 és Q jelentése a fenti; és (b) az így képződött (III) általános képletű vegyületet reagáltatjuk vagy egy (R2)-halogénnel, ahol R2 jelentése a fenti és a halogén klór-atomot, fluor-atomot, bróm-atom vagy jód-atomot jelöl, egy átmeneti-fém katalizátor jelenlétében, vagy egy (R2)tartalmú fémorganikus vegyülettel ahol R2 jelentése a fenti.
    • *
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy benne az említett (R2)-tartalmú fémorganikus vegyület (R2)-magnéziumbromid vagy (R2)-lítium.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy benne az említett (II) általános képletű vegyületet redukáljuk, hogy megkapjuk a megfelelő, (I) általános képletű vegyületet, ahol R 1 egy aril-csoport, pontosabban indanil-csoport, fenil-csoport vagy naftil-csoport; egy heteroaril-csoport, pontosabban tienilcsoport, furil-csoport, piridil-csoport vagy kinolil-csoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigénatom vagy kén-atom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül halo-csoportok, nitro-csoportok, aminocsoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett aminocsoportok és 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védőcsoporttal; és R2 tienil-csoport, benzhidril-csoport, naftil-csoport vagy fenil-csoport, melyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, bróm-atomok, fluor-atomok, jód-atomok, 1-10 • · • - J 9 9 ···· ···· « ·
    99999999 9 · ··
    - 36 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkil-csoportok.
  5. 5. Eljárás egy, az (I) általános képlettel rendelkező vegyület előállítására, ahol R·'· egy aril-csoport, pontosabban indanilcsoport, fenil-csoport vagy naftil-csoport; egy heteroaril-csoport, pontosabban tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport vagy kinolil-csoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigén-atom vagy kén-atom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett
    3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül halo-csoportok, nitrocsoportok, amino-csoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett amino-csoportok és 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védocsoporttal; és R trenil-csoport, benzhidrilcsoport, naftil-csoport vagy fenil-csoport, melyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, bróm-atomok, fluoratomok, jód-atomok, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, • · ······*·· · ···«··· · · · · adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R1 jelentése a fenti és Q hidrogén-atom, klór-atom, fluor-atom, bróm-atom vagy jód-atom, reagáltatjuk vagy egy (R2)-halogénnel, ahol R2 jelentése a fenti, és a halogén klór-atomot, bróm-atomot, fluor-atomot vagy jód-atomot jelöl, egy átmeneti-fém katalizátor jelenlétében, vagy egy (R2)-t tartalmazó fémorganikus vegyülettel, hogy megkapjuk a (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, majd az így képződött (II) általános képletű vegyületet redukáljuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy benne az említett (R2)-tartalmú fémorganikus vegyület (R2)-magnéziumbromid vagy (R2)-lítium.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy benne az említett (III) általános képletű vegyületet úgy nyerjük, hogy az (V) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol Q hidrogén-atom, klór-atom, fluor-atom, bróm-atom vagy jód-atom, reagáltatjuk vagy (i) egy R1CX=O általános képletű vegyülettel, ahol R1 egy arilcsoport, pontosabban indanil-csoport, fenil-csoport vagy naftilcsoport; egy heteroaril-csoport, pontosabban tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport vagy kinolil-csoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigén-atom vagy kénatom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül halo-csoportok, nitro-csoportok, amino-csoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkilamino-csoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 110 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett amino-csoportok és 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védőcsoporttal; és X egy távozócsoport, majd a keletkező amidot egy redukálószerrel kezeljük, vagy (ii) egy R1CHO általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, egy redukálószer jelenlétében, vagy (iii) egy R1CH2X általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti és X egy távozó-csoport.
  8. 8. A (VII) általános képletű vegyületcsoport egy vegyülete azzal jellemezve, hogy benne R1 egy aril-csoport, pontosabban indanilcsoport, fenil-csoport vagy naftil-csoport; egy heteroarilcsoport, pontosabban tienil-csoport, furil-csoport, piridilcsoport vagy kinolil-csoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigén-atom vagy kén-atom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül haló·« • ••·· · · · • ····· ·· • · ········· · ·*······ · · ··
    - 39 csoportok, nitro-csoportok, amino-csoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett amino-csoportok és 1-6 szénatomos alkilamino-csoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védőcsoporttal;
    Z jelentése R2 vagy Q;
    R2 tienil-csoport, benzhidril-csoport, naftil-csoport vagy fenil-csoport, melyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, bróm-atomok, fluor-atomok, jód-atomok, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok; és
    Q Hidrogén-atom, klór-atom, fluor-atom, bróm-atom vagy jódatom.
  9. 9. Az 8. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy benne Z klór-atom vagy fenil-csoport, R1 adott esetben egy vagy két szubsztituenssel szubsztituált fenil-csoport, ahol az egyes szubsztituensek egymástól függetlenül halo-csoportok, 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok, vagy 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkil-csoportok.
  10. 10. Eljárás a (+)-cisz-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenilpiperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy az említett
    - 40 vegyület racém elegyét (R)-(-)-mandulasavval reagáltatjuk egy alkalmasan megválasztott, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, az oldószert szűréssel eltávolítjuk, és a kapott sót egy bázissal kezeljük.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne a reakció szempontjából közömbös oldószer izopropanol.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne a bázis nátrium-hidroxid.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, (IV) általános képletű vegyületet az említett, R1CHO általános képletű vegyülettel egy redukálószer jelenlétében reagáltatjuk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett redukálószer nátrium-triacetoxi-bórhidrid.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett redukálószer nátrium-ciano-bórhidrid.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett reakciót alacsonyabb szénatomszámú alkoholban, mint oldószerben végezzük körülbelül a -60 °C - 50 °C hőmérséklettartományban .
  17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett reakciót ecetsavban végezzük körülbelül a -60 °C - 50 °C hőmérséklettartományban.
    • · jí
  18. 18. Eljárás egy, az (I) általános képlettel rendelkező vegyület előállítására, ahol R1 egy aril-csoport, pontosabban indanilcsoport, fenil-csoport vagy naftil-csoport; egy heteroaril-csoport, pontosabban tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport vagy kinolil-csoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigén-atom vagy kén-atom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett
    3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül halo-csoportok, nitrocsoportok, amino-csoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett amino-csoportok és 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védőcsoporttal; és R2 tienil-csoport, benzhidrilcsoport, naftil-csoport vagy fenil-csoport, melyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, bróm-atomok, fluoratomok, jód-atomok, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, ahol R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk egy R-^CHO általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a ·· ·· · · ♦ · ····· · · · • · · · · · ·· • · ·♦·· ···· · · *·«· ···· · · ·· fenti, egy szárítószer jelenlétében, vagy egy olyan berendezést felhasználva, amivel a keletkező vizet azeotropikusan lehet eltávolítani, hogy megkapjuk a (Vili) általános képletű vegyületcsoport egy iminjét, ahol R3 és R2 jelentése a fenti; és vagy az így kapott, imint redukáljuk tovább hidrogénnel, hogy megkapjuk az (I) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét, vagy reagáltatva az imint egy redukálószerrel, hogy a (II) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületéhez jussunk, ahol R3 és R2 jelentése a fenti, amit egy további redukálószerei reagáltatva megkapjuk az (I) általános képletű vegyületcsoport egy vegyületét.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne a (II) általános képletű vegyület előállításához használt redukálószer a nátrium-triacetoxi-bórhidrid.
  20. 20. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett (III) általános képletű vegyület reakcióját az említett (R2)-halogénnel vagy az említett (R2)-tartalmú fémorganikus vegyülettel nikkel katalizátor jelenlétében végezzük körülbelül a 0 °C - 60 °C hőmérséklet-tartományban.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett nikkel katalizátor [1,2-bisz-(difenil-foszfino)-etán]-nikkel(II)-klorid vagy bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-klorid.
  22. 22. A 20. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett reakciót tetrahidrofuránban végezzük.
    • · · «· · · · • · « * · * ·· • · ·*·· ···· · · ······· · · ··
  23. 23. Eljárás az (V) általános képlettel rendelkező vegyületek, ahol Q hidrogén-atom, klór-atom, fluor-atom, bróm-atom vagy jódatom, (II) általános képletű vegyületekké való átalakítására, ahol R1 egy aril-csoport, pontosabban indanil-csoport, fenilcsoport vagy naftil-csoport; egy heteroaril-csoport, pontosabban tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport vagy kinolilcsoport; vagy egy 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, ahol az egyik említett szénatomot helyettesítheti nitrogén-atom, oxigén-atom vagy kén-atom; és ahol mindegyik említett aril-csoport és heteroaril-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több szubsztituenssel, és az említett 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy két szubsztituenssel, oly módon, hogy az említett szubsztituensek egymástól függetlenül halo-csoportok, nitro-csoportok, aminocsoportok, ciano-csoportok, fenil-csoportok, hidroxil-csoportok, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok, -NHCX=0-csoportok, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált alkil-csoportok, ahol az említett aminocsoportok és 1-6 szénatomos alkil-amino-csoportok nitrogén-atomja adott esetben protektálva lehet egy megfelelő védőcsoporttal; és R2 tienil-csoport, benzhidril-csoport, naftil-csoport vagy fenil-csoport, melyek adott esetben 1-3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, bróm-atomok, fluor-atomok, jód-atomok, 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkoxi-csoportok vagy 1-10 szénatomos, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok, azzal jellemezve, hogy (a) hozzáadunk egy -CH2R·1· csoportot az amino-csoporthoz ···· ··«· · (i) egy RXCX=O általános képletű vegyülettel való reakcióval, ahol R1 jelentése a fenti, és X egy távozó-csoport, majd ezt követően a képződő amidot egy redukálószerrel kezelve, (ii) egy RXCHO általános képletű vegyülettel való reakcióval, ahol Rx jelentése a fenti, egy redukálószer jelenlétében, vagy (iii) egy RXCH2X általános képletű vegyülettel való reakcióval, ahol R1 jelentése a fenti, és X egy távozó-csoport; és (b) Q-t kicseréljük R2-re, ahol R2 jelentése a fenti, egy (R2)-halogénnel való reakcióval egy átmeneti-fém katalizátor jelenlétében, vagy egy (R2)-tartalmú fémorganikus vegyülettel való reakcióval;
    de az (a) és a (b) reakció lépéseket fordított sorrendben is végrehaj thatj uk.
  24. 24. A (2S, 3S)-3-(2-metoxi-benzil-amino)-2-fenil-piperidin Rmandulasav sója.
  25. 25. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett (R2)-magnézium-bromid a fenil-magnézium-bromid.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 és R2 molekularészletek azonosak vagy különbözőek, és mind R1 és R2 adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenil-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, fluor-atomok, 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok vagy 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommmal szubsztituált alkoxi-csoportok.
    • w
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  28. 28. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (II) általános képletű vegyületben az R1 és R2 molekularészletek azonosak vagy különbözőek, és mind R1 és R2 adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenil-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, fluor-atomok, 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok vagy 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommmal szubsztituált alkoxi-csoportok.
  29. 29. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (II) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport .
  30. 30. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 és R2 molekularészletek azonosak vagy különbözőek, és mind R1 és R2 adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenil-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, fluor-atomok, 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok vagy 1-6 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommmal szubsztituált alkoxi-csoportok.
    • 4 ·
  31. 31. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  32. 32. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 és R2 molekularészletek azonosak vagy különbözőek, és mind R1 és R2 adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenil-csoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül klór-atomok, fluor-atomok, 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommal szubsztituált alkil-csoportok vagy 1-10 szénatomot tartalmazó, adott esetben 1-3 fluor-atommmal szubsztituált alkoxi-csoportok.
  33. 33. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport .
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 5-trifluoro-metoxi-2-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  35. 35. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (II) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 5-trifluoro-metoxi-2-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
    «···· · «* • · « ν Β « ·« • · «··· «··· · Ο ··*· <··«· · · ··
  36. 36. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 5-trifluoro-metoxi-2-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  37. 37. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 5-trifluoro-metoxi-2-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  38. 38. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 3-fluoro-4-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  39. 39. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (II) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 3-fluoro-4-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  40. 40 Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 3-fluoro-4-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  41. 41. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 3-fluoro-4-metoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
    • « · * · V ·· • · ···· ···· * · ···· ···· 4 * ··
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2,5-dimetoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenilcsoport .
  43. 43. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (II) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2,5-dimetoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenilcsoport .
  44. 44. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2,5-dimetoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenilcsoport .
  45. 45. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2,5-dimetoxi-fenil-csoport, R2 pedig fenilcsoport .
  46. 46. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2-metoxi-5-metil-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  47. 47. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (II) általános képletű vegyületben az R1 molekularészlet 2-metoxi-5-metil-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
    «· ·< 9 • · · · « ··
  48. 48. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyűletben az R1 molekularészlet 2-metoxi-5-metil-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  49. 49. A 18. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne az említett, ott képződött (I) általános képletű vegyűletben az R1 molekularészlet 2-metoxi-5-metil-fenil-csoport, R2 pedig fenil-csoport.
  50. 50. Eljárás a (+)-cisz-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzilamino)-2-fenil-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy az említett vegyület racém elegyét (S)-(+)-mandulasavval reagáltatjuk egy alkalmasan megválasztott, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, az oldószert szűréssel eltávolítjuk, és a kapott sót egy bázissal kezeljük.
  51. 51. Az 50. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne a reakció szempontjából közömbös oldószer izopropil-éter.
  52. 52. Az 50. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy benne a bázis nátrium-hidroxid.
  53. 53. A (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluoro-metoxi-benzil-amino)-2fenil-piperidin S-mandulasav sója.
HU9401584A 1991-11-27 1992-11-24 Preparation of substituted piperidines HUT70514A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/800,667 US5364943A (en) 1991-11-27 1991-11-27 Preparation of substituted piperidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401584D0 HU9401584D0 (en) 1994-08-29
HUT70514A true HUT70514A (en) 1995-10-30

Family

ID=25179032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401584A HUT70514A (en) 1991-11-27 1992-11-24 Preparation of substituted piperidines

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5364943A (hu)
EP (1) EP0619806B1 (hu)
JP (1) JP2587903B2 (hu)
KR (1) KR0150254B1 (hu)
AT (1) ATE132487T1 (hu)
AU (1) AU670765B2 (hu)
BR (1) BR9206823A (hu)
CA (1) CA2124083C (hu)
CZ (1) CZ292947B6 (hu)
DE (1) DE69207429T2 (hu)
DK (1) DK0619806T3 (hu)
ES (1) ES2081636T3 (hu)
FI (1) FI107049B (hu)
GR (1) GR3018679T3 (hu)
HU (1) HUT70514A (hu)
NO (1) NO300970B1 (hu)
PL (1) PL173659B1 (hu)
RU (1) RU2081112C1 (hu)
WO (1) WO1993011110A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0654029A1 (en) * 1992-08-04 1995-05-24 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
DE69404306T2 (de) * 1993-05-28 1997-10-30 Pfizer Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
DE69623580T2 (de) 1995-12-21 2003-01-09 Pfizer Inc., New York 3-((5-Substituierte Benzyl)Amino)-2-Phenylpiperidine als Substance-P-Antagonisten
US6194599B1 (en) 1997-04-08 2001-02-27 Catalytica, Inc. Process for preparing biaryl compounds
US5922898A (en) * 1997-04-08 1999-07-13 Catalytica Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing biaryl compounds
NZ329807A (en) * 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
US6214846B1 (en) 1997-06-27 2001-04-10 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DK1394150T3 (da) 1999-02-24 2011-03-21 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og deres anvendelse som NK-1-receptorantagonister
RS49964B (sr) * 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
US6962999B2 (en) * 2001-07-25 2005-11-08 Pharmacore, Inc. Process for preparing unsymmetrical biaryls and alkylated aromatic compounds from arylnitriles
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7105467B2 (en) * 2003-07-08 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Nickel catalyzed cross-coupling reactions between organomagnesium compounds and anisole derivatives
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
US7105707B2 (en) * 2003-12-17 2006-09-12 Pharmacore, Inc. Process for preparing alkynyl-substituted aromatic and heterocyclic compounds
DE602006011485D1 (de) 2005-09-23 2010-02-11 Hoffmann La Roche Neue dosierformulierung

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
CA1160229A (en) * 1979-03-13 1984-01-10 Pieter T. Haken Pyridyliminomethylbenzene derivatives
GB2056974B (en) * 1979-07-19 1984-02-29 Shell Int Research Heterocyclic acylamino compounds having fungicidal herbicidal and plant-growth regulating properties
CA1231710A (en) * 1979-07-19 1988-01-19 Haken Pieter Ten Heterocyclic compounds having fungicidal, herbicidal and plant-growth regulating properties
GB2067187B (en) * 1979-12-07 1983-11-30 Cosmos Enterprise Process for the preparation of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1-propanol and acid addition salts thereof
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
US4552960A (en) * 1983-06-20 1985-11-12 Eli Lilly And Company Fungicidal amines
US4680283A (en) * 1984-09-26 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Analogs of substance P and eledoisin
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
HU226529B1 (en) * 1990-05-31 2009-03-30 Pfizer Process for preparing substituted piperidines
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
EP0566589A1 (en) * 1991-01-10 1993-10-27 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
ATE142199T1 (de) * 1991-06-20 1996-09-15 Pfizer Fluoralkoxybenzylaminoderivate stickstoffhaltiger heterocyclen
TW202432B (hu) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
AU3140893A (en) 1993-06-28
WO1993011110A1 (en) 1993-06-10
NO300970B1 (no) 1997-08-25
PL173659B1 (pl) 1998-04-30
FI942457A0 (fi) 1994-05-26
CZ130094A3 (en) 1995-11-15
EP0619806B1 (en) 1996-01-03
DK0619806T3 (da) 1996-02-05
DE69207429D1 (de) 1996-02-15
CA2124083C (en) 2001-08-14
US5364943A (en) 1994-11-15
JP2587903B2 (ja) 1997-03-05
ES2081636T3 (es) 1996-03-16
CA2124083A1 (en) 1993-06-10
FI942457A (fi) 1994-05-26
DE69207429T2 (de) 1996-05-15
HU9401584D0 (en) 1994-08-29
US5663349A (en) 1997-09-02
KR0150254B1 (ko) 1998-10-15
BR9206823A (pt) 1995-04-25
ATE132487T1 (de) 1996-01-15
EP0619806A1 (en) 1994-10-19
NO941958L (no) 1994-05-26
GR3018679T3 (en) 1996-04-30
AU670765B2 (en) 1996-08-01
CZ292947B6 (cs) 2004-01-14
FI107049B (fi) 2001-05-31
JPH06510795A (ja) 1994-12-01
RU2081112C1 (ru) 1997-06-10
NO941958D0 (no) 1994-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70514A (en) Preparation of substituted piperidines
AU648558B2 (en) Preparation of substituted piperidines
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
KR0145432B1 (ko) 치환된 피페리딘의 입체선택적 제조 방법
FI114096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-aminopiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
JP2001081089A (ja) ３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法
EP1442017A1 (en) Preparation of benzosuberonylpiperidine compounds
KR100261403B1 (ko) 키랄 에틸 (5-아미노-1,2-디히드로-2-메틸-3-페닐피리도(3,4-b)피라진-7-일)카르바메이트의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees